AMVUTTRA 25mg 50mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Amvuttra 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține vutrisiran sodic, echivalent cu vutrisiran 25 mg în 0,5 ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede, incoloră până la galbenă (pH de aproximativ 7; osmolalitate 210 până la 390 mOsm/kg).

Amvuttra este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie stadiul 1 sau 2 (hATTR-PN).

Amvuttra este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienții adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil pe parcursul bolii, pentru a preveni agravarea dizabilității.

Doza recomandată de Amvuttra este de 25 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate la interval de 3 luni.

La pacienții tratați cu Amvuttra se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi (vezi pct. 4.4).

Decizia de a continua tratamentul la pacienții a căror boală progresează la neuropatie stadiul 3 trebuie luată exclusiv de medic, în funcție de evaluarea privind beneficiile și riscurile generale.

Există date limitate privind administrarea de vutrisiran la pacienții încadrați în clasa IV clasificarea

NYHA (New York Heart Association) și la pacienții care au ambele încadrări, respectiv în clasa III clasificarea NYHA și în stadiul III clasificarea NAC (National Amyloidosis Centre).

Cu toate acestea, dacă la pacienții aflați în tratament cu vutrisiran boala evoluează către aceste stadii, aceste date sugerează că pacienții pot continua tratamentul.

În cazul în care se omite o doză, Amvuttra trebuie administrat imediat ce este posibil. Dozele trebuie administrate la interval de 3 luni, luând în calcul doza utilizată cel mai recent.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) și aspartat-aminotransferază (AST) > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) sau moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 x LSN și orice valoare a AST). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2). Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal și nu trebuie utilizat la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Amvuttra la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Amvuttra este destinat exclusiv administrării subcutanate.

Amvuttra poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, pacient sau îngrijitor.

Pacienții sau îngrijitorii pot injecta Amvuttra după ce un profesionist din domeniul sănătății i-a instruit cu privire la tehnica adecvată de injectare subcutanată.

Acest medicament este gata de utilizare și exclusiv pentru o singură utilizare.

Inspectați vizual soluția pentru a vedea dacă prezintă particule în suspensie și modificări de culoare. A nu se utiliza dacă prezintă modificări de culoare sau particule.

Înainte de administrare, dacă a fost depozitată la rece, seringa preumplută trebuie lăsată să se încălzească, lăsând cutia la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute.

* Injecția subcutanată trebuie administrată în unul din următoarele locuri: abdomen, coapse sau partea superioară a brațului. Dacă se efectuează în partea superioară a brațului, injecția trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către un îngrijitor. Amvuttra nu trebuie injectat în țesut cicatricial sau în zone înroșite, inflamate sau tumefiate.

* Dacă se injectează în abdomen, zona din jurul ombilicului trebuie evitată.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Deficit de vitamina A

Reducând concentrațiile serice de proteină transtiretină (TTR), tratamentul cu Amvuttra determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol) (vezi pct. 5.1). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a valorilor normale trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Amvuttra.

Pacienților cărora li se administrează Amvuttra trebuie să li se administreze oral doze suplimentare de vitamina A, de aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi, pentru a reduce riscul potențial de simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A. Se recomandă evaluarea oftalmologică dacă pacienții dezvoltă simptome oculare care sugerează un deficit de vitamina A, inclusiv reducerea vederii nocturne sau cecitate nocturnă, xeroftalmie persistentă, inflamație a ochilor, inflamație sau ulcerație corneană, îngroșare a corneei sau perforație corneană.

În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari cât și cele prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția terapia cu Amvuttra, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Amvuttra și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la valorile normale, înainte de a se încerca conceperea. Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze de Amvuttra.

În eventualitatea unei sarcini neplanificate, terapia cu Amvuttra trebuie întreruptă (vezi pct. 4.6). Nu se pot face recomandări privind continuarea sau întreruperea suplimentării vitaminei A în timpul primului trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă suplimentarea vitaminei A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3000 UI pe zi, din cauza lipsei de date care să justifice dozele mai mari. Prin urmare, suplimentarea vitaminei A cu doze de 2500 UI până la 3000 UI pe zi trebuie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de deficit de vitamina A în trimestrul al treilea.

Dacă gravida continuă terapia cu Amvuttra, nu se cunoaște dacă suplimentarea vitaminei A în cursul sarcinii este suficientă pentru a contracara deficitul de vitamina A. Cu toate acestea, este puțin probabil ca creșterea suplimentării vitaminei A cu doze de peste 3000 UI pe zi în timpul sarcinii să corecteze concentrațiile plasmatice de retinol, din cauza mecanismului de acțiune al Amvuttra și poate fi nocivă pentru mamă și făt.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile. Nu se preconizează ca vutrisiran să genereze interacțiuni sau să fie influențat de inhibitorii sau inductorii enzimelor citocromului P450 sau să moduleze activitatea transportorilor. Prin urmare, nu se preconizează ca vutrisiran să aibă interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente.

