AMVUTTRA 25mg 50mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută ALNYLAM NETHERLANDS - prospect medicament

N07XX18 vutrisiran

Medicamentul AMVUTTRA 25mg 50mg/ml conține substanța vutrisiran , cod ATC N07XX18 - Sistemul nervos | Alte medicamente pentru sistemul nervos .

Date generale despre AMVUTTRA 25mg 50mg/ml ALNYLAM NETHERLANDS

Substanța: vutrisiran

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W69347001

Concentrație: 50mg/ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în seringă preumplută

Volum ambalaj: 0,5ml

Prezentare produs: cutie cu o seringa preumpluta pentru o singura utilizare x0.5ml

Tip produs: original

Preț: 545775.35 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ALNYLAM NETHERLANDS B.V. - OLANDA

APP deținător: ALNYLAM NETHERLANDS B.V. - OLANDA

Număr APP: 1681/2022/01

Valabilitate: 2 ani

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMVUTTRA 25mg 50mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută ALNYLAM NETHERLANDS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține vutrisiran sodic, echivalent cu vutrisiran 25 mg în 0,5 ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede, incoloră până la galbenă (pH de aproximativ 7; osmolalitate 210 până la 390 mOsm/kg).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amvuttra este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediate de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie stadiul 1 sau 2.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil pe parcursul bolii, pentru a preveni agravarea dizabilității.

Doze

Doza recomandată de Amvuttra este de 25 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate la interval de 3 luni.

La pacienții tratați cu Amvuttra se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi (vezi pct. 4.4).

Decizia de a continua tratamentul la pacienții a căror boală progresează la neuropatie stadiul 3 trebuie luată exclusiv de medic, în funcție de evaluarea privind beneficiile și riscurile generale.

Doză omisă

În cazul în care se omite o doză, Amvuttra trebuie administrat imediat ce este posibil. Dozele trebuie administrate la interval de 3 luni, luând în calcul doza utilizată cel mai recent.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) și aspartat-aminotransferază (AST) > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Amvuttra la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Amvuttra este destinat exclusiv administrării subcutanate. Amvuttra trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății.

Acest medicament este gata de utilizare și exclusiv pentru o singură utilizare.

Inspectați vizual soluția pentru a vedea dacă prezintă particule în suspensie și modificări de culoare. A nu se utiliza dacă prezintă modificări de culoare sau particule.

Înainte de administrare, dacă a fost depozitată la rece, seringa preumplută trebuie lăsată să se încălzească, lăsând cutia la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute. * Injecția subcutanată trebuie administrată în unul din următoarele locuri: abdomen, coapse sau partea superioară a brațului. Amvuttra nu trebuie injectat în țesut cicatricial sau în zone înroșite, inflamate sau tumefiate.

* Dacă se injectează în abdomen, zona din jurul ombilicului trebuie evitată.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deficit de vitamina A

Reducând concentrațiile serice de proteină transtiretină (TTR), tratamentul cu Amvuttra determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol) (vezi pct. 5.1). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a valorilor normale trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Amvuttra.

Pacienților cărora li se administrează Amvuttra trebuie să li se administreze oral doze suplimentare de vitamina A, de aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi, pentru a reduce riscul potențial de simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A. Se recomandă evaluarea oftalmologică dacă pacienții dezvoltă simptome oculare care sugerează un deficit de vitamina A, inclusiv reducerea vederii nocturne sau cecitate nocturnă, xeroftalmie persistentă, inflamație a ochilor, inflamație sau ulcerație corneană, îngroșare a corneei sau perforație corneană.

În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari cât și cele prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția terapia cu Amvuttra, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Amvuttra și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la valorile normale, înainte de a se încerca conceperea. Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze de Amvuttra.

În eventualitatea unei sarcini neplanificate, terapia cu Amvuttra trebuie întreruptă (vezi pct. 4.6). Nu se pot face recomandări privind continuarea sau întreruperea suplimentării vitaminei A în timpul primului trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă suplimentarea vitaminei A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3000 UI pe zi, din cauza lipsei de date care să justifice dozele mai mari. Prin urmare, suplimentarea vitaminei A cu doze de 2500 UI până la 3000 UI pe zi trebuie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de deficit de vitamina A în trimestrul al treilea.

Dacă gravida continuă terapia cu Amvuttra, nu se cunoaște dacă suplimentarea vitaminei A în cursul sarcinii este suficientă pentru a contracara deficitul de vitamina A. Cu toate acestea, este puțin probabil ca creșterea suplimentării vitaminei A cu doze de peste 3000 UI pe zi în timpul sarcinii să corecteze concentrațiile plasmatice de retinol, din cauza mecanismului de acțiune al Amvuttra și poate fi nocivă pentru mamă și făt.

Conținutul de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile. Nu se preconizează ca vutrisiran să genereze interacțiuni sau să fie influențat de inhibitorii sau inductorii enzimelor citocromului P450 sau să moduleze activitatea transportorilor. Prin urmare, nu se preconizează ca vutrisiran să aibă interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Tratamentul cu Amvuttra reduce valorile serice ale vitaminei A. Atât valorile serice prea mari, cât și cele prea mici, ale vitaminei A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, terapai cu Amvuttra și suplimentarea de vitamina A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la normal, înainte de a se încerca conceperea (vezi pct. 4.4). Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze a tratamentului.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea Amvuttra la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului teratogen potențial, care decurge din valorile serice dezechilibrate de vitamina A, Amvuttra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Ca o măsură de precauție, o măsurare a valorilor serice ale vitaminei A (vezi pct. 4.4) și ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie efectuată la începutul sarcinii. Trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului, în special în timpul primului trimestru.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă vutrisiran se excretă în laptele matern. Nu există suficiente informații privind excretarea vutrisiran în lapte la animale (vezi pct. 5.3).

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Amvuttra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele Amvuttra asupra fertilității la om. În studiile la animale nu s-a observat nicio influență asupra fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Amvuttra nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În timpul tratamentului cu durata de 18 luni din HELIOS-A, cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții tratați cu Amvuttra au fost durere la nivelul extremităților (15%) și artralgie (11%).

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza terminologiei MedDRA, pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: * Foarte frecvente (≥ 1/10) * Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) * Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) Tabelul 1: Reacții adverse raportate pentru Amvuttra

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Tulburări respiratorii, toracice și Dispneea Frecvente mediastinale

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Artralgie Foarte frecvente conjunctiv Durere la nivelul extremităților Foarte frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de Reacții la locul injectăriib Frecvente administrare

Investigații Valoare crescută a fosfatazei alcaline în Frecvente

sânge a Include dispnee, dispnee de efort și dispnee paroxistică nocturnă

b Simptomele raportate includ echimoză, eritem, durere, prurit și încălzire. Reacțiile la locul de injectare au fost moderate, tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului Descrierea reacțiilor adverse selectate

Imunogenitate

În perioada de tratament cu durata de 18 luni din HELIOS-A, 4 (3,3%) dintre pacienții tratați cu

Amvuttra au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM). Titrurile AAM au fost scăzute și tranzitorii,

fără niciun efect asupra eficacității clinice, siguranței sau profilurilor farmacocinetic sau farmacodinamic ale vutrisiran.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos; codul ATC: N07XX18

Mecanism de acțiune

Amvuttra conține vutrisiran, un acid ribonucleic dublu catenar cu interferență redusă (siRNA) stabilizat chimic, care țintește în mod specific ARN-ul mesager (ARNm) al transtiretinei variante și de tip sălbatic (TTR) și care este legat covalent de un ligand care conține trei resturi de N- acetilgalactozamină (GalNAc), pentru a permite livrarea siRNA către hepatocite.

Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), vutrisiran provoacă degradarea catalitică a

ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la reducerea concentrațiilor serice ale proteinei TTR serice variante și de tip sălbatic.

Efecte farmacodinamice

Concentrația serică medie a TTR a fost redusă începând cu Ziua 22, iar după atingerea stării de echilibru, s-a observat o reducere medie a TTR cu 73%, până în Săptămâna 6. După administrarea repetată de doze de 25 mg la interval de 3 luni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și, respectiv, de 88%. Reduceri similare ale TTR au fost observate indiferent de genotip (V30M sau non-V30M), înainte de utilizarea stabilizatorului TTR, de greutate, sex, vârstă sau rasă.

TTR serică este un transportor al proteinei de legare a retinolului 4, care este principalul transportator al vitaminei A în sânge. La starea de echilibru, Amvuttra a redus valorile serice ale vitaminei A, cu o reducere medie maximă de 70%, reducerea minimă fiind de 63% (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Amvuttra a fost studiată în cadrul unui studiu clinic global, randomizat, în regim deschis (HELIOS-A), efectuat la pacienți adulți cu amiloidoză hATTR cu polineuropatie. Pacienții au fost randomizați în raport de 3:1 pentru a li se administra subcutanat o doză de Amvuttra 25 mg (N=122) la interval de 3 luni sau intravenos o doză de patisiran 0,3 mg/kg (N=42) la interval de 3 săptămâni. Perioada de tratament a studiului a fost de peste 18 luni, cu două analize în Luna 9 și în Luna 18. Nouăzeci și șapte de procente (97%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra au finalizat o perioadă de cel puțin 18 luni cu tratamentele alocate (vutrisiran sau patisiran). Evaluările eficacității s-au bazat pe compararea rezultatelor din brațul de tratament cu vutrisiran al studiului cu cele obținute la un grup extern cu administrare de placebo (brațul cu administrare de placebo al studiului de fază 3 APOLLO) care a inclus o populație similară de pacienți cu amiloidoză hATTR cu polineuropatie. Evaluarea non- inferiorității reducerii TTR serice s-a bazat pe compararea brațului de tratament cu vutrisiran cu brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra, vârsta mediană a pacienților la momentul inițial a fost de 60 ani (interval 34 până la 80 ani), 38% aveau ≥ 65 ani și 65% dintre pacienți erau bărbați. Au fost reprezentate douăzeci și două (22) de mutații diferite ale TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) și altele (18%). Douăzeci de procente (20%) dintre pacienți prezentau un genotip V30M și debut precoce al simptomelor (vârsta < 50 ani). La momentul inițial, 69% dintre pacienți erau în stadiul 1 al bolii (capacitate de deplasare neafectată, neuropatie senzorială, motorie și a sistemului autonom la nivelul membrelor inferioare, în majoritate ușoară), iar 31% dintre pacienți erau în stadiul 2 al bolii (necesitate a asistenței pentru deplasare; afectare moderată la nivelul membrelor inferioare, membrelor superioare și trunchiului). Nu au existat pacienți cu boală în stadiul 3. La șaizeci și unu de procente (61%) dintre pacienți se administrase anterior tratament cu stabilizatori de tetramer TTR. Conform clasificării insuficienței cardiace de către Asociația de Cardiologie din New York (NYHA), 9% dintre pacienți prezentau insuficiență cardiacă clasa I și 35% insuficiență cardiacă clasa II. Treizeci și trei de procente (33%) dintre pacienți au întrunit criteriile predefinite pentru implicarea cardiacă (valoare inițială a grosimii peretelui VS ≥ 13 mm, fără antecedente de hipertensiune arterială sau boală a valvei aortice).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea Scorului de afectare neuropată la momentul de evaluare din luna 18, cu o valoare de +7, față de valoarea inițială (mNIS+7). Acest criteriu final este compus din polineuropatie motorie, senzorială și cea aferentă sistemului autonom, incluzând evaluări ale forței motorii și ale reflexelor, testarea senzorială cantitativă, studii de conducere nervoasă și valorile tensiunii arteriale posturală, scorul variind de la 0 la 304 puncte, un scor mai crescut indicând agravarea afectării.

Criteriul final secundar a fost reprezentat de modificarea scorului total Norfolk privind calitatea vieții cu neuropatie diabetică (QoL-DN) la momentul de evaluare din luna 18, față de momentul inițial. Chestionarul QoL DN Norfolk (raportat de pacient) include domenii aferente funcției nervilor cu fibre mici, cu fibre mari și ai sistemului autonom, simptomelor de polineuropatie și activităților traiului cotidian, scorul total variind de la -4 la 136, un scor crescut indicând o calitate a vieții agravată.

Alte criterii finale secundare au inclus viteza mersului (testul de mers pe o distanță de 10 metri), statusul nutrițional (IMCm) și capacitatea raportată de pacient de a efectua activitățile traiului zilnic și participării sociale (Scala Rasch-Built a dizabilității generale [R-ODS]).

Tratamentul cu Amvuttra din studiul HELIOS-A a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic în ceea ce privește toate criteriile finale (Tabelul 2 și Figura 1), măsurate de la valoarea inițială până la momentele de evaluare din Luna 9 și 18, comparativ cu grupul extern cu administrare de placebo din cadrul studiului APOLLO (toate p<0,0001).

Media de timp prin reducerea procentuală a TTR până în Luna 18 a fost de 84,7% pentru vutrisiran și de 80,6% pentru patisiran. Până la momentul de evaluare din luna 18, reducerea procentuală a valorilor serice ale TTR în brațul de tratament cu vutrisiran nu a fost inferioară (conform criteriilor predefinite) celei din brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului, cu o diferență medie de 5,3% (IÎ 95% 1,2%, 9,3%).

Tabelul 2: Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea clinică din studiul HELIOS-A

Valoarea inițială, Modificarea față de Amvuttra -

media (AS) momentul inițial, media Placebob Criteriu finala CMP (SEM) Diferența între tratamente, Valoarea p

Amvuttra Placebob

N=122 N=77 Amvuttra Placebob Media CMP

(IÎ 95%) Luna 9

mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 (37,0) (-21,8, -12,2) p<0,0001 Norfolk

QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 -16,2

(24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) (-21,7, -10,8) p<0,0001 Testul de mers pe o distanță de 10 1,01 (0,39) 0,79

(0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13 metri (m/sec)d (0,07, 0,19) p<0,0001 Luna 18

mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5 (-34,0, -23,1) p<0,0001 Norfolk

QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5

(24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0 (-27,1, -14,9) p<0,0001 Testul de mers pe o distanță de 10 1,01 (0,39) 0,79

(0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 metri (m/sec)d (0,15, 0,33) p<0,0001 IMCme 1057,5 989,9 140,7 (233,8) (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) (108,4, 172,9) p<0,0001

R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4

(6,5, 10,4) p<0,0001 Abrevieri: IÎ=interval de încredere; medie CMP=media celor mai mici pătrate; IMCm=indicele de masă corporală modificat; mNIS=scorul afectării neuropate modificat; QoL-DN=Calitatea vieții - neuropatia diabetică; AS=abatere standard; SEM=eroarea standard a mediei a Toate criteriile finale din Luna 9 analizate cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale din Luna 18 analizate cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM). b Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO c Un număr mai scăzut indică afectare mai redusă/simptome mai puține d Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă e IMCm: indicele de masă corporală (IMC; kg/m2) multiplicat cu valoarea albuminei serice (g/l); un număr mai crescut indică un status nutrițional mai bun. f Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă.

Figura 1: Modificarea față de valoarea inițială în mNIS+7 (Luna 9 și Luna 18)

28,, Placeboa

14,8 2, - IÎ 95% -34, 0, -

p 6,5x-20 17,0 IÎ 95% -21,8, -

p 3,5x10 -12 Amvuttra

- 0,5 1, -2,2 1,4 Valoare inițială Luna 9 Luna 18

N evaluabil

Placeboa

Amvuttr

O scădere a mNIS+7 indică îmbunătățire ∆ indică diferența între tratamentele grupurilor, afișată ca medie CMP (IÎ 95%) pentru grupul de tratament cu AMVUTTRA - grupul extern cu administrare de placebo Toate criteriile finale analizate în Luna 9 cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale analizate în Luna 18 cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM) a Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO Pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra au prezentat beneficii similare, în comparație cu placebo, pentru scorul mNIS+7 și scorul total QoL-DN Norfolk în Luna 9 și Luna 18 în toate subgrupurile, incluzând vârsta, sexul, rasa, regiunea, scorul NIS, statusul privind genotipul V30M, utilizarea anterioară de stabilizator TTR, stadiul bolii și prezentarea sau nu a criteriilor predefinite de implicare cardiacă de către pacienți.

Peptida natriuretică de tip B prohormon N-terminal (NT-proBNP) este un marker biologic de prognostic al disfuncției cardiace. Valorile inițiale ale NT-proBNP (media geometrică) au fost de 273 ng/l la pacienții tratați cu Amvuttra și de 531 ng/l la cei la care s-a administrat placebo. În Luna 18, media geometrică pentru valorile NT-proBNP a scăzut cu 6% la pacienții tratați cu Amvuttra, în timp ce la pacienții la care s-a administrat placebo a crescut cu 96%.

Ecocardiogramele evaluate la nivel central au indicat modificări ale grosimii peretelui VS (diferența între mediile CMP: -0,18 mm [IÎ 95% -0,74, 0,38]) și deformare longitudinală (diferența între mediile CMP: -0,4% [IÎ 95% -1,2, 0,4]) în cazul tratamentului cu Amvuttra, comparativ cu placebo.

În pofida valorilor observate pentru NT-proBNP și a scăderii grosimii peretelui VS, beneficiul clinic în cardiomiopatie încă nu este confirmat.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vutrisiran la toate subgrupele de copii și adolescenți cu amiloidoză hATTR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Modificare medie CMP (SE) în mNIS+7

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale Amvuttra au fost caracterizate prin măsurarea concentrațiilor plasmatice și urinare de vutrisiran.

Absorbție

În urma administrării subcutanate, vutrisiran se absoarbe rapid, cu un timp până la obținerea concentrației plasmatice maxime (tmax) de 3,0 ore (interval: 2,0 până la 6,5). La doza recomandată de 25 mg administrată subcutanat la interval de 3 luni, valoarea medie (coeficient de variație % [%CV]) estimată a concentrației plasmatice maxime la starea de echilibru (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la 0 la 24 ore (ASC0-24) au fost de 0,12 μg/ml (64,3%) și, respectiv, de 0,80 μg x oră/ml (35,0%). Nu a existat nicio acumulare de vutrisiran în plasmă după administrarea repetată trimestrial.

Distribuție

Vutrisiran se leagă de proteinele plasmatice în procent mai mare de 80%, după atingerea intervalelor de concentrații terapeutice observate în cazul administrării subcutanate la om a dozei de 25 mg la interval de 3 luni. Legarea vutrisiran de proteinele plasmatice a depins de concentrația plasmatică și a scăzut odată cu creșterea concentrațiilor plasmatice de vutrisiran (de la 78% la 0,5 µg/ml la 19% la 50 µg/ml). Estimarea populațională pentru volumul aparent de distribuție al vutrisiran (Vd/F) la nivelul compartimentului central la oameni a fost de 10,2 l (% din eroarea standard [RSE]=5,71%). Vutrisiran se distribuie în principal la nivel hepatic, după administrarea subcutanată.

Metabolizare

Vutrisiran este metabolizat la nivel hepatic de către endonucleaze și exonucleaze în fragmente de nucleotide scurte, cu dimensiuni variabile. Nu a existat niciun metabolit circulant major la oameni. Studiile in vitro indică faptul că vutrisiran nu este metabolizat de enzimele CYP450.

Eliminare

După o doză unică de 25 mg administrată subcutanat, valoarea medie a clearance-ului plasmatic aparent a fost de 21,4 (interval: 19,8, 30,0) l/oră. Valoarea medie a timpului terminal de eliminare prin înjumătățire plasmatică (t1/2β) al vutrisiran a fost de 5,23 (interval: 2,24, 6,36) ore. După o singură doză de 5 până la 300 mg administrată subcutanat, valoarea medie a fracției substanței active nemodificate eliminată în urină a variat între 15,4 și 25,4% și valoarea medie a clearance-ului renal a variat între 4,45 și 5,74 l/ore pentru vutrisiran.

Liniaritate/Non-liniaritate

După doze unice de 5 până la 300 mg administrate subcutanat, s-a stabilit că Cmax pentru vutrisiran a fost proporțională cu doza, în timp ce aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul administrării dozei extrapolată la infinit (ASCinf) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul administrării dozei până la ultima concentrație cuantificabilă (ASClast) au fost ușor mai mult decât proporționale cu doza.

Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională la subiecți sănătoși și pacienți cu amiloidoză hATTR (n=202) au arătat o relație dependentă de doză între concentrațiile hepatice preconizate de vutrisiran și reducerea TTR serică. Reducerile mediane ale concentrațiilor plasmatice maxime, concentrațiilor plasmatice minime și concentrațiilor plasmatice medii ale TTR la starea de echilibru preconizată de model au fost de 88%, 86% și, respectiv, 87%, confirmând variabilitatea valoare maximă-minimă în intervalul de administrare a dozelor o dată la 3 luni. Analiza covariabilă a indicat o reducere a TTR similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sau insuficiență hepatică ușoară, precum și în funcție de sex, rasă, utilizare anterioară a stabilizatorilor TTR, genotip (V30M sau npn-V30M), vârstă și greutate.

Grupe speciale de pacienți

Sex și rasă

Studiile clinice nu au identificat diferențe semnificative între parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR în funcție de sex sau rasă.

Pacienți vârstnici

În studiul HELIOS-A, 46 (38%) pacienți tratați cu vutrisiran aveau vârsta ≥ 65 ani, iar dintre aceștia 7 (5,7%) pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. Nu au existat diferențe semnificative cu privire la parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR între pacienții cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani.

Insuficiență hepatică

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională nu au indicat niciun impact al insuficienței hepatice ușoare (bilirubinemie totală ≤ 1 x LSN și AST > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Insuficiență renală

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională nu au indicat niciun impact al insuficienței renale ușoare sau moderate (RFGe ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicologie generală

Administrarea subcutanată repetată o dată pe lună de vutrisiran ≥ 30 mg/kg la maimuțe a produs reducerile susținute preconizate ale valorilor de TTR circulantă (până la 99%) și vitamina A (până la 89%), fără niciun rezultat toxicologic vizibil.

În urma administrării repetate lunar, timp de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la maimuțe, modificările histologice non-adverse ușoare și constante la nivelul ficatului (hepatocite, celule Kupffer), rinichilor (tubulii renali), ganglionilor limfatici și locurilor de injectare (macrofage) au reflectat principala distribuire și acumulare de vutrisiran. Cu toate acestea, nu s-a identificat nicio toxicitate la valori care au determinat expuneri de până la mai mult de 1000 și 3000 de ori ASC plasmatică, atunci când s-a normalizat la administrarea trimestrială și s-a comparat cu expunerea anticipată la în cazul adminstrării dozei maxime recomandate la om [DMRO].

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Vutrisiranul nu a prezentat potențial genotoxic in vitro și in vivo. Studiile de carcinogenitate nu au fost finalizate.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Vutrisiran nu este farmacologic activ la șobolani și iepuri, ceea ce limitează predictibilitatea acestor investigații. Cu toate acestea, într-un studiu combinat efectuat la șobolani, administrarae unei doze unice de vutrisiran ortolog specific șobolanilor nu a avut niciun efect asupra fertilității și dezvoltării inițiale a embrionului.

Administrarea subcutanată săptămânală de vutrisiran nu a afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului la doze de peste 300 de ori DMRO normalizată. Într-un studiu embrio-fetal cu administrare zilnică subcutanată de vutrisiran la femele șobolan gestante, efectele adverse asupra greutății corporale materne, consumului de alimente, fătarea prematură sporită și pierderile post- implantare au fost observate la doze materne NOAEL (nicio reacție adversă - no-observed-adverse- effect-level, NOAEL) de 10 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 300 de ori valoarea normalizată a DMRO de 0,005 mg/kg/zi. În funcție de reducerea deficitară a greutăților corporale fetale și de variațiile scheletice crescute la doze ≥ 10 mg/kg/zi, dozele NOAEL fetale pentru vutrisiran au fost de 3 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 97 de ori DMRO normalizată.

Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la femele de iepuri gestante, nu s-a observat niciun efect advers asupra dezvoltării embriofetale la doze de vutrisiran ≤ 30 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 1900 de ori DMRO normalizată.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatal, administrarea subcutanată de vutrisiran la interval de 6 zile nu a avut niciun efect asupra creșterii și dezvoltării puilor la doze NOAEL de 20 mg/kg, corespunzătoare la peste 90 de ori DMRO normalizată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile.

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Acid fosforic (pentru reglarea pH-ului).

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută (sticlă tip I), cu ac 29G din oțel inoxidabil cu teacă de protecție.

Amvuttra este disponibil în ambalaje care conțin o seringă preumplută pentru o singură utilizare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/22/1681/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 septembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu