AMVUTTRA 25mg 50mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Amvuttra 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält Vutrisiran-Natrium entsprechend 25 mg Vutrisiran in 0,5 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH-Wert ca. 7, Osmolalität 210 bis 390 mOsm/kg).

Amvuttra wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patientenmit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 (hATTR-PN) angewendet.

Amvuttra wird zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose beierwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) angewendet.

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von

Amyloidose erfahren ist. Die Behandlung sollte so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnenwerden, um ein zunehmendes Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

Die empfohlene Dosis Amvuttra beträgt 25 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle3 Monate.

Bei Patienten, die Amvuttra erhalten, wird zu einer Ergänzung von Vitamin A in einer Dosis vonungefähr 2 500 IE bis 3 000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Entscheidung, die Behandlung bei den Patienten fortzusetzen, deren Erkrankung zu einer

Polyneuropathie des Stadiums 3 fortgeschritten ist, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlageder Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Es liegen nur wenig Daten zu Vutrisiran bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV gemäß

New York Heart Association (NYHA) und bei Patienten, die sich sowohl im Stadium III gemäß

NYHA als auch im Stadium III des National Amyloidosis Centre (NAC) befinden, vor. Wenn

Patienten, die mit Vutrisiran behandelt werden, diese Stadien erreichen, deuten diese Daten jedochdarauf hin, dass die Behandlung fortgesetzt werden kann.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Amvuttra so bald wie möglich verabreicht werden. Die 3-monatliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ 1 × obere

Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > 1 × ULN oder

Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer (Gesamtbilirubin> 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung. Vutrisiran wurde bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendetwerden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m²) erforderlich. Vutrisiranwurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im

Endstadium nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn dererwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amvuttra bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von< 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Amvuttra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Amvuttra kann von medizinischem Fachpersonal, dem Patienten oder einer Pflegeperson verabreichtwerden.

Amvuttra kann von Patienten oder Pflegepersonen injiziert werden, nachdem diese vom medizinischen

Fachpersonal in die richtige Technik der subkutanen Injektion eingewiesen wurden.

Dieses Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Die Lösung ist einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen zu unterziehen. Sie darf nichtverwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält.

Wenn die Fertigspritze gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor der Anwendung etwa 30 Minuten lang im

Umkarton Raumtemperatur annehmen.

* Die subkutane Injektion ist an einer der folgenden Stellen zu verabreichen: Abdomen,

Oberschenkel oder Oberarme. Die Injektion in den Oberarm darf nur von medizinischem

Fachpersonal oder einer Pflegeperson verabreicht werden. Amvuttra darf nicht in

Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injiziert werden.

* Bei Injektion in die Bauchdecke ist der Bereich um den Bauchnabel zu meiden.

Starke Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Vitamin-A-Mangel

Durch Reduktion des Transthyretin (TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Amvuttra zueiner Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe Abschnitt 5.1). Vor Einleitungeiner Therapie mit Amvuttra sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwertskorrigiert und okuläre Symptome oder Krankheitszeichen aufgrund eines Vitamin-A-Mangelsuntersucht und beurteilt werden.

Patienten, die Amvuttra erhalten, sollten Vitamin-A in einer Dosierung von ungefähr 2 500 IE bis3 000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) erhalten, um das potenzielle Risiko okulärer Symptomeaufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine ophthalmologische Abklärung wird empfohlen,wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hindeuten, z. B.verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene Augen,

Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.

In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-

Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitungeiner Therapie mit Amvuttra muss daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen imgebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden(siehe Abschnitt 4.6). Wenn eine Frau beabsichtigt schwanger zu werden, sollten Amvuttra und

Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt, und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; sie solltensich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zu werden. Die Vitamin-A-Spiegel im

Serum können nach der letzten Dosis Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Amvuttra abgesetzt werden, (siehe Abschnitt 4.6).

Es kann keine Empfehlung ausgesprochen werden, ob eine Vitamin-A-Ergänzung im ersten Trimenoneiner ungeplanten Schwangerschaft fort- oder abzusetzen ist. Wenn die Vitamin-A-Ergänzungfortgesetzt wird, sollte die tägliche Dosis 3 000 IE pro Tag nicht überschreiten, da es für die

Anwendung höherer Dosen keine Daten gibt. Im zweiten und dritten Trimenon sollte die Ergänzungmit 2 500 IE bis 3 000 IE Vitamin A wieder aufgenommen werden, wenn sich der Vitamin A-Spiegelim Serum noch nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-

A-Mangel besteht.

Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Ergänzung während der Schwangerschaft ausreicht, um einem

Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die Schwangere weiter Amvuttra erhält. Aufgrund des

Wirkmechanismus von Amvuttra ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Vitamin-A-

Ergänzung auf einen Wert über 3 000 IE pro Tag während der Schwangerschaft die

Retinolkonzentrationen im Plasma korrigiert; eine solche Erhöhung könnte für die Mutter und den

Fötus schädlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nichtdavon ausgegangen, dass Vutrisiran mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen

Wechselwirkungen verursacht oder durch sie beeinflusst wird oder die Aktivität von Transporternmoduliert. Daher ist nicht zu erwarten, dass Vutrisiran klinisch signifikante Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln aufweist.

Eine Behandlung mit Amvuttra reduziert den Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auchzu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in

Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der

Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige

Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden,sollten Amvuttra und die Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und die Vitamin-A-Spiegel im Serumüberwacht werden; diese sollten sich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zuwerden (siehe Abschnitt 4.4). Die Vitamin-A-Spiegel im Serum können nach der letzten Dosis

Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Amvuttra bei Schwangeren vor. Es liegenkeine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe

Abschnitt 5.3). Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-

A-Spiegel sollte Amvuttra während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A-(siehe Abschnitt 4.4) und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus mussengmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.

Es ist nicht bekannt, ob Vutrisiran in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende

Informationen darüber, ob Vutrisiran beim Tier in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Amvuttra verzichtet werden soll/die Behandlung mit Amvuttra zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amvuttra auf die menschliche Fertilität vor. Intierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Amvuttra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Sicherheitsprofil von Amvuttra wurde anhand der Daten aus randomisierten, kontrolliertenklinischen Studien der Phase III charakterisiert. Die in den zusammengefassten Datensätzen der

HELIOS-A- und HELIOS-B-Studie berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die

Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäß MedDRA unter der MedDRA-

Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß der folgenden

Kategorie dargestellt: Häufig (≥1/100, <1/10).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Amvuttra gemeldet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Reaktion an der Häufig

Verabreichungsort Injektionsstellea

Untersuchungen Alaninaminotransferase Häufigerhöht

Alkalische Phosphatase im Häufig

Blut erhöhta Zu den gemeldeten Symptomen zählten Kontusion, Erythem, Schmerz, Pruritus und Wärme. Reaktionen an der

Injektionsstelle waren leicht, vorübergehend und führten nicht zum Behandlungsabbruch.

Leberfunktionstests

In der HELIOS-B-Studie zeigten 97 der mit Amvuttra behandelten Patienten (30 %) und 78 der mit

Placebo behandelten Patienten (24 %) leichte Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT) über denoberen Normalwert (ULN) hinaus bis unter oder gleich 3 × ULN. Alle mit Amvuttra behandelten

Patienten mit leichten ALT-Anstiegen waren asymptomatisch und die Mehrheit zeigte eine

Normalisierung der ALT-Werte unter fortgesetzter Behandlung.

In den Studien HELIOS-A und HELIOS-B entwickelten 4 (3,3 %) bzw. 1 (0,3 %) der mit Amvuttrabehandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). In beiden Studien waren die ADA-Titer niedrigund vorübergehend, und es gab keine Anzeichen für Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit,

Sicherheit oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile von Vutrisiran.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten je nach medizinischer Indikation auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und auf angemessene Weisesymptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX18

Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige kleine interferierende

Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin (TTR)-Boten-RNA (mRNA)und/oder deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der aus drei N-

Acetylgalactosamin(GalNAc)-Resten besteht, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zuermöglichen.

Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiranden katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Serumspiegel von

Varianten- und amyloidogenen Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt, und damit zu einer

Verringerung der Ablagerung von TTR-Amyloid im Gewebe.

In HELIOS-A war der mittlere TTR-Serumspiegel bereits an Tag 22 rapide reduziert, wobei bis

Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde.

Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-

Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp(V30M oder Nicht-V30M), vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht,

Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.