Tratamentul cu Amvuttra reduce valorile serice ale vitaminei A. Atât valorile serice prea mari, cât și cele prea mici, ale vitaminei A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, terapia cu

Amvuttra și suplimentarea de vitamina A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la normal, înainte de a se încerca conceperea (vezi pct. 4.4). Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze a tratamentului.

Nu există date privind utilizarea Amvuttra la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului teratogen potențial, care decurge din valorile serice dezechilibrate de vitamina A, Amvuttra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Ca o măsură de precauție, o măsurare a valorilor serice ale vitaminei A (vezi pct. 4.4) și ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie efectuată la începutul sarcinii.

Trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului, în special în timpul primului trimestru.

Nu se cunoaște dacă vutrisiran se excretă în laptele matern. Nu există suficiente informații privind excretarea vutrisiran în lapte la animale (vezi pct. 5.3).

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Amvuttra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectele Amvuttra asupra fertilității la om. În studiile la animale nu s-a observat nicio influență asupra fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Amvuttra nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Profilul de siguranță al Amvuttra a fost caracterizat pe baza datelor din studiile clinice de fază 3 randomizate și controlate. Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulate ale studiilor HELIOS-

A și HELIOS-B sunt prezentate în Tabelul 1. Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza terminologiei

MedDRA, pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarei categorii: Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)

Tabelul 1: Reacții adverse raportate pentru Amvuttra

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Tulburări generale și la nivelul locului Reacții la locul injectăriia Frecvente de administrare

Investigații diagnostice Concentrații crescute ale alanin- Frecvente aminotransferazei

Concentrații serice crescute ale Frecvente fosfatazei alcaline a Simptomele raportate includ echimoză, eritem, durere, prurit și căldură locală. Reacțiile la locul de injectare au fost moderate, tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului

Testele funcției hepatice

În studiul HELIOS-B, 97 (30%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra și 78 (24%) dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat concentrații ușor crescute ale alanin-aminotransferazei (ALT), situate peste

LSN și mai mici sau egale cu 3×LSN. Toți pacienții tratați cu Amvuttra cu creșteri ușoare ale ALT au fost asimptomatici și majoritatea au înregistrat o normalizare a concentrațiilor ALT în condițiile continuării administrării.

În studiile HELIOS-A și HELIOS-B, 4 (3,3%) și, respectiv, 1 (0,3%) dintre pacienții tratați cu

Amvuttra au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM). În ambele studii, titrurile AAM au fost scăzute și tranzitorii, fără niciun efect asupra eficacității clinice, siguranței sau profilurilor farmacocinetic sau farmacodinamic ale vutrisiran.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos; codul ATC: N07XX18

Amvuttra conține vutrisiran, un acid ribonucleic dublu catenar cu interferență redusă (siRNA) stabilizat chimic, care țintește în mod specific ARN-ul mesager (ARNm) al transtiretinei variante și/sau de tip sălbatic (TTR) și care este legat covalent de un ligand care conține trei resturi de N-acetilgalactozamină (GalNAc), pentru a permite livrarea siRNA către hepatocite.

Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), vutrisiran provoacă degradarea catalitică a

ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la reducerea concentrațiilor serice ale proteinei TTR variante și de tip sălbatic amiloidogenice, reducând depunerea de amiloid TTR în țesuturi.

În HELIOS-A, concentrația serică medie a TTR a fost redusă rapid începând cu Ziua 22, iar după atingerea stării de echilibru, s-a observat o reducere medie a TTR cu 73%, până în Săptămâna 6. După administrarea repetată de doze de 25 mg la interval de 3 luni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și, respectiv, de 88%. Reduceri similare ale TTR au fost observate indiferent de genotip (V30M sau non-V30M), înainte de utilizarea stabilizatorului TTR, de greutate, sex, vârstă sau rasă.

În HELIOS-B, profilul reducerii medii a TTR serice a fost în concordanță cu cel observat în

HELIOS-A și similar la toate subgrupele studiate (vârstă, sex, rasă, greutate corporală, statusul anticorpilor antimedicament [AAM], tipul de boală ATTR [de tip sălbatic sau ereditară], clasa NYHA și utilizarea inițială de tafamidis).

TTR serică este un transportor al proteinei de legare a retinolului 4, care este principalul transportator al vitaminei A în sânge. În HELIOS-A, la starea de echilibru, Amvuttra a redus valorile serice ale vitaminei A, cu o reducere medie maximă de 70%, reducerea minimă fiind de 63% (vezi pct. 4.4 și 4.5). În HELIOS-B, reducerile valorilor serice ale vitaminei A au fost în concordanță cu cele observate în HELIOS-A.

În HELIOS-B, NT-proBNP și troponina I, biomarkeri cardiaci asociați cu insuficiența cardiacă, au demonstrat o stabilitate relativă la pacienții tratați cu Amvuttra în ceea ce privește modificarea mediană de la momentul inițial până la luna 30 la populația globală (NT-proBNP: creștere cu 9%; troponina I: scădere de 10%), în timp ce valorile la pacienții tratați cu placebo s-au agravat (NT-proBNP: creștere cu 52%; troponina I: creștere cu 22%). S-au observat tendințe consecvente și la populația cu administrare în monoterapie.

