BRIDION 100mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Bridion 100 mg/ml Injektionslösung

1 ml enthält Sugammadex-Octanatrium entsprechend 100 mg Sugammadex.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält Sugammadex-Octanatrium entsprechend 200 mg

Sugammadex.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält Sugammadex-Octanatrium entsprechend 500 mg

Sugammadex.

Enthält bis zu 9,7 mg/ml Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Der pH-Wert liegt zwischen 7 und 8 und die Osmolalität zwischen 300 und 500 mOsm/kg.

Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei

Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche: Sugammadex wird nur zur routinemäßigen Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren empfohlen.

Sugammadex sollte nur von einem Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden. Die

Anwendung einer geeigneten neuromuskulären Überwachungstechnik wird empfohlen, um die

Erholung der neuromuskulären Blockade zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosierung von Sugammadex hängt von der Tiefe der aufzuhebendenneuromuskulären Blockade und nicht von der Art der Anästhesie ab.

Sugammadex kann zur Aufhebung verschiedener Tiefen einer Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockade eingesetzt werden:

Routinemäßige Aufhebung:

Eine Dosierung von 4 mg/kg Sugammadex wird empfohlen, wenn sich die Rocuronium- oder

Vecuronium-induzierte neuromuskuläre Blockade auf mindestens 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC)erholt hat. Die mittlere Dauer bis zur Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 beträgt etwa 3 Minuten(siehe Abschnitt 5.1).

Eine Dosierung von 2 mg/kg Sugammadex wird empfohlen, wenn die Spontanerholung nach der

Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten Blockade mindestens T2 erreicht hat. Die mittlere Dauerbis zur Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 beträgt etwa 2 Minuten (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung der empfohlenen Dosierungen für die routinemäßige Aufhebung führt bei

Rocuronium-induzierten im Vergleich zu Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockaden zuetwas kürzeren mittleren Erholungswerten des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 (siehe Abschnitt 5.1).

Sofortige Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade:

Falls nach Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebungbesteht, wird eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex empfohlen. Wenn 16 mg/kg Sugammadex3 Minuten nach einer Bolusgabe von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid verabreicht wird, kann einemittlere Erholungsdauer des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 in etwa 1,5 Minuten erwartet werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Empfehlung der Anwendung von Sugammadex für eine sofortige

Aufhebung einer Vecuronium-induzierten Blockade vor.

Wiederholte Verabreichung von Sugammadex:

Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade (siehe

Abschnitt 4.4) nach einer initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex wird eine erneute

Gabe von 4 mg/kg Sugammadex empfohlen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der

Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktionsicherzustellen.

Wiederholte Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Sugammadex:

Zu den Wartezeiten für eine wiederholte Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach

Aufhebung der neuromuskulären Blockade durch Sugammadex, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere Informationen für spezielle Patientengruppen

Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion(einschließlich Dialyse-Patienten (CrCl < 30 ml/min)) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Studien bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liefern keine hinreichenden

Sicherheitsdaten, um die Anwendung von Sugammadex bei diesen Patienten zu stützen (siehe auch

Abschnitt 5.1).

Bei leicht bis mittelmäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 und< 80 ml/min): Die Dosierungsempfehlungen entsprechen denen für Erwachsene ohne Einschränkungder Nierenfunktion.

Die mediane Erholungsdauer des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 nach Verabreichung von Sugammadexzum Zeitpunkt T2 im Anschluss an eine Rocuronium-induzierte Blockade betrug bei Erwachsenen(18-64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Erwachsenen (65-74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr alten

Erwachsenen (75 Jahre und älter) 3,6 Minuten. Auch wenn die Erholungszeit bei Älteren tendenzielletwas länger erscheint, sollte den gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene gefolgtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Übergewichtige Patienten:

Bei übergewichtigen Patienten, einschließlich krankhaft übergewichtigen Patienten (Body-Mass-Index≥ 40 kg/m2), sollte die Dosierung von Sugammadex auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Esgelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Daher sollten

Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion oder mit eingeschränkter Leberfunktion undgleichzeitiger Gerinnungsstörung mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion: Da Sugammadex vorwiegend renalausgeschieden wird, sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche (2 - 17 Jahre):

Bridion 100 mg/ml kann auf 10 mg/ml verdünnt werden, um die Dosiergenauigkeit bei Kindern und

Jugendlichen zu erhöhen (siehe Abschnitt 6.6).

Routinemäßige Aufhebung:

Eine Dosierung von 4 mg/kg Sugammadex wird zur Aufhebung einer Rocuronium-induzierten

Blockade empfohlen, wenn die Erholung mindestens 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC) erreicht hat.

Eine Dosierung von 2 mg/kg wird zur Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade nach

Wiedererlangung von T2 empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Sofortige Aufhebung:

Eine sofortige Aufhebung bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Neugeborene und Kleinkinder:

Zur Anwendung von Sugammadex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) liegen nur begrenzte

Erfahrungen vor. Neugeborene (jünger als 30 Tage) wurden nicht untersucht. Die Anwendung von

Sugammadex bei Neugeborenen und Kleinkindern wird daher bis zum Vorliegen weiterer Daten nichtempfohlen.

Sugammadex sollte intravenös als einmalige Bolusinjektion verabreicht werden. Die Bolusinjektionsollte zügig (innerhalb von 10 Sekunden) über einen bestehenden intravenösen Zugang verabreichtwerden (siehe Abschnitt 6.6). Sugammadex wurde in klinischen Studien nur als einmalige

Bolusinjektion verabreicht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wie in der anästhesiologischen Praxis nach einer neuromuskulären Blockade üblich, wird empfohlen,

Patienten unmittelbar nach der Operation hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich eines

Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade zu überwachen.

