Merkblatt BAVENCIO 20mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Bavencio 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Avelumab.

Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab.

Avelumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen den immunmodulatorischen

Zelloberflächen-Liganden PD-L1 gerichtet ist und mittels rekombinanter DNA-Technologie aus

Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen wird.

Dieses Arzneimittel enthält 5 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,0 - 5,6 und eine

Osmolalität zwischen 285 und 350 mOsm/kg.

Bavencio wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem

Merkelzellkarzinom (Merkel cell carcinoma, MCC) angewendet.

Bavencio wird als Monotherapie in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC) angewendet,die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind.

Bavencio in Kombination mit Axitinib wird als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Einleitung und Überwachung der Therapie sollte von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlungerfahrenen Arzt vorgenommen werden.

Die empfohlene Dosis von Bavencio als Monotherapie beträgt 800 mg alle 2 Wochen und wird über60 Minuten intravenös verabreicht.

Die Verabreichung von Bavencio sollte gemäß dem empfohlenen Behandlungsplan fortgesetztwerden, bis die Krankheit fortschreitet oder die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Die empfohlene Dosis von Bavencio in Kombination mit Axitinib beträgt 800 mg alle 2 Wochen undwird über 60 Minuten intravenös verabreicht, während Axitinib in einer Dosis von 5 mg zweimaltäglich oral (im Abstand von 12 Stunden) eingenommen wird. Die Anwendung erfolgt unabhängigvon den Mahlzeiten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis die Behandlung vom Patienten nichtmehr vertragen wird.

Weitere Informationen zur Dosierung von Axitinib sind in der Axitinib-Produktinformation zu finden.

Prämedikation

Vor den ersten 4 Infusionen von Bavencio ist eine Prämedikation der Patienten mit einem

Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich. Wenn die vierte Infusion ohne Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion abgeschlossen wurde, sollte die Prämedikation bei darauffolgenden

Dosen nach Ermessen des Arztes verabreicht werden.

Behandlungsmodifikationen

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und

Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlungerforderlich; siehe Tabelle 1.

Detaillierte Leitlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4beschrieben.

Tabelle 1: Leitlinien für ein Aufschieben oder Absetzen der Behandlung mit Bavencio

Behandlungsbedingte Schweregrad* Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Reaktionen im Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusionsgeschwindigkeit um

Zusammenhang mit einer Infusion Grad 1 50 % herabsetzen

Infusion Reaktion im Zusammenhang mit einer Aufschieben, bis die

Infusion Grad 2 Nebenwirkungen auf

Grad 0-1 abgeklungen sind;

Infusion mit einer um 50 %niedrigeren Geschwindigkeitwiederaufnehmen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Dauerhaft absetzen

Infusion Grad 3 oder Grad 4

Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Aufschieben, bis die

Nebenwirkungen auf

Grad 0-1 abgeklungen sind

Pneumonitis Grad 3 oder Grad 4 oder Dauerhaft absetzenrezidivierende Pneumonitis Grad 2

Hepatitis Aspartataminotransferase (AST) oder Aufschieben, bis die

Alaninaminotransferase (ALT) auf mehr als Nebenwirkungen auf

Bavencio in Kombination das 3fache und bis zum 5fachen der oberen Grad 0-1 abgeklungen sindmit Axitinib siehe unten Normgrenze (upper limit of normal, ULN)erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr alsdas 1,5fache und bis zum 3fachen der ULNerhöht

AST oder ALT auf mehr als das 5fache der Dauerhaft absetzen

ULN erhöht, oder Gesamtbilirubin aufmehr als das 3fache der ULN erhöht

Kolitis Kolitis oder Diarrhö Grad 2 oder Grad 3 Aufschieben, bis die

Nebenwirkungen auf

Grad 0-1 abgeklungen sind

Kolitis oder Diarrhö Grad 4 oder Dauerhaft absetzenrezidivierende Kolitis Grad 3

Behandlungsbedingte Schweregrad* Behandlungsmodifikation

Nebenwirkung

Pankreatitis Verdacht auf Pankreatitis Aufschieben

Bestätigte Pankreatitis Dauerhaft absetzen

Myokarditis Verdacht auf Myokarditis Aufschieben

Bestätigte Myokarditis Dauerhaft absetzen

Endokrinopathien Endokrinopathien Grad 3 oder Grad 4 Aufschieben, bis die(Hypothyreose, Nebenwirkungen auf

Hyperthyreose, Grad 0-1 abgeklungen sind

Nebenniereninsuffizienz,

Hyperglykämie)

Nephritis und renale Serumkreatinin über dem 1,5- und bis zum Aufschieben, bis die

Dysfunktion 6-fachen der ULN Nebenwirkungen auf

Grad 0-1 abgeklungen sind

Serumkreatinin über dem 6-fachen der Dauerhaft absetzen

ULN

Hautreaktionen Ausschlag Grad 3 Aufschieben, bis die

Nebenwirkungen auf

Grad 0-1 abgeklungen sind

Ausschlag Grad 4 oder rezidivierender Dauerhaft absetzen

Ausschlag Grad 3 oder bestätigtes Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischeepidermale Nekrolyse (TEN)

Andere immunvermittelte Bei jedem der folgenden: Aufschieben, bis die

Nebenwirkungen * Oben nicht beschriebene klinische Nebenwirkungen auf(einschließlich anderer Anzeichen oder Symptome einer Grad 0-1 abgeklungen sindklinisch bedeutsamer immunvermittelten Nebenwirkungimmunvermittelter Grad 2 oder Grad 3

Nebenwirkungen, die unter Bei jedem der folgenden: Dauerhaft absetzen'Andere immunvermittelte * Lebensbedrohliche Nebenwirkung

Nebenwirkungen“ oder Nebenwirkung Grad 4 (mitaufgeführt sind (siehe Ausnahme von Endokrinopathien,

Abschnitt 4.4)) die mittels Hormonersatztherapiebeherrschbar sind)

* Rezidivierende immunvermittelte

Nebenwirkung Grad 3

* Notwendigkeit von mindestens10 mg Prednison pro Tag oder

Äquivalent über mehr als 12 Wochen

* Persistierende immunvermittelte

Nebenwirkungen Grad 2 oder Grad 3über mindestens 12 Wochen

* Die Toxizitätsgrade entsprechen den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des

US-amerikanischen National Cancer Institute, Version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v4.03]).

Behandlungsmodifikationen bei Anwendung von Bavencio in Kombination mit Axitinib

Wenn die Werte für ALT oder AST das ≥ 3fache der ULN, aber das < 5fache der ULN, oder für

Gesamtbilirubin das ≥ 1,5fache der ULN, aber das < 3fache der ULN, betragen, sollte die Behandlungsowohl mit Bavencio als auch mit Axitinib unterbrochen werden, bis diese Nebenwirkungen auf den

Grad 0-1 abgeklungen sind. Dauern die Nebenwirkungen länger an (mehr als 5 Tage), sollte eine

Corticosteroid-Therapie mit Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen in

Erwägung gezogen werden. Nach der Erholung sollte die Wiederaufnahme der Behandlung mit

Bavencio oder Axitinib oder eine sukzessive Wiederaufnahme der Behandlung mit sowohl Bavencioals auch Axitinib in Erwägung gezogen werden. Bei erneuter Behandlung mit Axitinib sollte eine

Dosisreduktion gemäß der Axitinib-Produktinformation berücksichtigt werden.

Wenn die Werte für ALT oder AST das ≥ 5fache der ULN oder das > 3fache der ULN undgleichzeitig für Gesamtbilirubin das ≥ 2fache der ULN betragen oder der Wert für Gesamtbilirubin das≥ 3fache der ULN beträgt, sollte die Behandlung sowohl mit Bavencio als auch Axitinib dauerhaftabgesetzt und eine Corticosteroid-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hinweis zur Dosisanpassung für Axitinib bei Anwendung mit Bavencio

Wird Bavencio in Kombination mit Axitinib angewendet, sind die empfohlenen Dosisanpassungen für

Axitinib in der Axitinib-Produktinformation zu finden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Datenlage zu Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion reicht nicht aus, um Dosierungsempfehlungen geben zu können.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die Datenlage zu Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion reichtnicht aus, um Dosierungsempfehlungen geben zu können.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zu Bavencio werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bavencio ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Es darf nicht als intravenöse Druck- oder

Bolusinjektion verabreicht werden.

Bavencio ist entweder mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder mit

Natriumchlorid-Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu verdünnen. Das Arzneimittel wird alsintravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen

Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengröße von 0,2 Mikrometernverabreicht.

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion,auch mit schwerem Verlauf, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Giemen, Rückenschmerzen,

Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden.

Bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion 3. oder 4. Grades sollte die Infusionabgebrochen und Avelumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeitder aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionenauf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einerum 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tritt eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion 1. oder 2. Grades erneut auf, kann der

Patient unter engmaschiger Beobachtung nach geeigneter Anpassung der Infusionsgeschwindigkeitund Prämedikation mit Paracetamol und Antihistaminika weiterhin mit Avelumab behandelt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt entwickelten 24,6 % (513/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten,

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion. Unter diesen Patienten trat eine Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion bei 97,7 % (501/513) zum ersten Mal während der ersten4 Infusionen auf, wobei die Reaktionen in 2,7 % (14/513) der Fälle einen Grad ≥ 3 aufwiesen. Bei denübrigen 2,3 % (12/513) der Patienten, die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion hatten,traten diese nach den ersten 4 Infusionen auf, wobei 91,7 % (11/12) der Reaktionen 1. oder 2. Gradeswaren.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, die unter Avelumab auftraten, waren reversibel undkonnten durch vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Avelumab, Gabe von Corticosteroidenund/oder unterstützende Maßnahmen kontrolliert werden.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Avelumab unterbrochen und

Corticosteroide gegeben werden. Wenn Corticosteroide zur Behandlung einer Nebenwirkungeingesetzt werden, sollte die Corticosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung übermindestens einen Monat ausgeschlichen werden.

Bei Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit Corticosteroiden kontrollierbarsind, kann eine Anwendung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogenwerden.

Daten aus Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass bei Patienten mit vorbestehender

Autoimmunerkrankung (AIE) das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen nach Therapie miteinem Immun-Checkpoint-Inhibitor, im Vergleich zum Risiko bei Patienten ohne vorbestehende AIE,erhöht sein könnte. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber inder Mehrzahl leicht ausgeprägt und behandelbar waren.

Bei Patienten unter Avelumab sind Fälle von immunvermittelter Pneumonitis aufgetreten. In einem

Fall wurde bei Patienten unter Avelumab von einem tödlichen Ausgang berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pneumonitis überwachtwerden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschließen. Ein Verdachtauf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt werden.

Bei Ereignissen ≥ 2. Grades sollten Corticosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg

Körpergewicht (KG)/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des

Corticosteroids).

Bei einer immunvermittelten Pneumonitis 2. Grades sollte die Therapie mit Avelumab bis zum

Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Pneumonitis 3. oder 4. Grades bzw. einererneut auftretenden immunvermittelten Pneumonitis 2. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Avelumab sind Fälle von immunvermittelter Hepatitis aufgetreten. In zwei Fällenwurde bei Patienten unter Avelumab von einem tödlichen Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten

Hepatitis überwacht werden, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sindauszuschließen.

Bei Ereignissen ≥ 2. Grades sollten Corticosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg

KG/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Corticosteroids).

Bei einer immunvermittelten Hepatitis 2. Grades sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingenunterbrochen und bei einer immunvermittelten Hepatitis 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Kolitis überwachtwerden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschließen. Bei Ereignissen≥ 2. Grades sollten Corticosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag

Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Corticosteroids).

Bei einer immunvermittelten Kolitis 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Avelumab bis zum

Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Kolitis 4. Grades bzw. einer erneutauftretenden immunvermittelten Kolitis 3. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitis berichtet. In zwei

Fällen wurde bei Patienten unter Avelumab in Kombination mit Axitinib von einem tödlichen

Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwachtwerden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen(einschließlich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter

Maßnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Corticosteroide gegebenwerden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschließendem

Ausschleichen des Corticosteroids).

Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Pankreatitis sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochenwerden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Pankreatitis ist Avelumab dauerhaft abzusetzen(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditis berichtet. In zwei

Fällen wurde bei Patienten unter Avelumab in Kombination mit Axitinib von einem tödlichen

Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwachtwerden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen,um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Maßnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter

Myokarditis sollten Corticosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag

Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Corticosteroids). Wenn nach24-stündiger Corticosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher

Immunsuppressiva (z. B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogenwerden.

Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochenwerden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Avelumab dauerhaft abzusetzen(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen,immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathieüberwacht werden. Bei einer Endokrinopathie 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Avelumab biszum Abklingen unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)

Schilddrüsenerkrankungen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn und inregelmäßigen Abständen während der Behandlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und aufklinische Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wennerforderlich sollte eine Hypothyreose mit einer Hormonsubstitutionstherapie und eine Hyperthyreosemit Thyreostatika behandelt werden.

Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer

Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥ 3. Grades sollten

Corticosteroide gegeben werden (1 bis 2 mg/kg KG/Tag Prednison intravenös oder orales Äquivalent),mit anschließendem Ausschleichen, bis eine Dosis von ≤ 10 mg/Tag erreicht wurde.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Avelumabunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes mellitus Typ 1

Avelumab kann Diabetes mellitus Typ 1 einschließlich diabetischer Ketoazidose hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome eines Diabetesüberwacht werden. Im Fall eines Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulin-Therapie einzuleiten. Bei

Patienten mit Hyperglykämie ≥ 3. Grades sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen und eineantihyperglykämische Behandlung verabreicht werden. Die Behandlung mit Avelumab solltewiederaufgenommen werden, nachdem unter Insulin-Ersatztherapie eine metabolische Kontrolleerreicht wurde.

Immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion

Avelumab kann eine immunvermittelte Nephritis hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten vor und regelmäßig während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatinin-Werteüberwacht werden. Bei einer Nephritis ≥ 2. Grades sollten Corticosteroide (Anfangsdosis von1 bis 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des

Corticosteroids) verabreicht werden. Bei einer Nephritis 2. Grades oder 3. Grades sollte die Therapiemit Avelumab bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen werden. Bei einer Nephritis 4. Gradessollte Avelumab dauerhaft abgesetzt werden.

In klinischen Studien oder bei Anwendung von Avelumab seit der Marktzulassung wurden weitereklinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen berichtet: Myositis, Hypopituitarismus,

Uveitis, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, nicht-infektiöse Zystitis, Sarkoidose,

Guillain-Barré-Syndrom, sklerosierende Cholangitis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-

Syndrom und Gastritis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologiezu bestätigen oder andere Ursachen auszuschließen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung solltendie Behandlung mit Avelumab unterbrochen und Corticosteroide gegeben werden. Wenn dieimmunvermittelte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Corticosteroide auf einen Schweregradvon 1 oder weniger zurückgegangen ist, sollte die Behandlung mit Avelumab wiederaufgenommenwerden. Avelumab sollte bei erneutem Auftreten einer immunvermittelten Nebenwirkung 3. Gradesund bei Auftreten einer immunvermittelten Nebenwirkung 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität (bei Kombination mit Axitinib)

Bei Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitinib erhielten, trat eine Hepatotoxizität mit

ALT- und AST-Erhöhungen 3. und 4. Grades häufiger auf als im Vergleich zur Monotherapie mit

Avelumab zu erwarten war (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten häufiger als bei einer Monotherapie mit Avelumab auf Veränderungen der

Leberwerte und Symptome kontrolliert werden.

Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochenund bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom

Grad ≥ 2 sollte der Einsatz von Corticosteroiden in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive

Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS); aktive oder anamnestische Autoimmunerkrankung;

Vorgeschichte anderer Malignitäten in den vorausgegangenen 5 Jahren; Organtransplantat;

Erkrankungen, die eine therapeutische Immunsuppression erfordern, oder aktive Infektion mit HIV,oder Hepatitis B oder C.

Bei diesen Patientengruppen soll Avelumab mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellenindividuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“. Bavencio ist entweder mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %)oder mit Natriumchlorid-Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu verdünnen. Dies ist bei Patienten zuberücksichtigen, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten müssen (siehe Abschnitt 6.6).

Polysorbatgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 5 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei der Behandlung von Patienten mit Bavencio zu berücksichtigen.

Der verschreibende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit Bavencio mit dem Patienten besprechen.

Der Patient erhält einen Patientenpass, auf dem er angewiesen wird, den Pass jederzeit mit sich zuführen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Avelumab durchgeführt.

Avelumab wird hauptsächlich über katabole Stoffwechselwege abgebaut, daher sind keinepharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Avelumab eine

Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Avelumab sowie bis mindestens1 Monat nach der letzten Anwendung von Avelumab eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Avelumab bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Bei

Tiermodellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Hemmung der

PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus unterbindet und zu erhöhten fetalen

Verlusten führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die

Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft aufgrund des Wirkmechanismus des

Arzneimittels zu einer Schädigung des Fötus, einschließlich vermehrter Aborte und Totgeburten,führen könnte.

Es ist bekannt, dass humane IgG1-Immunglobuline plazentagängig sind. Daher besteht bei Avelumabdie Möglichkeit einer Übertragung von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus. Die Anwendungvon Avelumab während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, dass eine Behandlungmit Avelumab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermaßen in die

Muttermilch ausgeschieden werden können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nichtausgeschlossen werden.

Stillenden Frauen sollte geraten werden, aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungenbei Säuglingen während der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendungnicht zu stillen.

Die Wirkung von Avelumab auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

Auch wenn keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Avelumab auf die Fertilitätdurchgeführt wurden, zeigten Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe über einen Zeitraum voneinem bzw. drei Monaten keine beachtenswerten Wirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorganevon Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Avelumab hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Avelumab wurde von Ermüdung/Fatigue berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Den Patienten sollte geraten werden, beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder

Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Avelumab keinen ungünstigen

Einfluss auf sie besitzt.

Avelumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen(einschließlich schwerer Nebenwirkungen) klangen nach Einleitung einer geeigneten medizinischen

Therapie oder dem Absetzen von Avelumab ab (siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“unten).

Die häufigsten unter Avelumab auftretenden Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (30,0 %),

Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und Gewichtsabnahme (14,5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ 3. Grades waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %),

Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Abdominalschmerzen (2,6 %). Schwerwiegende

Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Avelumab als Monotherapie beruht auf klinischen Studien mit 2 082 Patienten mitsoliden Tumoren, einschließlich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem UC, bei denen 10 mg/kg Avelumab alle 2 Wochen angewendet wurde, sowie auf

Anwendungsberichten von Avelumab seit der Marktzulassung (siehe Tabelle 2).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sindwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Avelumab als Monotherapie

Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Anämie

Häufig Lymphopenie, Thrombozytopenie

Gelegentlich Eosinophilie§

Nicht bekannt Neutropenie*

Sehr häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion#

Gelegentlich Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Sarkoidose**

Selten Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit

Häufig Hypothyreose*, Hyperthyreose*

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz*, Autoimmunthyreoiditis*, Thyreoiditis*,

Autoimmunhypothyreose*

Selten Akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, Hypopituitarismus*

Sehr häufig Verminderter Appetit

Häufig Hyponatriämie

Gelegentlich Hyperglykämie*

Selten Diabetes mellitus*, Diabetes mellitus Typ 1*

Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie

Gelegentlich Myasthenia gravis*†, Myasthenie-Syndrom*†

Selten Guillain-Barré-Syndrom*, Miller-Fisher-Syndrom*

Selten Uveitis*

Selten Myokarditis*

Häufig Hypertonie

Gelegentlich Hypotonie, Flush

Sehr häufig Husten, Dyspnoe

Häufig Pneumonitis*

Selten Interstitielle Lungenerkrankung*

Sehr häufig Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen

Häufig Mundtrockenheit

Gelegentlich Ileus, Kolitis*

Selten Pankreatitis*, Autoimmunkolitis*, Enterokolitis*, Autoimmunpankreatitis*,

Enteritis*, Proktitis*

Nicht bekannt Gastritis*

Gelegentlich Autoimmunhepatitis*

Selten Akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis*, Hepatotoxizität*

Nicht bekannt Sklerosierende Cholangitis*

Häufigkeit Nebenwirkungen

Häufig Pruritus*, Ausschlag*, trockene Haut, makulo-papulöser Ausschlag*

Gelegentlich Ekzem, Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz*, Psoriasis*, Erythem*, erythematöser

Ausschlag*, generalisierter Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser

Ausschlag*

Selten Erythema multiforme*, Purpura*, Vitiligo*, generalisierter Pruritus*, exfoliative

Dermatitis*, Pemphigoid*, psoriasiforme Dermatitis*, Arzneimittelausschlag*,

Lichen planus*

Sehr häufig Rückenschmerzen, Arthralgie

Häufig Myalgie

Gelegentlich Myositis*, rheumatoide Arthritis*

Selten Arthritis*, Polyarthritis*, Oligoarthritis*, Sjögren-Syndrom*

Nicht bekannt Polymyalgia rheumatica*

Gelegentlich Nierenversagen*, Nephritis*

Selten Tubulointerstitielle Nephritis*, nicht-infektiöse Zystitis*

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber, peripheres Ödem

Häufig Asthenie, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Erkrankung

Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom*

Untersuchungen

Sehr häufig Gewicht erniedrigt

Häufig Kreatinin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lipase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Amylase erhöht

Gelegentlich Alaninaminotransferase (ALT) erhöht*, Aspartataminotransferase (AST) erhöht*,

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*

Selten Transaminasen erhöht*, Thyroxin frei erniedrigt*, Thyreotropin im Blut erhöht*

* Immunvermittelte Nebenwirkungen auf Grundlage einer medizinischen Beurteilung

** Sarkoidose wurde in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die Avelumab in Kombination mitplatinbasierter Chemotherapie erhielten§ Reaktion nur in Studie EMR100070-003 (Teil B) nach dem Stichtag der Datenerhebung für die gepoolte

Analyse beobachtet, die Häufigkeit wurde daher geschätzt# Einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom mit der Häufigkeit 'gelegentlich“† Nebenwirkungen, die über die gepoolte Analyse hinaus bei geschätzt 4 000 Patienten auftraten, die Avelumabals Monotherapie erhielten

Die Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Axitinib wurde in zwei klinischen Studien bei489 Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht, die Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und

Axitinib 5 mg oral zweimal täglich erhielten.

In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (62,8 %), Hypertonie(49,3 %), Ermüdung/Fatigue (42,9 %), Übelkeit (33,5 %), Dysphonie (32,7 %), verminderter Appetit(26,0 %), Hypothyreose (25,2 %), Husten (23,7 %), Kopfschmerzen (21,3 %), Dyspnoe (20,9 %) und

Arthralgie (20,9 %).

In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen gelistet, die in zwei klinischen Studien für 489 Patienten mitfortgeschrittenem RCC oder bei Anwendung von Avelumab seit der Marktzulassung in Kombinationmit Axitinib gemeldet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sindwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Avelumab in Kombination mit

Axitinib

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Pustulöser Ausschlag*

Häufig Anämie, Thrombozytopenie

Gelegentlich Lymphopenie, Eosinophilie

Nicht bekannt Neutropenie*

Sehr häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion#

Häufig Überempfindlichkeit

Sehr häufig Hypothyreose*

Häufig Hyperthyreose*, Nebenniereninsuffizienz*, Thyreoiditis*

Gelegentlich Autoimmunthyreoiditis*, Hypophysitis*

Sehr häufig Verminderter Appetit

Häufig Hyperglykämie*

Gelegentlich Diabetes mellitus*, Diabetes mellitus Typ 1*

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Häufig Periphere Neuropathie

Gelegentlich Myasthenia gravis*, Myasthenie-Syndrom*

Gelegentlich Myokarditis*

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Hypotonie, Flush

Sehr häufig Dysphonie, Husten, Dyspnoe

Häufig Pneumonitis*

Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen

Häufig Mundtrockenheit, Kolitis*

Gelegentlich Autoimmunkolitis*, Autoimmunpankreatitis*, Enterokolitis*, Ileus,nekrotisierende Pankreatitis*

Nicht bekannt Gastritis*

Häufig Anomale Leberfunktion*

Gelegentlich Hepatitis*, Lebertoxizität*, immunvermittelte Hepatitis*, Lebererkrankung*

Nicht bekannt Sklerosierende Cholangitis*

Sehr häufig Ausschlag*, Pruritus*

Häufig Ausschlag mit Juckreiz*, makulo-papulöser Ausschlag*, generalisierter Pruritus*,akneiforme Dermatitis, Erythem*, makulöser Ausschlag*, papulöser Ausschlag*,erythematöser Ausschlag*, Dermatitis*, Ekzem, generalisierter Ausschlag*

Gelegentlich Medikamentenausschlag*, Erythema multiforme*, Psoriasis*

Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie

Gelegentlich Arthritis*

Nicht bekannt Polymyalgia rheumatica*, Sjögren-Syndrom*

Häufig Akute Nierenschädigung*

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie, Fieber

Häufig Peripheres Ödem, Grippe-ähnliche Erkrankung

Untersuchungen

Sehr häufig Gewicht erniedrigt, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht*,

Aspartataminotransferase (AST) erhöht*

Häufig Kreatinin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*, Thyreotropin im Blut erniedrigt*,

Transaminasen erhöht*

Gelegentlich Leberfunktionstest erhöht*

* Immunvermittelte Nebenwirkungen auf Grundlage einer medizinischen Beurteilung# Einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom mit der Häufigkeit 'nicht bekannt“

Die Daten zu immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 2 082 Patienten, einschließlich1 650 Patienten aus der Phase-I-Studie EMR100070-001 an Patienten mit soliden Tumoren,88 Patienten aus Studie EMR100070-003 bei MCC und 344 Patienten aus Studie B9991001 bei UCunter Avelumab als Monotherapie, sowie von 489 Patienten aus den Studien B9991002 und B9991003an Patienten mit RCC unter Avelumab in Kombination mit Axitinib (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Insgesamt entwickelten 1,3 % (28/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eineimmunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als0,1 %) der Patienten tödlich. Bei 1 (weniger als 0,1 %) der Patienten lag eine immunvermittelte

Pneumonitis 4. Grades und bei 6 (0,3 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2,5 Monate (Spanne:3 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,1 Wochen (Spanne: 4 Tage bis mehr als4,9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,4 % (9/2 082) Patienten wegen einer immunvermittelten Pneumonitisabgesetzt. Alle 28 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Corticosteroidenbehandelt, und 21 (75 %) dieser 28 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide über eine mediane

Dauer von 9 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war dieimmunvermittelte Pneumonitis bei 18 (64,3 %) der 28 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten entwickelte keiner eineimmunvermittelte Pneumonitis ≥ 3. Grades.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Spanne:2,7 Monate bis 8,6 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Spanne: 3,3 Wochen bis mehr als7,9 Monate).