În HELIOS-B, ecocardiogramele evaluate la nivel central au arătat o reducere față de placebo în favoarea Amvuttra a grosimii peretelui VS (diferență medie CMMP: -0,4 mm [IÎ 95% -0,8, -0,0]) și a deformării longitudinale (diferență medie CMMP: -1,23% [IÎ 95% -1,73, -0,73]) la populația globală.

Rezultatele la populația cu administrare în monoterapie au fost consecvente.

Amiloidoză hATTR cu polineuropatie

Eficacitatea Amvuttra a fost studiată în cadrul unui studiu clinic global, randomizat, în regim deschis (HELIOS-A), efectuat la pacienți adulți cu hATTR-PN. Pacienții au fost randomizați în raport de 3:1 pentru a li se administra subcutanat o doză de Amvuttra 25 mg (N=122) la interval de 3 luni sau intravenos o doză de patisiran 0,3 mg/kg (N=42) la interval de 3 săptămâni. Perioada de tratament a studiului a fost de peste 18 luni, cu două analize în Luna 9 și în Luna 18. Nouăzeci și șapte de procente (97%) dintre pacienții tratați cu Amvuttra au finalizat o perioadă de cel puțin 18 luni cu tratamentele alocate (vutrisiran sau patisiran). Evaluările eficacității s-au bazat pe compararea rezultatelor din brațul de tratament cu vutrisiran al studiului cu cele obținute la un grup extern cu administrare de placebo (brațul cu administrare de placebo al studiului de fază 3 APOLLO) care a inclus o populație similară de pacienți cu hATTR-PN. Evaluarea non-inferiorității reducerii TTR serice s-a bazat pe compararea brațului de tratament cu vutrisiran cu brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra, vârsta mediană a pacienților la momentul inițial a fost de 60 ani (interval 34 până la 80 ani), 38% aveau ≥ 65 ani și 65% dintre pacienți erau bărbați. Au fost reprezentate douăzeci și două (22) de mutații diferite ale TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) și altele (18%). Douăzeci de procente (20%) dintre pacienți prezentau un genotip V30M și debut precoce al simptomelor (vârsta < 50 ani). La momentul inițial, 69% dintre pacienți erau în stadiul 1 al bolii (capacitate de deplasare neafectată, neuropatie senzorială, motorie și a sistemului autonom la nivelul membrelor inferioare, în majoritate ușoară), iar 31% dintre pacienți erau în stadiul 2 al bolii (necesitate a asistenței pentru deplasare; afectare moderată la nivelul membrelor inferioare, membrelor superioare și trunchiului). Nu au existat pacienți cu boală în stadiul 3. La șaizeci și unu de procente (61%) dintre pacienți se administrase anterior tratament cu stabilizatori de tetramer TTR. Conform clasificării insuficienței cardiace de către

Asociația de Cardiologie din New York (NYHA), 9% dintre pacienți prezentau insuficiență cardiacă clasa I și 35% insuficiență cardiacă clasa II. Treizeci și trei de procente (33%) dintre pacienți au întrunit criteriile predefinite pentru implicarea cardiacă (valoare inițială a grosimii peretelui VS ≥ 13 mm, fără antecedente de hipertensiune arterială sau boală a valvei aortice).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea Scorului de afectare neuropată la momentul de evaluare din luna 18, cu o valoare de +7, față de valoarea inițială (mNIS+7).

Acest criteriu final este compus din polineuropatie motorie, senzorială și cea aferentă sistemului autonom, incluzând evaluări ale forței motorii și ale reflexelor, testarea senzorială cantitativă, studii de conducere nervoasă și valorile tensiunii arteriale posturală, scorul variind de la 0 la 304 puncte, un scor mai crescut indicând agravarea afectării.

Criteriul final secundar a fost reprezentat de modificarea scorului total Norfolk privind calitatea vieții cu neuropatie diabetică (QoL-DN) la momentul de evaluare din luna 18, față de momentul inițial.

Chestionarul QoL DN Norfolk (raportat de pacient) include domenii aferente funcției nervilor cu fibre mici, cu fibre mari și ai sistemului autonom, simptomelor de polineuropatie și activităților traiului cotidian, scorul total variind de la -4 la 136, un scor crescut indicând o calitate a vieții agravată.

Alte criterii finale secundare au inclus viteza mersului (testul de mers pe o distanță de 10 metri), statusul nutrițional (IMCm) și capacitatea raportată de pacient de a efectua activitățile traiului zilnic și participării sociale (Scala Rasch-Built a dizabilității generale [R-ODS]).

Tratamentul cu Amvuttra din studiul HELIOS-A a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic în ceea ce privește toate criteriile finale (Tabelul 2 și Figura 1), măsurate de la valoarea inițială până la momentele de evaluare din Luna 9 și 18, comparativ cu grupul extern cu administrare de placebo din cadrul studiului APOLLO (toate p<0,0001).

