Prospect BAVENCIO 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: neoplazii
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: avelumab (anticorp monoclonal)
ATC: L01XC31 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici | Anticorpi monoclonali)
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Solicitați sfatul medicului dacă apare diaree severă sau persistentă.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Avelumab este un anticorp monoclonal umanizat utilizat în tratamentul anumitor tipuri de cancer, inclusiv carcinomul cu celule Merkel metastatic și carcinomul urotelial avansat. Acesta acționează prin blocarea proteinei PD-L1 (ligandul 1 al morții programate), care este exprimată de celulele tumorale pentru a evita detectarea de către sistemul imunitar.
Prin inhibarea PD-L1, avelumabul permite activarea limfocitelor T și distrugerea celulelor tumorale. Este administrat intravenos, de obicei o dată la două săptămâni, iar doza este ajustată în funcție de greutatea corporală a pacientului.
Efectele secundare frecvente includ oboseala, greața, diareea, reacțiile la locul perfuziei și creșterea nivelului de enzime hepatice. În cazuri rare, pot apărea reacții adverse severe, cum ar fi pneumonita, hepatita autoimună sau endocrinopatiile. Monitorizarea regulată a stării pacientului este esențială pe durata tratamentului.
Avelumab reprezintă o opțiune terapeutică inovatoare în imunoterapia cancerului, oferind pacienților cu tumori avansate o șansă la prelungirea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții.
Date generale despre BAVENCIO 20mg / ml
- Substanța: avelumab
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W65131001
- Concentrație: 20mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: 1 flac x10ml conc pt sol perf (200mg avelumab)
- Tip produs: Original
- Preț: 3761.54 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect BAVENCIO 20mg/ml
Listele de compensare pentru BAVENCIO 20mg / ml Merck Sharp & Dohme
Conținutul prospectului pentru medicamentul BAVENCIO 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bavencio 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conține avelumab 20 mg.
Un flacon de 10 ml conține avelumab 200 mg.
Avelumab este un anticorp monoclonal IgG1 uman care țintește proteina ligand PD-L1 de pe suprafața celulei imunomodulatoare și este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia
ADN-ului recombinant.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).
Soluție limpede, incoloră până la ușor gălbuie. pH-ul soluției se situează în intervalul 5,0-5,6, iar osmolalitatea este cuprinsă între 285 și 350 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bavencio este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom metastatic cu celule Merkel (CCM).
Bavencio este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic care nu manifestă progresie după chimioterapia pe bază de platină.
Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom renal (CR) avansat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început și supravegheat de către un medic cu experiență în tratarea cancerului.
DozeDoza recomandată de Bavencio în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Administrarea Bavencio trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Doza recomandată de Bavencio în asociere cu axitinib este de 800 mg, administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni și doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.
Pentru informații privind dozele de axitinib, consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib.
PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii cu Bavencio. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nicio reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și de tolerabilitatea la nivel individual; vezi Tabelul 1.
La pct. 4.4 sunt prezentate recomandări detaliate privind abordarea terapeutică a reacțiilor adverse mediate imun.
Tabelul 1: Recomandări pentru amânarea sau întreruperea administrării Bavencio
Reacția adversă asociată Severitate* Modificarea tratamentului tratamentului
Reacții asociate perfuziei Reacție de gradul 1 asociată perfuziei Se reduce viteza perfuziei cu 50%
Reacție de gradul 2 asociată perfuziei Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1; se reia perfuzia cu o viteză redusă cu 50%
Reacție de gradul 3 sau gradul 4 asociată Se întrerupe definitiv perfuziei administrarea
Pneumonită Pneumonită de gradul 2 Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1
Pneumonită de gradul 3 sau gradul 4 sau Se întrerupe definitiv pneumonită de gradul 2 recurentă administrarea
Hepatită Valori serice ale aspartat-aminotransferazei Se amână administrarea până (AST) sau ale alanin-aminotransferazei când reacțiile adverse revin la
Pentru Bavencio în asociere (ALT) care depășesc de 3 ori până la 5 ori gradul 0-1 cu axitinib, a se vedea mai limita superioară a valorilor normale jos (LSVN) sau valoare a bilirubinei totale care depășește de 1,5 ori până la 3 ori
LSVN
Valori serice ale AST sau ALT care Se întrerupe definitiv depășesc de 5 ori LSVN sau valori ale administrarea bilirubinei totale care depășesc de 3 ori
LSVN
Colită Colită sau diaree de gradul 2 sau gradul 3 Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1
Colită sau diaree de gradul 4 sau colită de Se întrerupe definitiv gradul 3 recurentă administrarea
Pancreatită Pancreatită suspectată Se amână administrarea
Pancreatită confirmată Se întrerupe definitiv administrarea
Miocardită Miocardită suspectată Se amână administrarea
Miocardită confirmată Se întrerupe definitiv administrarea
Reacția adversă asociată Severitate* Modificarea tratamentului tratamentului
Patologii endocrine Patologii endocrine de gradul 3 sau Se amână administrarea până (hipotiroidie, hipertiroidie, gradul 4 când reacțiile adverse revin la insuficiență suprarenaliană, gradul 0-1 hiperglicemie)
Nefrită și disfuncție renală Valoare a creatininei serice care depășește Se amână administrarea până de 1,5 ori până la 6 ori LSVN când reacțiile adverse revin la gradul 0-1
Valoare a creatininei serice care depășește Se întrerupe definitiv de 6 ori LSVN administrarea
Reacții cutanate Erupție cutanată tranzitorie de gradul 3 Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1
Erupție cutanată tranzitorie de gradul 4 sau Se întrerupe definitiv de gradul 3 recurentă sau sindrom administrarea
Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)
Alte reacții adverse mediate Pentru oricare dintre următoarele: Se amână administrarea până imun (care includ miozită, * Semne sau simptome clinice de când reacțiile adverse revin la insuficiență hipofizară, gradul 2 sau gradul 3 ale unei reacții gradul 0-1 uveită, miastenia gravis, adverse asociate mediate imun sindrom miastenic, sindrom nemenționate mai sus.
Guillain-Barré) Pentru oricare dintre următoarele: Se întrerupe definitiv
* Reacție adversă cu risc letal sau de administrarea gradul 4 (excluzând patologiile endocrine controlate prin terapie de substituție hormonală)
* Reacție adversă mediată imun, de gradul 3, recurentă
* Necesitatea administrării a 10 mg pe zi sau a unei doze mai mari de prednison sau echivalent, timp de mai mult de 12 săptămâni
* Reacții adverse mediate imun, de gradul 2 sau de gradul 3, persistente, care durează timp de 12 săptămâni sau mai mult
* Toxicitatea a fost clasificată pe grade conform Criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național pentru Cancer din Statele Unite ale Americii, versiunea 4.0 (National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI-CTCAE v4.03)
Modificări ale tratamentului când Bavencio se utilizează în asociere cu axitinib
Dacă valoarea ALT sau AST este ≥ 3 ori față de LSVN, însă < 5 ori față de LSVN sau valoarea bilirubinemiei totale ≥ 1,5 ori față de LSVN, însă < 3 ori față de LSVN, administrarea atât a Bavencio, cât și a axitinibului trebuie amânată, până când aceste reacții adverse revin la gradul 0-1. Dacă sunt persistente (mai mult de 5 zile), trebuie avut în vedere tratamentul cu corticosteroizi, cu prednison sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei. Trebuie avută în vedere reluarea administrării
Bavencio sau a axitinibului sau reluarea administrării atât a Bavencio, cât și a axitinibului după recuperare. Trebuie avută în vedere reducerea dozei, în conformitate cu informațiile referitoare la medicament pentru axitinib, în cazul reluării administrării axitinibului.
Dacă valoarea ALT sau AST este ≥ 5 ori față de LSVN sau > 3 ori față de LSVN și concomitent valoarea bilirubinemiei totale este ≥ 2 ori față de LSVN sau valoarea bilirubinemiei totale este ≥ 3 ori față de LSVN, administrarea atât a Bavencio, cât și a axitinibului se întrerupe definitiv și trebuie avut în vedere tratamentul cu corticosteroizi.
Recomandări privind modificarea dozei pentru axitinib la utilizarea în asociere cu Bavencio
Atunci când Bavencio se administrează în asociere cu axitinib, vă rugăm să consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib, pentru modificările dozei recomandate pentru axitinib.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea Bavencio la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent cu privire la Bavencio sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Mod de administrareBavencio este destinat numai administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Acesta nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau injecție în bolus.
Bavencio trebuie diluat fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%). Se administrează în decurs de 60 de minute sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând un filtru steril, apirogen, cu nivel redus de legare a proteinelor, de 0,2 micrometri, în linie sau atașat separat.
Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacții asociate perfuzieiLa pacienții cărora li s-a administrat avelumab s-au raportat reacții asociate perfuziei, care pot fi severe (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de reacții asociate perfuziei, care includ febră cu valori mari, frisoane, eritem tegumentar, hipotensiune arterială, dispnee, stridor, dorsalgie, durere abdominală și urticarie.
În cazul reacțiilor de gradul 3 sau de gradul 4 asociate perfuziei, perfuzia trebuie oprită, iar administrarea avelumabului trebuie întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).
Pentru reacțiile de gradul 1 asociate perfuziei, viteza perfuziei trebuie redusă cu 50% pentru perfuzia curentă. Pentru pacienții cu reacții de gradul 2 asociate perfuziei, perfuzia trebuie întreruptă temporar, până ce reacția ajunge la gradul 1 sau se remite, iar apoi perfuzia va fi reluată cu o viteză a perfuziei cu 50% mai redusă (vezi pct. 4.2).
În cazul recurenței unei reacții de gradul 1 sau de gradul 2 asociate perfuziei, pacientului i se poate administra în continuare avelumab, în timp ce este atent monitorizat, după modificarea adecvată a vitezei perfuziei și administrarea de premedicație cu paracetamol și un antihistaminic (vezi pct. 4.2).
La pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, 24,6% (513/2 082) dintre pacienți au manifestat reacții asociate perfuziei. Dintre aceștia, 97,7% (501/513) au prezentat o primă reacție asociată perfuziei în timpul primelor 4 perfuzii, din care 2,7% (14/513) au fost de grad ≥ 3. La ceilalți 2,3% (12/513) pacienți, reacțiile asociate perfuziei au apărut după primele 4 perfuzii și 91,7% (11/12) au fost de gradul 1 sau de gradul 2.
Reacții adverse mediate imunCele mai multe dintre reacțiile adverse mediate imun apărute la avelumab au fost reversibile și au putut fi abordate prin întreruperea temporară sau definitivă a administrării avelumabului, administrare de corticosteroizi și/sau tratament de susținere.
Pentru reacțiile adverse mediate imun suspectate trebuie efectuată o evaluare adecvată, pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de severitatea reacției adverse, trebuie oprită administrarea avelumabului și trebuie administrați corticosteroizi. Dacă se utilizează corticosteroizi pentru tratarea unei reacții adverse, trebuie inițiată o reducere treptată a dozei, pe o perioadă de cel puțin 1 lună, după ameliorare.
La pacienții la care reacțiile adverse mediate imun nu pot fi ținute sub control prin utilizarea de corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
La pacienții cu boală autoimună (BAI) preexistentă, datele din studiile observaționale sugerează că riscul de reacții adverse mediate imun în urma tratamentului cu inhibitori ai moleculelor de oprire a semnalelor imunitare poate fi crescut, în comparație cu riscul la pacienții fără BAI preexistentă. În plus, exacerbările BAI preexistente au fost frecvente, dar majoritatea au fost de intensitate ușoară și au putut fi abordate terapeutic.
Pneumonită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab a apărut pneumonită mediată imun. S-a raportat un caz letal la pacienții cărora li s-a administrat avelumab (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită mediată imun și trebuie excluse alte cauze decât pneumonita mediată imun. Pneumonita suspectată trebuie confirmată imagistic.
Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimentele de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid).
Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției pneumonitei mediate imun de gradul 2, până la remisiune, și trebuie oprită definitiv în cazul pneumonitei mediate imun de gradul 3, gradul 4 sau al pneumonitei recurente mediate imun de gradul 2 (vezi pct. 4.2).
Hepatită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab a apărut hepatită mediată imun. S-au raportat două cazuri letale la pacienții cărora li s-a administrat avelumab (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice și a simptomelor de hepatită mediată imun și trebuie excluse alte cauze decât hepatita mediată imun.
Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimentele de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid).
Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției hepatitei mediate imun de gradul 2, până la remisiune, și trebuie oprită definitiv în cazul hepatitei mediate imun de gradul 3 sau de gradul 4 (vezi pct. 4.2).
Colită mediată imunS-a raportat colită mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat avelumab (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită mediată imun și trebuie excluse alte cauze decât colita mediată imun. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimentele de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid).
Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției colitei mediate imun de gradul 2 sau de gradul 3, până la remisiune, și trebuie oprită definitiv în cazul colitei mediate imun de gradul 4 sau al colitei recurente mediate imun de gradul 3 (vezi pct. 4.2).
Pancreatită mediată imun
S-a raportat pancreatită mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat avelumab. S-au raportat două cazuri letale la pacienții cărora li s-a administrat avelumab în asociere cu axitinib (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pancreatită mediată imun.
La pacienții simptomatici trebuie efectuate consulturi de gastroenterologie și investigații de laborator (incluzând imagistică), pentru a asigura inițierea măsurilor adecvate într-un stadiu incipient. Trebuie administrați corticosteroizi pentru pancreatita mediată imun (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid).
Administrarea avelumabului trebuie amânată în cazul în care se suspectează pancreatita mediată imun.
Administrarea avelumabului trebuie oprită definitiv în cazul confirmării pancreatitei mediate imun (vezi pct. 4.2).
Miocardită mediată imunS-a raportat miocardită mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat avelumab. S-au raportat două cazuri letale la pacienții cărora li s-a administrat avelumab în asociere cu axitinib (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de miocardită mediată imun. La pacienții simptomatici trebuie efectuate consulturi de cardiologie și investigații de laborator, pentru a asigura inițierea măsurilor adecvate într-un stadiu incipient. Trebuie administrați corticosteroizi pentru miocardita mediată imun (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid). Dacă nu apare o ameliorare în decurs de 24 ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi, trebuie avută în vedere imunosupresia suplimentară (de exemplu cu micofenolat, infliximab, globulină antitimocitară).
Administrarea avelumabului trebuie amânată în cazul în care se suspectează miocardita mediată imun.
Administrarea avelumabului trebuie oprită definitiv în cazul confirmării miocarditei mediate imun (vezi pct. 4.2).
Patologii endocrine mediate imun
La pacienții cărora li s-a administrat avelumab s-au raportat tulburări tiroidiene mediate imun, insuficiență suprarenaliană mediată imun și diabet zaharat de tip 1 (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor clinice și a simptomelor de patologii endocrine. Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției patologiilor endocrine de gradul 3 sau de gradul 4, până la remisiune (vezi pct. 4.2).
Tulburări tiroidiene (hipotiroidism/hipertiroidism)
Pot apărea tulburări tiroidiene în orice moment în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic în timpul tratamentului și după cum este indicat, în funcție de evaluarea clinică), precum și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul trebuie tratată cu terapie de substituție, iar hipertiroidismul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar.
Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției tulburărilor tiroidiene de gradul 3 sau de gradul 4 (vezi pct. 4.2).
Insuficiență suprarenalăPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală în timpul tratamentului și după acesta. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi (1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison intravenos sau un echivalent oral) pentru insuficiența suprarenală de grad ≥ 3, scăzând treptat doza până la atingerea unei doze ≤ 10 mg/zi.
Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției insuficienței suprarenale simptomatice de gradul 3 sau de gradul 4 (vezi pct. 4.2).
Diabet zaharat de tip 1
Avelumabul poate provoca diabet zaharat de tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru diabetul zaharat de tip 1 trebuie inițiat tratamentul cu insulină. La pacienții cu hiperglicemie de grad ≥ 3 trebuie oprită administrarea avelumabului și trebuie administrate medicamente antidiabetice. Tratamentul cu avelumab trebuie reluat atunci când se obține controlul metabolic prin intermediul terapiei cu insulină de sinteză.
Nefrită și disfuncție renală mediate imun
Avelumabul poate provoca nefrită mediată imun (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea unor valori serice crescute ale creatininei înaintea tratamentului și periodic în timpul acestuia. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi (doză inițială de 1 mg/kg și zi până la 2 mg/kg și zi de prednison sau echivalent, urmată de o reducere treptată a dozei de corticosteroid) pentru nefrită de grad ≥ 2. Administrarea avelumabului trebuie oprită în cazul apariției nefritei de gradul 2 sau de gradul 3, până la remisiunea la un grad ≤ 1 și trebuie oprită definitiv în cazul nefritei de gradul 4.
Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienți s-au raportat alte reacții adverse mediate imun importante din punct de vedere clinic: miozită, insuficiență hipofizară, uveită, miastenia gravis, sindrom miastenic, cistită non-infecțioasă, sarcoidoză și sindrom Guillain-Barré (vezi pct. 4.8).
Pentru reacțiile adverse mediate imun trebuie efectuată evaluarea adecvată pentru a se confirma etiologia sau a se exclude alte cauze. În funcție de severitatea reacției adverse, trebuie oprită administrarea avelumabului și trebuie administrat tratament cu corticosteroizi. Administrarea avelumabului trebuie reluată atunci când reacția adversă mediată imun revine la gradul 1 sau mai mic în urma reducerii treptate a dozei de corticosteroid. Administrarea avelumabului trebuie oprită definitiv în cazul apariției oricărei reacții adverse mediate imun de gradul 3 care reapare și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de gradul 4 (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate (în asociere cu axitinib)
A apărut hepatotoxicitate la pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, cu creșteri ale valorilor ALT și AST de grad 3 și grad 4, cu frecvență mai mare decât s-a anticipat, în comparație cu administrarea de avelumab în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați mai frecvent pentru depistarea modificărilor la nivelul funcției hepatice și a simptomelor, în comparație cu cazul în care se utilizează avelumab în monoterapie.
Administrarea avelumabului trebuie amânată în caz de hepatotoxicitate de gradul 2 până la remisiune și trebuie oprită definitiv în caz de hepatotoxicitate de gradul 3 sau de gradul 4. Trebuie avută în vedere administrarea de corticosteroizi pentru evenimentele de grad ≥ 2 (vezi pct. 4.2).
Pacienți excluși din studiile clinicePacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice: metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC); boală autoimună activă sau în antecedente; antecedente de alte patologii maligne în intervalul anterior de 5 ani; transplant de organ; afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică sau infecție activă cu HIV sau cu hepatită B sau C.
Avelumabul trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc, de la caz la caz.
Conținutul de sodiuAcest medicament conține sodiu < 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic ' nu conține sodiu” .
Bavencio trebuie diluat fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu (vezi pct. 6.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu avelumab.
Avelumabul este metabolizat în principal pe căi catabolice, prin urmare nu se preconizează ca avelumabul să prezinte interacțiuni medicamentoase farmacocinetice cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.
SarcinaDatele provenite din utilizarea avelumabului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Nu s-au efectuat studii cu avelumab în ceea ce privește efectele asupra funcției de reproducere la animale. Cu toate acestea, s-a demonstrat că blocarea semnalizării PD-L1 la modelele murine de gestație perturbă toleranța pentru fetus și duce la o creștere a pierderii fetale (vezi pct. 5.3). Aceste rezultate indică un risc potențial, pe baza mecanismului său de acțiune, ca administrarea avelumabului în timpul sarcinii să aibă efecte dăunătoare asupra fătului, incluzând prezența unor rate crescute de avort sau copil născut mort.
Se cunoaște faptul că imunoglobulinele umane IgG1 traversează bariera placentară. Prin urmare, avelumabul are potențialul de a fi transmis de la mamă la fetusul în curs de dezvoltare. Utilizarea avelumabului în timpul sarcinii nu este recomandată, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu avelumab.
AlăptareaNu se cunoaște dacă avelumabul se excretă în laptele uman. Având în vedere că se cunoaște faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.
FertilitateaNu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.
Cu toate că nu s-au efectuat studii de evaluare a efectului avelumabului asupra fertilității, în cadrul studiilor de toxicitate după administrarea de doze repetate, cu durata de 1 lună și de 3 luni, nu s-au observat efecte notabile asupra organelor de reproducere ale femelelor de maimuță (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Avelumabul are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
S-a raportat fatigabilitate în urma administrării de avelumab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să manifeste prudență la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, până când sunt siguri că avelumabul nu are efecte adverse în cazul acestor activități.
4.8 Reacţii adverse
Avelumabul este asociat cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile severe, s-au remis în urma inițierii de tratament medical adecvat sau a opririi administrării avelumabului (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate ”mai jos).
Cele mai frecvente reacții adverse la avelumab au fost fatigabilitatea (30,0%), greața (23,6%), diareea (18,5%), constipația (18,1%), scăderea apetitului alimentar (17,6%), reacțiile asociate perfuziei (15,9%), vărsăturile (15,6%) și scăderea ponderală (14,5%).
Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥ 3 au fost anemia (5,6%), hipertensiunea arterială (3,9%), hiponatremia (3,6%), dispneea (3,5%) și durerea abdominală (2,6%). Reacțiile adverse grave au fost reprezentate de reacții adverse mediate imun și reacții asociate perfuziei (vezi pct. 4.4).
Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverseSiguranța avelumabului administrat în monoterapie a fost evaluată la 2 082 pacienți cu tumori solide, incluzând CCM metastatic sau CU avansat local sau metastatic cărora li s-au administrat 10 mg/kg de avelumab o dată la 2 săptămâni în studii clinice (vezi Tabelul 2).
Aceste reacții sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvența de apariție. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 2: Reacțiile adverse la pacienții tratați cu avelumab în monoterapie
Frecvența Reacțiile adverse
Tulburări hematologice și limfaticeFoarte frecvente Anemie
Frecvente Limfopenie, trombocitopenie
Mai puțin frecvente Eozinofilie§
Tulburări ale sistemului imunitarMai puțin frecvente Hipersensibilitate, hipersensibilitate la medicament, sarcoidoză**
Rare Reacție anafilactică, hipersensibilitate de tip I
Tulburări endocrineFrecvente Hipotiroidie*, hipertiroidie*
Mai puțin frecvente Insuficiență suprarenală*, tiroidită autoimună*, tiroidită*, hipotiroidie autoimună*
Rare Insuficiență corticosuprarenală acută*, insuficiență hipofizară*
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Hiponatremie
Mai puțin frecvente Hiperglicemie*
Rare Diabet zaharat*, diabet zaharat de tip 1*
Tulburări ale sistemului nervosFrecvente Cefalee, amețeală, neuropatie periferică
Mai puțin frecvente Miastenia gravis*†, sindrom miastenic*†
Rare Sindrom Guillain-Barré*, sindrom Miller Fisher*
Tulburări oculareRare Uveită*
Tulburări cardiaceRare Miocardită*
Tulburări vasculareFrecvente Hipertensiune arterială
Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială, eritem tegumentar
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinaleFoarte frecvente Tuse, dispnee
Frecvente Pneumonită*
Rare Boală pulmonară interstițială*
Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente Greață, diaree, constipație, vărsături, durere abdominală
Frecvente Xerostomie
Mai puțin frecvente Ileus, colită*
Rare Pancreatită*, colită autoimună*, enterocolită*, pancreatită autoimună*, enterită*, proctită*
Tulburări hepatobiliareMai puțin frecvente Hepatită autoimună*
Rare Insuficiență hepatică acută*, insuficiență hepatică*, hepatită*, hepatotoxicitate*
Frecvența Reacțiile adverse
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatFrecvente Prurit*, erupție cutanată tranzitorie*, xerodermie, erupție maculo-papuloasă*
Mai puțin frecvente Eczemă, dermatită, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă*, psoriazis*, eritem*, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă*, erupție cutanată tranzitorie generalizată*, erupție cutanată tranzitorie maculară*, erupție cutanată tranzitorie papuloasă*
Rare Eritem polimorf*, purpură*, vitiligo*, prurit generalizat*, dermatită exfoliativă*, pemfigoid*, dermatită psoriaziformă*, erupție la medicament*, lichen plan*
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctivFoarte frecvente Dorsalgie, artralgie
Frecvente Mialgie
Mai puțin frecvente Miozită*, poliartrită reumatoidă*
Rare Artrită*, poliartrită*, oligoartrită*
Tulburări renale și ale căilor urinareMai puțin frecvente Insuficiență renală*, nefrită*
Rare Nefrită tubulo-interstițială*, cistită non-infecțioasă*
Tulburări generale și la nivelul locului de administrareFoarte frecvente Fatigabilitate, febră cu valori mari, edem periferic
Frecvente Astenie, frisoane, boală pseudogripală
Rare Sindrom de răspuns inflamator sistemic*
Investigații diagnosticeFoarte frecvente Creștere ponderală
Frecvente Creștere a valorii serice a creatininei, creștere a valorii serice a fosfatazei alcaline, creștere a valorii lipazei, creștere a valorii gama-glutamiltransferazei, creștere a valorii amilazei
Mai puțin frecvente Creștere a valorii serice a alanin-aminotransferazei (ALT)*, creștere a valorii serice a aspartat-aminotransferazei (AST)*, creștere a valorii serice a creatin-fosfokinazei*
Rare Creștere a valorii serice a transaminazelor*, scădere a valorii tiroxinei libere*, creștere a valorii serice a hormonului de stimulare tiroidiană*
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Foarte frecvente Reacții asociate perfuziei
* Reacție adversă mediată imun pe baza evaluării medicale
** S-a observat sarcoidoză în studiile clinice la pacienți cărora li s-a administrat avelumab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină † Reacții adverse apărute la un număr estimat de 4 000 de pacienți expuși la monoterapia cu avelumab în urma analizei cumulative § Reacție observată numai în studiul EMR100070-003 (Partea B) după data limită de colectare a datelor pentru analiza cumulată, prin urmare frecvența este estimată
Carcinom renalRezumatul profilului de siguranță
Siguranța avelumabului în asociere cu axitinib a fost evaluată la 489 pacienți cu CR avansat, cărora li s-a administrat doza de avelumab de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni și axitinib în doză de 5 mg, pe cale orală, de două ori pe zi, în cadrul a două studii clinice.
La această grupă de pacienți, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost diareea (62,8%), hipertensiunea arterială (49,3%), fatigabilitatea (42,9%), greața (33,5%), disfonia (32,7%), scăderea apetitului alimentar (26,0%), hipotiroidia (25,2%), tusea (23,7%), cefaleea (21,3%), dispneea (20,9%) și artralgia (20,9%).
Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverseReacțiile adverse raportate pentru 489 pacienți cu CR avansat tratați în două studii clinice cu avelumab în asociere cu axitinib sunt prezentate în Tabelul 3.
Aceste reacții sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvența de apariție. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 3: Reacțiile adverse la pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib în studiile clinice B9991002 și B9991003
Frecvența Reacțiile adverse
Infecții și infestăriMai puțin frecvente Erupție cutanată pustuloasă*
Tulburări hematologice și limfaticeFrecvente Anemie, trombocitopenie
Mai puțin frecvente Limfopenie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitarFrecvente Hipersensibilitate
Tulburări endocrineFoarte frecvente Hipotiroidie*
Frecvente Hipertiroidie*, insuficiență corticosuprarenală acută*, tiroidită*
Mai puțin frecvente Tiroidită autoimună*, hipofizită*
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Hiperglicemie*
Mai puțin frecvente Diabet zaharat*, diabet zaharat de tip 1*
Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente Cefalee, amețeală
Frecvente Neuropatie periferică
Mai puțin frecvente Miastenia gravis*, sindrom miastenic*
Tulburări cardiaceMai puțin frecvente Miocardită*
Tulburări vasculareFoarte frecvente Hipertensiune arterială
Frecvente Hipotensiune arterială, eritem tegumentar
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinaleFoarte frecvente Disfonie, tuse, dispnee
Frecvente Pneumonită*
Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente Diaree, greață, constipație, vărsături, durere abdominală
Frecvente Xerostomie, colită*
Mai puțin frecvente Colită autoimună*, pancreatită autoimună*, enterocolită*, ileus, pancreatită necrozantă*
Tulburări hepatobiliareFrecvente Funcție hepatică anormală*
Mai puțin frecvente Hepatită*, hepatotoxicitate*, hepatită mediată imun*, tulburare hepatică*
Frecvența Reacțiile adverse
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatFoarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie*, prurit*
Frecvente Erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă*, erupție cutanată tranzitorie maculo-papuloasă*, prurit generalizat*, dermatită acneiformă, eritem*, erupție cutanată tranzitorie maculară*, erupție cutanată tranzitorie papuloasă*, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă*, dermatită*, eczemă, erupție cutanată tranzitorie generalizată*
Mai puțin frecvente Erupție cutanată indusă de medicament*, eritem polimorf*, psoriazis*
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctivFoarte frecvente Artralgie, dorsalgie, mialgie
Tulburări renale și ale căilor urinareFrecvente Leziune renală acută*
Tulburări generale și la nivelul locului de administrareFoarte frecvente Fatigabilitate, frisoane, astenie, febră cu valori mari
Frecvente Edem periferic, boală pseudogripală
Investigații diagnosticeFoarte frecvente Scădere ponderală, creștere a valorii serice a alanin-aminotransferazei (ALT)*, creștere a valorii serice a aspartat-aminotransferazei (AST)*
Frecvente Creștere a valorii serice a creatininei, creștere a valorii amilazei, creștere a valorii lipazei, creștere a valorii gama-glutamiltransferazei, creștere a valorii serice a fosfatazei alcaline, creștere a valorii serice a creatin-fosfokinazei*, scădere a valorii serice a hormonului de stimulare tiroidiană*, creștere a valorii serice a transaminazelor*
Mai puțin frecvente Creștere a valorilor testelor funcționale hepatice*
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Foarte frecvente Reacții asociate perfuziei
* Reacție adversă mediată imun pe baza evaluării medicale
Descrierea reacțiilor adverse selectateDatele pentru reacțiile adverse mediate imun pentru avelumab în monoterapie provin de la 2 082 pacienți, incluzând 1 650 pacienți din studiul de fază I EMR100070-001 conceput pentru indicația de tumori solide, 88 pacienți din studiul EMR100070-003 în indicația CCM și 344 pacienți din studiul B9991001 în CU, iar pentru avelumab în asociere cu axitinib provin de la 489 pacienți din studiile B9991002 și B9991003 în indicația CR (vezi pct. 5.1).
Recomandările de abordare terapeutică a acestor reacții adverse sunt descrise la pct. 4.4.
Pneumonită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 1,3% (28/2 082) dintre pacienți a apărut pneumonită mediată imun. Între acești pacienți a existat 1 pacient (mai puțin de 0,1%) cu rezultat letal, 1 pacient (mai puțin de 0,1%) cu pneumonită mediată imun de gradul 4 și 6 pacienți (0,3%) cu pneumonită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul pneumonitei mediate imun a fost de 2,5 luni (interval: 3 zile până la 13,8 luni). Durata mediană a fost de 8,1 săptămâni (interval: 4 zile până la mai mult de 4,9 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,4% (9/2 082) dintre pacienți din cauza pneumonitei mediate imun. Toți cei 28 pacienți cu pneumonită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi, iar 21 pacienți (75%) din cei 28 au fost tratați cu doze crescute de corticosteroizi pe o perioadă mediană de 9 zile (interval: 1 zi până la 2,3 luni). Pneumonita mediată imun s-a remis la 18 pacienți (64,3%) din cei 28 la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 0,6% (3/489) dintre pacienți a apărut pneumonită mediată imun. Dintre acești pacienți, la niciunul nu a apărut pneumonită mediată imun de grad ≥ 3.
Timpul median până la debutul pneumonitei mediate imun a fost de 3,7 luni (interval: 2,7 luni până la 8,6 luni). Durata mediană a fost de 2,6 luni (interval: 3,3 săptămâni până la mai mult de 7,9 luni).
Pneumonita mediată imun nu a dus la oprirea administrării avelumabului la niciun pacient. Toți cei 3 pacienți cu pneumonită mediată imun au fost tratați cu doze mari de corticosteroizi, pe o perioadă mediană de 3,3 luni (interval: 3 săptămâni până la 22,3 luni). Pneumonita mediată imun s-a remis la 2 (66,7%) dintre cei 3 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Hepatită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 1,0% (21/2 082) dintre pacienți a apărut hepatită mediată imun. Între acești pacienți au existat 2 pacienți (0,1%) cu rezultat letal și 16 pacienți (0,8%) cu hepatită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul hepatitei mediate imun a fost de 3,3 luni (interval: 9 zile până la 14,8 luni). Durata mediană a fost de 2,5 luni (interval: 1 zi până la mai mult de 7,4 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,6% (13/2 082) dintre pacienți din cauza hepatitei mediate imun. Toți cei 21 pacienți cu hepatită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi, iar 20 pacienți (95,2%) din cei 21 au fost tratați cu doze crescute de corticosteroizi pe o perioadă mediană de 17 zile (interval: 1 zi până la 4,1 luni). Hepatita mediată imun s-a remis la 12 pacienți (57,1%) din cei 21 la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 6,3% (31/489) dintre pacienți a apărut hepatită mediată imun. Dintre acești pacienți, la 18 pacienți (3,7%) s-a raportat hepatită mediată imun de gradul 3 și la 3 pacienți (0,6%) s-a raportat hepatită mediată imun de gradul 4.
Timpul median până la debutul hepatitei mediate imun a fost de 2,3 luni (interval: 2,1 săptămâni până la 14,5 luni). Durata mediană a fost de 2,1 săptămâni (interval: 2 zile până la 8,9 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 4,7% (23/489) dintre pacienți din cauza hepatitei mediate imun. Toți cei 31 pacienți cu hepatită mediată imun au fost tratați pentru hepatită, incluzând 30 pacienți (96,8%) tratați cu corticosteroizi și 1 pacient tratat cu un medicament imunosupresor nesteroidian. Douăzeci și opt (90,3%) dintre cei 31 pacienți au fost tratați cu doze mari de corticosteroizi, pe o perioadă mediană de 2,4 săptămâni (interval: 1 zi până la 10,2 luni). Hepatita mediată imun s-a remis la 27 (87,1%) dintre cei 31 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Colită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 1,5% (31/2 082) dintre pacienți a apărut colită mediată imun. Între acești pacienți au existat 10 pacienți (0,5%) cu colită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul colitei mediate imun a fost de 2,0 luni (interval: 2 zile până la 11,5 luni). Durata mediană a fost de 5,9 săptămâni (interval: 1 zi până la mai mult de 14 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,5% (11/2 082) dintre pacienți din cauza colitei mediate imun. Toți cei 31 pacienți cu colită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi, iar 19 pacienți (61,3%) din cei 31 au fost tratați cu doze crescute de corticosteroizi pe o perioadă mediană de 19 zile (interval: 1 zi până la 2,3 luni). Colita mediată imun s-a remis la 22 pacienți (71%) din cei 31 la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 2,7% (13/489) dintre pacienți a apărut colită mediată imun. Dintre acești pacienți, la 9 pacienți (1,8%) s-a raportat colită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul colitei mediate imun a fost de 5,1 luni (interval: 2,3 săptămâni până la 14 luni). Durata mediană a fost de 1,6 săptămâni (interval: 1 zi până la mai mult de 9 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,4% (2/489) dintre pacienți din cauza colitei mediate imun. Toți cei 13 pacienți cu colită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi și 12 (92,3%) dintre cei 13 pacienți au fost tratați cu doze mari de corticosteroizi, pe o perioadă mediană de 2,3 săptămâni (interval: 5 zile până la 4,6 luni). Colita mediată imun s-a remis la 10 (76,9%) dintre cei 13 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Pancreatită mediată imun
La pacienții tratați cu avelumab în monoterapie a apărut pancreatită mediată imun la mai puțin de 1% (1/4 000) dintre pacienți în cadrul studiilor clinice efectuate pentru mai multe tipuri de tumori și la 0,6% (3/489) dintre pacienții cărora li s-a administrat avelumab în asociere cu axitinib, incluzând 2 pacienți (0,4%) cu rezultat letal.
Miocardită mediată imunLa pacienții tratați cu avelumab în monoterapie a apărut miocardită mediată imun la mai puțin de 1% (5/4 000) dintre pacienți în cadrul studiilor clinice efectuate pentru mai multe tipuri de tumori și la 0,6% (3/489) dintre pacienții cărora li s-a administrat avelumab în asociere cu axitinib, incluzând 2 pacienți (0,4%) cu rezultat letal.
Patologii endocrine mediate imun
Tulburări tiroidieneLa pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 6,7% (140/2 082) dintre pacienți au apărut tulburări tiroidiene mediate imun, incluzând 127 de pacienți (6,1%) cu hipotiroidie, 23 pacienți (1,1%) cu hipertiroidie și 7 pacienți (0,3%) cu tiroidită. Între acești pacienți au existat 4 pacienți (0,2%) cu tulburări tiroidiene mediate imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul tulburărilor tiroidiene a fost de 2,8 luni (interval: 2 săptămâni până la 12,8 luni). Durata mediană nu a putut fi estimată (interval: 3 zile până la mai mult de 27,6 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,2% (4/2 082) dintre pacienți din cauza tulburărilor tiroidiene mediate imun. Tulburările tiroidiene s-au remis la 14 pacienți (10%) din cei 140 la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 24,7% (121/489) dintre pacienți au apărut tulburări tiroidiene mediate imun, incluzând 111 pacienți (22,7%) cu hipotiroidie, 17 pacienți (3,5%) cu hipertiroidie și 7 pacienți (1,4%) cu tiroidită. Dintre acești pacienți, la 2 pacienți (0,4%) s-au raportat tulburări tiroidiene mediate imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul tulburărilor tiroidiene a fost de 2,8 luni (interval: 3,6 săptămâni până la 19,3 luni). Durata mediană nu a putut fi estimată (interval: 8 zile până la mai mult de 23,9 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,2% (1/489) dintre pacienți din cauza tulburărilor tiroidiene mediate imun. Tulburările tiroidiene s-au remis la 15 (12,4%) dintre cei 121 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Insuficiență suprarenaliană
La pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 0,5% (11/2 082) dintre pacienți a apărut insuficiență suprarenală mediată imun. Dintre acești pacienți la 1 pacient (mai puțin de 0,1%) s-a raportat insuficiență suprarenală mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul insuficienței suprarenale mediate imun a fost de 3,3 luni (interval: 1 zi până la 7,6 luni). Durata mediană nu a putut fi estimată (interval: 2 zile până la mai mult de 10,4 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,1% (2/2 082) dintre pacienți din cauza insuficienței suprarenale mediate imun. Toți cei 11 pacienți cu insuficiență suprarenală mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi, la 5 pacienți (45,5%) din cei 11 s-a administrat o doză mare de corticosteroizi sistemici (≥ 40 mg prednison sau echivalent), pe o perioadă mediană de 2 zile (interval: 1 zi până la 24 zile). Insuficiența suprarenală s-a remis la 3 (27,3%) dintre pacienți, la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 1,8% (9/489) dintre pacienți a apărut insuficiență suprarenală mediată imun. Dintre acești pacienți, la 2 pacienți (0,4%) s-a raportat insuficiență suprarenală mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul insuficienței suprarenale mediate imun a fost de 5,5 luni (interval: 3,6 săptămâni până la 8,7 luni). Durata mediană a fost de 2,8 luni (interval: 3 zile până la mai mult de 15,5 luni).
Administrarea avelumabului nu a fost întreruptă la niciun pacient din cauza insuficienței suprarenaliene mediate imun. 8 pacienți (88,9%) cu insuficiență suprarenaliană mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi, iar 2 pacienți (25%) din cei 8 au fost tratați cu doze mari de corticosteroizi (≥ 40 mg prednison sau echivalent), pe o perioadă mediană de 8 zile (interval: 5 zile până la 11 zile).
Insuficiența suprarenaliană s-a remis la 4 (44,4%) dintre cei 9 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Diabet zaharat de tip 1
La pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 0,2% (5/2 082) dintre pacienți a apărut diabet zaharat de tip 1 fără altă etiologie. Toți cei 5 pacienți au manifestat diabet zaharat de tip 1 de gradul 3.
Timpul median până la debutul diabetului zaharat de tip 1 a fost de 3,3 luni (interval: 1 zi până la 18,7 luni). Durata mediană nu putut fi estimată (interval: 14 zile până la mai mult de 4,8 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,1% (2/2 082) dintre pacienți din cauza diabetului zaharat de tip 1. Diabetul zaharat de tip 1 s-a remis la 2 (40%) dintre pacienți la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 1,0% (5/489) dintre pacienți a apărut diabet zaharat de tip 1 fără altă etiologie. Dintre acești pacienți la 1 pacient (0,2%) s-a raportat diabet zaharat de tip 1 de gradul 3.
Timpul median până la debutul diabetului zaharat de tip 1 a fost de 1,9 luni (interval: 1,1 luni până la 7,3 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,2% (1/489) dintre pacienți din cauza diabetului zaharat de tip 1. Toți cei 5 pacienți cu diabet zaharat de tip 1 au fost tratați cu insulină. Diabetul zaharat de tip 1 nu s-a remis la niciunul dintre pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Nefrită și disfuncție renală mediate imun
La pacienții tratați cu avelumab în monoterapie, la 0,3% (7/2 082) dintre pacienți a apărut nefrită mediată imun. A existat 1 pacient (mai puțin de 0,1%) cu nefrită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul nefritei mediate imun a fost de 2,4 luni (interval: 7,1 săptămâni până la 21,9 luni). Durata mediană a fost de 6,1 luni (interval: 9 zile până la 6,1 luni).
Administrarea avelumabului a fost întreruptă la 0,2% (4/2 082) dintre pacienți din cauza nefritei mediate imun. Toți cei 7 pacienți cu nefrită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi. 6 (85,7%) dintre cei 7 pacienți cu nefrită mediată imun au fost tratați cu corticosteroizi cu doză crescută pe o durată mediană de 2,5 săptămâni (interval: 6 zile până la 2,8 luni). Nefrita mediată imun s-a remis la 4 (57,1%) dintre pacienți la momentul închiderii bazei de date.
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib, la 0,4% (2/489) dintre pacienți a apărut nefrită mediată imun. Dintre acești pacienți la 2 pacienți (0,4%) s-a raportat nefrită mediată imun de gradul 3.
Timpul median până la debutul nefritei mediate imun a fost de 1,2 luni (interval: 2,9 săptămâni până la 1,8 luni). Durata mediană a fost de 1,3 săptămâni (interval: mai mult de 4 zile până la 1,3 săptămâni).
Administrarea avelumabului nu a fost întreruptă la niciun pacient din cauza nefritei mediate imun.
Ambii pacienți cu nefrită mediată imun au fost tratați cu doze mari de corticosteroizi, pe o perioadă mediană de 1,1 săptămâni (interval: 3 zile până la 1,9 săptămâni). Nefrita mediată imun s-a remis la 1 (50%) dintre cei 2 pacienți la momentul închiderii bazei de date.
Hepatotoxicitate (în asociere cu axitinib)
La pacienții tratați cu avelumab în asociere cu axitinib s-au raportat creșteri de gradul 3 și de gradul 4 ale valorilor serice ale ALT și AST, la 9%, și respectiv 7% dintre pacienți.
La pacienții cu valoarea ALT ≥ 3 ori față de LSVN (gradele 2-4, n=82), valoarea ALT a revenit la gradele 0-1 la 92% dintre aceștia.
Dintre cei 73 pacienți la care s-a reluat fie administrarea de avelumab în monoterapie (59%), fie administrarea de axitinib în monoterapie (85%) sau administrarea ambelor (55%), la 66% nu a reapărut o creștere a valorii ALT ≥ 3 ori față de LSVN.
Efecte asupra clasei de inhibitori ai punctelor de control imunitar
În cursul tratamentului cu alți inhibitori ai punctelor de control imunitar s-au raportat cazuri cu următoarele reacții adverse, care ar putea apărea și în cursul tratamentului cu avelumab: insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă.
ImunogenitatePentru studiul EMR107000-003 efectuat la grupele de pacienți cu CCM, din 204 pacienți (88 din
Partea A și 116 din Partea B) cu cel puțin un rezultat valabil la testul pentru anticorpi antimedicament (anti-drug antibodies - ADA) la orice moment specific, tratați cu avelumab 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 2 săptămâni, 189 (79 din Partea A și 110 din Partea B) au fost evaluabili pentru ADA care apar în urma tratamentului, și la 16 pacienți (8,5%) (7 din Partea A și 9 din Partea B) rezultatul la test a fost pozitiv.
Pentru studiul B9991001 efectuat la grupele de pacienți cu CU, din 344 pacienți cu cel puțin un rezultat valabil la testul pentru ADA la orice moment specific, tratați cu avelumab 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 2 săptămâni plus cea mai bună asistență medicală de susținere (BSC), 325 au fost evaluabili pentru ADA care apar în urma tratamentului și la 62 pacienți (19,1%) rezultatul la test a fost pozitiv.
Pentru studiul B9991002 și studiul B9991003 efectuat la grupele de pacienți cu CR, din 480 pacienți cu cel puțin un rezultat valabil la testul pentru ADA la orice moment specific, tratați cu avelumab 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 2 săptămâni, în asociere cu axitinib 5 mg de două ori pe zi, 453 au fost evaluabili pentru ADA care apar în urma tratamentului și la 66 pacienți (14,6%) rezultatul la test a fost pozitiv.
În general, nu a existat nicio dovadă a unui profil farmacocinetic modificat, a unei incidențe crescute a reacțiilor la perfuzie sau a unor efecte asupra eficacității în cazul apariției anticorpilor antiavelumab.
Nu se cunoaște impactul anticorpilor neutralizanți (nAb).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
La trei pacienți s-a raportat supradozaj cu 5% până la 10% peste doza de avelumab recomandată.
Pacienții nu au prezentat simptome, nu au necesitat tratament pentru supradozaj și au continuat tratamentul cu avelumab.
În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse. Tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, inhibitori ai
PD-1/PDL-1 (Proteina apoptozei /ligandul 1 al apoptozei), codul ATC: L01FF04.
Mecanism de acțiuneAvelumabul este un anticorp monoclonal anti-imunoglobulină umană G1 (IgG1) care țintește ligandul 1 al apoptozei (PD-L1). Avelumabul se leagă de PD-L1 și blochează interacțiunea dintre PD-L1 și receptorii 1 pentru apoptoză (PD-1) și B7.1. Acest lucru elimină efectele supresoare ale PD-L1 asupra celulelor T citotoxice CD8+, ducând la restaurarea răspunsurilor antitumorale ale celulelor T. De asemenea, s-a demonstrat că avelumabul induce liza directă a celulelor tumorale mediată de celulele tip natural killer (NK) prin intermediul citotoxicității mediate celular, dependentă de anticorp (ADCC).
Eficacitate și siguranță clinicăCarcinomul cu celule Merkel (studiul EMR100070-003)
Eficacitatea și siguranța avelumabului au fost investigate în studiul cu braț unic, multicentric,
EMR100070-003 care a inclus două părți. Partea A a fost efectuată la pacienți cu CCM metastatic confirmat histologic, a căror boală a progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei administrate pentru boala cu metastaze la distanță, cu o speranță de viață de mai mult de 3 luni. Partea B a inclus pacienți cu CCM metastatic confirmat histologic, netratați anterior cu terapie sistemică în context metastatic.
Au fost excluși pacienții cu metastază activă sau în antecedente la nivelul sistemului nervos central (SNC); cu boală autoimună activă sau în antecedente; cu antecedente de alte patologii maligne în intervalul anterior de 5 ani; cu transplant de organ; cu afecțiuni care necesitau supresie imunitară terapeutică sau cu infecție activă cu HIV sau cu hepatită B sau C.
Pacienților li s-a administrat avelumab în doză de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul putea fi continuat la pacienții cu progresie a bolii constatată radiologic, care nu era asociată cu o deteriorare clinică semnificativă, definită ca absența unor simptome noi sau agravate, absența unei modificări a statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni și absența necesității terapiei de urgență.
S-au efectuat evaluări ale răspunsului tumoral o dată la 6 săptămâni, conform evaluării efectuate de către o Comisie Independentă de Evaluare a Obiectivelor (CIEO) pe baza Criteriilor de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.
Studiul 003 Partea A - pacienți tratați anterior
Stabilirea criteriului de evaluare a eficacității a fost reprezentată de cel mai bun răspuns global (best overall response - BOR) confirmat; stabilirea criteriului de evaluare a eficacității a inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (SG).
O analiză de eficacitate a fost efectuată la toți cei 88 pacienți, după o urmărire minimă de 36 luni.
Pacienților li s-a administrat un număr median de 7 doze de avelumab (interval: între 1 doză și 95 doze), iar durata mediană a tratamentului a fost de 17 săptămâni (interval: între 2 săptămâni și 208 săptămâni).
Dintre cei 88 pacienți, 65 pacienți (74%) erau bărbați, vârsta mediană era de 73 ani (interval cuprins între 33 ani și 88 ani), 81 pacienți (92%) erau de rasă caucaziană, iar 49 pacienți (56%), respectiv 39 pacienți (44%) aveau un status de performanță conform clasificării Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) de 0 și respectiv 1.
În mod cumulat, s-a raportat că la 52 pacienți (59%) se administrase o terapie anticancer anterioară pentru CCM, la 26 pacienți (30%) se administraseră 2 terapii anterioare, iar la 10 pacienți (11%) se administraseră trei sau mai multe terapii anterioare. Patruzeci și șapte de pacienți (53%) prezentau metastaze viscerale.
Tabelul 4 rezumă criteriile de evaluare a eficacității la pacienții cărora li s-a administrat avelumab în doza recomandată pentru studiul EMR100070-003, Partea A, cu o urmărire minimă de 36 luni.
Supraviețuirea globală a fost evaluată în cadrul unei analize cu o urmărire minimă de 44 luni. Valoarea mediană a SG a fost de 12,6 luni (IÎ 95% 7,5; 17,1).
Tabelul 4: Răspunsul la avelumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni la pacienți cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea A)*
Criteriile de evaluare a eficacității (Partea A) Rezultate (conform RECIST v1.1, CIEO) (N=88)
Rata de răspuns obiectiv (RRO) Rata de răspuns, RC+RP** n (%) 29 (33,0%) (IÎ 95%) (23,3; 43,8)
Cel mai bun răspuns global (BOR) confirmat Răspuns complet (RC)** n (%) 10 (11,4%) Răspuns parțial (RP)** n (%) 19 (21,6%)
Durata răspunsului (DR)a Mediana, luni 40,5 (IÎ 95%) (18, neestimabil) Minimul, maximul (luni) 2,8; 41,5+ ≥ 6 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 93% (75; 98) ≥ 12 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 71% (51; 85) ≥ 24 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 67% (47; 82) ≥ 36 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 52% (26; 73)
Supraviețuirea fără progresie (SFP) SFP mediană, luni 2,7 (IÎ 95%) (1,4; 6,9) Rata SFP la 6 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 40% (29; 50) Rata SFP la 12 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 29% (19; 39) Rata SFP la 24 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 26% (17; 36) Rata SFP la 36 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 21% (12; 32)
IÎ: Interval de încredere; RECIST: Criteriile de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide; CIEO:
Comisia Independentă de Evaluare a Obiectivelor; K-M: Kaplan-Meier; + denotă o valoare cenzurată
* Date privind eficacitatea, cu o urmărire minimă de 36 luni (data limită a colectării 14 septembrie 2018)
** RC sau RP a fost confirmat la o evaluare ulterioară a tumorii a Pe baza numărului de pacienți cu răspuns confirmat (RC sau RP)
Timpul median până la răspuns a fost de 6 săptămâni (interval: între 6 săptămâni și 36 săptămâni) după administrarea primei doze de avelumab. La 22 pacienți din 29 (76%) care au prezentat răspuns, răspunsul a fost obținut în decurs de 7 săptămâni după administrarea primei doze de avelumab.
Estimările Kaplan-Meier ale SFP la 88 pacienți (Partea A) cu CCM metastatic este prezentată în
Figura 1.
Figura 1: Estimările Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie (SFP) conform RECIST v1.1, CIEO (Partea A, urmărire minimă de 36 luni) Estimarea suprParvoideuțcut-iLriimii tp Sruorvdivuasl -Elsimtimiattăe ((NN==888)8) 1.0 | |0.90.80.70.60.50.4 |0.3 | | || | | | | ||0.2 | | |||0.1 |0.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
SupraviețuirePar ofgărreăs spioron gFrreesei eS,u crvoivnafl obrym IE RCCIE (mOo (nltuhsn)i ) #N Art. R cisuk risc 88 43 32 30 27 24 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2
Probele tumorale au fost evaluate din punct de vedere al expresiei celulare tumorale a PD-L1 și al prezenței poliomavirusului celulelor Merkel (VCM) utilizându-se un test de imunohistochimie (IHC) investigațională. Tabelul 5 rezumă ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia PD-L1 și statusul din punct de vedere al VCM al pacienților cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea A).
Tabelul 5: Ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia PD-L1 și statusul tumoral VCM la pacienții cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea A) Avelumab
RRO (IÎ 95%)*
Expresia PD-L1 la data limită a colectării ≥ 1% N=74a Pozitiv (n=58) 36,2% (24,0; 49,9) Negativ (n=16) 18,8% (4,0; 45,6)
Statusul IHC-VCM al tumorii N=77b Pozitiv (n=46) 28,3% (16,0; 43,5) Negativ (n=31) 35,5% (19,2; 54,6)
IHC: imunohistochimie; VCM: poliomavirusul celulelor Merkel; RRO: rata de răspuns obiectiv
* RRO (data limită a colectării 14 septembrie 2018) a Pe baza datelor provenite de la pacienții evaluabili pentru PD-L1 b Pe baza datelor provenite de la pacienții evaluabili pentru VCM prin imunohistochimie (IHC)
Studiul 003 Partea B - pacienți cărora nu li s-a administrat terapie sistemică în context metastatic
Stabilirea criteriului de evaluare a eficacității a fost reprezentată de răspunsul durabil, definit ca răspuns obiectiv (răspuns complet (RC) sau răspuns parțial (RP)), cu o durată de cel puțin 6 luni; determinările secundare ale răspunsului au inclus BOR, DR, SFP și SG.
Analiza primară pentru Partea B a inclus 116 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de avelumab cu o urmărire minimă de 15 luni la momentul datei limită a colectării datelor (data limită a colectării 02 mai 2019).
EstimaKraep lKana-Mpeliaern E-sMtimeaiteer
Dintre cei 116 pacienți, 81 (70%) erau de sex masculin, vârsta mediană era de 74 ani (interval: 41 până la 93 ani), 75 (65%) erau de rasă albă, iar 72 (62%) și 44 (38%) prezentau un status de performanță
ECOG de 0, respectiv 1.
Tabelul 6 rezumă analiza primară a criteriilor de evaluare a eficacității, incluzând o estimare a ratelor la 24 luni, prin metoda Kaplan-Meier pentru DR și SFP, la pacienții cărora li s-a administrat avelumab în doza recomandată pentru studiul EMR100070-003, Partea B.
Tabelul 6: Analiza primară a răspunsului la avelumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni la pacienți cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea B)*
Criteriile de evaluare a eficacității (Partea B) Rezultate (conform RECIST v1.1, CIEO) (N=116)
Răspuns durabil ≥ 6 luni 30,2% (IÎ 95%) (22,0; 39,4)
Rata de răspuns obiectiv (RRO) Rata de răspuns, RC+RP** n (%) 46 (39,7%) (IÎ 95%) (30,7; 49,2)
Cel mai bun răspuns global (BOR) confirmat Răspuns complet (RC)** n (%) 19 (16,4%) Răspuns parțial (RP)** n (%) 27 (23,3%)
Durata răspunsului (DR)a Mediana, luni 18,2 (IÎ 95%) (11,3, neestimabil) Minimul, maximul (luni) 1,2; 28,3 ≥ 3 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 89% (75; 95) ≥ 6 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 78% (63; 87) ≥ 12 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 66% (50; 78) ≥ 18 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 52% (34; 67) ≥ 24 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 45% (25; 63)
Supraviețuirea fără progresie (SFP) SFP mediană, luni 4,1 (IÎ 95%) (1,4; 6,1) Rata SFP la 3 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 51% (42; 60) Rata SFP la 6 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 41% (32; 50) Rata SFP la 12 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 31% (23; 40) Rata SFP la 24 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%) 20% (12; 30)
IÎ: Interval de încredere; RECIST: Criteriile de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide;
CIEO: Comisia Independentă de Evaluare a Obiectivelor; K-M: Kaplan-Meier
* Datele privind eficacitatea cu o urmărire minimă de 15 luni (data limită a colectării 02 mai 2019)
** RC sau RP a fost confirmat la o evaluare ulterioară a tumorii a Pe baza numărului de pacienți cu răspuns confirmat (RC sau RP)
În Figura 2 sunt prezentate estimările Kaplan-Meier ale SFP din analiza primară la 116 pacienți înrolați în Partea B cu o urmărire minimă de 15 luni.
Figura 2: Estimările Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie (SFP) conform RECIST v1.1, CIEO (Partea B, N=116)
EstimarPerao dsuuctp-Lriamviti Seuțurviivraiil Epsrtoimdautes (-Nli=m11i6tă) (N=116) 1.0 |0.90.80.7 |0.6 ||0.50.4 | | ||| |0.3 || | | | | ||||| | |0.2 || | ||0.10.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
SupraviețuirePa rfoăgrrăe spsrioong Frereseie S, ucrovinvafol brym IE CRICE (Om o(nluthnsi))
N# Art. R cisuk risc 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
Probele tumorale au fost evaluate din punctul de vedere al expresiei celulare tumorale a PD-L1 și al prezenței VCM utilizându-se un test de IHC investigațională. Tabelul 7 rezumă ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia PD-L1 și statusul din punctul de vedere al VCM al pacienților cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea B).
Tabelul 7: Ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia PD-L1 și statusul tumoral VCM la pacienți cu CCM metastatic în studiul EMR100070-003 (Partea B) Avelumab
RRO (IÎ 95%)*
Expresia PD-L1 la data limită a colectării ≥ 1% N=108a Pozitivă (n=21) 61,9% (38,4; 81,9) Negativă (n=87) 33,3% (23,6; 44,3)
Statusul tumoral IHC-VCM N=107b Pozitiv (n=70) 34,3% (23,3; 46,6) Negativ (n=37) 48,6% (31,9; 65,6)
IHC: imunohistochimie; VCM: poliomavirusul celulelor Merkel; RRO: rata de răspuns obiectiv
* RRO (data limită a colectării 02 mai 2019) a Pe baza datelor provenite de la pacienții evaluabili pentru PD-L1 b Pe baza datelor provenite de la pacienții evaluabili pentru VCM prin IHC
Carcinom urotelial avansat local sau metastatic (studiul B9991001)
Eficacitatea și siguranța avelumabului au fost demonstrate în studiul B9991001, un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis, efectuat la 700 pacienți cu carcinom urotelial avansat local sau metastatic, nerezecabil, a căror boală nu a progresat după administrarea a 4-6 cicluri de chimioterapie de inducere de primă linie pe bază de platină. Pacienții cu boală autoimună sau o afecțiune medicală care necesita imunosupresie au fost excluși.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de cel mai bun răspuns la chimioterapie (RC/RP față de boală stabilă [BS] și locul metastazei (viscerală față de neviscerală) la momentul inițierii chimioterapiei de inducţie de primă linie. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra fie avelumab 10 mg/kg perfuzie intravenoasă o dată la 2 săptămâni plus cea mai bună asistență medicală de susținere (BSC), fie BSC exclusiv.
EstimaKraep laKn-aMpeliearn E-sMtimeaiteer
Administrarea avelumabului a fost permisă după progresia bolii definită conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v1.1 stabilită prin Analiză centrală independentă în regim orb (BICR) dacă pacientul era stabil din punct de vedere clinic și investigatorul considera că are beneficii clinice.
Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la momentul inițial, la 8 săptămâni după randomizare, apoi o dată la 8 săptămâni până la 12 luni după randomizare și o dată la 12 săptămâni ulterior până la progresia bolii confirmată, documentată, pe baza evaluării BICR conform RECIST v1.1.
Caracteristicile demografice și de la momentul inițial au fost în general bine echilibrate între grupul de tratament cu avelumab plus BSC și grupul de tratament cu BSC exclusiv. Caracteristicile de la momentul inițial au fost în general vârsta mediană de 69 ani (interval: 32 până la 90), 66% dintre pacienți aveau vârsta de 65 ani sau peste, 77% erau bărbați, 67% erau de rasă albă, iar indicele de performanță ECOG era de 0 (61%) sau 1 (39%) pentru ambele grupuri de tratament.
Pentru chimioterapia de inducţie de primă linie, la 56% dintre pacienți s-a administrat cisplatină plus gemcitabină, la 38% dintre pacienți s-a administrat carboplatină plus gemcitabină și la 6% dintre pacienți s-a administrat cisplatină plus gemcitabină și carboplatină plus gemcitabină (adică acestor pacienți li s-au administrat unul sau mai multe cicluri din fiecare asociere). Cel mai bun răspuns la chimioterapia de inducţie de primă linie a fost RC sau RP (72%) sau BS (28%). Locurile de metastază înainte de chimioterapie au fost visceral (55%) sau nevisceral (45%). 51% dintre pacienți aveau tumori pozitive pentru PD-L1. La 6% dintre pacienții din grupul de tratament cu avelumab plus BSC și 44% dintre pacienții cu BSC exclusiv s-a administrat alt inhibitor al semnalizării PD-1/PD-L1 după oprirea tratamentului.
Determinarea rezultatului principal privind eficacitatea a fost reprezentată de supraviețuirea globală (SG) la toți pacienții randomizați și la pacienții cu tumori pozitive pentru PD-L1. Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) pe baza evaluării BICR conform criteriilor RECIST v1.1 a reprezentat o determinare suplimentară a rezultatului privind eficacitatea. Rezultatele privind eficacitatea au fost măsurate de la momentul randomizării după 4 până la 6 cicluri de chimioterapie de inducţie pe bază de platină.
Statusul PD-L1 al tumorii a fost evaluat utilizând testarea PD-L1 Ventana (SP263). Pozitivitatea
PD-L1 a fost definită prin colorație pentru PD-L1 a ≥ 25% dintre celulele tumorale; sau colorație pentru PD-L1 a ≥ 25% dintre celulele imunitare dacă > 1% din aria tumorală conținea celule imunitare; sau colorație pentru PD-L1 pentru 100% dintre celulele imunitare dacă = 1% din aria tumorală conținea celule imunitare.
La analiza interimară prespecificată (data de închidere a bazei de date 21 octombrie 2019), studiul B9991001 și-a îndeplinit criteriul final principal de evaluare pentru SG la ambele populații co-principale: la toți pacienții randomizați cu o SG mediană de 21,4 luni (IÎ 95%: 18,9; 26,1; RR 0,69,
IÎ 95%: 0,556; 0,863) în grupul de tratament cu avelumab plus BSC și cu o SG mediană de 14,3 luni (IÎ 95%: 12,9; 17,8) în grupul de tratament cu BSC în monoterapie. La pacienții cu tumori cu status
PD-L1 pozitiv, SG mediană nu a fost atinsă (IÎ 95%: 20,3; neatinsă; RR 0,56, IÎ 95% 0,404; 0,787) în grupul de tratament cu avelumab plus BSC, iar SG mediană în grupul de tratament cu BSC în monoterapie a fost 17,1 luni (IÎ 95%: 13,5; 23,7). Rezultatele SG actualizate cu o dată de închidere a bazei de date 19 ianuarie 2020 și datele SFP cu o dată de închidere a bazei de date 21 octombrie 2019 sunt prezentate în Tabelul 8 și în Figura 3 și Figura 4 de mai jos.
Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia PD-L1 în studiul B9991001
Criterii finale de Avelumab BSC Avelumab BSC Avelumab BSC eficacitate plus BSC plus BSC plus BSC (N=350) (N=350) (N=189) (N=169) (N=139) (N=131)
Toți pacienții Tumori pozitive pentru Tumori negative pentru randomizați PD-L1 PD-L1c
Supraviețuire globală (SG)a
Evenimente (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1)
Mediana în luni 22,4,6 NE 17,5 18,9 13,4 (IÎ 95%) (19,0; 26,1) (12,8; 17,8) (20,6; NE) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3)
Risc relativ 0,70 0,60 0,83 (IÎ 95%) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131)
Valoarea p 0,0008 0,0019 - bilateralăd
Supraviețuire fără progresie (SFP)b, e, f
Evenimente (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6)
Mediana în luni 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (IÎ 95%) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1)
Risc relativ 0,62 0,56 0,63 (IÎ 95%) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847)
Valoarea p < 0,0001 < 0,0001 - bilateralăd
IÎ: Interval de încredere; K-M: Kaplan-Meier, NE: neestimabil
Notă: 72 pacienți (22 pacienți în grupul de tratament cu avelumab plus BSC și 50 pacienți în grupul cu BSC exclusiv) prezentau o tumoră cu status PD-L1 necunoscut a Data de închidere a bazei de date pentru SG 19 ianuarie 2020 b Data de închidere a bazei de date pentru SFP 21 octombrie 2019 c Analizele privind grupele de pacienți cu rezultat negativ pentru PD-L1 au fost exploratorii și nu s-a efectuat niciun test formal d Valoarea p pe baza rangului logaritmic stratificat e Pe baza evaluării BICR conform RECIST v1.1 f Motivele de cenzurare a SFP urmează o ierarhie în ordine secvențială: nicio evaluare adecvată la momentul inițial, începerea unei noi terapii anticancer, eveniment după 2 sau mai multe evaluări lipsă, retragerea consimțământului, pierderea din urmărire, nicio evaluare tumorală adecvată ulterioară momentului inițial, în curs, fără un eveniment
Figura 3: Estimările Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală (SG) în funcție de expresia
PD-L1 (data de închidere a bazei de date 19 ianuarie 2020) - Set complet de analiză
Timp de supraviețuire globală (luni)
Nr. cu risc (A): Toți pacienții randomizați
Avelumab+BSC BSC
Timp de supraviețuire globală (luni)
Nr. cu risc (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (B): Pacienți în funcție de expresia PD-L1
Probabilitatea SG Probabilitatea SG
Figura 4: Estimările Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) în funcție de expresia PD-L1 pe baza evaluării BICR (RECIST v1.1) (data de închidere a bazei de date 21 octombrie 2019) - Set complet de analiză
Timp de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) (luni)
Nr. cu risc (A): Toți pacienții randomizați
Timp de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) (luni)
Nr. cu risc (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (PD-L1 pozitiv) (PD-L1 negativ) (B): Pacienți în funcție de expresia PD-L1
Carcinom renal (studiul B9991003)
Eficacitatea și siguranța avelumabului în asociere cu axitinib au fost demonstrate în studiul B9991003, un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis, efectuat cu avelumab în asociere cu axitinib la 886 pacienți cu CR netratat avansat sau metastazat, cu o componentă cu celule clare.
Probabilitatea SFP
Probabilitatea SFP
Pacienții au fost incluși indiferent de categoriile de risc de prognostic sau de expresia PD-L1 la nivelul tumorii, iar pentru aceștia trebuia să existe cel puțin o leziune măsurabilă definită conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, care să nu fi fost iradiată anterior. Pacienții cu terapie sistemică anterioară țintită către CR avansat sau metastazat; tratament anterior sistemic prin imunoterapie cu IL-2, IFN-α, anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA-4 sau cu metastază cerebrală activă; boală autoimună activă, care se putea agrava la administrarea de medicamente imunostimulatoare; prezența altor patologii maligne în antecedente, în ultimii 5 ani; transplant de organ, nu au fost eligibili.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de Statusul de performanță (SP) al Grupului Estic de
Cooperare în domeniul Oncologiei (ECOG) (0 față de 1) și de regiune (Statele Unite față de
Canada/Europa de Vest față de restul lumii). Pacienții au fost randomizați (1:1) în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
* Avelumab 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă la interval de 2 săptămâni în asociere cu axitinib 5 mg, de două ori pe zi, administrat pe cale orală (N=442). La pacienții care au tolerat doza de axitinib de 5 mg de două ori pe zi fără evenimente adverse asociate axitinibului, de gradul 2 sau mai mare, timp de 2 săptămâni consecutiv s-a permis creșterea dozei la 7 mg și apoi la 10 mg de două ori pe zi. Administrarea axitinibului putea fi întreruptă sau redusă la 3 mg de două ori pe zi și apoi la 2 mg de două ori pe zi pentru abordarea toxicității.
* Sunitinib 50 mg o dată pe zi, administrat pe cale orală timp de 4 săptămâni, urmat de 2 săptămâni fără administrare (N=444) până la progresia dovedită radiografic sau clinic sau toxicitate inacceptabilă.
Tratamentul cu avelumab și axitinib a continuat până la progresia bolii, definită conform criteriilor
RECIST v1.1, conform evaluării de către Comisia Centrală Independentă de Analiză în Regim Orb (Blinded Independent Central Review - BICR) sau toxicitate inacceptabilă. Administrarea avelumabului și axitinibului a fost permisă după progresia bolii, definită conform criteriilor RECIST pe baza evaluării de către investigator a raportului beneficiu-risc și a stării clinice a pacientului, incluzând statusul de performanță, simptomele clinice, evenimentele adverse și datele de laborator.
Majoritatea pacienților (n=160, 71,4%) la care a apărut progresia bolii a continuat tratamentul cu ambele medicamente după progresie. S-a efectuat evaluarea statusului tumoral la momentul inițial, după randomizare la 6 săptămâni, ulterior o dată la 6 săptămâni până la 18 luni după randomizare și apoi o dată la 12 săptămâni până la progresia bolii confirmată, documentată, conform evaluării BICR.
Criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost reprezentate de supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de BICR utilizând RECIST v1.1 și supraviețuirea globală (SG) în tratamentul de primă linie al pacienților cu CR avansat, cu tumori cu rezultat pozitiv pentru PD-L1 (nivelul de expresie al PD-L1 ≥1%). Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de SFP pe baza evaluării de către BICR conform criteriilor RECIST v.1.1 și de SG indiferent de expresia PD-L1. Statusul PD-L1 a fost determinat pe baza imunohistochimiei. Alte criterii finale secundare de evaluare au inclus răspunsul obiectiv (RO), timpul până la răspuns (TPR) și durata răspunsului (DR).
Caracteristicile populației de studiu: vârsta mediană de 61 ani (interval: 27,0 până la 88,0), 38% dintre pacienți aveau vârsta de 65 ani sau peste, 75% erau de sex masculin, 75% erau de rasă albă, iar scorul de performanță ECOG era 0 (63%) sau 1 (37%).
Distribuția pacienților în funcție de grupurile de risc conform Consorțiului bazei de date internaționale a cancerului renal metastatic (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium -
IMDC) a fost următoarea: 21% favorabil, 62% intermediar și 16% nefavorabil. Distribuția pacienților în funcție de grupurile de risc conform Centrului Memorial Sloan-Kettering pentru Cancer (Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center - MSKCC) a fost următoarea: 22% favorabil, 65% intermediar și 11% nefavorabil.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 9 și Figura 5 pe baza datelor la închiderea bazei de date din 28 ianuarie 2019. La o urmărire timp de 19 luni a SG mediană, datele privind SG erau imature, cu 27% decese. Riscul relativ (RR) observat pentru SG a fost de 0,80 (IÎ 95%: 0,616; 1,027) pentru avelumab în asociere cu axitinib, în comparație cu sunitinib.
Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea din studiul B9991003 la pacienți indiferent de expresia PD-L1
Criterii finale de evaluare a eficacității Avelumab plus axitinib Sunitinib (Pe baza evaluării BICR) (N=442) (N=444)
Supraviețuire fără progresie (SFP) Evenimente (%) 229 (52) 258 (58) Mediana în luni (IÎ 95%) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8) Risc relativ (IÎ 95%) 0,69 (0,574; 0,825) Valoarea p* < 0,0001 Rata SFP la 12 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%)** 52,4% (47,4; 57,2) 39,2% (34,1; 44,2) Rata SFP la 18 luni, pe baza K-M, (IÎ 95%)** 43,9% (38,8; 49,0) 29,3% (24,2; 34,6)
Rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmată Rata de răspuns obiectiv (RRO) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (IÎ 95%) 47,7; 57,2 23,2; 31,6 Răspuns complet (RC) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Răspuns parțial (RP) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2)
Timpul până la răspuns (TPR) Mediana, luni (interval) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0)
Durata răspunsului (DR) Mediana, luni (IÎ 95%) 18,5 (17,8, NE) NE (16,4; NE)
BICR: Comisia Centrală Independentă de Analiză în Regim Orb; IÎ: Interval de încredere; K-M: Kaplan-Meier;
NE: neestimabil
* valoarea p unilaterală pe baza rangului logaritmic stratificat.
** IÎ sunt derivate utilizând transformarea din bază logaritmică în bază logaritmică cu transformare inversă până la scala netransformată.
Figura 5: Estimările Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresia bolii pe baza evaluării
BICR - la pacienți indiferent de expresia PD-L1
Supraviețuire fără progresie (luni)
Nr. cu risc
Avelumab + axitinib: (N=442, evenimente=229, mediana=13,3 luni, IÎ 95% (11,1; 15,3))
Sunitinib: (N=444, evenimente=258, mediana=8,0 luni, IÎ 95% (6,7; 9,8))
S-a observat îmbunătățirea SFP la subgrupurile prespecificate.
Probabilitatea SFP
Figura 6: Blobograma supraviețuirii fără progresie pe baza evaluării de către BICR la pacienți indiferent de expresia PD-L1
Număr de evenimente/Număr de subiecți
Risc relativ (Interval de încredere 95%)
Subgrup Avelumab + Axitinib Sunitinib
Toți subiecții 0,69 (0,57; 0,83)
Scor de performanță ECOG: 0,71 (0,57; 0,89) 0,67 (0,50; 0,90)
Regiunea geografică:
Statele Unite 0,81 (0,57; 1,15)
Canada/ Europa de Vest 0,55 (0,40; 0,76)
Restul lumii 0,76 (0,58; 1,00)
Vârsta: < 65 ani 0,63 (0,50; 0,79) ≥ 65 ani 0,85 (0,63; 1,15)
Sexul:Masculin 0,65 (0,52; 0,80)
Feminin 0,86 (0,60; 1,23)
Rasa:Albă 0,72 (0,58; 0,89)
Asiatică 0,61 (0,38; 0,98)
Alta 0,69 (0,35; 1,36)
Nefrectomie:
Da 0,70 (0,57; 0,85)
Nu 0,72 (0,48; 1,07)
Criterii de prognostic MSKCC:
Favora bil 0,73 (0,47; 1,13)
Intermediar 0,71 (0,57; 0,89)
Slab 0,47 (0,28; 0,76)
Criterii de diagnostic IMDC
Favora bil 0,63 (0,40; 0,99)
Intermediar 0,76 (0,60; 0,95)
Slab 0,51 (0,34; 0,77) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Favorizează Avelumab + Axitinib Favorizează Sunitinib
Copii și adolescențiStudiul MS100070-0306 a fost un studiu multicentric, deschis, de fază I/II, pentru evaluarea dozei, siguranței și tolerabilității, activității antitumorale, farmacocineticii și farmacodinamicii avelumabului la copii și adolescenți, de la naștere până la vârsta de maxim 18 ani, cu tumori solide refractare sau recidivante, inclusiv tumori ale sistemului nervos central (SNC) și limfom pentru care nu este disponibilă nicio terapie standard sau atunci când pacientul nu a fost eligibil pentru terapia existentă.
În studiu au fost înrolați 21 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani (11 pacienți ≤ 12 ani și 10 pacienți > 12 ani) cărora li s-a administrat fie avelumab 10 mg/kg (N=6), fie avelumab 20 mg/kg (N=15) intravenos, o dată la 2 săptămâni, până la progresia confirmată a bolii, deces sau toxicitate inacceptabilă.
Categoriile de tumori primare au fost sarcomul țesuturilor moi/sarcomul osos (N=12), patologiile maligne ale SNC (N=8) și carcinomul gastrointestinal (GI) (N=1).
În acest studiu, nu a existat niciun răspuns complet (RC) sau răspuns parțial (RP) pe baza evaluării conform RECIST 1.1.
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Bavencio la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul carcinomului cu celule Merkel, al carcinomului urotelial și al carcinomului renal (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica (FC) avelumabului a fost evaluată utilizând o abordare de FC populațională pentru avelumab în monoterapie și avelumab în asociere cu axitinib.
Pe baza unei analize de FC populațională pentru avelumab în monoterapie și în asociere cu axitinib, nu sunt de așteptat diferențe semnificative clinic din punctul de vedere al expunerii la avelumab între doza de 800 mg și doza de 10 mg/kg cu administrare la interval de 2 săptămâni.
DistribuțieSe preconizează că avelumabul este distribuit în circulația sistemică și într-o mai mică măsură în spațiul extracelular. Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 4,72 l.
În concordanță cu distribuția extravasculară limitată, volumul de distribuție al avelumabului la starea de echilibru este redus. După cum este de așteptat pentru un anticorp, avelumabul nu se leagă de proteinele plasmatice într-o manieră specifică.
EliminarePe baza unei analize de farmacocinetică populațională efectuată la 1 629 pacienți, valoarea clearance-ului sistemic total (Cl) este de 0,59 l/zi. În cadrul analizei suplimentare, s-a constatat că Cl avelumabului scade în timp: cea mai mare reducere maximă medie (coeficient procentual de variație [CV%]) față de valoarea inițială, pentru diferite tipuri de tumori, a fost de aproximativ 32,1% (CV 36,2%).
Concentrațiile de avelumab la starea de echilibru au fost atinse după aproximativ 4 săptămâni până la 6 săptămâni (2 până la 3 cicluri) de administrare de doze repetate de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni, iar acumularea sistemică a fost de aproximativ 1,25 ori.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) la doza recomandată este de 6,1 zile pe baza analizei de FC populațională.
Liniaritate/Non-liniaritateExpunerea la avelumab a crescut proporțional cu doza în intervalul de doze cuprinse între 10 mg/kg și 20 mg/kg cu administrare la interval de 2 săptămâni.
Atunci când s-a administrat avelumab în doză de 10 mg/kg în asociere cu axitinib 5 mg, expunerile respective la avelumab și axitinib au fost nemodificate, în comparație cu administrare medicamentelor în monoterapie. Nu a existat nicio dovadă care să sugereze o modificare relevantă clinic în timp a clearance-ului avelumabului la pacienții cu CR avansat.
Grupe speciale de paciențiO analiză de farmacocinetică populațională nu a sugerat nicio diferență privind clearance-ul sistemic total al avelumabului pe baza vârstei, sexului, rasei, statusului PD-L1, încărcării tumorale, insuficienței renale și insuficienței hepatice ușoare sau moderate.
Clearance-ul sistemic total crește proporțional cu greutatea corporală. Expunerea la starea de echilibru a fost aproximativ uniformă pe parcursul unui interval larg de greutăți corporale (30 kg până la 204 kg) pentru doze normalizate cu greutatea corporală.
Insuficiență renalăNu s-au constatat diferențe importante din punct de vedere clinic privind clearance-ul avelumabului între pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata filtrării glomerulare (RFG) cuprinsă între 60 ml/min și 80 ml/min, clearance-ul creatininei (ClCr) pe baza formulei Cockcroft-Gault; n=623), insuficiență renală moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min și 59 ml/min, n=320) și pacienții cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min, n=671).
Avelumabul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG cuprinsă între 15 ml/min și 29 ml/min).
Insuficiență hepaticăNu s-au constatat diferențe importante din punct de vedere clinic privind clearance-ul avelumabului între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (valoarea bilirubinei ≤ LSVN și valoarea AST > LSVN, sau valoarea bilirubinei cuprinsă între LSVN și 1,5 ori LSVN, n=217) și pacienții cu funcție hepatică normală (valoarea bilirubinei și valoarea AST ≤ LSVN, n=1 388) la o analiză de FC populațională.
Insuficiența hepatică a fost definită pe baza criteriilor Institutului Național pentru Cancer din Statele
Unite ale Americii (National Cancer Institute - NCI) privind disfuncția hepatică.
Avelumabul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (valoarea bilirubinei cuprinsă între 1,5 ori LSVN și 3 ori LSVN) sau insuficiență hepatică severă (valoarea bilirubinei > 3 ori LSVN).
Copii și adolescențiFarmacocinetica avelumabului a fost evaluată la 21 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 ani și 17 ani în studiul MS100070-0306, cărora li s-a administrat fie avelumab 10 mg/kg (N=6), fie avelumab 20 mg/kg (N=15) intravenos, o dată la 2 săptămâni, până la progresia confirmată a bolii, deces sau toxicitate inacceptabilă.
Parametrii FC la copii și adolescenți și profilurile FC corespunzătoare pentru toți pacienții au fost evaluate în funcție de schemele terapeutice și stratificate în funcție de greutatea corporală.
Expunerea la copiii și adolescenții cărora li s-a administrat avelumab 20 mg/kg a fost similară sau mai mare comparativ cu cea a adulților cărora li s-a administrat avelumab 10 mg/kg sau 800 mg. La copiii și adolescenții cărora li s-a administrat avelumab 10 mg/kg, expunerea a fost mai mică comparativ cu cea a adulților.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după administrarea de doze repetate la maimuțe Cynomolgus cărora li s-au administrat intravenos doze de 20, 60 sau 140 mg/kg, o dată pe săptămână, timp de 1 lună și 3 luni, urmate de o perioadă de recuperare cu durata de 2 luni, după perioada de administrare a dozelor cu durata de 3 luni. S-a observat acumularea perivasculară de celule mononucleare la nivelul creierului și al măduvei spinării la maimuțele tratate cu avelumab în doză ≥ 20 mg/kg timp de 3 luni. Cu toate că nu a existat o relație doză-răspuns clară, nu se poate exclude asocierea acestei observații cu tratamentul cu avelumab.
Nu s-au efectuat studii cu avelumab în ceea ce privește efectele asupra funcției de reproducere la animale. Se consideră că în menținerea toleranței pentru fetus pe parcursul sarcinii este implicată calea
PD-1/PD-L1. S-a demonstrat că blocarea semnalizării PD-L1 la modelele murine de gestație perturbă toleranța pentru fetus și duce la o creștere a pierderii fetale. Aceste rezultate indică riscul potențial ca administrarea avelumabului în timpul sarcinii să aibă efecte dăunătoare asupra fătului, incluzând prezența unor rate crescute de avort sau copil născut mort.
Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului de carcinogenitate sau genotoxicitate al avelumabului.
Nu s-au efectuat studii cu avelumab în ceea ce privește efectele asupra fertilității. În cadrul studiilor de toxicologie după administrarea de doze repetate, cu durata de 1 lună și de 3 luni, efectuate la maimuțe, nu s-au observat efecte notabile asupra organelor de reproducere ale femelelor. Multe dintre exemplarele masculine de maimuțe incluse în acest studiu erau imature din punct de vedere sexual și, prin urmare, nu se pot trage concluzii explicite cu privire la efectele asupra organelor reproductive ale masculilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acid acetic glacial
Polisorbat 20 (E 432)
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis 3 ani
După deschidereDin punct de vedere microbiologic, după deschidere medicamentul trebuie diluat și administrat imediat prin perfuzie.
După prepararea perfuzieiStabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a soluției diluate a fost demonstrată după cum urmează:
Prepararea perfuziei Păstrare la temperaturi Păstrare la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C cuprinse între 20°C și 25°C
protejat de lumină și la lumina camerei
Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 96 ore 72 ore
Clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) 24 ore 24 ore
Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie administrată imediat prin perfuzie, cu excepția cazului în care metoda de diluare previne riscul contaminării microbiene. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare în condiții de utilizare și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 ml de concentrat într-un flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc halobutilic și sigiliu din aluminiu montat pe un capac fără filet, din plastic, detașabil.
Mărime de ambalaj de 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Bavencio este compatibil cu pungi de perfuzie din polietilenă, polipropilenă și acetat de etilen vinil, flacoane din sticlă, seturi de perfuzie din policlorură de vinil și filtre în linie cu membrane din polietersulfonă, cu dimensiuni ale porilor de 0,2 micrometri.
Instrucțiuni privind manipularea
Pentru prepararea soluției perfuzabile trebuie utilizată o tehnică aseptică.
* Flaconul trebuie examinat vizual pentru a observa existența eventualelor particule sau modificări de culoare. Bavencio este o soluție limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule, flaconul trebuie aruncat.
* Trebuie utilizată o pungă de perfuzie de dimensiune adecvată (de preferat 250 ml), conținând fie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%). Volumul necesar de
Bavencio trebuie extras din flacon (flacoane) și transferat în punga de perfuzie. Orice flacoane parțial utilizate sau goale trebuie aruncate.
* Soluția diluată trebuie amestecată răsturnând ușor punga pentru a evita formarea de spumă sau agitarea excesivă a soluției.
* Soluția trebuie examinată pentru a exista siguranța că este limpede, incoloră și nu conține particule vizibile. Soluția diluată trebuie utilizată imediat după preparare.
* Nu trebuie administrate concomitent alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase. Soluția perfuzabilă trebuie administrată utilizând un filtru steril, apirogen, cu nivel redus de legare a proteinelor, de 0,2 micrometri, în linie sau atașat separat, după cum se descrie la pct. 4.2.
După administrarea Bavencio, linia trebuie spălată fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%).
Soluția diluată nu trebuie congelată sau agitată. În cazul păstrării la frigider, soluția diluată din pungile pentru administrare intravenoasă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.
EliminareOrice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.