Avelumab wurde bei keinem der Patienten wegen einer immunvermittelten Pneumonitis abgesetzt.

Alle 3 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis erhielten hochdosierte Corticosteroide über einemediane Dauer von 3,3 Monaten (Spanne: 3 Wochen bis 22,3 Monate). Zum Zeitpunkt des

Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 2 (66,7 %) der 3 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,0 % (21/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eineimmunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0,1 %) Patiententödlich, und bei 16 (0,8 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 3,3 Monate (Spanne:9 Tage bis 14,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis mehr als7,4 Monate).

Avelumab wurde bei 0,6 % (13/2 082) der Patienten wegen einer immunvermittelten Hepatitisabgesetzt. Alle 21 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Corticosteroiden behandelt,und 20 (95,2 %) der 21 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide über eine mediane Dauer von17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4,1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte

Hepatitis bei 12 (57,1 %) der 21 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 6,3 % (31/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten lag bei 18 (3,7 %) Patienten eineimmunvermittelte Hepatitis 3. Grades und bei 3 (0,6 %) Patienten eine immunvermittelte Hepatitis4. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 2,3 Monate (Spanne:2,1 Wochen bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Wochen (Spanne: 2 Tage bis8,9 Monate).

Avelumab wurde bei 4,7 % (23/489) der Patienten wegen einer immunvermittelten Hepatitisabgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden gegen Hepatitis behandelt, wobei30 (96,8 %) Patienten mit Corticosteroiden und 1 Patient mit einem nicht-steroidalen

Immunsuppressivum behandelt wurden. Achtundzwanzig (90,3 %) der 31 Patienten erhieltenhochdosierte Corticosteroide über eine mediane Dauer von 2,4 Wochen (Spanne: 1 Tag bis10,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 27 (87,1 %)der 31 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,5 % (31/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eineimmunvermittelte Kolitis. Unter diesen Patienten lag bei 10 (0,5 %) Patienten eine immunvermittelte

Kolitis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2,0 Monate (Spanne:2 Tage bis 11,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,9 Wochen (Spanne: 1 Tag bis mehr als14 Monate).

Avelumab wurde bei 0,5 % (11/2 082) der Patienten wegen einer immunvermittelten Kolitis abgesetzt.

Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Corticosteroiden behandelt, und19 (61,3 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide über eine mediane Dauer von19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte

Kolitis bei 22 (71 %) der 31 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 2,7 % (13/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, eine immunvermittelte Kolitis. Unter diesen Patienten lag bei 9 (1,8 %) Patienten eineimmunvermittelte Kolitis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 5,1 Monate (Spanne:2,3 Wochen bis 14 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Wochen (Spanne: 1 Tag bis mehr als9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,4 % (2/489) der Patienten wegen einer immunvermittelten Kolitis abgesetzt.

Alle 13 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Corticosteroiden behandelt, und 12(92,3 %) der 13 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide über eine mediane Dauer von2,3 Wochen (Spanne: 5 Tage bis 4,6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war dieimmunvermittelte Kolitis bei 10 (76,9 %) der 13 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten in den klinischen Studien zu mehreren Tumorarten weniger als 1 % (1/4 000)der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eine immunvermittelte Pankreatitis, sowie0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitinib erhielten, darunter 2 (0,4 %)

Fälle mit tödlichem Ausgang.

Insgesamt entwickelten in den klinischen Studien zu mehreren Tumorarten weniger als 1 % (5/4 000)der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eine immunvermittelte Myokarditis, sowie0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitinib erhielten, darunter 2 (0,4 %)

Fälle mit tödlichem Ausgang.

Insgesamt entwickelten 6,7 % (140/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten,immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter 127 (6,1 %) Patienten mit einer Hypothyreose,23 (1,1 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 7 (0,3 %) Patienten mit einer Thyreoiditis. Unterdiesen Patienten lag bei 4 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Gradesvor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2,8 Monate (Spanne:2 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 3 Tage bismehr als 27,6 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (4/2 082) der Patienten wegen einer immunvermittelten

Schilddrüsenerkrankung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die

Schilddrüsenerkrankungen bei 14 (10 %) der 140 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 24,7 % (121/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter 111 (22,7 %) Patienten mit einer

Hypothyreose, 17 (3,5 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 7 (1,4 %) Patienten mit einer

Thyreoiditis. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %) Patienten eine immunvermittelte

Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2,8 Monate (Spanne:3,6 Wochen bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 8 Tage bismehr als 23,9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (1/489) der Patienten wegen einer immunvermittelten

Schilddrüsenerkrankung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die

Schilddrüsenerkrankungen bei 15 (12,4 %) der 121 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 0,5 % (11/2 082) der Patienten, die Avelumab als Monotherapie erhielten, eineimmunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 1 (weniger als 0,1 %) der

Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug3,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 7,6 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden(Spanne: 2 Tage bis mehr als 10,4 Monate).

Avelumab wurde bei 0,1 % (2/2 082) der Patienten wegen einer immunvermittelten

Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Alle 11 Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienzwurden mit Corticosteroiden behandelt und 5 (45,5 %) der 11 Patienten erhielten hoch dosiertesystemische Corticosteroide (≥ 40 mg Prednison oder Äquivalent) über eine mediane Dauer von2 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die

Nebenniereninsuffizienz bei 3 (27,3 %) der Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,8 % (9/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %)

Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug5,5 Monate (Spanne: 3,6 Wochen bis 8,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Monate (Spanne:3 Tage bis mehr als 15,5 Monate).

Avelumab wurde bei keinem der Patienten wegen einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienzabgesetzt. Acht (88,9 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit

Corticosteroiden behandelt, und 2 (25 %) der 8 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide(≥ 40 mg Prednison oder Äquivalent) über eine mediane Dauer von 8 Tagen (Spanne: 5 Tage bis11 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 4 (44,4 %) der9 Patienten abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1

Ein Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie trat bei 0,2 % (5/2 082) der Patienten, die

Avelumab als Monotherapie erhielten, auf. Bei allen 5 Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 13. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 3,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis18,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als4,8 Monate).

Avelumab wurde bei 0,1 % (2/2 082) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (40 %) der Patientenabgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,0 % (5/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie. Unter diesen Patienten lag bei 1 (0,2 %)

Patient ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 1,9 Monate (Spanne:1,1 Monate bis 7,3 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (1/489) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Alle5 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurden mit Insulin behandelt. Zum Zeitpunkt des

Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei keinem der Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion

Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 0,3 % (7/2 082) der Patienten, die Avelumab als

Monotherapie erhielten, auf. Bei 1 (weniger als 0,1 %) der Patienten lag eine immunvermittelte

Nephritis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nephritis betrug 2,4 Monate (Spanne:7,1 Wochen bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 6,1 Monate (Spanne: 9 Tage bis6,1 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (4/2 082) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritisabgesetzt. Alle 7 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Corticosteroiden behandelt.6 (85,7 %) dieser 7 Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide über eine mediane Dauer von2,5 Wochen (Spanne: 6 Tage bis 2,8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war dieimmunvermittelte Nephritis bei 4 (57,1 %) der Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 0,4 % (2/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitiniberhielten, eine immunvermittelte Nephritis. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %) Patienten eineimmunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nephritis betrug 1,2 Monate (Spanne:2,9 Wochen bis 1,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Wochen (Spanne: mehr als 4 Tage bis1,3 Wochen).

Avelumab wurde bei keinem der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Beide

Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit hochdosierten Corticosteroiden über einemediane Dauer von 1,1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 1,9 Wochen) behandelt. Zum Zeitpunkt des

Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 1 (50 %) der 2 Patienten abgeklungen.

Hepatotoxizität (bei Kombination mit Axitinib)

Bei Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axitinib erhielten, traten ALT- und

AST-Erhöhungen 3. und 4. Grades bei 9 % bzw. 7 % der Patienten auf.

Bei Patienten mit ALT-Werten, die das ≥ 3fache der ULN (Grad 2-4, n = 82) betrugen, gingen die

ALT-Werte in 92 % der Fälle auf den Grad 0-1 zurück.

Unter den 73 Patienten, die erneut Avelumab (59 %) oder Axitinib (85 %) als Monotherapie oderbeide Arzneimittel (55 %) erhielten, kam es bei 66 % nicht zu erneuten ALT-Werten, die das ≥ 3facheder ULN betragen.

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Avelumab auftretenkönnen: exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen Berichte über drei Patienten mit einer Überdosierung in Höhe von 5 % bis 10 % über derempfohlenen Dosis von Avelumab vor. Die Patienten zeigten keine Symptome, benötigten keine

Behandlung der Überdosierung und führten die Avelumab-Therapie fort.

Bei einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1(Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren,

ATC-Code: L01FF04.

Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegenden programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmtdie Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1.

Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, waszur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. Darüber hinauswurde gezeigt, dass Avelumab mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) einedirekte Tumorzelllyse, die durch Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) vermittelt ist, induziert.