Media de timp prin reducerea procentuală a TTR până în Luna 18 a fost de 84,7% pentru vutrisiran și de 80,6% pentru patisiran. Până la momentul de evaluare din luna 18, reducerea procentuală a valorilor serice ale TTR în brațul de tratament cu vutrisiran nu a fost inferioară (conform criteriilor predefinite) celei din brațul de tratament cu patisiran din cadrul studiului, cu o diferență medie de 5,3% (IÎ 95% 1,2%, 9,3%).

Tabelul 2: Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea clinică din studiul HELIOS-A

Valoarea inițială, Modificarea față de Amvuttra -media (AS) momentul inițial, media Placebob

Criteriu finala CMP (SEM) Diferența între Valoarea

Amvuttra Placebob tratamente, p

N=122 N=77 Amvuttra Placebob Media CMP (IÎ 95%)

Luna 9 mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 (-21,8, -12,2) p<0,0001

Norfolk

QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) -16,2 (-21,7, -10,8) p<0,0001

Testul de mers pe o distanță de 10 1,01 (0,39) 0,79 0,13 metri (m/sec)d (0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) (0,07, 0,19) p<0,0001

Luna 18 mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 -28,5 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) (-34,0, -23,1) p<0,0001

Norfolk

QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0 (-27,1, -14,9) p<0,0001

Testul de mers pe o distanță de 10 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 metri (m/sec)d (0,15, 0,33) p<0,0001

IMCme 1057,5 989,9 (233,8) (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) 140,7 (108,4, 172,9) p<0,0001

R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4 (6,5, 10,4) p<0,0001

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; medie CMP=media celor mai mici pătrate; IMCm=indicele de masă corporală modificat; mNIS=scorul afectării neuropate modificat; QoL-DN=Calitatea vieții - neuropatia diabetică; AS=abatere standard;

SEM=eroarea standard a mediei a Toate criteriile finale din Luna 9 analizate cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale din Luna 18 analizate cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM). b Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO c Un număr mai scăzut indică afectare mai redusă/simptome mai puține d Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă e IMCm: indicele de masă corporală (IMC; kg/m2) multiplicat cu valoarea albuminei serice (g/l); un număr mai crescut indică un status nutrițional mai bun. f Un număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă.

Figura 1: Modificarea față de valoarea inițială în mNIS+7 (Luna 9 și Luna 18) 28,, Placeboa 14,8 2, - IÎ 95% -34, 0, -p 6,5x-20 17,0

IÎ 95% -21,8, -p 3,5x10 -12

Amvuttra

- 0,5 1,

- 2,2 1,4

Valoare inițială Luna 9 Luna 18

N evaluabil

Placeboa

Amvuttr

O scădere a mNIS+7 indică îmbunătățire ∆ indică diferența între tratamentele grupurilor, afișată ca medie CMP (IÎ 95%) pentru grupul de tratament cu AMVUTTRA - grupul extern cu administrare de placebo

Toate criteriile finale analizate în Luna 9 cu analiza covarianței (ANCOVA) cu metoda de imputare multiplă (IM) și toate criteriile finale analizate în Luna 18 cu metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM) a Grupul extern cu administrare de placebo din studiul controlat randomizat APOLLO

Pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra au prezentat beneficii similare, în comparație cu placebo, pentru scorul mNIS+7 și scorul total QoL-DN Norfolk în Luna 9 și Luna 18 în toate subgrupurile, incluzând vârsta, sexul, rasa, regiunea, scorul NIS, statusul privind genotipul V30M, utilizarea anterioară de stabilizator TTR, stadiul bolii și prezentarea sau nu a criteriilor predefinite de implicare cardiacă de către pacienți.

Peptida natriuretică de tip B prohormon N-terminal (NT-proBNP) este un marker biologic de prognostic al disfuncției cardiace. Valorile inițiale ale NT-proBNP (media geometrică) au fost de 273 ng/l la pacienții tratați cu Amvuttra și de 531 ng/l la cei la care s-a administrat placebo. În

Luna 18, media geometrică pentru valorile NT-proBNP a scăzut cu 6% la pacienții tratați cu

Amvuttra, în timp ce la pacienții la care s-a administrat placebo a crescut cu 96%.

Ecocardiogramele evaluate la nivel central au indicat modificări ale grosimii peretelui VS (diferența între mediile CMP: -0,18 mm [IÎ 95% -0,74, 0,38]) și deformare longitudinală (diferența între mediile

CMP: -0,4% [IÎ 95% -1,2, 0,4]) în cazul tratamentului cu Amvuttra, comparativ cu placebo.

Amiloidoză wtATTR sau hATTR cu cardiomiopatie

Eficacitatea Amvuttra a fost demonstrată într-un studiu clinic global, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (HELIOS-B) la pacienții adulți cu ATTR-CM. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Amvuttra 25 mg subcutanat o dată la 3 luni, sau placebo corespunzător. La momentul inițial, 40% dintre pacienți erau în tratament cu tafamidis. Atribuirea tratamentului a fost stratificată în funcție de utilizarea inițială de tafamidis, tipul bolii ATTR

Modificare medie CMP (SE) în mNIS+7 (amiloidoză wtATTR sau hATTR), și în funcție de severitatea inițială a bolii și vârstă (clasa I sau II clasificarea NYHA și vârsta < 75 de ani comparativ cu toate celelalte).

Dintre pacienții cărora li s-a administrat Amvuttra, la momentul inițial, vârsta mediană a pacienților a fost de 77 de ani (interval: 45 până la 85 de ani) și 92% erau bărbați. Optzeci și cinci la sută (85%) dintre pacienți erau de rasă albă (caucazieni), 7% erau de rasă neagră (afro-americani), 6% erau de rasă galbenă (asiatici). Optzeci și nouă la sută (89%) dintre pacienți aveau amiloidoză wtATTR și 11% aveau amiloidoză hATTR. Conform clasificării NYHA pentru insuficiență cardiacă (IC), 15% dintre pacienți erau în clasa I, 77% erau în clasa II și 8% erau în clasa III și în stadiul 1 sau 2 de boală ATTR, conform clasificării NAC. Datele demografice ale pacienților și caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între grupurile de tratament.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost rezultatul compus al mortalității de orice cauză și al evenimentelor CV recurente (spitalizări CV și vizite de urgență din cauza insuficienței cardiace [ICU]) în timpul perioadei de tratament în regim dublu-orb de până la 36 de luni, evaluate la populația globală și la populația cu administrare în monoterapie (definită ca pacienți cărora nu li s-a administrat tafamidis la momentul inițial al studiului).

Amvuttra a condus la reduceri semnificative ale riscului de mortalitate de orice cauză și de evenimente

CV recurente comparativ cu placebo la populația globală și la populația cu administrare în monoterapie de 28,2% și, respectiv, 32,8% (Tabelul 3). Aproximativ 77% din toate decesele survenite în studiul HELIOS-B au fost de cauză CV. Rata atât a deceselor CV, cât și a deceselor non-CV a fost mai mică la pacienții tratați cu Amvuttra, comparativ cu placebo. Din numărul total de evenimente

CV, 87,9% au fost spitalizări CV, iar 12,1% au fost vizite asociate cu ICU. O curbă Kaplan-Meier care ilustrează timpul până la apariția primului eveniment CV sau mortalitatea de orice cauză este prezentată în Figura 2.

Ambele componente ale criteriului final de evaluare principal compus au contribuit individual la efectul tratamentului la populația generală și populația cu administrare în monoterapie (Tabelul 3).

În analiza criteriului final secundar de evaluare a mortalității de orice cauză, care include date până în luna 42, încorporând perioada în regim dublu-orb și date privind supraviețuirea pentru toți pacienții pe o perioadă suplimentară de până la 6 luni, Amvuttra a condus la o reducere cu 35,5% a riscului de deces comparativ cu placebo la populația globală (rată de risc: 0,645; IÎ 95%: 0,463, 0,898; p=0,0098), și la o reducere cu 34,5% la populația cu administrare în monoterapie (rată de risc: 0,655; IÎ 95%: 0,440, 0,973; p=0,0454).

Tabelul 3: Criteriul final de evaluare principal compus și componentele sale individuale în cadrul HELIOS-B

Criteriul final de evaluare Populația globală Populația cu administrare în monoterapie

Amvuttra  Placebo Amvuttra Placebo (N=326)  (N=328)  (N=196)  (N=199)

Criteriul final de b evaluare principal Rată de risc (IÎ 95%) 0,718 (0,555, 0,929)   0,672 (0,487, 0,929)  compusa Valoare pb 0,0118 0,0162

Componentele criteriului final de evaluare principal compus

Mortalitate de orice cauză Rată de risc (IÎ 95%)c 0,694 (0,490, 0,982)  0,705 (0,467, 1,064)

Spitalizări CV și vizite asociate cu Rată de risc relativă (IÎ 95%)d  0,733 (0,610, 0,882)  0,676 (0,533, 0,857)

ICU

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; CV=cardiovascular; ICU = insuficiență cardiacă urgentă

Transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă sunt tratate ca deces. Decesele după întreruperea studiului sunt incluse în analiza componentei mortalității de orice cauză.

a Criteriul final de evaluare principal compus definit ca: rezultatul compus al mortalității de orice cauză și al evenimentelor CV recurente. Analiza primară a inclus o urmărire de cel puțin 33 de luni (și până la 36 de luni) pentru toți pacienții. b Rata de risc (IÎ 95%) și valoarea p se bazează pe un model Andersen-Gill modificat. c Rata de risc (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale. d Rata de risc relativă (IÎ 95%) se bazează pe un model de regresie Poisson.

Figura 2: Timpul până la prima apariție a evenimentului CV sau mortalitatea de orice cauză (populația globală) 60 AAMMVVUUTTTRTAR A50 Pllaacceebboo 0 HRRR:0:0.7,71166 ( 0(0.5,56666, ,0 0.9,90055),) ,p v-valaolauree: 0p.:000,060262 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39

LMuonnat h

Nr. la risc (nr. cumulat de evenimente)

No. at Risk (Cumulative No. of Events)

PlacebPol acebo 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159)

AMAMVUVTUTTRTAR A 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125)

Abreviere: IÎ=interval de încredere; CV=cardiovascular; RR = rată de risc.

Transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă sunt tratate ca deces. Curbele Kaplan-Meier sunt ajustate

ProPbroabbailbitialitteya o df eC Vab Esveennțăts ao re vMeonritmaleitnyt eFlroere C (%V )sau a mortalității (%) pentru caracteristicile inițiale ale bolii utilizând metoda de ponderare a probabilității inverse a tratamentului. RR și IÎ 95% se bazează pe un model Cox al riscurilor proporționale, iar valoarea p se bazează pe testul log-rank.

Rezultatele analizei de subgrup pentru criteriul final de evaluare principal compus au favorizat

Amvuttra în toate subgrupurile prespecificate din populația globală și populația cu administrare în monoterapie. În subgrupul de pacienți tratați cu tafamidis la momentul inițial, Amvuttra a condus la o reducere numerică cu 21,5% a riscului de mortalitate de orice cauză și a evenimentelor CV recurente, comparativ cu placebo (rată de risc: 0,785; IÎ 95%: 0,511, 1,207) (Figura 3).

Figura 3: Analiza de subgrup pentru criteriul final de evaluare principal compus (populația globală)

HRRR I9Î5 9%5% C I

Global (N=654)

AOdvmeirnailsl t(rNar=e6 d54e) tafamidis 0.,718 ((00.5,55555,, 0.,929)) laT amfaomied nitsu ul sien iațtia bl aseline

Nu (NNo= (3N9=53)9 5) 0.,672 ((00.4,48877,, 0.,929))

Da (YNe=s 2(N5=92) 59) 00.,778855 ((00.5,51111,, 11.,220077))

VAâgrest at l ab amseolmineentul inițial <75< (7N5= (2N5=72)5 7) 0.,545 ((00.3,34488,, 0.,854) ≥75≥ (7N5= (3N9=73)9 7) 00.,880066 ((00.558844,, 11,.111144))

TAipTul bo

TR dliiis eAaTseT tRyp e hAThTARTT (RN =(N7=67) 6) 00.,992222 ((00.449944,, 11,.772244)) wATTR (N=578) wtATTR (N=578) 00 .,667744 ((0,506, 0.506, 00.,889988))

Clasa NYHA la momentul inNițYiaHl A class at baseline

I/II I(/NII= (5N9=2592) 00.,772277 ((00.5,55522,, 00.,995588) )) 0,681 (0,330, 1,406)

III (INII= (6N2=)6 2) 0 .681 ( 0.330, 1.406)

NNTT-p-prroo B-BNNPP l aa tm boamseelninteul iniți≤a2l0 00 (N=342) 00.,552255 ((00.3,34499, 0,70,798 (0,562,, 01.,71888) 383)) ≤20>0200 (0N0 =(N34=23)) 0.798 (0.562, 1.133)>2000 (N=312) 0,.5

FavFoarvizoeuarzsă Amvutttra Faavvooriuzerasz ăP plalacceebbo

Abrevieri: ATTR = amiloidoză cu transtiretină; IÎ = interval de încredere; hATTR = amiloidoză cu transtiretină ereditara; RR = rată de risc;

NT-proBNP = peptida natriuretică de tip B prohormon N-terminal; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = amiloidoză cu transtiretină de tip sălbatic.

RR și IÎ 95% se bazează pe analizele modelului Andersen-Gill modificat.

Efectele tratamentului cu Amvuttra asupra capacității funcționale, a stării de sănătate și a calității vieții raportate de pacient și a severității simptomelor insuficienței cardiace au fost evaluate prin modificarea de la momentul inițial la luna 30 a rezultatului testului de mers de 6 minute (6-MWT), scorului la

Chestionarul Kansas City privind cardiomiopatia - rezumatul global (KCCQ-OS) și, respectiv, clasa

NYHA. KCCQ-OS este compus din patru domenii: simptome globale (frecvența simptomelor și povara simptomelor), limitarea fizică, calitatea vieții și limitarea socială. Scorul general al rezumatului și scorurile de domeniu variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând o stare de sănătate mai bună.

Un efect al tratamentului semnificativ statistic, care favorizează Amvuttra, a fost observat pentru distanța parcursă la 6-MWT, scorul KCCQ-OS și clasa NYHA stabilă sau îmbunătățită, atât la populația globală, cât și la populația cu administrare în monoterapie (Tabelul 4), rezultatele fiind consecvente în toate subgrupurile studiate. Efectul tratamentului asupra scorului KCCQ-OS a fost consecvent în toate cele patru scoruri de domeniu.

