BRIDION 100mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Bridion 100 mg/ml soluţie injectabilă

1 ml conţine sugammadex sodic echivalent la sugammadex 100 mg.

Fiecare flacon a 2 ml conţine sugammadex sodic echivalent la sugammadex 200 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine sugammadex sodic echivalent la sugammadex 500 mg.

Conţine sodiu până la 9,7 mg/ml (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie clară şi incoloră până la galben deschis.pH-ul soluţiei este cuprins între 7 şi 8, iar osmolaritatea este între 300 şi 500 mOsm/kg.

Reversia blocului neuromuscular indus de rocuronium sau vecuronium la adulți.

Pentru populaţia pediatrică: la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani sugammadex esterecomandat numai pentru reversia de rutină din blocul neuromuscular indus de rocuronium.

Sugammadex trebuie administrat doar de un medic anestezist, sau sub supravegherea acestuia.

Se recomandă utilizarea unei tehnici adecvate de monitorizare neuromusculară pentru evaluareareversiei din blocul neuromuscular (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată de sugammadex depinde de intensitatea blocului neuromuscular din care trebuiefăcută reversia.

Doza recomandată nu depinde de regimul de anestezie utilizat.

Sugammadex poate fi utilizat pentru reversia din diferite grade de bloc neuromuscular indus derocuronium sau vecuronium:

Se recomandă utilizarea unei doze de sugammadex de 4 mg/kg dacă recuperarea a atins cel puţin 1-2contracţii post-tetanice (CPT) după blocarea indusă de rocuronium sau vecuronium. Timpul medianpână la revenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 este de aproximativ 3 minute (vezi pct. 5.1).

Dacă recuperarea spontană a progresat cel puţin până la reapariţia T2 după blocul indus de rocuroniumsau vecuronium se recomandă utilizarea unei doze de sugammadex de 2 mg/kg. Timpul median pânăla revenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 este de aproximativ 2 minute (vezi pct. 5.1).

Dacă se utilizează dozele recomandate pentru reversia de rutină a blocului, timpul median până larevenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 va fi puţin mai redus în cazul blocului neuromuscularindus de rocuronium, comparativ cu cel indus de vecuronium (vezi pct. 5.1).

În cazul în care este necesară reversia imediată după administrarea de rocuronium, se recomandăutilizarea unei doze de sugammadex de 16 mg/kg. După administrarea a 16 mg/kg sugammadex la3 minute după o doză de bromură de rocuronium de 1,2 mg/kg administrată în bolus, se poate anticipaun timp median până la revenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 de aproximativ 1,5 minute (vezipct. 5.1).

Nu există date care să susţină utilizarea sugammadex pentru reversia imediată din blocul indus devecuronium.

În cazul excepţional al recurenţei postoperatorii a blocului neuromuscular (vezi pct. 4.4) dupăadministrarea unei doze iniţiale de sugammadex de 2 mg/kg sau 4 mg/kg, se recomandă repetareaadministrării dozei de sugammadex. După administrarea celei de a doua doze de sugammadex,pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru certificarea recuperării funcţiei neuromusculare.

Pentru timpii de aşteptare pentru readministrarea de rocuronium sau vecuronium după reversia cusugammadex, vezi pct. 4.4.

Nu se recomandă utilizarea sugammadex la pacienţi cu insuficienţă renală severă [inclusiv pacienţicare necesită dializă (ClCr < 30 ml/min)] (vezi pct. 4.4).

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu furnizează suficiente date cu privire lasiguranţă pentru a sprijini utilizarea de sugammadex la aceşti pacienţi (vezi de asemenea pct. 5.1).

În insuficienţa renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei ≥ 30 şi < 80 ml/min): dozelerecomandate sunt aceleaşi pentru adulţii fără insuficienţă renală.

După administrarea sugammadex la reapariţia T2 după blocul neuromuscular indus de rocuronium,timpul median până la revenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 la adulţi (18-64 ani) a fost de2,2 minute, la pacienţii vârstnici (65-74 ani) a fost de 2,6 minute, iar la pacienţii foarte în vârstă (75 deani sau mai mult) a fost de 3,6 minute. Chiar dacă timpul de recuperare la vârstnici pare să fie lung,trebuie respectate aceleaşi recomandări de dozare ca la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4).

La pacienţii obezi, inclusiv pacienți cu obezitate morbidă (indice de masă corporală ≥ 40 kg/m2), dozade sugammadex trebuie stabilită în funcţie de greutatea corporală efectivă. Trebuie respectate aceleaşirecomandări de dozare ca la pacienţii adulţi.

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Este necesară prudență atunci când esteluată în considerare utilizarea sugammadex la pacienți cu insuficiență hepatică severă sau atunci cândinsuficiența hepatică este însoțită de coagulopatie (vezi pct. 4.4).

În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată: având în vedere faptul că sugammadex este excretatîn principal pe cale renală, nu este necesară ajustarea dozelor.

Bridion 100 mg/ml poate fi diluat la 10 mg/ml, în scopul creşterii acurateţei în ceea ce privește dozelela copii și adolescenți (vezi pct. 6.6).

Se recomandă utilizarea unei doze de sugammadex de 4 mg/kg pentru reversia din bloculneuromuscular indus de rocuronium, dacă recuperarea a atins cel puţin 1-2 CPT.

Se recomandă utilizarea unei doze de 2 mg/kg pentru reversia din blocul neuromuscular indus derocuronium, la reapariţia T2 (vezi pct. 5.1).

Reversia imediată nu a fost investigată la copii şi adolescenţi.

Nou-născuţi la termen şi copii mici:

Experienţa utilizării de sugammadex la copii mici (30 zile până la 2 ani) este limitată, iaradministrarea la nou-născuţi (sub 30 de zile) nu a fost studiată. Din acest motiv, nu se recomandăutilizarea sugammadex la nou-născuţi la termen şi la copii mici până când vor deveni disponibileinformaţii suplimentare.

Sugammadex trebuie administrat intravenos, într-o singură injecţie în bolus. Injecţia în bolus trebuieadministrată rapid, în 10 secunde, într-o linie venoasă existentă (vezi pct. 6.6). În studiile clinice,sugammadex a fost administrat numai ca injecţie unică în bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Conform protocolului din evaluarea post-anestezică după blocul neuromuscular, este recomandat să semonitorizeze pacientul în perioada postoperatorie imediată pentru a detecta apariția evenimentelornedorite, inclusiv recurența blocadei neuromusculare.

Monitorizarea funcţiei respiratorii în timpul reversiei:

Suportul ventilator este obligatoriu până la reluarea adecvată a respiraţiei spontane după reversia dinblocul neuromuscular. Chiar dacă reversia din blocul neuromuscular este completă, alte medicamenteutilizate în perioada peri- şi postoperatorie pot deprima funcţia respiratorie, motiv pentru care suportulventilator ar putea fi în continuare necesar.

În cazul în care blocul neuromuscular reapare după detubare, este necesară o ventilare adecvată.

În studiile clinice cu subiecți cărora li s-a administrat rocuronium sau vecuronium, iar sugammadex afost utilizat în doza recomandată pentru blocul neuromuscular profund, a fost observată o incidență de0,20% pentru recurența blocului neuromuscular bazată pe monitorizarea neuromusculară sau doveziclinice. Utilizarea de doze mai mici decât cele recomandate poate duce la un risc crescut de recurență ablocului neuromuscular după reversia inițială și nu este recomandat (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

În cadrul unui studiu efectuat la voluntari, administrarea sugammadex în doze de 4 mg/kg şi 16 mg/kga determinat o creştere a valorii maxime a mediei prelungirilor timpului de tromboplastină parţialactivat (aPTT) cu 17 şi respectiv 22% şi a raportului internațional normalizat al timpului deprotrombină [PT(INR)] cu 11 şi respectiv 22%. Aceste prelungiri limită a mediei aPTT şi PT(INR) aufost de scurtă durată (≤30 minute). În funcţie de baza de date clinice (N=3519) și de un studiu specificefectuat la 1184 pacienți cărora li s-a efectuat intervenție chirurgicală pentru fractură deșold/înlocuirea unei articulații mari, nu s-au evidenţiat efecte clinic relevante ale sugammadex-ului4 mg/kg administrat în monoterapie sau în asociere cu anticoagulante, asupra incidenţei complicaţiilorhemoragice peri- sau post-operatorii.

În studiile in vitro a fost observată o interacţiune farmacodinamică (prelungirea TP şi aPTT) cuantagonişti ai vitaminei K, heparină nefracţionată, heparine cu greutate moleculară mică, rivaroxabanşi dabigatran. La pacienţii cărora li se administrează tratament anticoagulant profilactic postoperatorde rutină, această interacţiune nu este relevantă din punct de vedere clinic. Se impune precauţie încazul în care se ia în considerare utilizarea sugammadexului la pacienţi cărora li se administreazătratament anticoagulant pentru o afecţiune preexistentă sau factori de risc asociaţi.

Un risc crescut de sângerare nu poate fi exclus la pacienţii:

* cu deficiențe ereditare de factori de coagulare dependenţi de vitamina K;

* cu coagulopatii preexistente;

* trataţi cu derivaţi de cumarină şi cu INR peste 3,5;

* care utilizează anticoagulante şi cărora li se administrează o doză de sugammadex de 16 mg/kg.

Dacă există argumente clinice pentru administrarea sugammadex la aceşti pacienţi, medicul anestezisttrebuie să decidă dacă beneficiile depăşesc riscurile posibile ale complicaţiilor hemoragice, luând înconsiderare antecedentele pacientului în ceea ce priveşte sângerările şi tipul intervenţiei chirurgicaleprogramate. Dacă sugammadex este administrat acestor pacienţi, se recomandă monitorizareahemostazei şi a parametrilor de coagulare.

Tabelul 1: Readministrarea de rocuronium sau vecuronium după reversia de rutină (cu până la4 mg/kg sugammadex):

Timpul minim de aşteptare NMBA şi doza care trebuie administrată5 minute 1,2 mg/kg rocuronium4 ore 0,6 mg/kg rocuronium sau0,1 mg/kg vecuronium

După readministrarea de rocuronium 1,2 mg/kg, debutul blocului neuromuscular poate fi prelungitpână la aproximativ 4 minute și durata blocului neuromuscular poate fi redusă până la aproximativ15 minute pe durata a 30 minute după administrarea sugammadex.

Bazat pe modelul FC, pentru reutilizarea de rocuronium 0,6 mg/kg sau vecuronium 0,1 mg/kg dupăreversia de rutină cu sugammadex, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, timpul deaşteptare recomandat ar trebui să fie de 24 de ore. În cazul în care este necesar un timp de aşteptaremai scurt, doza de rocuronium pentru o nouă blocadă neuromusculară ar trebui să fie 1,2 mg/kg.

Readministrarea de rocuronium sau vecuronium după reversia imediată (16 mg/kg sugammadex):

În cazurile foarte rare în care acest lucru ar fi necesar, este sugerat un timp de aşteptare de 24 de ore.

Dacă blocada neuromusculară este necesară înainte de terminarea perioadei recomandate de aşteptare,trebuie utilizat un blocant neuromuscular non-steroidian. Debutul efectului depolarizant al unuiagent blocant neuromuscular poate fi mai lent decât cel anticipat, pentru că o parte substanţială areceptorilor nicotinici postjoncţionali poate fi ocupată de agentul blocant neuromuscular.

Nu se recomandă utilizarea sugammadex la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv la cei carenecesită dializă (vezi pct. 5.1).

Când blocul neuromuscular a fost remis intenţionat în timpul anesteziei în studiile clinice, ocazionalau fost observate semne de anestezie superficială (mişcări, tuse, grimase şi colabarea sondeiendotraheale).

În cazul reversiei din blocul neuromuscular, cu continuarea anesteziei, trebuie administrate dozesuplimentare de anestezice şi/sau opioizi, în funcţie de indicaţia clinică.

În situații rare, a fost observată bradicardie accentuată la câteva minute după administrarea desugammadex pentru reversia din blocul neuromuscular. Bradicardia poate duce uneori la stop cardiac(vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru modificări hemodinamice în timpul și dupăreversia din blocul neuromuscular. În cazul în care se observă bradicardie clinic semnificativă trebuieadministrat tratamentul cu agenți anti-colinergici cum este atropina.

Sugammadex nu este metabolizat sau excretat de către ficat; din acest motiv nu au fost efectuate studiispecifice la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie trataţi cuprudenţă. În cazul în care insuficiența hepatică este însoțită de coagulopatie vezi informațiile cu privirela efectul asupra hemostazei.

Utilizarea în Unitatea de Terapie Intensivă (UTI):

Sugammadex nu a fost investigat la pacienţii care primesc rocuronium sau vecuronium în cadrul UTI.

Utilizarea pentru reversia din blocul neuromuscular indus de alte blocante neuromusculare în afară derocuronium sau vecuronium:

Sugammadex nu trebuie utilizat pentru reversia din blocul indus de blocante neuromuscularenon-steroidiene, cum sunt succinilcolina sau compuşii benzilizoquinolinici.

Sugammadex nu trebuie utilizat pentru reversia din blocul neuromuscular indus de alte miorelaxantesteroidiene în afară de rocuronium sau vecuronium, deoarece nu există date de eficacitate şi siguranţăpentru aceste situaţii. Sunt disponibile date limitate referitoare la reversia din blocul indus depancuronium, dar se recomandă ca sugammadex să nu fie utilizat în această situaţie.

Reversia întârziată:

Afecţiunile asociate cu prelungirea timpului circulator, cum sunt bolile cardiovasculare, vârstaavansată (vezi pct. 4.2 pentru timpul de reversie al blocului neuromuscular la vârstnici) sau afecţiunileînsoţite de edeme (de exemplu, insuficiența hepatică severă) se pot asocia cu prelungirea timpului dereversie.

Reacţii de hipersensibilitate la medicament:

Medicii trebuie să fie pregătiţi pentru posibila apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate la medicament(inclusiv reacţii anafilactice) şi să ia măsurile de precauţie necesare (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine până la 9,7 mg sodiu pe ml echivalent cu 0,5% din doza maximă zilnicărecomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Informaţiile raportate în această secţiune se bazează pe afinitatea de legare între sugammadex şi altemedicamente, experimente preclinice, studii clinice şi simulări utilizând un model care ia înconsiderare efectul farmacodinamic al blocantelor neuromusculare şi interacţiunea farmacocineticăîntre blocantele neuromusculare şi sugammadex. Pe baza acestor date, nu sunt de aşteptat interacţiunifarmacodinamice clinic semnificative cu alte medicamente, exceptând următoarele:

Nu pot fi excluse interacţiuni de disociere cu toremifen şi acid fusidic (nu sunt de aşteptat interacţiuniprin fixare clinic semnificative).

Nu pot fi excluse interacţiuni semnificative de fixare cu contraceptivele orale (nu sunt de aşteptatinteracţiuni de disociere).

După administrarea de sugammadex, utilizarea anumitor medicamente, un exemplu teoreticrocuronium sau vecuronium, pot fi disociate de sugammadex. În consecinţă se poate observa recurenţablocului neuromuscular. În această situaţie pacientul trebuie ventilat. În cazul administrării injectabile,trebuie oprită administrarea medicamentului care a determinat disocierea. În cazul în care suntanticipate potenţiale interacţiuni de disociere, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentruobservarea semnelor de recurenţă a blocului neuromuscular (până la aproximativ 15 minute) dupăadministrarea parenterală a altui medicament, administrat într-un interval de 7,5 ore dupăadministrarea sugammadex.

Pentru toremifen, care are o afinitate de legare relativ înaltă pentru sugammadex şi pentru care pot fiprezente concentraţii plasmatice relativ mari, este posibil un oarecare grad de disociere a vecuroniumsau rocuronium din complexul format cu sugammadex. Medicii trebuie să ia în considerare faptul cărevenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9 ar putea fi aşadar întârziată la pacienţii la care s-aadministrat toremifen în ziua intervenţiei chirurgicale.

Administrarea intravenoasă de acid fusidic:

Utilizarea acidului fusidic în faza preoperatorie poate duce la o oarecare întârziere a reveniriiraportului T4/T1 la valoarea de 0,9. Nu este de aşteptat recurenţa blocului neuromuscular în fazapostoperatorie, deoarece perfuzarea acidului fusidic se face pe parcursul mai multor ore, iarconcentraţiile sanguine se cumulează pe durata a 2-3 zile. Pentru readministrarea sugammadex, vezipct. 4.2.

Datorită administrării sugammadex, eficacitatea anumitor medicamente poate fi redusă din cauzascăderii concentraţiilor plasmatice (libere). În cazul în care se observă o astfel de situaţie, serecomandă ca medicul să ia în considerare readministrarea medicamentului, administrarea unuimedicament echivalent din punct de vedere terapeutic (de preferat dintr-o clasă chimică diferită) şi/sauintervenţii non-farmacologice, în funcţie de situaţie.

Se anticipează că interacţiunea între sugammadex în doză de 4 mg/kg şi un progestativ va duce la oreducere a expunerii la progesteron (34% din ASC) similară reducerii observate în cazul în care o dozăzilnică de contraceptiv oral este luată cu 12 ore mai târziu, ceea ce poate duce la o reducere aeficacităţii. Se anticipează că pentru estrogeni efectul este mai redus. Din acest motiv, administrarea înbolus a unei doze de sugammadex este considerată echivalentă cu omiterea unei doze zilnice decontraceptiv oral steroidian (combinat sau numai cu progesteron). Dacă sugammadex se administreazăîn aceeaşi zi cu un contraceptiv oral, se recomandă respectarea instrucţiunilor referitoare la conduita încazul omisiunii unei doze, specificate în prospectul contraceptivului oral. În cazul contraceptivelorhormonale care nu se administrează oral, pacienta trebuie să utilizeze o metodă contraceptivăsuplimentară non-hormonală în următoarele 7 zile şi să respecte instrucţiunile din prospectulmedicamentului respectiv.

În perioada post-operatorie, o atenție deosebită trebuie acordată posibilității reapariției bloculuineuromuscular, când sunt utilizate medicamente care potențează blocul neuromuscular. Vă rugăm săconsultați prospectul de rocuronium sau vecuronium pentru o listă a medicamentelor specifice carepotențează blocul neuromuscular. În cazul în care se observă reapariția blocului neuromuscular,pacientul poate necesita ventilație mecanică și readministrarea de sugammadex (vezi pct. 4.2).

În general, sugammadex nu interferă cu analizele de laborator, cu posibila excepţie a testăriiprogesteronului seric. Interferenţa cu acest test este observată la concentraţii plasmatice alesugammadex de 100 micrograme/ml (concentraţia plasmatică maximă care apare după administrareainjectabilă în bolus a unei doze de 8 mg/kg).

În cadrul unui studiu efectuat la voluntari, administrarea sugammadex în doze de 4 mg/kg şi 16 mg/kga determinat o creştere a valorii maxime a mediei prelungirilor timpului de tromboplastină parţialactivat (aPTT) cu 17 şi respectiv 22% şi timpul de protrombină (PT) [INR] cu 11 şi respectiv 22%.

Aceste prelungiri limită a mediei aPTT şi PT(INR) au fost de scurtă durată (≤30 minute).

În studiile in vitro a fost observată o interacţiune farmacodinamică (prelungirea TP şi aTPP) cuantagonişti ai vitaminei K, heparină nefracţionată, heparine cu greutate moleculară mică, rivaroxabanşi dabigatran (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şiatenţionările de la pct. 4.4 trebuie avute în vedere şi la populaţia pediatrică.

Pentru sugammadex nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltăriiembrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale.

Sugammadex se va administra numai cu prudenţă la femeia gravidă.

Nu se cunoaşte dacă sugammadex este excretat în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţiasugammadex în lapte. Absorbţia orală a ciclodextrinelor este în general redusă şi nu sunt anticipateefecte asupra sugarului după administrarea unei singure doze la femeia care alăptează.

Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea/oprirea tratamentului cusugammadex, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentrufemeie.

Nu au fost investigate efectele sugammadex asupra fertilităţii umane. Studiile la animale pentruevaluarea fertilităţii nu au evidenţiat efecte dăunătoare.

Bridion nu are nici o influență cunoscută asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Bridion este administrat concomitent cu medicamente blocante neuromusculare și anestezice lapacienții la care s-au efectuat intervenții chirurgicale. Prin urmare, cauzalitatea evenimentelor adverseeste dificil de evaluat.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale aufost tuse, complicații ale căilor respiratorii asociate anesteziei, complicaţii asociate anesteziei,hipotensiune arterială legată de procedurile utilizate și complicații legate de procedurileutilizate (Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Siguranţa administrării sugammadex a fost evaluată la 3519 subiecți unici prin intermediul unei bazede date cumulate de fază I-III, cu privire la siguranță. Următoarele reacții adverse au fost raportate înstudii placebo controlate unde subiecților li s-a administrat anestezie și/sau medicamente blocanteneuromusculare (1078 subiecți expuși la sugammadex versus 544 subiecți expuși la placebo):[Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100),rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)]

Clasificarea pe aparate Frecvență Reacții adversesisteme şi organe (Termeni preferați)

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Reacţii de hipersensibilitateimunitar la medicament (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, Frecvente Tusetoracice șimediastinale

Leziuni, intoxicații și Frecvente Tulburări ale căilorcomplicații legate de respiratorii legate deprocedurile de anestezieutilizare

Complicații legate deanestezie (vezi pct. 4.4)

Hipotensiune legată deprocedurile de utilizare

Complicații legate deprocedurile de utilizare

Reacţii de hipersensibilitate la medicament:

La unii pacienţi şi voluntari au apărut reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxia (pentruinformaţii cu privire la voluntari, vezi mai jos 'Informaţii cu privire la voluntarii sănătoşi”). În studiileclinice la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale, aceste reacţii au fost raportate mai puţinfrecvent, iar din rapoartele după punerea pe piaţă frecvenţa este necunoscută.

Aceste reacţii au variat de la reacţii cutanate izolate la reacţii sistemice grave (de exemplu anafilaxie,şoc anafilactic) şi au apărut la pacienţii care nu au fost expuşi anterior la sugammadex.

Simptomele asociate cu aceste reacţii pot include: eritem facial tranzitoriu, urticarie, erupţii cutanateeritematoase (severe), hipotensiune arterială, tahicardie, edem al limbii, edem al faringelui,bronhospasm și afecțiuni pulmonare obstructive. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot fi letale.

Complicațiile căilor respiratorii legate de anestezie includ obstrucția sondei endotraheale, tuse,obstrucție ușoară, reacție de excitare în timpul intervenției chirurgicale, tuse în timpul proceduriianestezice sau a intervenției chirurgicale, sau respirație spontană a pacientului, legată de proceduraanestezică.

Complicaţiile anestezice, care indică recuperarea funcţiei neuromusculare, includ mişcarea unuimembru sau a întregului corp sau tusea în timpul procedurii anestezice sau a intervenţiei chirurgicale,grimase şi colabarea sondei endotraheale. Vezi pct. 4.4 Anestezia superficială.

Complicațiile procedurale includ tusea, tahicardia, bradicardia, mișcări, creștere a frecvenței cardiace.

După punerea pe piață, au fost observate la câteva minute după administrarea de sugammadex, cazuriizolate de bradicardie accentuată și bradicardie cu stop cardiac (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice cu subiecți cărora li s-a administrat rocuronium sau vecuronium, unde sugammadexa fost utilizat în doza recomandată pentru blocul neuromuscular profund (N=2022), a fost observată oincidență de 0,20% pentru recurența blocului neuromuscular bazată pe monitorizarea neuromuscularăsau dovezi clinice (vezi pct. 4.4).

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb a examinat incidența reacțiilor de hipersensibilitate la voluntarisănătoși cărora li s-au administrat doze placebo până la de 3 ori (N=76), sugammadex 4 mg/kg(N=151) sau sugammadex 16 mg/kg (N=148). Cazurile de hipersensibilitate suspectată au fostanalizate de către un comitet de evaluare 'în orb”. Incidența hipersensibilității analizate a fost de 1,3%la voluntarii din grupul placebo, respectiv 6,6% și 9,5% în grupurile sugammadex 4 mg/kg șisugammadex 16 mg/kg. Nu au fost raportate cazuri de anafilaxie după administrarea de placebo sausugammadex 4 mg/kg. A fost analizat un singur caz de anafilaxie apărută după administrarea primeidoze de sugammadex 16 mg/kg (incidență 0,7%). Nu au existat dovezi de frecvență crescută sauseveritate a hipersensibilității în cazul administrării de doze repetate de sugammadex.

Într-un studiu anterior cu design similar, au fost analizate trei cazuri de anafilaxie, toate dupăadministrare de sugammadex 16 mg/kg (incidență 2,0%).

În baza de date cu informații cumulate din studii clinice de fază 1, reacțiile adverse consideratefrecvente (≥ 1/100 și < 1/10) sau foarte frecvente (≥ 1/10) sunt mult mai frecvente în grupul subiecțilortratați cu sugammadex decât în grupul subiecților tratați cu placebo, și includ disgeuzie (10,1%),cefalee (6,7%), greață (5,6%), urticarie (1,7%), prurit (1,7%), amețeli (1,6%), vărsături (1,2%) șidureri abdominale (1,0%).

În datele după punerea pe piață și într-un studiu clinic dedicat care a inclus pacienţi cu antecedente decomplicaţii pulmonare, a fost raportată apariţia bronhospasmului ca eveniment advers posibil legat desugammadex. Ca şi în cazul tuturor pacienţilor cu antecedente de complicaţii pulmonare, medicultrebuie să fie conştient de posibila apariţie a bronhospasmului.

În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți cu vârsta de 2 până la 17 ani, profilul de siguranță alsugammadex (în doze de până la 4 mg/kg) a fost, în general, similar cu profilul observat la adulți.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu obezitate morbidă, profilul de siguranță a fost, în general,similar cu profilul observat în studiile cumulate de Fază 1 până la 3 la pacienți adulți (vezi tebelul 2).

Pacienți cu afecțiune sistemică gravă

Într-un studiu efectuat la pacienți care au fost evaluați ca aparținând Clasei 3 sau 4, conform Societăţii

Americane a Anesteziştilor (ASA) (pacienţi cu afecțiune sistemică gravă sau pacienţi cu afecțiunesistemică gravă care prezintă potenţial letal constant), profilul reacțiilor adverse la acești pacienți cu

Clasa 3 și 4 conform ASA a fost, în general, similar celui observat la pacienți adulți în cadrul studiilorcumulate de Fază 1 până la 3 (vezi Tabelul 2). Vezi pct. 5.1.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin sistemul național deraportare, astfel așa cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice a fost raportat 1 caz de supradozaj accidental cu 40 mg/kg, fără reacţii adversesemnificative. Într-un studiu de toleranţă la om, sugammadex a fost administrat în doze de până la96 mg/kg. Nu au fost raportate reacţii adverse legate de doză şi nici reacţii adverse severe.

Sugammadex poate fi înlăturat folosind hemodializa cu un filtru cu flux ridicat, dar nu cu un filtru cuflux scăzut. Pe baza studiilor clinice, concentraţiile de sugammadex din plasmă sunt reduse cu până la70% după o sesiune de dializă de 3 până la 6 ore.

Grupa farmacoterapeutică: toate celelalte medicamente, antidoturi, codul ATC: V03AB35

Sugammadex este o ciclodextrină gamma modificată, fiind un agent de fixare selectivă amiorelaxantului. Acesta formează în plasmă un complex cu blocantele neuromusculare rocuroniumsau vecuronium, reducând astfel cantitatea de blocant neuromuscular disponibil pentru legarea dereceptorii nicotinici de la nivelul joncţiunii neuromusculare. Aceasta duce la reversia din bloculneuromuscular indus de rocuronium sau vecuronium.

Sugammadex a fost administrat în doze variind între 0,5 mg/kg şi 16 mg/kg în studiile doză-răspunsasupra blocadei induse de rocuronium (0,6, 0,9, 1,0 şi 1,2 mg/kg bromură de rocuronium cu şi fărădoze de întreţinere) şi de vecuronium (0,1 mg/kg bromură de vecuronium cu şi fără doze deîntreţinere) în diferite momente/la diferite profunzimi ale blocadei. În aceste studii a fost observată orelaţie clară doză-răspuns.

Sugammadex se poate administra în mai multe momente după administrarea de bromură derocuronium sau vecuronium:

Reversia de rutină - blocul neuromuscular profund:

Într-un studiu pivot, pacienţii au fost desemnaţi aleator în grupul tratat cu rocuronium sau cuvecuronium. După administrarea ultimei doze de rocuronium sau de vecuronium, la 1-2 CPT, s-auadministrat în mod randomizat 4 mg/kg sugammadex sau 70 mcg/kg neostigmină. Intervalul de timpdintre începerea administrării sugammadex sau neostigminei până la revenirea raportului T4/T1 lavaloarea de 0,9 a fost:

Tabelul 3: Intervalul de timp (în minute) de la administrarea de sugammadex sau neostigminăîn blocul neuromuscular profund (1-2 CPT) după rocuronium sau vecuronium până la revenirearaportului T4/T1 la valoarea de 0,9

Blocantul neuromuscular Schema de tratament

Sugammadex (4 mg/kg) Neostigmină (70 mcg/kg)

Rocuronium

N 37 37

Mediana (minute) 2,7 49,0

Limite 1,2-16,3,3-145,7

Vecuronium

N 47 36

Mediana (minute) 3,3 49,9

Limite 1,4-68,4 46,0-312,7

Reversia de rutină - blocul neuromuscular moderat:

Într-un alt studiu pivot, pacienţii au fost desemnaţi aleator în grupul tratat cu rocuronium sau cuvecuronium. După administrarea ultimei doze de rocuronium sau de vecuronium, la reapariţia T2, s-auadministrat în mod randomizat 2 mg/kg sugammadex sau 50 mcg/kg neostigmină. Intervalul de timpde la începerea administrării de sugammadex sau neostigmină până la revenirea raportului T4/T1 lavaloarea de 0,9 a fost:

Tabelul 4: Intervalul de timp (în minute) de la administrarea de sugammadex sau neostigminădupă reapariţia T2 după rocuronium sau vecuronium până la revenirea raportului T4/T1 la 0,9

Blocant neuromuscular Schema de tratament

Sugammadex (2 mg/kg) Neostigmină (50 mcg/kg)

Rocuronium

N 48 48

Mediana (minute) 1,4 17,6

Limite 0,9-5,4 3,7-106,9

Vecuronium

N 48 45

Mediana (minute) 2,8,9

Limite 1,2-64,2 2,9-76,2

Reversia prin sugammadex din blocul neuromuscular indus de rocuronium a fost comparată cureversia prin neostigmină din blocul neuromuscular indus de cis-atracurium. La reapariţia T2, a fostadministrată o doză de 2 mg/kg sugammadex sau 50 mcg/kg neostigmină. Sugammadex a fost asociatcu o reversie mai rapidă a blocului neuromuscular indus de rocuronium, comparativ cu reversia prinneostigmină din blocul neuromuscular indus de cis-atracurium:

Tabelul 5: Intervalul de timp (în minute) de la administrarea de sugammadex sau neostigminădupă reapariţia T2 după rocuronium sau cis-atracurium până la revenirea raportului T4/T1 lavaloarea de 0,9

Blocantul neuromuscular Schema de tratament

Rocuronium şi sugammadex Cis-atracurium şi neostigmină(2 mg/kg) (50 mcg/kg)

N 34 39

Mediana (minute) 1,9 7,2

Limite 0,7-6,4 4,2-28,2

Intervalul de timp până la reversia din blocul neuromuscular indus de succinilcolină (1 mg/kg) a fostcomparat cu reversia indusă de sugammadex (16 mg/kg, după 3 minute) din blocul neuromuscularindus de rocuronium (1,2 mg/kg).

Tabelul 6: Intervalul de timp (în minute) de la administrarea de rocuronium şi sugammadex sausuccinilcolină până la revenirea T0%

Blocantul neuromuscular Schema de tratament

Rocuronium şi sugammadex Succinilcolină (1 mg/kg)(16 mg/kg)

N 55 55

Mediana (minute) 4,2 7,1

Limite 3,5-7,7 3,7-10,5

Într-o analiză cumulativă au fost raportate următoarele intervale de timp de recuperare pentrusugammadex în doză de 16 mg/kg după administrarea de 1,2 mg/kg bromură de rocuronium:

Tabelul 7: Intervalul de timp (în minute) de la administrarea de sugammadex la 3 minute dupăadministrarea de rocuronium până la revenirea raportului T4/T1 la valoarea de 0,9, 0,8 sau 0,7 T4/T1 la 0,9 T4/T1 la 0,8 T4/T1 la 0,7

N 65 65 65

Mediana 1,5 1,3 1,1(minute)

Limite 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3

Două studii deschise au comparat eficacitatea şi siguranţa sugammadex la pacienţii care au suferitintervenţii chirurgicale cu sau fără insuficienţă renală severă. Într-un studiu, sugammadex a fostadministrat după blocul neuromuscular indus de rocuronium la 1-2 CPT (4 mg/kg; N=68); în celălaltstudiu, sugammadex a fost administrat, la reapariţia T2 (2 mg/kg; N=30). Recuperarea din bloc a fostmodest mai lungă la pacienţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu pacienţii fără insuficienţărenală. În aceste studii nu a fost raportat bloc neuromuscular rezidual sau recurenţa bloculuineuromuscular la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Un studiu efectuat la 188 pacienți, care au fost diagnosticați cu obezitate morbidă, a investigat timpulde recuperare din blocul neuromuscular moderat sau profund indus de rocuronium sau vecuronium.

Pacienților li s-a administrat sugammadex în doze de 2 mg/kg sau 4 mg/kg, după caz, pentru nivelulblocului neuromuscular, dozele fiind administrate în mod aleatoriu, în regim dublu-orb, în funcție degreutatea corporală efectivă sau greutatea corporală ideală. Cumulat pentru blocul neuromuscularprofund și agentul de blocare neuromuscular timpul mediu până la revenirea raportului T4/T1 (raportul

TOF-train-of-four) la o valoare ≥ 0,9 la pacienții cărora li s-au administrat doze în funcție de greutateacorporală efectivă (1,8 minute) a fost semnificativ mai rapid (p < 0,0001) comparativ cu paciențiicărora li s-au administrat doze în funcție de greutatea corporală ideală (3,3 minute).

Un studiu clinic efectuat la 288 pacienți cu vârsta de 2 până la < 17 ani a investigat siguranța șieficacitatea administrării sugammadex comparativ cu neostigmină ca agent de reversie pentru bloculneuromuscular indus de rocuronium sau vecuronium. Recuperarea de la un bloc moderat la un raport

TOF de ≥ 0,9 a fost semnificativ mai rapidă în grupul cu administrare de sugammadex în doze de2 mg/kg comparativ cu grupul cu administrare de neostigmină (medie geometrică de 1,6 minute pentrusugammadex în doze de 2 mg/kg și 7,5 minute pentru neostigmină, raportul mediilor geometrice 0,22,

IÎ 95% (0,16; 0,32), (p < 0,0001)). Administrarea sugammadex în doze de 4 mg/kg a realizat reversiadin blocul neuromuscular profund cu o medie geometrică de 2,0 minute, similar rezultatelor observatela adulți. Aceste efecte au fost consistente pentru toate cohortele de vârstă studiate (2 până la < 6 ani; 6până la < 12 ani; 12 până la < 17 ani) și atât pentru rocuronium, cât și pentru vecuronium. Vezipct. 4.2.

Pacienți cu afecțiune sistemică gravă:

Un studiu efectuat la 331 pacienți, care au fost evaluați ca aparținând Clasei 3 sau 4 conform ASA, ainvestigat incidența aritmiilor induse de tratament (bradicardie sinusală, tahicardie sinusală sau altearitmii cardiace) după administrarea sugammadex.

La pacienții cărora li s-a administrat sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg sau 16 mg/kg), incidențaaritmiilor induse de tratament a fost, în general, similară celei din cazul administrării de neostigmină(50 µg/kg până la doza maximă de 5 mg) + glicopirolat (10 µg/kg până la doza maximă de 1 mg).

Profilul reacțiilor adverse la pacienții cu Clasa 3 și 4 conform ASA a fost, în general, similar celuiobservat la pacienții adulți în cadrul studiilor cumulate de Fază 1 până la 3; prin urmare, nu estenecesară ajustarea dozei. Vezi pct. 4.8.

Parametrii farmacocinetici ai sugammadex au fost calculaţi din suma totală a concentraţiilor desugammadex nelegate şi a celor legate în complex. Se presupune că parametrii farmacocinetici, cumsunt clearance-ul şi volumul de distribuţie, sunt aceiaşi pentru fracţiunile de sugammadex nelegate şipentru cele legate în complex la subiecţii anesteziaţi.

Volumul de distribuţie observat la starea de echilibru pentru sugammadex este de 11 până la 14 litri lapacienţi adulţi cu funcţie renală normală (bazat pe analizele farmacocinetice convenţionalenon-compartimentale). Nici sugammadex, nici complexul sugammadex şi rocuronium nu se leagă deproteinele plasmatice sau de eritrocite, după cum a fost demonstrat in vitro utilizând plasmă umană şisânge integral provenite de la subiecţi de sex masculin. Sugammadex arată o cinetică liniară întrelimitele de doză de 1 până la 16 mg/kg, la administrarea în bolus intravenos.

Studiile non-clinice şi clinice nu au evidenţiat prezenţa metaboliţilor sugammadex iar calea deeliminare a fost reprezentată numai de excreţia renală a medicamentului nemodificat.

La pacienţii adulţi anesteziaţi, cu funcţie renală normală timpul de înjumătăţire plasmatică prineliminare (t1/2) al sugammadex este de aproximativ 2 ore şi clearance-ul plasmatic estimat este deaproximativ 88 ml/min. Un studiu de echilibru al masei a demonstrat că >90% din doză a fostexcretată în decurs de 24 ore. 96% din doză a fost excretată urinar, dintre care cel puţin 95% a fostreprezentată de sugammadex sub formă nemodificată. Mai puţin de 0,02% din doză a fost excretatăprin materiile fecale sau prin aerul expirat. Administrarea sugammadex la voluntari sănătoşi a dus lacreşterea eliminării renale a rocuronium în complex.

Într-un studiu farmacocinetic comparând pacienţi cu insuficienţă renală severă cu pacienţi cu funcţierenală normală, concentraţiile plasmatice ale sugammadex au fost similare în prima oră dupăadministrarea dozei şi ulterior, concentraţiile plasmatice au scăzut mai repede în grupul de control.

Expunerea totală la sugammadex a fost prelungită, conducând la o expunere de 17 ori mai mare lapacienţii cu insuficienţă renală severă. Concentrații scăzute de sugammadex sunt detectabile timp decel puțin 48 ore după administrarea dozei la pacienții cu insuficiență renală severă.

Într-un al doilea studiu care a comparat subiecți cu insuficiență renală moderată sau severă cu subiecțicu funcție renală normală, clearance-ul sugammadex a scăzut progresiv și t1/2 a fost prelungit progresivcu scăderea funcției renale. Expunerea a fost de 2 ori și respectiv de 5 ori mai mare la subiecții cuinsuficiență renală moderată, și respectiv severă. La subiecții cu insuficiență renală severă,concentrațiile de sugammadex nu au mai fost detectabile după 7 zile de la administrarea dozei.

Tabelul 8: Un rezumat al parametrilor farmacocinetici ai sugammadex clasificați în funcție devârstă și funcția renală este prezentat mai jos:

Caracteristicile pacientului selectat Media parametrilor FC previzibili (CV*%)

Date demografice Funcţie renală Clearance Volum de Timp de

Vârstă Clearance de creatinină (ml/min) distribuţie la înjumătăţire

Greutate (ml/min) starea de plasmaticăcorporală echilibru (l) prin eliminare(ore)

Adulți Normală 100 84 (24) 13 2 (22)40 ani Insuficiență Ușoară 50 47 (25) 14 4 (22)75 kg Moderată 30 28 (24) 14 7 (23)

Severă 10 8 (25) 15 24 (25)

Vârstnici Normală 80 70 (24) 13 3 (21)75 ani Insuficiență Ușoară 50 46 (25) 14 4 (23)75 kg Moderată 30 28 (25) 14 7 (23)

Severă 10 8 (25) 15 24 (24)

Adolescenți Normală 95 72 (25) 10 2 (21)15 ani Insuficiență Ușoară 48 40 (24) 11 4 (23)56 kg Moderată 29 24 (24) 11 6 (24)

Severă 10 7 (25) 12 (25)

Copilărie mijlocie Normală 60 40 (24) 5 2 (22)9 ani Insuficiență Ușoară 30 21 (24) 6 4 (22)29 kg Moderată 18 12 (25) 6 7 (24)

Severă 6 3 (26) 6 25 (25)

Copilărie Normală 39 24 (25) 3 2 (22)timpurie4 ani Insuficiență Ușoară 19 11 (25) 3 4 (23)16 kg Moderată 12 6 (25) 3 7 (24)

Severă 4 2 (25) 3 28 (26)

*CV= coeficient de variaţie

Nu au fost observate diferenţe legate de sex.

Într-un studiu care a inclus subiecţi sănătoşi japonezi şi caucazieni nu au fost observate diferenţerelevante ale parametrilor farmacocinetici. Date limitate nu indică diferenţe în parametriifarmacocinetici la persoanele de rasă neagră sau afro-americană.

Analiza de farmacocinetică populaţională a pacienţilor adulţi şi vârstnici nu a indicat nicio relaţierelevantă clinic a clearance-ului şi volumului de distribuţie cu greutatea corporală.

Obezitate:

Într-un studiu clinic care a inclus pacienți cu obezitate morbidă, dozele de sugammadex 2 mg/kg și4 mg/kg au fost administrate în funcție de greutatea corporală efectivă (n=76) sau greutatea corporalăideală (n=74). Expunerea la sugammadex a crescut într-o manieră liniară dependentă de doză, dupăadministrarea în funcție de greutatea efectivă sau de greutatea ideală. Nu au fost observate diferențerelevante clinic în parametrii farmacocinetici între pacienții cu obezitate morbidă și populația generală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionalefarmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitateaasupra funcţiei de reproducere, toleranţa locală sau compatibilitatea cu sângele.

Sugammadex este rapid eliminat la speciile din studiile non-clinice, cu toate că sugammadex reziduala fost observat la nivelul oaselor și dinților șobolanilor tineri. Studiile non-clinice la adulţii tineri şimaturi de şobolan au demonstrat că sugammadex nu are o influenţă negativă asupra culorii dinților șicalității oaselor, structurii oaselor sau metabolismului osos. Sugammadex nu are efect asupra refaceriifracturilor și remodelării oaselor.

Acid clorhidric 3,7% (pentru ajustarea pH-ului) și/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

Apă pentru preparate injectabile.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

A fost raportată incompatibilitate fizică cu verapamil, ondansetron şi ranitidină.

3 ani

După prima deschidere şi diluare a soluţiei, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 48de ore, la temperaturi de 2°C până la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluattrebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare până la utilizaresunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturide 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluţia a fost efectuată în condiţii de asepsie controlateşi validate.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A nu se congela.

A se ţine flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon a 2 ml sau 5 ml din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic, cu inel de aluminiu şicapsă flip-off.

Mărimile de ambalaj: 10 flacoane a 2 ml sau 10 flacoane a 5 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Bridion se poate injecta în linia venoasă a unei perfuzii cu următoarele soluţii: clorură de sodiu9 mg/ml (0,9%), glucoză 50 mg/ml (5%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) şi glucoză 25 mg/ml(2,5%), soluţie Ringer lactat, soluţie Ringer, glucoză 50 mg/ml (5%) în clorură de sodiu 9 mg/ml(0,9%).

Linia venoasă trebuie spălată în mod corespunzător (de exemplu cu clorură de sodiu 0,9%) întreadministrarea Bridion şi alte medicamente.

La pacienţii pediatrici, Bridion se poate dilua utilizând soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)până la o concentraţie de 10 mg/ml (vezi pct. 6.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/08/466/001

EU/1/08/466/002

Data primei autorizări: 25 Iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Iunie 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.