Überwachung der Atemfunktion während der Erholung:

Der Patient muss so lange künstlich beatmet werden, bis eine ausreichende Spontanatmung nach

Aufhebung der neuromuskulären Blockade wiederhergestellt ist. Auch wenn der Patient sichvollständig von der neuromuskulären Blockade erholt hat, kann eine künstliche Beatmung nach wievor erforderlich sein, da andere Arzneimittel, welche in der peri- und postoperativen Phase verwendetwurden, die Atemfunktion einschränken können.

Sollte die neuromuskuläre Blockade nach Extubation erneut auftreten, muss für eine ausreichendekünstliche Beatmung gesorgt werden.

Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade:

In klinischen Studien mit Patienten, die mit Rocuronium oder Vecuronium behandelt wurden, und die

Sugammadex in einer für die Tiefe der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosis erhielten,wurde eine Inzidenz von 0,20 % für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade beobachtet(basierend auf neuromuskulärem Monitoring oder klinischen Anzeichen). Die Anwendung vongeringeren als den empfohlenen Dosen kann zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einerneuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und wird daher nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Auswirkung auf die Hämostase:

In einer Studie mit Probanden führten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex zu einermaximalen mittleren Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um 17 bzw.22 % sowie der Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) um 11 bzw. 22 %. Diesebegrenzten Verlängerungen der mittleren aPTT und PT/INR waren von kurzer Dauer (≤ 30 Minuten).

Basierend auf der klinischen Datenbank (n=3.519) und der Auswertung einer spezifischen Studie mit1.184 Patienten, die wegen einer Hüftfraktur operiert wurden oder bei denen ein großes Gelenk ersetztwerden musste, gab es keinen klinisch relevanten Effekt von Sugammadex 4 mg/kg allein oder in

Kombination mit Antikoagulantien auf die Inzidenz von peri- oder postoperativen

Blutungskomplikationen.

In In-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT)mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden,

Rivaroxaban und Dabigatran beobachtet. Bei Patienten, die eine routinemäßige postoperativeprophylaktische Antikoagulation erhalten, ist diese pharmakodynamische Wechselwirkung klinischnicht relevant. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sugammadex bei Patienten in Betrachtgezogen wird, die aufgrund eines anamnestisch bekannten oder aktuellen Krankheitszustandes einetherapeutische Antikoagulation erhalten.

Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann nicht ausgeschlossen werden bei Patienten:

* mit angeborenem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren;

* mit einer anamnestisch bekannten Koagulopathie;

* die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3,5 haben;

* die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex erhalten.

Wenn es medizinisch notwendig ist, diesen Patienten Sugammadex zu verabreichen, muss der

Anästhesist unter Berücksichtigung von Blutungsepisoden in der Vorgeschichte des Patienten und der

Art der geplanten Operation entscheiden, ob der Nutzen das mögliche Risiko für

Blutungskomplikationen überwiegt. Wenn Sugammadex diesen Patienten verabreicht wird, wird eine

Überwachung der Hämostase und der Gerinnungsparameter empfohlen.

Wartezeiten vor wiederholter Verabreichung neuromuskulär blockierender Substanzen nach

Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex:

Tabelle 1: Wiederholte Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemäßiger

Aufhebung der neuromuskulären Blockade (bis zu 4 mg/kg Sugammadex):

Mindestwartezeit Neuromuskulär blockierende Substanz und zuverabreichende Dosis5 Minuten 1,2 mg/kg Rocuronium4 Stunden 0,6 mg/kg Rocuronium oder0,1 mg/kg Vecuronium

Nach erneuter Verabreichung von Rocuronium 1,2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten nach der

Anwendung von Sugammadex, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca.4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürztwerden.

Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird auf Basis pharmakokinetischer

Modelle nach einer routinemäßigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex eine

Wartezeit von 24 Stunden vor einer wiederholten Anwendung von 0,6 mg/kg Rocuronium oder0,1 mg/kg Vecuronium empfohlen. Ist eine kürzere Wartezeit erforderlich, sollte die Rocuronium-

Dosis für eine wiederholte neuromuskuläre Blockade 1,2 mg/kg betragen.

Wiederholte Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung derneuromuskulären Blockade (16 mg/kg Sugammadex):

Für die sehr seltenen Fälle, in denen dies erforderlich sein könnte, wird eine Wartezeit von 24 Stundenvorgeschlagen.

Sollte eine erneute neuromuskuläre Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich sein,so wird die Gabe einer nicht steroidalen neuromuskulär blockierenden Substanz empfohlen. Die

Wirkung einer depolarisierenden neuromuskulär blockierenden Substanz könnte langsamer eintretenals erwartet, da ein erheblicher Anteil der postsynaptischen Nikotinrezeptoren noch immer durch dieneuromuskulär blockierende Substanz besetzt sein kann.

Sugammadex wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktionoder Dialysepflicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Flache Narkose:

Wurde die neuromuskuläre Blockade in klinischen Studien absichtlich inmitten einer Narkoseaufgehoben, so konnten gelegentlich Anzeichen einer flachen Narkose beobachtet werden(Bewegungen, Husten, Grimassieren und Saugen am Endotrachealtubus).

Wird eine neuromuskuläre Blockade während einer Narkose aufgehoben, sollten zusätzliche Doseneines Anästhetikums und/oder eines Opioids verabreicht werden, falls dies klinisch erforderlich ist.

Ausgeprägte Bradykardie:

In seltenen Fällen wurde ausgeprägte Bradykardie innerhalb von Minuten nach der Anwendung von

Sugammadex zur Aufhebung der neuromuskulären Blockade beobachtet. Bradykardie kanngelegentlich zum Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten während und nach

Aufhebung der neuromuskulären Blockade engmaschig auf hämodynamische Veränderungen hinüberwacht werden. Sie sollten mit Anticholinergika wie Atropin behandelt werden, wenn eine klinischrelevante Bradykardie beobachtet wird.

Sugammadex wird von der Leber weder metabolisiert noch ausgeschieden. Daher wurden keinespeziellen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit schwereingeschränkter Leberfunktion sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Ist die

Einschränkung der Leberfunktion von einer Gerinnungsstörung begleitet, siehe die Informationen zur

Auswirkung auf die Hämostase.

Anwendung auf Intensivstation:

Sugammadex wurde nicht bei Patienten untersucht, die Rocuronium oder Vecuronium in derintensivmedizinischen Anwendung erhielten.

Anwendung zur Aufhebung anderer neuromuskulär blockierender Substanzen als Rocuronium oder

Vecuronium:

Sugammadex sollte nicht zur Aufhebung einer Blockade durch nicht steroidale neuromuskulärblockierende Substanzen wie z. B. Succinylcholin oder Benzylisochinoline eingesetzt werden.

Wegen fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sollte Sugammadex nicht zur Aufhebungeiner Blockade durch andere steroidale neuromuskulär blockierende Substanzen als Rocuronium oder

Vecuronium eingesetzt werden. Es liegen begrenzt Daten zur Aufhebung einer Pancuronium-induzierten Blockade vor, aber die Anwendung von Sugammadex hierfür wird nicht empfohlen.

Verlängerte Erholungszeit:

Zustände, die mit einer verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie z. B. kardiovaskuläre

Erkrankungen, hohes Alter (siehe Abschnitt 4.2 zur Dauer bis zur Erholung bei älteren Patienten) oderödematöse Zustände (z. B. schwere Leberfunktionseinschränkung), können zu einer verlängerten

Erholungszeit führen.

Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen:

Ärzte sollten auf mögliche Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen (einschließlichanaphylaktische Reaktionen) vorbereitet sein und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen treffen (siehe

Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 9,7 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,5 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Angaben in diesem Abschnitt basieren auf der Bindungsaffinität zwischen Sugammadex undanderen Arzneimitteln, präklinischen Studien, klinischen Studien und Simulationen in einem Modell,in dem die pharmakodynamischen Effekte von neuromuskulär blockierenden Substanzen und diepharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen neuromuskulär blockierenden Substanzen und

Sugammadex berücksichtigt werden. Basierend auf diesen Daten sind keine klinisch relevantenpharmakodynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln außer den folgenden zuerwarten:

Bei Toremifen und Fusidinsäure können Wechselwirkungen durch Verdrängung nicht ausgeschlossenwerden (es werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen durch Einkapselung erwartet).

Bei hormonellen Kontrazeptiva können klinisch relevante Wechselwirkungen durch Einkapselungnicht ausgeschlossen werden (es werden keine Wechselwirkungen durch Verdrängung erwartet).

Wechselwirkungen, die möglicherweise die Wirksamkeit von Sugammadex beeinflussen(Wechselwirkungen durch Verdrängung):

Theoretisch können Rocuronium oder Vecuronium durch Verabreichung bestimmter Arzneimittelnach der Anwendung von Sugammadex aus Sugammadex verdrängt werden. Dies kann ein

Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In diesem Fall muss der Patientkünstlich beatmet werden. Falls das Arzneimittel, welches die Verdrängung ausgelöst hat, als Infusionverabreicht wurde, sollte diese gestoppt werden. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungendurch Verdrängung zu erwarten sind, sollten Patienten nach parenteraler Verabreichung eines anderen

Arzneimittels, die innerhalb von 7,5 Stunden nach Verabreichung von Sugammadex erfolgt, sorgfältig(für etwa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockadeüberwacht werden.

Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex besitzt, und bei dem einerelativ hohe Plasmakonzentration auftreten kann, kann eine Verdrängung von Vecuronium oder

Rocuronium aus dem Komplex mit Sugammadex auftreten. Kliniker sollten deshalb wissen, dass die

Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 daher bei Patienten, die am Tag der Operation Toremifenerhalten haben, verzögert sein kann.

Intravenöse Verabreichung von Fusidinsäure:

Die Verabreichung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Erholung des T4/T1-

Verhältnisses auf 0,9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten derneuromuskulären Blockade erwartet, da Fusidinsäure über mehrere Stunden infundiert wird und die

Blutspiegel über 2-3 Tage kumulieren. Zur erneuten Verabreichung von Sugammadex siehe

Abschnitt 4.2.

Wechselwirkungen, die möglicherweise die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinflussen(Wechselwirkungen durch Einkapselung):

Durch Verabreichung von Sugammadex kann die Wirkung bestimmter Arzneimittel aufgrund der

Reduktion ihrer (freien) Plasmakonzentration abnehmen. In diesem Fall sollte der Kliniker die erneute

Verabreichung desselben Arzneimittels, die Verabreichung eines therapeutisch äquivalenten

Arzneimittels (möglichst aus einer anderen Wirkstoffklasse) und/oder nicht-pharmakologische

Maßnahmen in Betracht ziehen.

Hormonelle Kontrazeptiva:

Die zu erwartende Wechselwirkung zwischen 4 mg/kg Sugammadex und Gestagen besteht in einer

Reduktion der freien Gestagenspiegel (34 % der AUC), vergleichbar mit der Reduktion, diebeobachtet wird, wenn eine Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu späteingenommen wird. Dadurch kann es zu einer Wirksamkeitsabschwächung kommen. Bei Östrogenenist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Bolusgabe von Sugammadex äquivalent einervergessenen Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen)angesehen. Wird Sugammadex am selben Tag angewendet, an dem ein orales Kontrazeptivumeingenommen wurde, wird auf die Empfehlungen zum Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahmein der Packungsbeilage des oralen Kontrazeptivums verwiesen. Falls nicht orale hormonelle

Kontrazeptiva angewendet werden, muss die Patientin in den folgenden 7 Tagen eine zusätzlichenicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der

Packungsbeilage des Kontrazeptivums verwiesen werden.

Wechselwirkungen aufgrund der anhaltenden Wirkung von Rocuronium oder Vecuronium:

Falls postoperativ Arzneimittel angewendet werden, die eine neuromuskuläre Blockade verstärken,sollte besonders auf ein mögliches Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade geachtet werden.

Bitte beachten Sie die Gebrauchsinformation von Rocuronium und Vecuronium bezüglich einer

Auflistung von Arzneimitteln, welche die neuromuskuläre Blockade verstärken können. Im Falle des

Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade kann es erforderlich sein, den Patienten künstlichzu beatmen und erneut Sugammadex zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung von Labortests:

Im Allgemeinen beeinflusst Sugammadex Labortests nicht. Einzige Ausnahme könnte möglicherweiseder Serum-Gestagen-Test sein. Eine Beeinflussung dieses Labortests wird bei einer

Sugammadex-Plasmakonzentration von 100 Mikrogramm/ml (Plasmaspitzenspiegel nach

Bolusinjektion von 8 mg/kg) beobachtet.

In einer Studie mit Probanden führten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex zu einermaximalen mittleren Verlängerung der aPTT um 17 bzw. 22 % sowie der PT (INR) um 11 bzw. 22 %.

Diese begrenzten Verlängerungen der mittleren aPTT und PT (INR) waren von kurzer Dauer(≤ 30 Minuten).

In In-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT)mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden,

Rivaroxaban und Dabigatran beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die oben genannten

Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 sollten auch beipädiatrischen Patienten beachtet werden.

Für Sugammadex liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Es ist nicht bekannt, ob Sugammadex in die Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle

Studien zeigen eine Exkretion von Sugammadex in die Muttermilch. Die orale Resorption von

Cyclodextrinen ist im Allgemeinen gering, und nach einmaliger Anwendung in der Stillzeit ist keine

Auswirkung auf das gestillte Kind zu erwarten.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Sugammadex verzichtet werden soll/die Behandlung mit Sugammadex zuunterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkungen von Sugammadex auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudienzur Beurteilung der Fertilität ergaben keine schädigenden Wirkungen.

Für Bridion ist kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen bekannt.

Zusammenfassung des Sicherheits-Profils

Bridion wird zusammen mit neuromuskulär blockierenden Substanzen und Anästhetika beichirurgischen Patienten angewendet. Daher ist die Kausalität von unerwünschten Ereignissenschwierig zu beurteilen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei chirurgischen Patientenwaren Husten, Luftwegkomplikationen der Anästhesie, Narkosekomplikationen, prozedurale

Hypotonie und prozedurale Komplikationen (häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Sugammadex wurde auf Basis der Daten einer Sicherheits-Datenbank von 3.519

Einzelpersonen aus gepoolten Phase-I-III-Studien bewertet. Folgende Nebenwirkungen wurden in

Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten gemeldet, die eine Anästhesie und/oder neuromuskulärblockierende Substanzen erhielten (1.078 Patienten unter Sugammadex im Vergleich zu 544 Personenunter Placebo):[Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten(≥1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000)]

Systemorgan-Klasse Häufigkeit Nebenwirkung(Bevorzugte Bezeichnung)

Erkrankungen des Gelegentlich Arzneimittelüberempfindlichkeits-

Immunsystems reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Hustendes Brustraums und

Mediastinums

Verletzung, Vergiftung und Häufig Luftwegkomplikation der Anästhesiedurch Eingriffe bedingte

Komplikationen Narkosekomplikationen (siehe

Abschnitt 4.4)

Prozedurale Hypotonie

Prozedurale Komplikationen

Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen:

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie sind bei einigen Patienten und Probandenaufgetreten (für Informationen zu Probanden siehe unten). In klinischen Studien mit Patienten miteinem operativen Eingriff wurden diese Reaktionen gelegentlich berichtet, und für Berichte nach

Markteinführung ist die Häufigkeit unbekannt.

Diese Reaktionen reichten von lokalen Hautreaktionen bis hin zu schwerwiegenden systemischen

Reaktionen (d. h. Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock) und sind bei Patienten aufgetreten, diebisher nicht mit Sugammadex behandelt wurden.

Symptome, die mit diesen Reaktionen verbunden sind, können umfassen: Flush, Urtikaria,erythematöser Hautausschlag, (schwerwiegende) Hypotonie, Tachykardie, Schwellung von Zunge,

Schwellung des Rachens, Bronchospasmus und obstruktive pulmonale Ereignisse. Schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen können tödlich verlaufen.

Luftwegkomplikation der Anästhesie:

Zu den Luftwegkomplikationen der Anästhesie zählten u. a. Sträuben gegen den Endotrachealtubus,

Husten, leichte Abwehrreaktion, Weckreaktionen während der Operation, Husten während der

Anästhesie bzw. der Operation, oder mit der Anästhesie assoziiertes spontanes Atmen des Patienten.

Narkosekomplikationen:

Narkosekomplikationen, hinweisend auf ein Wiedereinsetzen der neuromuskulären Funktion,umfassen Bewegung der Gliedmaßen oder des Körpers oder Husten während der Narkose oderwährend der Operation, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus. Siehe Abschnitt 4.4, Flache

Narkose.

Prozedurale Komplikationen:

Zu den prozeduralen Komplikationen zählten u.a. Husten, Tachykardie, Bradykardie, Bewegung underhöhte Herzfrequenz.

Ausgeprägte Bradykardie:

Nach Markteinführung wurden einzelne Fälle ausgeprägter Bradykardie und Bradykardie mit

Herzstillstand innerhalb von Minuten nach der Anwendung von Sugammadex beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade:

In klinischen Studien mit Patienten, die mit Rocuronium oder Vecuronium behandelt wurden, und die

Sugammadex in einer für die Tiefe der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosis erhielten(n = 2.022), wurde eine Inzidenz von 0,20 % für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockadebeobachtet (basierend auf neuromuskulärem Monitoring oder klinischen Anzeichen) (siehe

Abschnitt 4.4).

Informationen zu Probanden:

Die Inzidenz von Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen wurde in einer randomisierten,doppelblinden Studie untersucht, in der gesunde Probanden bis zu drei Dosen Placebo (n = 76),

Sugammadex 4 mg/kg (n = 151) oder Sugammadex 16 mg/kg (n = 148) erhielten. Die Berichte überden Verdacht einer Überempfindlichkeit wurden durch ein verblindetes Gremium beurteilt. Die

Inzidenz bestätigter Überempfindlichkeit lag unter Placebo bei 1,3 %, unter Sugammadex 4 mg/kg bei6,6 % und unter Sugammadex 16 mg/kg bei 9,5 %. Es gab keine Berichte über Anaphylaxien nach

Gabe von Placebo oder Sugammadex 4 mg/kg. Es gab einen einzigen bestätigten Fall von

Anaphylaxie nach Gabe der ersten Dosis Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 0,7 %). Es gab keinen

Hinweis auf eine erhöhte Häufigkeit oder einen höheren Schweregrad von Überempfindlichkeit nachwiederholter Gabe von Sugammadex.

In einer früheren Studie mit ähnlichem Design traten drei bestätigte Anaphylaxiefälle auf - alle unter

Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 2,0 %).

In den gepoolten Daten aus Phase-I-Studien zählten zu den Nebenwirkungen, die als häufig (≥ 1/100bis < 1/10) oder sehr häufig (≥ 1/10) eingestuft wurden und bei Personen unter der Behandlung mit

Sugammadex häufiger auftraten als unter Placebo: Dysgeusie (10,1 %), Kopfschmerzen (6,7 %),

Übelkeit (5,6 %), Urtikaria (1,7 %), Pruritus (1,7 %), Schwindelgefühl (1,6 %), Erbrechen (1,2 %) und

Abdominalschmerzen (1,0 %).

Zusätzliche Angaben zu besonderen Patientengruppen

Pulmonale Patienten:

Nach Markteinführung und in einer speziellen klinischen Studie an Patienten mit pulmonalen

Komplikationen in der Vorgeschichte wurde über Bronchospasmen als mögliche Nebenwirkungberichtet. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte sollte sich der

Arzt über das mögliche Auftreten von Bronchospasmen bewusst sein.

In Studien mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von

Sugammadex (bis zu 4 mg/kg) weitgehend vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten

Profil.

Krankhaft übergewichtige Patienten

In einer eigens angelegten klinischen Studie mit krankhaft übergewichtigen Patienten war das

Sicherheitsprofil weitgehend mit dem Profil bei erwachsenen Patienten aus den gepoolten Phase-I-III-

Studien vergleichbar (siehe Tabelle 2).

Patienten mit schwerer Allgemeinerkrankung

In einer Studie an Patienten, die als American Society of Anesthesiologists (ASA) Klasse 3 oder 4eingestuft wurden (Patienten mit schwerer Allgemeinerkrankung oder Patienten mit schwerer

Allgemeinerkrankung, die eine ständige Lebensbedrohung darstellt), war das Nebenwirkungsprofil beidiesen Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 weitgehend mit dem bei erwachsenen Patienten aus dengepoolten Phase-I-III-Studien vergleichbar (siehe Tabelle 2). Siehe Abschnitt 5.1.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 40 mg/kg ohnesignifikante Nebenwirkungen berichtet. In einer humanen Verträglichkeitsstudie wurden Dosierungenvon bis zu 96 mg/kg verabreicht. Es wurden weder dosisabhängige noch schwerwiegende

Nebenwirkungen beobachtet.

Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flux-Filter eliminiert werden, aber nicht miteinem Low-Flux-Filter. Klinischen Studien zufolge kann die Plasmakonzentration von Sugammadexdurch eine 3- bis 6-stündige Dialysesitzung um bis zu 70 % gesenkt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote, ATC-Code:

V03AB35

Sugammadex ist ein modifiziertes Gamma-Cyclodextrin, bei dem es sich um eine selektiv Relaxanz-bindende Substanz handelt. Es bildet mit den neuromuskulär blockierenden Substanzen Rocuroniumoder Vecuronium im Plasma einen Komplex, wodurch die Menge der für die Bindung an dennikotinergen Rezeptoren in der neuromuskulären Endplatte zur Verfügung stehenden neuromuskulärblockierenden Substanz reduziert wird. Dies führt zu einer Aufhebung der Rocuronium- oder

Vecuronium-induzierten Blockade.

In Dosis-Wirkungsstudien wurde Sugammadex in Dosierungen von 0,5 mg/kg bis 16 mg/kg zur

Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade (0,6, 0,9, 1,0 und 1,2 mg/kg Rocuroniumbromidmit und ohne Erhaltungsdosis) und einer Vecuronium-induzierten Blockade (0,1 mg/kg

Vecuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosis) zu verschiedenen Zeitpunkten/Tiefen der Blockadeeingesetzt. In diesen Studien konnte eine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet werden.

Sugammadex kann zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung von Rocuronium- oder

Vecuroniumbromid angewendet werden:

Routinemäßige Aufhebung - tiefe neuromuskuläre Blockade:

In einer pivotalen Studie wurden Patienten randomisiert der Rocuronium- oder Vecuronium-Gruppezugeteilt. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurde bei 1-2 PTC inrandomisierter Form 4 mg/kg Sugammadex oder 70 Mikrogramm/kg Neostigmin verabreicht. Die

Dauer von Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zur Erholung des T4/T1-

Verhältnisses auf 0,9 betrug:

Tabelle 3: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei tieferneuromuskulärer Blockade (1-2 PTCs) nach Rocuronium oder Vecuronium bis zur Erholungdes T4/T1-Verhältnisses auf 0,9

Neuromuskulär blockierende Behandlungsart

Substanz Sugammadex (4 mg/kg) Neostigmin(70 Mikrogramm/kg)

Rocuronium

N 37 37

Median (Minuten) 2,7 49,0

Bereich (Range) 1,2-16,1 13,3-145,7

Vecuronium

N 47 36

Median (Minuten) 3,3 49,9

Bereich (Range) 1,4-68,4 46,0-312,7

Routinemäßige Aufhebung - moderate neuromuskuläre Blockade:

In einer anderen pivotalen Studie wurden Patienten randomisiert der Rocuronium- oder Vecuronium-

Gruppe zugeteilt. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei

Wiederauftreten von T2 in randomisierter Form 2 mg/kg Sugammadex oder 50 Mikrogramm/kg

Neostigmin verabreicht. Die Dauer vom Beginn der Gabe von Sugammadex oder Neostigmin bis zur

Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 betrug:

Tabelle 4: Dauer (Minuten) von der Gabe von Sugammadex oder Neostigmin bei

Wiederauftreten von T2 nach Rocuronium oder Vecuronium bis zur Erholung des T4/T1-

Verhältnisses auf 0,9

Neuromuskulär blockierende Behandlungsart

Substanz Sugammadex (2 mg/kg) Neostigmin(50 Mikrogramm/kg)

Rocuronium

N 48 48

Median (Minuten) 1,4 17,6

Bereich (Range) 0,9-5,4 3,7-106,9

Vecuronium

N 48 45

Median (Minuten) 2,1 18,9

Bereich (Range) 1,2-64,2 2,9-76,2

Die Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Sugammadex wurde mitder Aufhebung einer Cis-Atracurium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Neostigminverglichen. Bei Wiederauftreten von T2 wurde eine Dosis von 2 mg/kg Sugammadex oder50 Mikrogramm/kg Neostigmin verabreicht. Sugammadex führte zu einer schnelleren Aufhebung der

Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade verglichen mit der Aufhebung der Cis-

Atracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin:

Tabelle 5: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei

Wiederauftreten von T2 nach Rocuronium oder Cis-Atracurium bis zur Erholung des T4/T1-

Verhältnisses auf 0,9

Neuromuskulär blockierende Behandlungsart

Substanz Rocuronium und Sugammadex Cis-Atracurium und Neostigmin(2 mg/kg) (50 Mikrogramm/kg)

N 34 39

Median (Minuten) 1,9 7,2

Bereich (Range) 0,7-6,4 4,2-28,2

Für die sofortige Aufhebung:

Es wurde die Erholungsdauer einer Succinylcholin-induzierten neuromuskulären Blockade (1 mg/kg)mit der Sugammadex-induzierten Erholung (16 mg/kg, nach 3 Minuten) aus einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1,2 mg/kg) verglichen.

Tabelle 6: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder

Succinylcholin bis zur Erholung auf einen T1-Wert von 10%

Neuromuskulär blockierende Behandlungsart

Substanz Rocuronium und Sugammadex Succinylcholin(16 mg/kg) (1 mg/kg)

N 55 55

Median (Minuten) 4,2 7,1

Bereich (Range) 3,5-7,7 3,7-10,5

Eine Auswertung gepoolter Daten hat die folgenden Erholungszeiten bei Gabe von 16 mg/kg

Sugammadex nach 1,2 mg/kg Rocuronium ergeben:

Tabelle 7: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach

Rocuronium bis zur Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9, 0,8 oder 0,7

T4/T1 auf 0,9 T4/T1 auf 0,8 T4/T1 auf 0,7

N 65 65 65

Median 1,5 1,3 1,1(Minuten)

Bereich (Range) 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3

In zwei offenen Studien wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei Patienten mit undohne schwere Einschränkung der Nierenfunktion verglichen, die einen operativen Eingriff hatten. Ineiner Studie wurde Sugammadex nach einer Rocuronium-induzierten Blockade bei 1-2 PTC (4 mg/kg;n=68) verabreicht, in der anderen Studie wurde Sugammadex mit Wiedererlangung von T2 (2 mg/kg;n=30) gegeben. Die Erholung nach Blockade dauerte bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung geringfügig länger als bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. In diesen

Studien gab es bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine Berichte über eineneuromuskuläre Restblockade oder ein Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade.

Krankhaft übergewichtige Patienten:

Eine Studie mit 188 Patienten, die als krankhaft übergewichtig diagnostiziert waren, untersuchte die

Zeit bis zur Erholung aus moderater oder tiefer, durch Rocuronium oder Vecuronium induzierterneuromuskulärer Blockade. Die Patienten erhielten entsprechend der Tiefe der Blockade 2 mg/kg oder4 mg/kg Sugammadex, randomisiert doppelblind entweder gemäß tatsächlichem oder idealisiertem

Körpergewicht dosiert. Über die Tiefe der Blockade und die neuromuskulär blockierende Substanzgepoolt, war die mediane Zeit bis zur Erholung auf ein Train-of-four-(TOF)-Verhältnis ≥ 0,9 bei

Patienten, bei denen nach tatsächlichem Körpergewicht dosiert wurde (1,8 Minuten), statistischsignifikant (p < 0,0001) kürzer als bei Patienten, bei denen nach idealisiertem Körpergewicht dosiertwurde (3,3 Minuten).

Eine Studie mit 288 Patienten im Alter von 2 bis < 17 Jahren untersuchte die Sicherheit und

Wirksamkeit von Sugammadex im Vergleich zu Neostigmin als Mittel zur Aufhebung einer, durch

Rocuronium oder Vecuronium induzierten, neuromuskulären Blockade. Die Erholung aus einermoderaten Blockade auf ein Train-of-four-(TOF)-Verhältnis ≥ 0,9 war bei der Gruppe mit

Sugammadex 2 mg/kg signifikant schneller als bei der Gruppe mit Neostigmin (geometrisches Mittelvon 1,6 Minuten bei Sugammadex 2 mg/kg und 7,5 Minuten bei Neostigmin; Verhältnis dergeometrischen Mittel 0,22; 95 % Konfidenzintervall 0,16-0,32; p < 0,0001). Sugammadex 4 mg/kgerreichte die Aufhebung einer tiefen Blockade mit einem geometrischen Mittel von 2,0 Minuten,vergleichbar mit den Ergebnissen bei Erwachsenen. Diese Effekte waren über alle beobachteten

Altersklassen (2 bis < 6; 6 bis < 12; 12 bis < 17 Jahre) sowie für Rocuronium und Vecuroniumkonsistent. Siehe Abschnitt 4.2.

Patienten mit schwerer Allgemeinerkrankung:

Eine Studie mit 331 Patienten, die als ASA-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden, untersuchte die

Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien (Sinusbradykardie, Sinustachykardie oder andere

Herzrhythmusstörungen) nach Verabreichung von Sugammadex.

Bei Patienten, die Sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg oder 16 mg/kg) erhielten, war die Inzidenzbehandlungsbedingter Arrhythmien weitgehend mit dem bei Neostigmin (50 µg/kg bis zu 5 mg

Maximaldosis) + Glycopyrrolat (10 µg/kg bis zu 1 mg Maximaldosis) vergleichbar. Das

Nebenwirkungsprofil bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 war weitgehend mit dem beierwachsenen Patienten aus den gepoolten Phase-I-III-Studien vergleichbar. Daher ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Siehe Abschnitt 4.8.

Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden anhand der Gesamtsumme der

Konzentrationen von nicht im Komplex gebundenem und im Komplex gebundenem Sugammadexberechnet. Es wird angenommen, dass die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und

Verteilungsvolumen für nicht im Komplex gebundenes und im Komplex gebundenes Sugammadexbei anästhesierten Patienten identisch sind.

Das ermittelte Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt bei erwachsenen Patientenmit normaler Nierenfunktion etwa 11 bis 14 Liter (basierend auf konventioneller, nichtkompartimentierter pharmakokinetischer Analyse). In-vitro-Studien mit menschlichem Plasma und

Vollblut von Männern zeigten, dass weder Sugammadex noch der Komplex aus Sugammadex und

Rocuronium an Plasmaproteine oder Erythrozyten bindet. Sugammadex besitzt bei Verabreichung alsi.v. Bolus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.

In präklinischen und klinischen Studien wurde nur die renale Exkretion der unveränderten Substanzals Eliminationsweg festgestellt; Metaboliten von Sugammadex wurden nicht beobachtet.

Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von Sugammadex beträgt bei anästhesierten erwachsenen

Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 2 Stunden und die geschätzte Plasma-Clearance etwa88 ml/min. Eine Mengenbilanzstudie zeigte, dass > 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stundenausgeschieden wird. 96 % der Dosis wird über den Urin ausgeschieden, davon mindestens 95 %unverändert. Über die Fäzes oder die Ausatemluft wurden weniger als 0,02 % der Dosisausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an gesunde Probanden ergab eine erhöhte renale

Elimination des komplexierten Rocuroniums.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten:

In einer Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Patientenmit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Plasma-Konzentrationen von

Sugammadex in der ersten Stunde nach Verabreichung vergleichbar; danach sank die Konzentrationbei der Kontrollgruppe schneller ab. Die Sugammadex-Gesamtexposition war verlängert, was bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu einer 17fach höheren Exposition führte. Bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind geringe Konzentrationen von Sugammadex nochmindestens 48 Stunden nach Verabreichung nachweisbar.

In einer zweiten Studie wurden Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion und

Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen; dabei kam es mit fortschreitender

Nierenfunktionseinschränkung zu einer zunehmenden Verringerung der Clearance von Sugammadexund zu einer zunehmenden Verlängerung der t1/2. Die Exposition war bei Teilnehmern mit mäßigeingeschränkter Nierenfunktion 2-fach und mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion 5-fach erhöht.

Die Konzentrationen von Sugammadex lagen bei Teilnehmern mit schwer eingeschränkter

Nierenfunktion sieben Tage nach Gabe unter der Nachweisgrenze.

Tabelle 8: Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Sugammadex nach

Altersgruppe und Nierenfunktionsstatus ist im Folgenden dargestellt:

Ausgewählte Patienten-Merkmale Mittlere zu erwartende PK-Parameter(CV*%)

Demo- Nierenfunktion Clearance Verteilungsvolumen Eliminations-graphische (Kreatinin-Clearance in ml/min) in ml/min im Steady State in Halbwertszeit

Angaben Litern in Stunden

Erwachsene Normal 100 84 (24) 13 2 (22)40 Jahre Eingeschränkt Leicht 50 47 (25) 14 4 (22)75 kg Mäßig 30 28 (24) 14 7 (23)

Schwer 10 8 (25) 15 24 (25)

Ältere Normal 80 70 (24) 13 3 (21)

Patienten75 Jahre Eingeschränkt Leicht 50 46 (25) 14 4 (23)75 kg Mäßig 30 28 (25) 14 7 (23)

Schwer 10 8 (25) 15 24 (24)

Jugendliche Normal 95 72 (25) 10 2 (21)15 Jahre Eingeschränkt Leicht 48 40 (24) 11 4 (23)56 kg Mäßig 29 24 (24) 11 6 (24)

Schwer 10 7 (25) 11 22 (25)

Kinder Normal 60 40 (24) 5 2 (22)9 Jahre Eingeschränkt Leicht 30 21 (24) 6 4 (22)29 kg Mäßig 18 12 (25) 6 7 (24)

Schwer 6 3 (26) 6 25 (25)

Kleine Kinder Normal 39 24 (25) 3 2 (22)4 Jahre Eingeschränkt Leicht 19 11 (25) 3 4 (23)16 kg Mäßig 12 6 (25) 3 7 (24)

Schwer 4 2 (25) 3 28 (26)

*CV = Variationskoeffizient - Coefficient of Variation (%)

Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede festgestellt.

In einer Studie mit gesunden japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinischrelevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Begrenzte Daten lassen nichtauf Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Schwarzen Menschen oder

Afroamerikanern schließen.

Eine Populations-Pharmakokinetik-Analyse mit Erwachsenen und älteren Patienten zeigte keinenklinisch relevanten Zusammenhang zwischen der Clearance, dem Verteilungsvolumen und dem

Übergewicht:

In einer Studie mit krankhaft übergewichtigen Patienten, wurden 2 mg/kg und 4 mg/kg Sugammadexentweder gemäß tatsächlichem (n = 76) oder idealisiertem Körpergewicht (n = 74) dosiert. Die

Sugammadex-Exposition stieg nach Gabe gemäß tatsächlichem oder idealisiertem Körpergewicht indosisabhängiger, linearer Weise. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede derpharmakokinetischen Parameter zwischen krankhaft übergewichtigen Patienten und der

Allgemeinbevölkerung beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, lokalen Verträglichkeit oder Blutverträglichkeit lassendie präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sugammadex wird bei den in präklinischen Studien untersuchten Spezies rasch eliminiert, allerdingswurden Rückstände in den Knochen und Zähnen heranwachsender Ratten gefunden. Präklinische

Untersuchungen an jungen erwachsenen und vollentwickelten Ratten zeigen, dass Sugammadex die

Zahnfarbe oder die Knochenqualität sowie deren Struktur oder Stoffwechsel nicht nachteiligbeeinflusst. Sugammadex hat keine Wirkung auf die Frakturheilung oder die Knochenneubildung.

Salzsäure 3,7 % (zur pH-Einstellung) und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es wurde über physikalische Inkompatibilität mit Verapamil, Ondansetron und Ranitidin berichtet.

3 Jahre

Nach Anbruch und Verdünnen wurde die chemische und physikalische Stabilität dergebrauchsfertigen Zubereitung für 48 Stunden bei 2 °C bis 25 °C nachgewiesen. Ausmikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Falls das Produkt nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrungverantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen erfolgt, ist die gebrauchsfertige Zubereitung nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C aufzubewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

2 ml oder 5 ml Lösung in Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Chlorobutyl-

Gummistopfen sowie einer Aluminium-Bördelkappe und einem Abziehverschluss.

Packungsgrößen: 10 Durchstechflaschen mit 2 ml und 10 Durchstechflaschen mit 5 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bridion kann in den intravenösen Anschluss einer laufenden Infusion mit den folgenden

Infusionslösungen injiziert werden: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Glucose 50 mg/ml (5 %),

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glucose 25 mg/ml (2,5 %), Ringer-Laktat-Lösung, Ringer-

Lösung, Glucose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %).

Der Infusionsschlauch soll zwischen der Gabe von Bridion und der von anderen Arzneimittelnausreichend gespült werden (z. B. mit Natriumchlorid 0,9 %).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Bei pädiatrischen Patienten kann Bridion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) auf 10 mg/ml verdünntwerden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/08/466/001

EU/1/08/466/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juli 2008

Datum der Verlängerung der Zulassung: 21. Juni 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.