Merkelzellkarzinom (Studie EMR100070-003)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab wurde in der einarmigen, multizentrischenzweiteiligen Studie EMR100070-003 untersucht. Teil A wurde an Patienten mit histologischgesichertem metastasiertem MCC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer

Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartungvon mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem

MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten.

Patienten mit aktiven oder anamnestischen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS), aktiver oderanamnestischer Autoimmunerkrankung, einer Vorgeschichte anderer Malignitäten in denvorangegangenen 5 Jahren, einem Organtransplantat, Erkrankungen, die eine therapeutische

Immunsuppression erfordern, oder einer aktiven Infektion mit HIV oder Hepatitis B oder C waren vonder Studie ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei Wochen bis zum

Fortschreiten der Krankheit oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.

Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression, die nicht mit einer deutlichen

Verschlechterung des klinischen Zustands einherging, definiert als keine neuen oder sichverschlimmernden Symptome, keine Veränderung des Performance-Status über mehr als zwei

Wochen und keine Notwendigkeit einer Salvage-Therapie, konnten die Behandlung weiterführen.

Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen von einem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee(Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäß den Kriterien für die Bewertung des

Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,

RECIST v1.1) beurteilt.

Studie 003 Teil A - vorbehandelte Patienten

Der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit war das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR,best overall response), sekundäre Ergebnisparameter zur Wirksamkeit waren die Ansprechdauer(DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) unddas Gesamtüberleben (OS, overall survival).

Es erfolgte eine Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit vonmindestens 36 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis95 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis208 Wochen).

Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahrebis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der

Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 (ECOG = Eastern Cooperative

Oncology Group).

Insgesamt hatten 52 (59 %) Patienten eine vorherige Krebstherapie gegen MCC, 26 (30 %) Patientenzwei vorherige Therapien und 10 (11 %) Patienten 3 oder mehr vorherige Therapien erhalten. 47(53 %) Patienten wiesen viszerale Metastasen auf.

In Tabelle 4 sind die Wirksamkeitsendpunkte für die Patienten zusammengefasst, die Avelumab in

Teil A der Studie EMR100070-003 in der empfohlenen Dosis erhielten, mit einer

Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten. Das Gesamtüberleben wurde in einer Analyse miteiner Nachbeobachtungszeit von mindestens 44 Monaten untersucht. Das mediane OS betrug12,6 Monate (95% CI 7,5; 17,1).

Tabelle 4: Ansprechen von Patienten mit metastasiertem MCC auf Avelumab 10 mg/kg alle zwei

Wochen in der Studie EMR100070-003 (Teil A)*

Wirksamkeitsendpunkte (Teil A) Ergebnisse(nach RECIST v1.1 und IERC) (N = 88)

Objektive Ansprechrate (ORR)

Ansprechrate, CR+PR** n (%) 29 (33,0 %)(95 %-KI) (23,3; 43,8)

Bestätigtes bestes Gesamtansprechen (BOR)

Komplette Remission (CR)** n % 10 (11,4 %)

Partielle Remission (PR)** n (%) 19 (21,6 %)

Ansprechdauer (DOR)a

Median, Monate 40,5(95 %-KI) (18, nicht bestimmbar)

Minimum, Maximum (Monate) 2,8; 41,5+≥ 6 Monate nach K-M (95 %-KI) 93 % (75; 98)≥ 12 Monate nach K-M (95 %-KI) 71 % (51; 85)≥ 24 Monate nach K-M (95 %-KI) 67 % (47; 82)≥ 36 Monate nach K-M (95 %-KI) 52 % (26; 73)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Medianes PFS, Monate 2,7(95 %-KI) (1,4; 6,9)6-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 40 % (29; 50)12-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 29 % (19; 39)24-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 26 % (17; 36)36-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 21 % (12; 32)

KI: Konfidenzintervall; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kriterien für die Bewertungdes Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren); IERC: Independent Endpoint Review Committee(Unabhängiges Endpunkt-Beurteilungskomitee); K-M: Kaplan-Meier; + bezeichnet einen zensierten Wert

* Wirksamkeitsdaten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten (Zeitpunkt des Datenschnittsam 14. September 2018)

** CR oder PR wurde bei einer späteren Tumorbeurteilung bestätigta Auf der Grundlage der Patientenzahl mit bestätigtem Ansprechen (CR oder PR)

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne:6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalbvon 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.

Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das PFS der 88 Patienten (Teil A) mit metastasiertem MCC sind in

Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß

RECIST v1.1 und IERC (Teil A, Nachbeobachtungszeit mindestens 36 Monate)

ProdPurkodt-uLct-iLmimiitt SÜubrveivralle Ebsetinmsa-teS (cNh=ä8t8z)ung (N = 88)1.0 | |0.90.80.70.60.50.4 |0.3 | | || | | | | ||0.2 | | |||0.1 |0.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Anzahl der Patienten ProgressionsfPreroiegsre Üssbioenr lFerbeen S unravcivha l IbEyR IECR C(M (moonnathtes)u# nAtte Rri sRk isiko88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0

Tumorproben wurden mithilfe einer für klinische-Studien spezifischen immunhistochemischen

Analyse (IHC) ('Clinical-Trial Assay“) hinsichtlich der PD-L1-Expression auf Tumorzellen und aufdas Merkelzell-Polyomavirus (MCV) getestet. Tabelle 5 fasst die objektiven Ansprechraten nach

PD-L1-Expression und den MCV-Status der Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie

EMR100070-003 (Teil A) zusammen.

Tabelle 5: Objektive Ansprechraten nach PD-L1-Expression und MCV-Tumorstatus der

Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070-003 (Teil A)

Avelumab

ORR (95 %-KI)*

PD-L1-Expression bei einem Cut-off von ≥ 1 % N = 74a

Positiv (n = 58) 36,2 % (24,0; 49,9)

Negativ (n = 16) 18,8 % (4,0; 45,6)

MCV-Tumorstatus gemäß IHC N = 77b

Positiv (n = 46) 28,3 % (16,0; 43,5)

Negativ (n = 31) 35,5 % (19,2; 54,6)

IHC: Immunhistochemie; MCV: Merkelzell-Polyomavirus; ORR: Objektive Ansprechrate

* ORR (Zeitpunkt des Datenschnitts am 14. September 2018)a Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen die PD-L1-Expression ausgewertet werden konnteb Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen der MCV-Status immunhistochemisch ausgewertetwerden konnte

Studie 003 Teil B - Patienten ohne systemische Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung

Der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit war das dauerhafte Ansprechen, definiert alsobjektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer vonmindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen,

Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Die primäre Analyse für Teil B umfasste 116 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhaltenhatten, mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts(Datenschnitt am 02. Mai 2019).

KaplaKnap-laMn-Meieeierr- ESsctihmäattezer

Von den 116 Patienten waren 81 (70 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 41 Jahrebis 93 Jahre), 75 (65 %) der Patienten waren weißer Abstammung und 72 (62 %) der Patienten hatteneinen ECOG-Performance-Status von 0, während 44 (38 %) der Patienten einen

ECOG-Performance-Status von 1 aufwiesen.

In Tabelle 6 ist die primäre Analyse der Wirksamkeitsendpunkte einschließlich einer24-Monats-Schätzung nach Kaplan-Meier für DOR und PFS für die Patienten zusammengefasst, die

Avelumab in Teil B der Studie EMR100070-003 in der empfohlenen Dosis erhielten.

Tabelle 6: Primäre Analyse des Ansprechens von Patienten mit metastasiertem MCC auf

Avelumab 10 mg/kg alle zwei Wochen in der Studie EMR100070-003 (Teil B)*

Wirksamkeitsendpunkte (Teil B) Ergebnisse(nach RECIST v1.1 und IERC) (N = 116)

Dauerhaftes Ansprechen≥ 6 Monate 30,2 %(95 %-KI) (22,0; 39,4)

Objektive Ansprechrate (ORR)

Ansprechrate, CR+PR** n (%) 46 (39,7 %)(95 %-KI) (30,7; 49,2)

Bestätigtes bestes Gesamtansprechen (BOR)

Komplette Remission (CR)** n % 19 (16,4 %)

Partielle Remission (PR)** n (%) 27 (23,3 %)

Ansprechdauer (DOR)a

Median, Monate 18,2(95 %-KI) (11,3, nicht bestimmbar)

Minimum, Maximum (Monate) 1,2; 28,3≥ 3 Monate nach K-M (95 %-KI) 89 % (75; 95)≥ 6 Monate nach K-M (95 %-KI) 78 % (63; 87)≥ 12 Monate nach K-M (95 %-KI) 66 % (50; 78)≥ 18 Monate nach K-M (95 %-KI) 52 % (34; 67)≥ 24 Monate nach K-M (95 %-KI) 45 % (25; 63)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Medianes PFS, Monate 4,1(95 %-KI) (1,4; 6,1)3-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 51 % (42; 60)6-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 41 % (32; 50)12-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 31 % (23; 40)24-monatiges PFS nach K-M (95 %-KI) 20 % (12; 30)

KI: Konfidenzintervall; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren); IERC: Independent Endpoint

Review Committee (Unabhängiges Endpunkt-Beurteilungskomitee); K-M: Kaplan-Meier

* Wirksamkeitsdaten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monaten (Zeitpunkt des

Datenschnitts am 02. Mai 2019)

** CR oder PR wurde bei einer späteren Tumorbeurteilung bestätigta Auf der Grundlage der Zahl von Patienten mit bestätigtem Ansprechen (CR oder PR)

In Abbildung 2 sind die Kaplan-Meier-Schätzungen für das PFS in der primären Analyse bei116 Patienten dargestellt, die in Teil B der Studie aufgenommen wurden, mit einer

Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monate.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß

RECIST v1.1 und IERC (Teil B, N = 116)

ProPrdoudukctt--LLimimit Situ rÜvivbael rElsetibmeantes -(NS=c1h1ä6t)zung (N = 116)1.0 |0.90.80.7 |0.6 ||0.50.4 | | ||| |0.3 || | | | | ||||| | |0.2 || | ||0.10.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Anzahl der Patienten ProgressionPsfroregiress Üiobn eFrrleeeb Seunr vnivaacl hb yI EIERC ((mMonotnhas)t e)#u nAtt eRris Rk isiko116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0

Tumorproben wurden mithilfe einer für klinische-Studien spezifischen IHC-Analyse ('Clinical-Trial

Assay“) hinsichtlich der PD-L1-Expression auf Tumorzellen und auf das MCV getestet. Tabelle 7 fasstdie objektiven Ansprechraten nach PD-L1-Expression und den MCV-Status der Patienten mitmetastasiertem MCC in der Studie EMR100070-003 (Teil B) zusammen.

Tabelle 7: Objektive Ansprechraten nach PD-L1-Expression und MCV-Tumorstatus der

Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070-003 (Teil B)

Avelumab

ORR (95 %-KI)*

PD-L1-Expression bei einem Cut-off von ≥ 1 % N = 108a

Positiv (n = 21) 61,9 % (38,4; 81,9)

Negativ (n = 87) 33,3 % (23,6; 44,3)

MCV-Tumorstatus gemäß IHC N = 107b

Positiv (n = 70) 34,3 % (23,3; 46,6)

Negativ (n = 37) 48,6 % (31,9; 65,6)

IHC: Immunhistochemie; MCV: Merkelzell-Polyomavirus; ORR: Objektive Ansprechrate

* ORR (Zeitpunkt des Datenschnitts am 02. Mai 2019)a Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen die PD-L1-Expression ausgewertet werden konnteb Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen der MCV-Status immunhistochemisch ausgewertetwerden konnte

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (Studie B9991001)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab wurde in Studie B9991001 gezeigt, einerrandomisierten, multizentrischen, offenen Studie bei 700 Patienten mit nicht resezierbarem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Erkrankung unter 4-6 Zyklen einerplatinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten war. Ausgeschlossen waren

Patienten mit Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitszustand, der eine Immunsuppressionerforderte.

KaplaKna-pMlane-Mieerie-rS Ecshtimäattzeer

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem besten Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PRvs. stabile Erkrankung [SD, stable disease]) und der Lokalisation der Metastasen (viszeral vs.nicht-viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patientenwurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Avelumab in einer Dosierung von10 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion plus bestmögliche unterstützende

Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care [BSC]) oder BSC allein.

Avelumab durfte auch nach einer Krankheitsprogression, die im Rahmen einer verblindeten,unabhängigen, zentralen Bewertung (Blinded Independent Central Review [BICR]) gemäß den

RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 festgestellt wurde,angewendet werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einenklinischen Nutzen durch die Behandlung hatte. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu

Studienbeginn, 8 Wochen nach der Randomisierung, danach alle 8 Wochen über einen Zeitraum vonbis zu 12 Monaten nach der Randomisierung und anschließend alle 12 Wochen bis zur dokumentiertenund BICR-bestätigten Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1.

Die demographischen und Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen mit Avelumab plus BSC und

BSC allein generell gleichmäßig verteilt. Die Patienten beider Gruppen wiesen folgende

Ausgangsmerkmale auf: medianes Alter von 69 Jahren (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten waren65 Jahre oder älter, 77 % waren männlich, 67 % waren Kaukasier und der ECOG-Performance-Statuslag bei 0 (61 %) oder 1 (39 %).

Als Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 %wurden mit Carboplatin plus Gemcitabin behandelt und 6 % der Patienten wurde Cisplatin plus

Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin verabreicht (d. h., diese Patienten erhielten einen odermehrere Zyklen jeder Kombination). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapiewar eine CR bzw. PR (72 %) oder SD (28 %). Vor der Chemotherapie lagen viszerale (55 %) odernicht-viszerale (45 %) Metastasen vor. 51 % der Patienten wiesen PD-L1-positive Tumoren auf. Nach

Absetzen der Behandlung erhielten 6 % der Patienten in der Gruppe mit Avelumab plus BSC und 44 %der Patienten, die nur mittels BSC behandelt wurden, einen anderen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen randomisierten Patientenund bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) auf

Grundlage der BICR-Beurteilung gemäß RECIST v1.1 war ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt.

Die Wirksamkeitsendpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach 4 bis 6 Zyklen einerplatinbasierten Induktionschemotherapie gemessen.

Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positivwar definiert als PD-L1-Färbung bei ≥ 25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥ 25 % der

Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 %der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.

Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse (Zeitpunkt des Datenschnitts: 21. Oktober 2019) erreichtedie Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS:bei allen randomisierten Patienten mit einem medianen OS von 21,4 Monaten (95-%-KI: 18,9; 26,1;

HR 0,69; 95 %-KI: 0,556; 0,863) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC und mit einem medianen OSvon 14,3 Monaten (95 %-KI: 12,9; 17,8) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde. Für

Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus

BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20,3; nicht erreicht; HR 0,56; 95 %-KI: 0,404; 0,787); in der Gruppe mitnur BSC betrug das mediane OS 17,1 Monate (95 %-KI: 13,5; 23,7). In Tabelle 8 sowie dennachstehenden Abbildungen 3 und 4 sind die aktualisierten Ergebnisse für das OS mit Zeitpunkt des

Datenschnitts am 19. Januar 2020 und die PFS-Daten, bei denen der Datenschnitt am21. Oktober 2019 erfolgte, dargestellt.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse nach PD-L1-Expression in Studie B9991001

Wirksamkeits- Avelumab BSC Avelumab BSC Avelumab BSCendpunkte plus BSC plus BSC plus BSC(N = 350) (N = 350) (N = 189) (N = 169) (N = 139) (N = 131)

Alle randomisierten PD-L1-positive Tumore PD-L1-negative Tumorec

Patienten

Gesamtüberleben (OS)a

Ereignisse (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1)

Median in Monaten 22,1 14,6 n.s. 17,5 18,9 13,4(95-%-KI) (19,0; 26,1) (12,8; 17,8) (20,6; n.s.) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3)

Hazard Ratio 0,70 0,60 0,83(95 %-KI) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131)2-seitiger p-Wertd 0,0008 0,0019 -

Progressionsfreies Überleben (PFS)b, e, f

Ereignisse (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6)

Median in Monaten 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9(95 %-KI) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1)

Hazard Ratio 0,62 0,56 0,63(95 %-KI) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847)2-seitiger p-Wertd < 0,0001 < 0,0001 -

KI: Konfidenzintervall; K-M: Kaplan-Meier, n.s.: nicht schätzbar

Hinweis: Bei 72 Patienten (22 Patienten in der Gruppe mit Avelumab plus BSC und 50 Patienten in der Gruppemit BSC allein) war der PD-L1-Status des Tumors nicht bekannt.a Zeitpunkt des Datenschnitts für OS: 19. Januar 2020b Zeitpunkt des Datenschnitts für PFS: 21. Oktober 2019c Analysen für die PD-L1-negative Population waren explorativ und es wurden keine formalen Testsdurchgeführtd p-Wert auf Grundlage von stratifiziertem Log-Rank-Teste Auf Grundlage der BICR-Beurteilung gemäß RECIST v1.1f Gründe für das Zensieren des PFS folgen der Reihe nach folgender Hierarchie: keine geeignete Beurteilung zu

Studienbeginn, Beginn einer neuen Krebstherapie, Ereignis nach 2 oder mehr fehlenden Beurteilungen, Widerrufder Einwilligung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar (Lost-to-follow-up), keine geeignete

Tumorbeurteilung nach Studienbeginn, fortlaufend ohne Auftreten eines Ereignisses

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS) nach PD-L1-Expression(Zeitpunkt des Datenschnitts: 19. Januar 2020) - Gesamtgruppe (Full Analysis Set)

Anzahl der Gesamtüberlebenszeit (Monate)

Patienten unter

Risiko(A): Alle randomisierten Patienten

Anzahl der Gesamtüberlebenszeit (Monate)

Patienten unter

Risiko(B): Patienten nach PD-L1-Expression

Wahrscheinlichkeit für OS Wahrscheinlichkeit für OS

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach

PD-L1-Expression gemäß BICR-Beurteilung (RECIST v1.1) (Zeitpunkt des Datenschnitts:21. Oktober 2019) - Gesamtgruppe (Full Analysis Set)

Anzahl der Patienten Progressionsfreie Überlebenszeit (Monate)unter Risiko(A): Alle randomisierten Patienten

Anzahl der Patienten Progressionsfreie Überlebenszeit (Monate)unter Risiko(B): Patienten nach PD-L1-Expression

Nierenzellkarzinom (Studie B9991003)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Axitinib wurde in

Studie B9991003 gezeigt, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der Avelumab in

Kombination mit Axitinib bei 886 Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem odermetastasiertem klarzelligem RCC angewendet wurde.

Wahrscheinlichkeit für PFS

Wahrscheinlichkeit für PFS

Die Aufnahme der Patienten erfolgte unabhängig von prognostischen Risikogruppen oder der Tumor

PD-L1-Expression, wobei die Patienten mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1 aufweisen mussten, die zuvor nicht bestrahlt wurde.

Patienten mit vorheriger systemischer Therapie gegen das fortgeschrittene oder metastasierte RCC;mit vorheriger systemischer Immuntherapie mit IL-2 IFN-α, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder

Anti-CTLA-4-Antikörpern, aktiven Hirnmetastasen; aktiver Autoimmunerkrankung, die sich bei Gabeeiner immunstimulatorischen Substanz verschlechtern könnte; einer Vorgeschichte anderer

Malignitäten in den vorangegangenen 5 Jahren oder einer Organtransplantation waren von der Studieausgeschlossen.

Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte nach dem Performance-Status (PS) der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus 1) und der Region (USA versus Kanada/Westeuropaversus Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden

Behandlungsarme zugewiesen:

* Avelumab 10 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Axitinib 5 mgzweimal täglich oral (N = 442). Patienten, die 2 Wochen hintereinander Axitinib 5 mg zweimaltäglich ohne Axitinib-bedingte unerwünschte Ereignisse 2. oder höheren Grades vertrugen,konnten die Dosis auf 7 mg und anschließend auf 10 mg zweimal täglich steigern. Zur

Behandlung von Unverträglichkeiten konnte die Gabe von Axitinib unterbrochen oder auf 3 mgzweimal täglich und anschließend auf 2 mg zweimal täglich gesenkt werden.

* Sunitinib 50 mg einmal täglich oral für 4 Wochen, gefolgt von 2 behandlungsfreien Wochen(N =444), bis zur radiologischen oder klinischen Progression oder bis die Behandlung vom

Patienten nicht mehr vertragen wurde.

Die Behandlung mit Avelumab und Axitinib wurde fortgesetzt, bis laut verblindeter, unabhängiger,zentraler Bewertungen (Blinded Independent Central Review, BICR) eine Krankheitsprogressiongemäß RECIST-Kriterien (v1.1) auftrat oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragenwurde. Die Verabreichung von Avelumab und Axitinib konnte nach prüfärztlicher Beurteilung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses und des klinischen Zustands des Patienten einschließlich

Performance-Status, klinischen Symptomen, unerwünschten Ereignissen und Laborwerten über die

RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden. Die meisten Patienten mit

Krankheitsprogression (n = 160, 71,4 %) setzten die Behandlung mit beiden Arzneimitteln nach der

Progression fort. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, 6 Wochen nach der

Randomisierung, danach alle 6 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten nach der

Randomisierung und anschließend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten und BICR-bestätigten

Krankheitsprogression.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand

BICR unter Berücksichtigung der RECIST-Kriterien (v1.1), und das Gesamtüberleben (OS) bei der

Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die PD-L1-positive Tumoren aufwiesen(PD-L1-Expressionsgrad ≥ 1 %). Wichtige sekundäre Endpunkte waren PFS auf Grundlage der

BICR-Beurteilung gemäß RECIST (v1.1) und OS unabhängig von der PD-L1-Expression. Der

PD-L1-Status wurde immunhistochemisch bestimmt. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren dasobjektive Ansprechen (OR), Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR) und Ansprechdauer(DOR).

Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 61 Jahren (Spanne: 27,0 bis 88,0), 38 %der Patienten waren 65 Jahre oder älter, 75 % waren männlich, 75 % waren Kaukasier und der

ECOG-Performance-Status lag bei 0 (63 %) oder 1 (37 %).

21% der Patienten wiesen ein günstiges Risikoprofil gemäß der International Metastatic Renal Cell

Carcinoma Database Consortium (IMDC) Klassifizierung auf, 62% ein intermediäres und 16% einungünstiges Risikoprofil. Gemäß der Einteilung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC) wiesen 22% der Patienten ein günstiges Risikoprofil, 65% ein intermediäres und 11% einungünstiges Risikoprofil auf.

Die in Tabelle 9 und Abbildung 5 aufgeführten Ergebnisse zur Wirksamkeit beziehen sich auf die zum

Zeitpunkt des Datenschnitts am 28. Januar 2019 vorliegenden Daten. Bei einer medianen

OS-Nachbeobachtung von 19 Monaten waren die OS-Daten mit 27 % Todesfällen unreif. Diebeobachtete Hazard Ratio (HR) für das OS betrug 0,80 (95 %-KI: 0,616; 1,027) für Avelumab in

Kombination mit Axitinib im Vergleich zu Sunitinib.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie B9991003 unabhängig von der

PD-L1-Expression der Patienten

Wirksamkeitsendpunkte Avelumab plus Axitinib Sunitinib(auf Basis der BICR-Beurteilung) (N = 442) (N = 444)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Ereignisse (%) 229 (52) 258 (58)

Median in Monaten (95 %-KI) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,69 (0,574; 0,825)p-Wert* < 0,000112-monatiges PFS nach K-M 52,4 % (47,4; 57,2) 39,2 % (34,1; 44,2)(95 %-KI)**18-monatiges PFS nach K-M 43,9 % (38,8; 49,0) 29,3 % (24,2; 34,6)(95 %-KI)**

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)

Objektive Ansprechrate (ORR) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3)(95 %-KI) 47,7; 57,2 23,2; 31,6

Komplette Remission (CR) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0)

Partielle Remission (PR) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2)

Zeit bis zum Ansprechen (TTR)

Median, Monate (Spanne) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0)

Ansprechdauer (DOR)

Median, Monate (95 %-KI) 18,5 (17,8; n.s.) n.s. (16,4; n.s.)

BICR: Verblindete, unabhängige, zentrale Bewertungen; KI: Konfidenzintervall; K-M: Kaplan-Meier; n.s.: nichtschätzbar

* Einseitiger p-Wert auf Grundlage von stratifiziertem Log-Rank-Test

** KI abgeleitet unter Verwendung der log/log-Transformation mit Rücktransformation zu nicht transformierter

Skala

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens aufgrund der

BICR-Beurteilung unabhängig von der PD-L1-Expression der Patienten1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Progressionsfreie Überlebenszeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Avelumab + Axitinib:

Sunitinib:

Avelumab + Axitinib: (N = 442, Ereignisse = 229, Median = 13,3 Monate, 95 %-KI [11,1; 15,3])

Sunitinib: (N = 444, Ereignisse = 258, Median = 8,0 Monate, 95 %-KI [6,7; 9,8])

Eine Verbesserung des PFS wurde bei vordefinierten Subgruppen beobachtet.

Wahrscheinlichkeit des PFS

Abbildung 6: Forest-Plot des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR-Beurteilungunabhängig von der PD-L1-Expression der Patienten

Anzahl der Ereignisse/Anzahl der Patienten

Hazard Ratio (95 %-Konfidenzintervall

Subgruppe Avelumab + Axitinib Sunitinib

Alle Patienten 0,69 (0,57; 0,83)

ECOG-Performance-Status:0,71 (0,57; 0,89)0,67 (0,50; 0,90)

Geographische Region:

USA 0,81 (0,57; 1,15)

Kanada/Westeuropa 0,55 (0,40; 0,76)

Rest der Welt 0,76 (0,58; 1,00)

Alter:< 65 Jahre 0,63 (0,50; 0,79)≥ 65 Jahre 0,85 (0,63; 1,15)

Männlich 0,65 (0,52; 0,80)

Weiblich 0,86 (0,60; 1,23)

Kaukasisch 0,72 (0,58; 0,89)

Asiatisch 0,61 (0,38; 0,98)

Andere 0,69 (0,35; 1,36)

Nephrektomie:

Ja 0,70 (0,57; 0,85)

Nein 0,72 (0,48; 1,07)

Prognostischer Ausblick laut MSKCC:

Gut 0,73 (0,47; 1,13)

Intermediär 0,71 (0,57; 0,89)

Ungünstig 0,47 (0,28; 0,76)

Prognostischer Ausblick laut IMDC:

Gut 0,63 (0,40; 0,99)

Intermediär 0,76 (0,60; 0,95)

Ungünstig 0,51 (0,34; 0,77)0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Zugunsten Avelumab + Axitinib Zugunsten Sunitinib

Behandlungsbedingte Anti-Avelumab-Antikörper wurden bei 8,5 % der MCC-Patienten(Studie EMR107000-003, 8,9 % in Teil A und 8,2 % in Teil B), 19 % der UC-Patienten(Studie B9991001) und 16 % der RCC-Patienten (Studie B9991003) erfasst. Der Großteil der Anti-

Avelumab-Antikörper war neutralisierenden Charakters. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen

Einfluss der Anti-Avelumab-Antikörper oder von neutralisierenden Antikörpern (nAK) auf die

Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit.

Studie MS100070-0306 war eine multizentrische, offene Phase-I/II-Studie, in der die Dosis, Sicherheitund Verträglichkeit, Antitumoraktivität, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avelumab beipädiatrischen Patienten zwischen 0 und unter 18 Jahren mit refraktären oder wiederkehrenden soliden

Tumoren, darunter Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) und Lymphome, für die keine

Standardtherapie verfügbar ist oder bestehende Therapien für den Patienten nicht geeignet waren,untersucht wurden.

21 pädiatrische Patienten, die zwischen 3 und 17 Jahre (11 Patienten ≤ 12 Jahre und 10 Patienten> 12 Jahre) alt waren, wurden in die Studie aufgenommen und erhielten intravenös entweder 10 mg/kg(N = 6) oder 20 mg/kg (N = 15) Avelumab alle 2 Wochen, bis eine bestätigte Progression auftrat oderes zum Tod oder zu einer unzumutbaren Toxizität kam.

Die primären Tumorklassifikationen waren Weichteil-/Knochensarkom (N = 12), ZNS-Malignitäten(N = 8) und gastrointestinales (GI) Karzinom (N = 1).

In dieser Studie gab es kein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) gemäß

Beurteilung nach RECIST 1.1.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bavencio eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung des

Merkelzellkarzinoms, Urothelkarzinoms und Nierenzellkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Avelumab wurde anhand einer PK-Populationsanalyse sowohl für

Avelumab als Monotherapie als auch für Avelumab in Kombination mit Axitinib beurteilt.

Auf Grundlage einer PK-Populationsanalyse für Avelumab als Monotherapie und in Kombination mit

Axitinib werden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Avelumaberwartet, wenn dieses alle 2 Wochen in Dosierungen von entweder 800 mg oder 10 mg/kg verabreichtwird.

Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im

Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4,72 l.

In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von

Avelumab im Steady State gering. Wie bei Antikörpern zu erwarten bindet Avelumab nicht spezifischan Plasmaproteine.

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1 629 Patienten beträgt diesystemische Gesamtclearance 0,59 l/Tag. In der zusätzlichen Analyse zeigte sich, dass sich die

Clearance von Avelumab im Lauf der Zeit verringert: die größte mittlere maximale Reduktion(% Variationskoeffizient [CV%]) im Vergleich zum Ausgangswert bei verschiedenen Tumortypenbetrug etwa 32,1 % (CV 36,2 %).

Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg alle2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulationbetrug ungefähr das 1,25fache.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die

Eliminationshalbwertszeit (t½) bei der empfohlenen Dosis 6,1 Tage.

Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kgalle 2 Wochen dosisproportional zu.

Wurden 10 mg/kg Avelumab in Kombination mit 5 mg Axitinib angewendet, blieben die jeweiligen

Expositionen gegenüber Avelumab und Axitinib im Vergleich zu den einzeln angewendeten

Wirkstoffen unverändert. Es gab keine Hinweise dafür, dass im Laufe der Zeit eine klinisch relevante

Änderung in der Clearance von Avelumab bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu erwarten ist.

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische

Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mäßigeingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumabausüben.

Die systemische Gesamtclearance nimmt mit dem Körpergewicht zu. Die Exposition im Steady Statewar bei gewichtskontrollierter Dosierung über einen breiten Bereich von Körpergewichten (30 bis204 kg) hinweg annähernd einheitlich.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei

Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min,

Cockcroft-Gault-Kreatinin-Clearance (CrCL); n = 623) oder mäßig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320)eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671)

Nierenfunktion festgestellt.

Avelumab wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min)nicht untersucht.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiedehinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion(Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1,5fachen der ULN, n = 217)und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n = 1 388) festgestellt. Eingeschränkte

Leberfunktion war entsprechend den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) für hepatische

Dysfunktion definiert.

Avelumab wurde bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem1,5- bis 3fachen der ULN) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 3faches der ULN)nicht untersucht.

In Studie MS100070-0306 wurde die Pharmakokinetik von Avelumab bei 21 Kindern und

Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht, die intravenös entweder 10 mg/kg (N = 6) oder20 mg/kg (N = 15) Avelumab alle 2 Wochen erhielten, bis eine bestätigte Progression auftrat oder eszum Tod oder zu einer unzumutbaren Toxizität kam.

Die pädiatrischen PK-Parameter und die entsprechenden PK-Profile aller Patienten wurden auf

Grundlage der Dosierung bewertet und nach Körpergewicht stratifiziert.

Die Exposition der pädiatrischen Patienten, die 20 mg/kg Avelumab erhielten, war ähnlich oder höherals diejenige, die bei Erwachsenen beobachtet wurde, die 10 mg/kg oder 800 mg Avelumab erhielten.

Bei pädiatrischen Patienten, die 10 mg/kg Avelumab erhielten, war die Exposition geringer im

Vergleich zu der bei Erwachsenen.

Basierend auf den konventionellen Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen, in denen 20, 60 oder140 mg/kg Avelumab intravenös einmal wöchentlich für einen Monat und für drei Monate, gefolgtvon einer zweimonatigen Erholungsphase nach der dreimonatigen Behandlungsphase, verabreichtwurde, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im

Gehirn und Rückenmark von Affen, die 3 Monate lang mit ≥ 20 mg/kg Avelumab behandelt wurden,waren perivaskuläre Infiltrate mononuklearer Zellen zu beobachten. Obwohl keine eindeutige

Dosisabhängigkeit festgestellt wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieser Befund mit der

Behandlung mit Avelumab in Zusammenhang steht.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Es wird vermutet,dass der PD-1/PD-L1-Signalweg daran beteiligt ist, während der Schwangerschaft die Immuntoleranzgegen den Fötus aufrechtzuerhalten. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade der

PD-L1-Signalübertragung in Tiermodellen mit trächtigen Mäusen zu einer Störung der Toleranz gegenden Fötus und erhöhten fetalen Verlusten führt. Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin,dass die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötuseinschließlich vermehrter Aborte und Totgeburten führen könnte.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials und der Genotoxizität von

Avelumab durchgeführt.

Fertilitätsstudien wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. In einer einmonatigen und einerdreimonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen

Wirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Da viele der männlichen Affen indiesen Studien sexuell unreif waren, sind keine expliziten Schlussfolgerungen zu den Effekten auf diemännlichen Fortpflanzungsorgane möglich.

Mannitol (E 421)

Essigsäure 99 %

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiertwerden.

Nach Zubereitung der Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der verdünnten Lösung ist wie folgtnachgewiesen:

Infusionszubereitung Aufbewahrung bei 2 °C bis Aufbewahrung bei 20 °C bis8 °C, vor Licht geschützt 25 °C und Raumbeleuchtung

Natriumchlorid-Infusionslösung 96 Stunden 72 Stunden9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Infusionslösung 24 Stunden 24 Stunden4,5 mg/ml (0,45 %)

Wenn durch die Verdünnungsmethode eine mikrobielle Kontamination nicht ausgeschlossen ist, solltedie verdünnte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort infundiert werden. Falls die Lösung nichtsofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Halobutylgummistopfen und einer

Aluminiumversiegelung mit abnehmbarem Schnappdeckel aus Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat,

Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranenmit einer Porengröße von 0,2 Mikrometern.

Die Zubereitung der Infusionslösung ist unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.

* Die Durchstechflasche ist einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung zu unterziehen.

Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oderverfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

* Es ist ein Infusionsbeutel geeigneter Größe (vorzugsweise 250 ml) mit entweder

Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Natriumchlorid-Infusionslösung4,5 mg/ml (0,45 %) zu verwenden. Das erforderliche Volumen von Bavencio ist aus der (den)

Durchstechflasche(n) zu entnehmen und in den Infusionsbeutel zu geben. Teilweise gebrauchteoder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.

* Die verdünnte Lösung ist zu mischen, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um

Schaumbildung oder eine übermäßige Scherung der Lösung zu verhindern.

* Es ist darauf zu achten, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist.

Die verdünnte Lösung ist unmittelbar nach der Zubereitung anzuwenden.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreichtwerden. Die Infusionslösung wird über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfiltermit geringer Proteinbindung und einer Porengröße von 0,2 Mikrometern wie in Abschnitt 4.2beschrieben verabreicht.

Nach Verabreichung von Bavencio ist die Leitung entweder mit Natriumchlorid-Infusionslösung9 mg/ml (0,9 %) oder mit Natriumchlorid-Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu spülen.

Die verdünnte Lösung nicht schütteln oder einfrieren. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank hat dieverdünnte Lösung im Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C)anzunehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/17/1214/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. März 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.