In HELIOS-B stimmte das Profil der mittleren Serum-TTR-Reduktion mit dem in HELIOS-Abeobachteten überein und war in allen untersuchten Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische

Zugehörigkeit, Körpergewicht, Anti-Drug-Antikörper-Status [ADA], Art der ATTR-Erkrankung[Wildtyp oder erblich], NYHA-Klasse und Anwendung von Tafamidis bei Baseline) ähnlich.

Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin Aim Blut ist. In HELIOS-A reduzierte Amvuttra die Vitamin-A-Spiegel im Serum, mit mittleren

Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5). In HELIOS-B entsprachen die Reduktionen des Serum-Vitamin-A den in

HELIOS-A beobachteten Werten.

In HELIOS-B zeigten NT-proBNP und Troponin I, kardiale Biomarker im Zusammenhang mit

Herzinsuffizienz bei mit Amvuttra behandelten Patienten eine relative Stabilität hinsichtlich dermedianen Veränderung von Baseline bis Monat 30 in der Gesamtpopulation (NT-proBNP: 9 %

Anstieg; Troponin I: 10 % Rückgang), während sich die Werte bei Placebo-Patienten verschlechterten(NT-proBNP: 52 % Anstieg; Troponin I: 22 % Anstieg). In der Monotherapie-Population zeigten sichkonsistente Trends.

In HELIOS-B zeigten zentral ausgewertete Echokardiogramme in der Gesamtpopulation eine

Reduktion der linksventrikulären Wanddicke (Unterschied beim LS-Mittelwertmittlere Differenz derlinken Ventrikelwand: -0,4 mm [95%-KI -0,8, -0,0]) und der longitudinalen Dehnung (Unterschiedbeim LS-Mittelwertmittlere Differenz der linken Ventrikelwand: -1,23 % [95%-KI -1,73, -0,73])zugunsten von Amvuttra im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse in der Monotherapie-Populationwaren konsistent.

Klinische Wirksamkeit und SicherheithATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie

Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie(HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-PN untersucht. Die Patienten wurden im

Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraumder Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % dermit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen

Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem

Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der

Phase-III-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-PN umfasste. Die

Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des

Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.

Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R(4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotypauf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der

Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische,motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 31 % eine Erkrankung im

Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren undoberen Gliedmaßen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der

Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der

New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten

Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine

Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonieoder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score+7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße ausmotorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraftund Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test undposturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende

Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.

Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer

Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben)beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion,

Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobeiein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.

Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand(mBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und amgesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).

Die Behandlung mit Amvuttra in der Studie HELIOS-A zeigte statistisch signifikante Verbesserungenbei allen gemessenen Endpunkten (Tabelle 2 und Abbildung 1) von Baseline bis Monat 9 und 18 im

Vergleich zur externen Placebo-Gruppe der APOLLO-Studie (alle p < 0,0001).

Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei

Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-

Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäß vorab definierter Kriterien)nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit aus der Studie

HELIOS-A

Veränderung gegenüber Amvuttra -

Baseline, Mittel (SD) Baseline in Monat 18, LS- Placebob

Endpunkta Mittelwert (SEM) Behandlungs-

Amvuttra Placebob unterschied, p-Wertb

N = 122 N = 77 Amvuttra Placebo LS-Mittelwert(95 % KI)

Monat 9mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6(37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0(-21,8; -12,2) p < 0,0001

Norfolk

QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 -16,2(24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) (-21,7; -10,8) p < 0,000110-Meter-

Gehtest 1,01 (0,39) 0,79(0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13(m/Sek.)d (0,07; 0,19) p < 0,0001

Monat 18mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6(37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5(-34,0; -23,1) p < 0,0001

Norfolk 47,1 (26,3) 55,5 -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0

QoL-DNc (24,3) (-27,1; -14,9) p < 0,000110-Meter-

Gehtest 1,01 (0,39) 0,79(0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24(m/Sek.)d (0,15; 0,33) p < 0,0001mBMIe 1057,5 989,9(233,8) (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) 140,7(108,4; 172,9) p < 0,0001

R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8(10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4(6,5; 10,4) p < 0,0001

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS mean = least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate);mBMI = modifizierter Body-Mass-Index; mNIS = modifizierter Neuropathy Impairment Score (Punktwert für die

Einschränkung durch Neuropathie); QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Lebensqualität - diabetische

Neuropathie); SD = standard deviation (Standardabweichung); SEM = standard error of the mean (Standardfehler des

Mittelwerts)a Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer

Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten

Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.b Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLOc Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/geringere Symptome an.d Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.e mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren

Ernährungszustand an.f Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.

Abbildung 1: Veränderung des mNIS+7 gegenüber Baseline (Monat 9 und Monat 18)28,1 2,3

Placeboa14,8 2, -95% KI -34, 0, -p 6,5x1 0-2017,095% KI -21,8, -p 3,5x10 -12

Amvuttra

- 0,5 1,6

- 2,2 1,4

Baseline Monat 9 Monat 18

Nicht auswertbar

Placeboa

Amvuttr

Eine Abnahme des mNIS+7 zeigt eine Verbesserung an.∆ zeigt den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen an, dargestellt als Unterschied des LS-Mittelwerts (95 % KI) für

AMVUTTRA - externes Placebo

Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer

Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten

Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.a Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO

Patienten, die Amvuttra erhielten, zeigten einen ähnlichen Nutzen im Vergleich zu Placebohinsichtlich des mNIS+7 und des Norfolk QoL-DN Gesamtscores nach Monat 9 und Monat 18 in allen

Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, NIS-Score, V30M-Genotypstatus,vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium sowie Patienten mit oder ohnevordefinierte Kriterien für kardiale Beteiligung.

Das N-terminale Pro-B-Typ natriuretische Peptid (NT-proBNP) ist ein prognostischer Biomarker fürkardiale Dysfunktion. Die NT-proBNP-Werte (geometrisches Mittel) betrugen bei Baseline bei mit

Amvuttra und Placebo behandelten Patienten 273 ng/l bzw. 531 ng/l. In Monat 18 war dasgeometrische Mittel der NT-proBNP-Konzentrationen bei Amvuttra-Patienten um 6 % gesunken,während bei Placebo-Patienten ein Anstieg von 96 % zu verzeichnen war.

Zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten Veränderungen der Dicke der linksventrikulären

Wand (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) und des longitudinalen

Strains (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) bei Amvuttra-Behandlung im

Vergleich zu Placebo.

wtATTR- oder hATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie

Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studie (HELIOS-B) an erwachsenen Patienten mit ATTR-CMnachgewiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal alle drei

Monate 25 mg Amvuttra subkutan oder ein entsprechendes Placebo. Bei Baseline erhielten 40 % der

Patienten Tafamidis. Die Behandlungszuweisung erfolgte stratifiziert nach Tafamidis-Anwendung bei

Baseline, Art der ATTR-Erkrankung (wtATTR- oder hATTR-Amyloidose), Schweregrad der

Erkrankung bei Baseline und Alter (NYHA-Klasse I oder II und Alter < 75 Jahre versus alle anderen).

Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des mNIS+7

Bei Baseline lag das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, bei 77 Jahren (Bereich:45 bis 85 Jahre), und 92 % waren männlich. 85 % der Patienten waren Kaukasier, 7 % Schwarze oder

Afroamerikaner und 6 % Asiaten. 89 % der Patienten litten an wtATTR-Amyloidose und 11 % anhATTR-Amyloidose. Gemäß der NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz hatten 15 % der

Patienten Klasse I, 77 % Klasse II und 8 % Klasse III und befanden sich im NAC ATTR-Stadium 1oder 2. Patientendemografie und Krankheitsmerkmale zu Beginn waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das kombinierte Ergebnis aus Gesamtmortalität undrezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen (stationäre Aufenthalte wegen kardiovaskulärer

Erkrankung und Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz [UHF, urgent heartfailure]) während des doppelblinden Behandlungszeitraums von bis zu 36 Monaten, ausgewertet fürdie Gesamtpopulation und für die Monotherapie-Population (definiert als Patienten, die zu

Studienbeginn kein Tafamidis erhielten).

Amvuttra führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung des Risikos der

Gesamtmortalität und rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse in der Gesamt- und Monotherapie-

Population von 28,2 % bzw. 32,8 % (Tabelle 3). Etwa 77 % aller Todesfälle in HELIOS-B warenkardiovaskulär bedingt. Die Rate sowohl der kardiovaskulären als auch der nicht kardiovaskulären

Todesfälle war bei mit Amvuttra behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die Placeboerhielten. Von der Gesamtzahl der kardiovaskulären Ereignisse waren 87,9 % kardiovaskulär bedingtestationäre Aufenthalte und 12,1 % Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz. Eine

Kaplan-Meier-Kurve, welche die Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder die

Gesamtmortalität zeigt, ist in Abbildung 2 dargestellt.

Beide Komponenten des primären kombinierten Endpunkts trugen jeweils einzeln zum

Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in der Monotherapie-Population bei (Tabelle 3).

In der sekundären Endpunktanalyse der Gesamtmortalität, die Daten bis Monat 42, einschließlich desdoppelblinden Zeitraums und bis zu weitere 6 Monate Überlebensdaten für alle Patienten, umfasste,führte Amvuttra zu einer 35,5%igen Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu Placebo in der

Gesamtpopulation (Hazard Ratio: 0,645; 95%-KI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) und zu einer 34,5%igen

Reduktion in der Monotherapie-Population (Hazard Ratio: 0,655; 95%-KI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).

Tabelle 3: Primärer kombinierter Endpunkt und seine einzelnen Komponenten in HELIOS-B

Endpunkt Gesamtpopulation  Monotherapie-Population

Amvuttra  Placebo Amvuttra Placebo(N = 326)  (N = 328)  (N = 196)  (N = 199)

Primärerkombinierter Hazard Ratio (95%-KI)b 0,718 (0,555; 0,929)   0,672 (0,487; 0,929)b

Endpunkta p-Wert 0,0118 0,0162

Komponenten des primären kombinierten Endpunkts

Gesamtmortalität

Hazard Ratio (95%-KI)c 0,694 (0,490; 0,982)  0,705 (0,467; 1,064)

KV-bedingtestationäre Aufenthalteund UHF-bedingte Relative Risikorate (95%-KI)d  0,733 (0,610; 0,882)  0,676 (0,533; 0,857)

Notaufnahme-Besuche

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär; UHF = urgent heart failure (akute Herzinsuffizienz)

Herztransplantationen und die Implantation eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems werden als Todesfälle behandelt.

Todesfälle nach Studienabbruch werden in die Analyse der Gesamtmortalitätskomponente einbezogen.

a Primärer kombinierter Endpunkt, definiert als kombiniertes Ergebnis aus Gesamtmortalität und wiederkehrendenkardiovaskulären Ereignissen. Die Primäranalyse umfasste eine Nachbeobachtung aller Patienten über mindestens 33 Monate(und bis zu 36 Monate).

b Hazard Ratio (95%-KI) und p-Wert basieren auf einem modifizierten Andersen-Gill-Modell.c Hazard Ratio (95%-KI) basiert auf einem Cox-proportionalen Hazard-Modell.d Relative Risikorate (95%-KI) basiert auf einem Poisson-Regressionsmodell.

Abbildung 2: Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder Gesamtmortalität(Gesamtpopulation)60 AMVUTTRA50 Placebo

HR:0,716 (0,566; 0,905), p-Wert:0,00620 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.00620 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Anzahl Personen mit Risiko MonMthonat

No(k. uamt Ruliastkiv (eC Aunmzuahlal tdivere E Nreoi.g noifs sEev) ents)

Placebo 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159)

AMVUTTRA 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär; HR: Hazard Ratio.

Herztransplantationen und die Implantation eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems werden als Todesfällebehandelt. Kaplan-Meier-Kurven werden unter Verwendung der inversen Gewichtungsmethode der

Behandlungswahrscheinlichkeit an die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn angepasst. HR und 95%-KI basieren auf einem

Cox-proportionalen Hazard-Modell und der p-Wert basiert auf dem Log-Rank-Test.

PWroabharbsiclihtye ionf lCicVh kEevietn vtso onr KMVo-rEtarleitiyg nFirsese e(%n )oder

Freiheit von Mortalität (%)

In allen vorab festgelegten Subgruppen der Gesamtpopulation und der Monotherapie-Population fielendie Ergebnisse der Subgruppenanalyse für den primären kombinierten Endpunkt zugunsten von

Amvuttra aus. In der Subgruppe der Patienten mit Tafamidis-Hintergrundtherapie führte Amvuttra zueiner 21,5%igen numerischen Reduktion des Risikos für Gesamtmortalität und rezidivierendekardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,785; 95%-KI: 0,511; 1,207)(Abbildung 3).

Abbildung 3: Subgruppenanalysen des primären kombinierten Endpunkts (Gesamtpopulation)

HR 95% CI

HR 95%-KI

Overall (N=654) 0.718 ( Insgesamt (N = 654) 0,718 (00.,555555,; 00,.992299))

TaTfaafmamidiidsi-sA unswe eantd buansegl ibneei

BaseNlion e(N =395) 0.672 ( 0.487, 0.929)0,672 (0,487; 0,929)

NeinY (eNs (=N =329559)) 0,708.75 85 ((00.,551111,; 11.,220077))

JaA (Nge =a t2 b59a)s eline

Alter< 7b5e (iN B=a2s5e7l)ine0,504.55 45 ( (00.,334488,; 00,.885544))< 75≥ (7N5 =(N 2=5379)7 ) 0,800.86 06 ((0.58844;, 11,1.11144) )≥ A75T T(NR = d 3is9e7a)s e type

Art dhAerT TART (TNR=7-E6)rkrankung0,902.92 22 ((00.,449944,; 11,.772244))hATwTtRA T(NTR = ( 7N6=)5 78) 0,607.64 74 ((0.,506,; 0,.898))wNtsAYTHTAR c l(aNs s= a 5t 7b8a) seline

NYHI/AII- (KNl=a5s9s2e) bei Baseline0,702.727 (0.552, 0.958)

I/II (N = 592) 7 (0,552; 0,958)

III (N=62) 0,681 (0,330; 1,406)

III (N = 62) 0.681 (0.330, 1.406)

NT-

NT-prpor oB-NBPN Pb eait Bbaasseelliinnee≤ 20≤0200 (0N0 (=N 3=4324)2 ) 0,502.5 25 ((0.,349,; 0,.788))> 20>0200 (0N0 (=N 3=1321)2 ) 0,709.78 98 ((00.,556622,; 11,.113333))0.5 1 2

ZuFgauvnosutresn A Ammvvuuttttrraa FZauvgouunrsst ePnl aPclaebceobo

Abkürzungen: ATTR = Transthyretin-Amyloidose; KI = Konfidenzintervall; hATTR = hereditäre Transthyretin-

Amyloidose; HR = Hazard Ratio; NT-proBNP = N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B; NYHA = New

York Heart Association; wtATTR = Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose.

HR und 95%-KI basieren auf modifizierten Andersen-Gill-Modellanalysen.

Die Behandlungseffekte von Amvuttra auf die funktionelle Kapazität, den vom Patienten berichteten

Gesundheitszustand und die Lebensqualität sowie die Schwere der Symptome der Herzinsuffizienzwurden anhand der Veränderung gegenüber Baseline bis Monat 30 im 6-Minuten-Gehtest (6-MWT),des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)-Scores bzw. der

NYHA-Klasse beurteilt. Der KCCQ-OS umfasst vier Domänen: Gesamtsymptome(Symptomhäufigkeit und Symptombelastung), körperliche Einschränkung, Lebensqualität und soziale

Einschränkung. Der Gesamtscore und die Domänenscores reichen von 0 bis 100, wobei höhere Werteeinen besseren Gesundheitszustand darstellen.

Ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Amvuttra wurde für die 6-MWT-

Distanz, den KCCQ-OS-Score und die stabile oder verbesserte NYHA-Klasse sowohl in der

Gesamtpopulation als auch in der Monotherapie-Population beobachtet (Tabelle 4), mit konsistenten

Ergebnissen über alle untersuchten Subgruppen hinweg. Der Behandlungseffekt auf den KCCQ-OS-

Score war über alle vier Domänenwerte hinweg konsistent.

Tabelle 4. Veränderung der 6-MWT-Distanz, des KCCQ-OS-Scores und der NYHA-Klasse in

Monat 30 gegenüber Baseline

Gesamtpopulation Monotherapie-Population

Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo(N = 326)  (N = 328)  (N = 196)  (N = 199)6-MWT (Meter)

Baseline, Mittel (SD) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98)

Veränderung gegenüber Baselinein Monat 30, LS-Mittelwert (SE)a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6)

Behandlungsunterschied zu 26 (13; 40) 32 (14; 50)

Placebo, LS-Mittelwert (95%-KI)p-Werta,b < 0,0001 0,0005

KCCQ-OS (Punkte)

Baseline, Mittel (SD) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21)

Veränderung gegenüber Baselinein Monat 30, LS-Mittelwert (SE)a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2)

Behandlungsunterschied zu 6 (2; 9) 9 (4; 13)

Placebo, LS-Mittelwert (95%-KI)p-Werta,b 0,0008 0,0003

NYHA-Klasse% der Patienten mit stabiler oderverbesserter NYHA-Klasse im 68 61 66 56

Monat 30

Unterschied zu Placebo, (%) 9 (1; 16) 13 (3; 22)(95%-KI)cp-Wertc 0,0217 0,0121

Abkürzungen: 6-MWT = Six-Minute Walk Test (6-Minuten-Gehtest); KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire;

LS = least squares (kleinste Quadrate); KI = Konfidenzintervall; SD = standard deviation (Standardabweichung); SE = standarderror (Standardfehler); NYHA = New York Heart Associationa Für fehlende Beurteilungen aufgrund von Todesfällen (einschließlich Herztransplantation und Platzierung eineslinksventrikulären Herzunterstützungssystems) sowie Gehunfähigkeit infolge des Fortschreitens der ATTR-Erkrankung (gilt nurfür den 6-MWT) wurden die Daten aus der erneuten Stichprobenziehung der schlimmsten 10 % der beobachteten Veränderungenherangezogen.

b Geschätzt anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM).c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vutrisiran eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidosegewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amvuttra wurden durch Messung der Plasmaspiegel und

Urinkonzentrationen von Vutrisiran charakterisiert.

Nach subkutaner Anwendung wird Vutrisiran schnell resorbiert, mit einer Zeit bis zur maximalen

Plasmakonzentration (tmax) von 3,0 (Bereich: 2,0 bis 6,5) Stunden. Beim empfohlenen

Dosierungsschema von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan betrugen die mittleren (%

Variationskoeffizient [%VK]) Spitzenkonzentrationen im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %), bzw. 0,80 μg·h/ml(35,0 %). Nach wiederholter vierteljährlicher Gabe fand keine Akkumulation von Vutrisiran im

Plasma statt.

Vutrisiran ist über den Konzentrationsbereich, der beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg einmalalle 3 Monate subkutan beobachtet wurde, zu mehr als 80 % an Plasmaproteine gebunden. Die

Plasmaproteinbindung von Vutrisiran war konzentrationsabhängig und nahm mit steigenden

Vutrisiran-Konzentrationen ab (von 78 % bei 0,5 µg/ml auf 19 % bei 50 µg/ml). Diepopulationsbezogene Schätzung für das apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment(Vd/F) von Vutrisiran beim Menschen betrug 10,2 l (% relativer Standardfehler [Relative Standard

Error, RSE] = 5,71 %). Vutrisiran wird nach subkutaner Anwendung primär in die Leber verteilt.

Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener

Größen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metabolitengefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymenmetabolisiert wird.

Nach einer subkutanen Einzeldosis von 25 mg betrug die mediane apparente Plasmaclearance 21,4(Bereich: 19,8; 30,0) l/h. Die mediane terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Vutrisiran betrug5,23 (Bereich: 2,24 bis 6,36) Stunden. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 5 mg bis 300 mg lagder Anteil von über den Urin in unveränderter Form ausgeschiedenem Wirkstoff im Mittel bei 15,4 %bis 25,4 %, und die mittlere renale Clearance lag für Vutrisiran im Bereich von 4,45 l/h bis 5,74 l/h.

Nach subkutanen Einzeldosen über den Bereich von 5 mg bis 300 mg hinweg wurde gezeigt, dass die

Cmax von Vutrisiran dosisproportional ist, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurvevom Zeitpunkt der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich (AUCinf) und die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis zur letzten messbaren Konzentration(AUClast) etwas mehr als dosisproportional waren.

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probandenund Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhangzwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des

TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der

Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, waseine minimale Variabilität von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monatenhinweg bestätigt. Eine Kovariatenanalyse wies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörungsowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-

Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.

In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen

Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeitidentifiziert.

In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; vondiesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. In der Studie HELIOS-B waren 299 (91,7 %) der mit

Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt, bei einem Durchschnittsalter von 77,0 Jahren, und vondiesen waren 203 (62,3 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-

Reduktion im Steady-State gab es keine signifikanten Unterschiede.

Klinische Studien zeigten keine Auswirkung einer leichten (Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN und AST> 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschweren(Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST) Leberfunktionsstörung auf die Vutrisiran-

Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion.

Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Klinische Studien zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren

Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m2) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-

Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadiumuntersucht.

Allgemeine Toxikologie

Die wiederholte einmal monatliche subkutane Verabreichung von Vutrisiran bei einer Dosis von≥ 30 mg/kg führte bei Affen zu den erwarteten anhaltenden Reduktionen des zirkulierenden TTR (biszu 99 %) und Vitamin A (bis zu 89 %), ohne offensichtliche toxikologische Befunde.

Nach wiederholter einmal monatlicher Gabe über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Ratten und9 Monaten bei Affen spiegelten die leichten und einheitlichen, nicht schädlichen histologischen

Veränderungen in der Leber (Hepatozyten, Kupffer-Zellen), den Nieren (Nierentubuli), Lymphknotenund an den Injektionsstellen (Makrophagen) die grundsätzliche Verteilung und Akkumulation von

Vutrisiran wider. Bei Normalisierung auf eine vierteljährliche Dosisgabe und im Vergleich zu dererwarteten Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (Maximum Recommended

Human Dose, MRHD) wurden jedoch bei mehr als der 1 000- und 3 000-fachen Plasma-AUC keine

Toxizitäten festgestellt.

Vutrisiran zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. Vutrisiran war bei Ratten undmännlichen Mäusen nicht karzinogen. Bei weiblichen Mäusen, die Vutrisiran einmal monatlich ineiner Dosierung von 3, 9 oder 18 mg/kg erhielten, wurde ein statistisch signifikanter dosisabhängiger

Trend zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen beobachtet, wobei die Relevanz für den

Menschen nicht bekannt ist. Bei Berücksichtigung aller Toxizitätsdaten wird das karzinogene

Potenzial von Vutrisiran als gering eingestuft.

Vutrisiran ist bei Ratten und Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv, was den prädiktiven Wert dieser

Untersuchungen begrenzt. Trotzdem hatte in einer kombinierten Studie an Ratten eine Einzeldosiseines rattenspezifischen Orthologsvon Vutrisiran keine Auswirkungen auf die Fertilität und die früheembryonale Entwicklung.

Wöchentliche subkutane Verabreichungen von Vutrisiran hatten bei mehr als dem 300-fachen dernormalisierten MRHD keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung.

In einer embryofetalen Studie mit täglicher subkutaner Verabreichung von Vutrisiran an trächtige

Ratten wurden bei einer Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) für das Muttertier von10 mg/kg/Tag, die mehr als dem 300-fachen der normalisierten MRHD von 0,005 mg/kg/Tagentsprach, schädliche Wirkungen auf das Körpergewicht des Muttertiers und die Nahrungsaufnahme,eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten sowie Postimplantationsverluste beobachtet. Basierend aufeiner schädlichen Abnahme des Körpergewichts der Föten von ≥ 10 mg/kg/Tag und Zunahme an

Veränderungen am Skelett betrug die NOAEL von Vutrisiran für Föten 3 mg/kg/Tag, was dem97-fachen der normalisierten MRHD entspricht.

In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen wurden bei einer Vutrisiran-

Dosis von ≤ 30 mg/kg/Tag, was mehr als dem 1900-fachen der normalisierten MRHD entspricht,keine Nebenwirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet.

In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung hatte eine subkutane Verabreichung von

Vutrisiran alle 6 Tage bei einer NOAEL von 20 mg/kg, was mehr als dem 90-fachen dernormalisierten MRHD entspricht, keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung der

Nachkommen.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer 29-G-Nadel aus Edelstahl und einem Nadelschutz.

Amvuttra ist in Packungen erhältlich, die eine Fertigspritze zur Einmalanwendung enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 1501083 HP Amsterdam

Niederlande

EU/1/22/1681/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.