Tabelul 4. Modificarea față de momentul inițial al distanței parcurse la 6-MWT, scorului

KCCQ-OS și clasei NYHA în luna 30 Populația globală Populația cu administrare în monoterapie

Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo (N=326)  (N=328)  (N=196)  (N=199)  6-MWT (metri)

Medie la momentul inițial (AS) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98)

Modificarea de la momentul inițial la luna 30, media CMMP (ES)a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6)

Diferența de tratament față de 26 (13, 40) 32 (14, 50) placebo, media CMMP (IÎ 95%)

Valoarea pa,b <0,000,0005

KCCQ-OS (puncte)

Medie la momentul inițial (AS) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21)

Modificarea de la momentul inițial la luna 30, media CMMP (ES)a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2)

Diferența de tratament față de 6 (2, 9) 9 (4, 13) placebo, media CMMP (IÎ 95%)

Valoarea pa,b 0,0008 0,0003

Clasa NYHA % de pacienți cu clasa NYHA stabilă sau îmbunătățită la luna 30 68 61 66 56

Diferența față de placebo, (%) 9 (1, 16) 13 (3, 22) (IÎ 95%)c

Valoarea pc 0,0217 0,0121

Abrevieri: 6-MWT = testul de mers în 6 minute; KCCQ-OS = Chestionarul Kansas City privind cardiomiopatia, CMMP = cele mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere; AS = abatere standard; ES = eroare standard; NYHA = New York Health Association a Pentru evaluarea lipsă din cauza decesului (inclusiv transplantul de inimă și plasarea dispozitivului de asistență ventriculară stângă) și incapacitatea de a merge ca urmare a progresiei bolii ATTR (aplicabil numai la 6-MWT), datele au fost calculate din reeșantionarea celor mai grave 10% dintre modificările observate.

b Estimată din modelul efectelor mixte cu măsurători repetate (MMMR). c Pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vutrisiran la toate subgrupele de copii și adolescenți cu amiloidoză hATTR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice ale Amvuttra au fost caracterizate prin măsurarea concentrațiilor plasmatice și urinare de vutrisiran.

În urma administrării subcutanate, vutrisiran se absoarbe rapid, cu un timp până la obținerea concentrației plasmatice maxime (tmax) de 3,0 ore (interval: 2,0 până la 6,5). La doza recomandată de 25 mg administrată subcutanat la interval de 3 luni, valoarea medie (coeficient de variație % [%CV]) estimată a concentrației plasmatice maxime la starea de echilibru (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la 0 la 24 ore (ASC0-24) au fost de 0,12 μg/ml (64,3%) și, respectiv, de 0,80 μg x oră/ml (35,0%). Nu a existat nicio acumulare de vutrisiran în plasmă după administrarea repetată trimestrial.

Vutrisiran se leagă de proteinele plasmatice în procent mai mare de 80%, după atingerea intervalelor de concentrații terapeutice observate în cazul administrării subcutanate la om a dozei de 25 mg la interval de 3 luni. Legarea vutrisiran de proteinele plasmatice a depins de concentrația plasmatică și a scăzut odată cu creșterea concentrațiilor plasmatice de vutrisiran (de la 78% la 0,5 µg/ml la 19% la 50 µg/ml). Estimarea populațională pentru volumul aparent de distribuție al vutrisiran (Vd/F) la nivelul compartimentului central la oameni a fost de 10,2 l (% din eroarea standard [RSE]=5,71%).

Vutrisiran se distribuie în principal la nivel hepatic, după administrarea subcutanată.

Vutrisiran este metabolizat la nivel hepatic de către endonucleaze și exonucleaze în fragmente de nucleotide scurte, cu dimensiuni variabile. Nu a existat niciun metabolit circulant major la oameni.

Studiile in vitro indică faptul că vutrisiran nu este metabolizat de enzimele CYP450.

După o doză unică de 25 mg administrată subcutanat, valoarea medie a clearance-ului plasmatic aparent a fost de 21,4 (interval: 19,8, 30,0) l/oră. Valoarea medie a timpului terminal de eliminare prin înjumătățire plasmatică (t1/2β) al vutrisiran a fost de 5,23 (interval: 2,24, 6,36) ore. După o singură doză de 5 până la 300 mg administrată subcutanat, valoarea medie a fracției substanței active nemodificate eliminată în urină a variat între 15,4 și 25,4% și valoarea medie a clearance-ului renal a variat între 4,45 și 5,74 l/ore pentru vutrisiran.

După doze unice de 5 până la 300 mg administrate subcutanat, s-a stabilit că Cmax pentru vutrisiran a fost proporțională cu doza, în timp ce aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul administrării dozei extrapolată la infinit (ASCinf) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul administrării dozei până la ultima concentrație cuantificabilă (ASClast) au fost ușor mai mult decât proporționale cu doza.

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională la subiecți sănătoși și pacienți cu amiloidoză hATTR (n=202) au arătat o relație dependentă de doză între concentrațiile hepatice preconizate de vutrisiran și reducerea TTR serică. Reducerile mediane ale concentrațiilor plasmatice maxime, concentrațiilor plasmatice minime și concentrațiilor plasmatice medii ale TTR la starea de echilibru preconizată de model au fost de 88%, 86% și, respectiv, 87%, confirmând variabilitatea valoare maximă-minimă în intervalul de administrare a dozelor o dată la 3 luni. Analiza covariabilă a indicat o reducere a TTR similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sau insuficiență hepatică ușoară, precum și în funcție de sex, rasă, utilizare anterioară a stabilizatorilor

TTR, genotip (V30M sau npn-V30M), vârstă și greutate.

Sex și rasă

Studiile clinice nu au identificat diferențe semnificative între parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR în funcție de sex sau rasă.

În studiul HELIOS-A, 46 (38%) pacienți tratați cu vutrisiran aveau vârsta ≥ 65 ani, iar dintre aceștia 7 (5,7%) pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. În studiul HELIOS-B, 299 (91,7%) din pacienții tratați cu vutrisiran aveau vârsta ≥ 65 de ani, cu o vârstă mediană de 77,0 ani și, dintre aceștia, 203 (62,3%) aveau vârsta ≥ 75 de ani. Nu au existat diferențe semnificative cu privire la parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR.

Studiile clinice nu au indicat niciun impact al insuficienței hepatice ușoare (bilirubinemie totală ≤ 1 x LSN și AST > 1 x LSN, sau bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) sau moderate (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 x LSN și orice valoare a AST) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Studiile clinice nu au indicat niciun impact al insuficienței renale ușoare sau moderate (RFGe ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73 m2) asupra expunerii la vutrisiran sau reducerii TTR, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Vutrisiran nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

Toxicologie generală

Administrarea subcutanată repetată o dată pe lună de vutrisiran ≥ 30 mg/kg la maimuțe a produs reducerile susținute preconizate ale valorilor de TTR circulantă (până la 99%) și vitamina A (până la 89%), fără niciun rezultat toxicologic vizibil.

În urma administrării repetate lunar, timp de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la maimuțe, modificările histologice non-adverse ușoare și constante la nivelul ficatului (hepatocite, celule

Kupffer), rinichilor (tubulii renali), ganglionilor limfatici și locurilor de injectare (macrofage) au reflectat principala distribuire și acumulare de vutrisiran. Cu toate acestea, nu s-a identificat nicio toxicitate la valori care au determinat expuneri de până la mai mult de 1000 și 3000 de ori ASC plasmatică, atunci când s-a normalizat la administrarea trimestrială și s-a comparat cu expunerea anticipată la în cazul adminstrării dozei maxime recomandate la om [DMRO].

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Vutrisiranul nu a prezentat potențial genotoxic in vitro și in vivo. Vutrisiranul nu a fost carcinogen la masculii de șobolan și șoarece. La femelele de șoarece cărora li s-a administrat vutrisiran o dată pe lună, în doze de 3, 9 sau 18 mg/kg, a fost observată o tendință dependentă de doză, semnificativă statistic, de a dezvolta adenoame și carcinoame hepatocelulare combinate, cu relevanță necunoscută pentru om. Potențialul carcinogen al vutrisiranului este considerat scăzut atunci când se iau în considerare toate datele privind toxicitatea.

Vutrisiran nu este farmacologic activ la șobolani și iepuri, ceea ce limitează predictibilitatea acestor investigații. Cu toate acestea, într-un studiu combinat efectuat la șobolani, administrarea unei doze unice de vutrisiran ortolog specific șobolanilor nu a avut niciun efect asupra fertilității și dezvoltării inițiale a embrionului.

Administrarea subcutanată săptămânală de vutrisiran nu a afectat fertilitatea și dezvoltarea timpurie a embrionului la doze de peste 300 de ori DMRO normalizată. Într-un studiu embrio-fetal cu administrare zilnică subcutanată de vutrisiran la femele șobolan gestante, efectele adverse asupra greutății corporale materne, consumului de alimente, fătarea prematură sporită și pierderile post-implantare au fost observate la doze materne NOAEL (nicio reacție adversă - no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) de 10 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 300 de ori valoarea normalizată a

DMRO de 0,005 mg/kg/zi. În funcție de reducerea deficitară a greutăților corporale fetale și de variațiile scheletice crescute la doze ≥ 10 mg/kg/zi, dozele NOAEL fetale pentru vutrisiran au fost de 3 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 97 de ori DMRO normalizată.

Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la femele de iepuri gestante, nu s-a observat niciun efect advers asupra dezvoltării embriofetale la doze de vutrisiran ≤ 30 mg/kg/zi, corespunzătoare la peste 1 900 de ori DMRO normalizată.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatal, administrarea subcutanată de vutrisiran la interval de 6 zile nu a avut niciun efect asupra creșterii și dezvoltării puilor la doze NOAEL de 20 mg/kg, corespunzătoare la peste 90 de ori DMRO normalizată.

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Fosfat disodic dihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile.

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Acid fosforic (pentru reglarea pH-ului).

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se congela.

Seringă preumplută (sticlă tip I), cu ac 29G din oțel inoxidabil cu teacă de protecție.

Amvuttra este disponibil în ambalaje care conțin o seringă preumplută pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/22/1681/001

Data primei autorizări: 15 septembrie 2022

Informații detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu