ALECENSA 150mg kapseln merkblatt medikamente

Alecensa 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Alectinibhydrochlorid, entsprechend 150 mg Alectinib.

Jede Hartkapsel enthält 33,7 mg Lactose (als Monohydrat) und 6 mg Natrium (als

Natriumdodecylsulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Weiße Hartkapsel mit einer Länge von 19,2 mm und dem Aufdruck 'ALE“ in schwarzer Tinte aufdem Kapseloberteil und dem Aufdruck '150 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Kapselunterteil.

Adjuvante Behandlung des resezierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non small cell lungcancer, NSCLC)

Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger

Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit hohem Risiko für ein

Rezidiv (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).

Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC

Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit

ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC.

Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung des ALK-positiven fortgeschrittenen

NSCLC bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden.

Die Behandlung mit Alecensa muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Anwendung von

Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet und überwacht werden.

Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren.

Ein ALK-positiver NSCLC-Status muss vor Beginn der Therapie mit Alecensa festgestellt wordensein.

Die empfohlene Dosierung von Alecensa beträgt 600 mg (vier Kapseln à 150 mg) zweimal täglich, diezusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von1 200 mg).

Patienten mit zugrunde liegender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sollen eine

Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich erhalten, die zusammen mit Nahrungsmittelneingenommen wird (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 900 mg).

Adjuvante Behandlung des resezierten NSCLC

Eine Behandlung mit Alecensa soll bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, Auftreten inakzeptabler

Toxizitäten oder 2 Jahre lang fortgeführt werden.

Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC

Eine Behandlung mit Alecensa soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizitäten fortgeführt werden.

Wenn eine geplante Dosis von Alecensa versäumt wurde, können die Patienten diese Dosis nachholen,es sei denn, die folgende Dosis muss innerhalb der nächsten 6 Stunden eingenommen werden.

Patienten sollten nicht zwei Dosen gleichzeitig einnehmen, wenn die vorherige Dosis vergessenwurde. Wenn es nach der Einnahme einer Dosis von Alecensa zu Erbrechen kommt, sollen die

Patienten ihre nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechungoder einen Abbruch der Behandlung mit Alecensa erforderlich machen. Die Dosis von Alecensa sollteabhängig von der Verträglichkeit in Schritten von 150 mg zweimal täglich reduziert werden. Die

Behandlung mit Alecensa sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn die Patienten die Dosis von300 mg zweimal täglich nicht vertragen.

Hinweise zur Dosisanpassung werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 gegeben.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Dosisreduktionsschema Dosierung

Dosis 600 mg zweimal täglich

Erste Dosisreduktion 450 mg zweimal täglich

Zweite Dosisreduktion 300 mg zweimal täglich

Tabelle 2: Hinweise zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4und 4.8)

CTCAE Grad Behandlung mit Alecensa

ILD/Pneumonitis jeglicher Schweregrade Die Behandlung mit Alecensa umgehendunterbrechen und dauerhaft abbrechen, wennkeine anderen potenziellen Ursachen für die

ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten.

ALT- oder AST-Erhöhung > 5 x ULN mit Die Behandlung bis zur Erholung auf den

Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN Ausgangswert oder ≤ 3 x ULN unterbrechen,dann mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)fortsetzen.

ALT- oder AST-Erhöhung > 3 x ULN mit Behandlung mit Alecensa dauerhaft abbrechen.

Gesamtbilirubin-Erhöhung > 2 x ULN ohne

Vorliegen einer Cholestase oder Hämolyse

CTCAE Grad Behandlung mit Alecensa

Bradykardiea Grad 2 oder Grad 3 Die Behandlung bis zur Besserung der(symptomatisch, kann schwer und medizinisch Bradykardie auf Grad ≤ 1 (asymptomatisch) odersignifikant sein, medizinische Intervention bis zum Anstieg der Herzfrequenz auf ≥ 60 bpmindiziert) unterbrechen. Gleichzeitig angewendete

Arzneimittel, die bekanntermaßen Bradykardieverursachen können sowie begleitendeblutdrucksenkende Arzneimittel überprüfen.

Wenn ein gleichzeitig angewendetesmitverursachendes Arzneimittel identifiziert unddessen Anwendung abgebrochen oder dessen

Dosis angepasst wurde, die Behandlung mit dervorherigen Dosis nach Besserung der

Bradykardie auf Grad ≤ 1 (asymptomatisch) odernach Anstieg der Herzfrequenz auf ≥ 60 bpmfortsetzen.

Wenn kein gleichzeitig angewendetesmitverursachendes Arzneimittel identifiziertwurde oder die Anwendung eines gleichzeitigangewendeten mitverursachenden Arzneimittelsnicht abgebrochen oder die Dosis nicht angepasstwurde, die Behandlung mit reduzierter Dosis(siehe Tabelle 1) nach Besserung der

Bradykardie auf Grad ≤ 1 (asymptomatisch) odernach Anstieg der Herzfrequenz auf ≥ 60 bpmfortsetzen.

Bradykardiea Grad 4 (lebensbedrohliche Behandlung mit Alecensa dauerhaft abbrechen,

Konsequenzen, dringende Intervention wenn kein gleichzeitig angewendetesindiziert) mitverursachendes Arzneimittel identifiziertwurde.

Wenn ein gleichzeitig angewendetesmitverursachendes Arzneimittel identifiziert unddessen Anwendung abgebrochen oder dessen

Dosis angepasst wurde, die Behandlung mitreduzierter Dosis (siehe Tabelle 1) nach

Besserung der Bradykardie auf Grad ≤ 1(asymptomatisch) oder nach Anstieg der

Herzfrequenz auf ≥ 60 bpm fortsetzen, mitregelmäßiger Überwachung, wie klinischindiziert.

Bei Wiederauftreten Behandlung mit Alecensadauerhaft abbrechen.

Erhöhung der CPK > 5 x ULN Die Behandlung bis zur Erholung auf den

Ausgangswert oder ≤ 2,5 x ULN unterbrechen,danach mit der gleichen Dosis fortsetzen.

Erhöhung der CPK > 10 x ULN oder eine Die Behandlung bis zur Erholung auf denerneute Erhöhung der CPK > 5 x ULN Ausgangswert oder ≤ 2,5 x ULN unterbrechen,danach mit der reduzierten Dosis gemäß

Tabelle 1 fortsetzen.

Hämolytische Anämie mit Hämoglobin von Die Behandlung bis zum Abklingen< 10 g/dl (Grad ≥ 2) unterbrechen, dann mit reduzierter Dosis (siehe

Tabelle 1) fortsetzen.

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CPK = Kreatinphosphokinase;

CTCAE = NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events; ILD = interstitielle Lungenerkrankung;

ULN = oberer Normalwerta Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm).

Bei Patienten mit zugrunde liegender leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B)

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Patienten mit zugrundeliegender schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sollen eine Anfangsdosis von 450 mgzweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 900 mg) erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei allen Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine angemessene Überwachung (z. B.

Leberfunktionsparameter) empfohlen, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Alecensa wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Da jedoch die

Elimination von Alectinib über die Nieren vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei Patienten im Alter von 65 Jahrenund älter deuten nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist (siehe

Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von über 80 Jahren vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Extrem hohes Körpergewicht (> 130 kg)

Obwohl Pharmakokinetik(PK)-Simulationen für Alecensa nicht auf eine niedrige Exposition bei

Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (d. h. > 130 kg) hindeuten, wird Alectinib im Körperweitgehend verteilt. An den klinischen Studien mit Alectinib nahmen Patienten mit einem

Körpergewicht von 36,9 kg bis 123 kg teil. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einem

Körpergewicht von über 130 kg vor.

Alecensa ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfennicht geöffnet oder aufgelöst werden. Sie müssen zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommenwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen Alectinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fälle von ILD/Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, zu überwachen. Die

Behandlung mit Alecensa ist bei Patienten, bei denen eine ILD/Pneumonitis diagnostiziert wurde,umgehend zu unterbrechen und dauerhaft abzubrechen, wenn keine anderen, möglichen Ursachen fürdie ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten (siehe Abschnitt 4.2).

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa traten bei Patienten sowohl Erhöhungender Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) um mehr als das5-Fache des oberen Normalwerts (ULN) als auch Erhöhungen des Bilirubins um mehr als 3 x ULN auf(siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl dieser Ereignisse trat während der ersten 3 Behandlungsmonateauf. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa wurde berichtet, dass bei drei

Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen von Grad 3 - 4 ein arzneimittelbedingter Leberschadenfestgestellt wurde. Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und

Gesamtbilirubin höher oder gleich 2 x ULN mit einem normalen Wert der alkalischen Phosphatasetraten bei einem Patienten in den klinischen Studien zu Alecensa auf.

Die Leberfunktion, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte vor Behandlungsbeginn unddann alle 2 Wochen während der ersten 3 Behandlungsmonate überwacht werden. Danach sollten inregelmäßigen Abständen Kontrollen erfolgen, da die Ereignisse auch nach 3 Monaten auftretenkönnen. Bei Patienten, die Erhöhungen der Aminotransferasen oder des Bilirubins entwickeln, sindhäufigere Kontrollen durchzuführen. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die

Behandlung mit Alecensa zu unterbrechen und mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen oderdauerhaft abzubrechen, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK)

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa wurden Myalgien oder Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems einschließlich Ereignissen von Grad 3 bei Patienten berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien zu Alecensa traten CPK-Erhöhungen, einschließlich

Ereignisse von Grad 3, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CPK-

Erhöhung von Grad ≥ 3 betrug in den klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673)15 Tage.

Patienten sollten angewiesen werden, über unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeitoder Schwächegefühl zu berichten. Im ersten Behandlungsmonat sind CPK-Spiegel alle 2 Wochen zubestimmen bzw. bei Patienten mit Symptomen wie jeweils klinisch indiziert. Basierend auf dem

Schweregrad der CPK-Erhöhung ist die Behandlung mit Alecensa zu unterbrechen und danach wiedermit der ursprünglichen oder mit reduzierter Dosis aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Unter Behandlung mit Alecensa kann eine symptomatische Bradykardie auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Die Herzfrequenz und der Blutdruck sind, wie klinisch indiziert, zu überwachen. Bei

Auftreten einer asymptomatischen Bradykardie ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine symptomatische Bradykardie oder lebensbedrohliche

Ereignisse auftreten, müssen gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die bekanntermaßen eine

Bradykardie verursachen, sowie antihypertensive Arzneimittel überprüft werden und die Behandlungmit Alecensa muss, wie in Tabelle 2 beschrieben, angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5,'P-gp-Substrate“ und 'BCRP-Substrate“).

Hämolytische Anämie wurde unter Behandlung mit Alecensa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenndie Hämoglobinkonzentration unter 10 g/dl liegt und der Verdacht auf eine hämolytische Anämiebesteht, ist die Behandlung mit Alecensa zu unterbrechen und es sind entsprechende

Laboruntersuchungen einzuleiten. Wenn eine hämolytische Anämie bestätigt wird, ist nach Abklingender Anämie die Behandlung mit Alecensa mit reduzierter Dosis wie in Tabelle 2 beschriebenwiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z. B. Divertikulitisin der Anamnese, Metastasen im Gastrointestinaltrakt, gleichzeitige Anwendung von Arzneimittelnmit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) unter Anwendung von Alectinib berichtet. Das

Absetzen von Alecensa sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, in

Betracht gezogen werden. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome einergastrointestinalen Perforation zu informieren und anzuhalten bei Auftreten dieser Anzeichen und

Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht wurde unter Anwendung von Alecensa berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, während der Anwendung und noch mindestens 7 Tagenach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexpositionen zu vermeiden. Die Patienten sindebenfalls dazu anzuhalten, eine Sonnencreme mit UVA/UVB-Breitspektrum-Lichtschutzfaktor sowieeinen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor [LSF] ≥ 50) zu verwenden, um sich gegen einen möglichen

Sonnenbrand zu schützen.

Embryo-fetale Toxizität

Alecensa kann bei Gabe an Schwangere den Fetus schädigen. Patientinnen im gebärfähigen Altermüssen während der Behandlung mit Alecensa und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosisvon Alecensa hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.6 und 5.3).

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethodenanwenden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,einem kongenitalen Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 48 mg Natrium pro Tagesdosis (1 200 mg), entsprechend 2,4 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Basierend auf In-vitro-Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, das den Metabolismus sowohl von

Alectinib als auch von dessen aktivem Hauptmetaboliten M4 vermittelt. CYP3A trägt mit 40 % - 50 %zum Gesamtlebermetabolismus bei. M4 zeigte eine vergleichbare In-vitro-Potenz und Aktivität gegen

ALK.

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von einmal täglich 600 mg Rifampicin,einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Alectinib,verminderte Cmax und AUCinf von Alectinib um 51 % bzw. 73 % und erhöhte Cmax und AUCinf von M42,20- bzw. 1,79-fach. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4 wargeringfügig, mit einer Reduktion von Cmax und AUCinf um 4 % bzw. 18 %. Basierend auf den

Auswirkungen der kombinierten Exposition mit Alectinib und M4 sind bei einer gleichzeitigen

Anwendung von Alecensa und CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen erforderlich. Für

Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut [Hypericumperforatum]) einnehmen, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter oraler Dosen von zweimal täglich 400 mg Posaconazol,einem starken CYP3A-Inhibitor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib,erhöhte Cmax und AUCinf von Alectinib auf das 1,18- bzw. 1,75-Fache und verminderte Cmax und

AUCinf von M4 um 71 % bzw. 25 %. Die Auswirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinibund M4 war geringfügig, mit einer Reduktion von Cmax um 7 % und einer Erhöhung von AUCinf aufdas 1,36-Fache. Basierend auf den Auswirkungen auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und

M4 sind bei einer gleichzeitigen Anwendung von Alecensa und CYP3A-Inhibitoren keine

Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren(einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol,

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon, Grapefruit oder Bitterorangen) einnehmen, wirdeine angemessene Überwachung empfohlen.

Esomeprazol, ein Protonenpumpeninhibitor, zeigte bei wiederholter Gabe von 40 mg einmal täglichkeine klinisch relevante Wirkung auf die kombinierte Exposition mit Alectinib und M4. Daher sindbei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und Protonenpumpeninhibitoren oder anderen

Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen (z. B. H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida),keine Dosisanpassungen erforderlich.

M4 ist ein P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat. Obwohl Alectinib P-gp inhibiert, ist nicht zu erwarten, dasseine gleichzeitige Anwendung von Alectinib und P-gp-Inhibitoren eine wesentliche Wirkung auf die

M4-Exposition zeigt.

In vitro zeigen Alectinib und M4 eine schwache, zeitabhängige Inhibierung von CYP3A4; inklinischen Konzentrationen zeigt Alectinib in vitro ein schwaches Induktionspotenzial für CYP3A4und CYP2B6.

Wiederholte Gaben von 600 mg Alectinib hatten keine Auswirkung auf die Exposition mit Midazolam(2 mg), ein sensitives CYP3A-Substrat. Daher ist für gleichzeitig angewendete CYP3A-Substratekeine Dosisanpassung erforderlich.

Das Risiko einer Induktion von CYP2B6 und Pregnan-X-Rezeptor(PXR)-regulierten Enzymen,abgesehen von CYP3A4, kann nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Die Wirksamkeitgleichzeitig angewendeter oraler Kontrazeptiva kann verringert sein.

In vitro sind Alectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M4 Inhibitoren des Effluxtransporters P-gp.

Deswegen können Alectinib und M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakonzentrationen gleichzeitigangewendeter Substrate des P-gp-Transporters zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Alecensa und P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Topotecan, Sirolimus, Everolimus,

Nilotinib und Lapatinib) wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

In vitro sind Alectinib und M4 Inhibitoren des Effluxtransporters BCRP. Deswegen können Alectinibund M4 das Potenzial besitzen, die Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Substrate von

BCRP zu erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alecensa und BCRP-Substraten (z. B.

Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) wird eine angemessene Überwachungempfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Alecensa eine

Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Verhütung bei Patientinnen

Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Alecensa erhalten, müssen während der Behandlung und fürmindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethodenanwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Verhütung bei männlichen Patienten

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame Verhütungsmethodenanwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Alectinib bei Schwangeren. Aufgrundseines Wirkmechanismus kann Alectinib bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Patientinnen, die während der Anwendung oder bis zu 5 Wochen nach der letzten Dosis von Alecensaschwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und auf die potenzielle Schädigung des Fetushingewiesen werden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen, die schwanger werden, während der männliche Patient

Alecensa einnimmt oder während der 3 Monate nach Einnahme der letzten Alecensa Dosis, müssenihren Arzt kontaktieren; und ihre Partnerin soll ärztlichen Rat einholen, da aufgrund des aneugenen

Potenzials eine Schädigung des Fetus möglich ist (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Alectinib und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Ein Risikofür das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit

Alecensa sollte nicht gestillt werden.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von

Alectinib zu untersuchen. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf diemännlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Alecensa hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Vorsicht ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen geboten, dabei Patienten während der Anwendung von Alecensa symptomatische Bradykardie (z. B. Synkope,

Schwindel, Hypotonie) oder Sehstörungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Die im Folgenden beschriebenen Daten beziehen sich auf die Alecensa Exposition bei 533 Patientenmit reseziertem oder fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC. Diese Patienten erhielten Alecensa inder empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich in den klinischen Zulassungsstudien zuradjuvanten Therapie des resezierten NSCLC (BO40336, ALINA) oder zur Therapie desfortgeschrittenen NSCLC (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Siehe Abschnitt 5.1 für weitere

Informationen zu Teilnehmern an klinischen Studien.

In der Studie BO40336 (ALINA; n = 128) lag die mediane Dauer der Exposition gegenüber Alecensabei 23,9 Monaten. In der Studie BO28984 (ALEX, n = 152) betrug die mediane Dauer der Expositiongegenüber Alecensa 28,1 Monate. In den klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673, n = 253)betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Alecensa 11,2 Monate.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Obstipation, Myalgien, Ödeme, Anämie, Ausschlag,erhöhtes Bilirubin, erhöhte ALT und erhöhte AST.

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen, die bei Patienten während der Behandlung mit Alecensa inallen klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) aufgetreten sind, aufgeführt.

Die in Tabelle 3 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und

Häufigkeitskategorien aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender

Häufigkeit und Schweregrad angegeben. Die Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Häufigkeits-und Schweregradgruppe in absteigender Reihenfolge der Schwere dargestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien (BO40336, BO28984, NP28761,

NP28673, n = 533) mit Alecensa berichtet wurden

Systemorganklasse Alecensa

Nebenwirkungen (MedDRA) n = 533

Häufigkeitskategorie Häufigkeitskategorie(alle Grade) (Grad 3 - 4)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Anämie1) Sehr häufig Häufig

Hämolytische Anämie2) Häufig -*

Dysgeusie3) Häufig Gelegentlich

Sehstörungen4) Häufig -*

Bradykardie5) Sehr häufig -*

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Interstitielle Häufig Gelegentlich

Lungenerkrankung/Pneumonitis

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö Sehr häufig Gelegentlich

Erbrechen Sehr häufig Gelegentlich

Obstipation Sehr häufig Gelegentlich

Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich

Stomatitis6) Häufig Gelegentlich

AST erhöht Sehr häufig Häufig

ALT erhöht Sehr häufig Häufig

Bilirubin erhöht7) Sehr häufig Häufig

Alkalische Phosphatase erhöht Sehr häufig Gelegentlich

Arzneimittelbedingter Gelegentlich Gelegentlich

Leberschaden8)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Ausschlag9) Sehr häufig Häufig

Photosensitivität Häufig Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Myalgie10) Sehr häufig Gelegentlich

Kreatinphosphokinase im Blut Sehr häufig Häufigerhöht

Systemorganklasse Alecensa

Nebenwirkungen (MedDRA) n = 533

Häufigkeitskategorie Häufigkeitskategorie(alle Grade) (Grad 3 - 4)

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Akute Nierenschädigung Gelegentlich Gelegentlich**

Kreatinin im Blut erhöht Häufig Gelegentlich**

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Ödem11) Sehr häufig Gelegentlich

Untersuchungen

Gewichtszunahme Sehr häufig Gelegentlich

Hyperurikämie12) Häufig -*

* Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 3 - 4 beobachtet.

** Schließt ein Ereignis von Grad 5 ein (beobachtet im Rahmen des fortgeschrittenen NSCLC).1) Schließt Fälle von Anämie, erniedrigtem Hämoglobin, und normochromer normozytärer Anämie ein.2) Fälle berichtet in der Studie BO40336 (n = 128)3) Schließt Fälle von Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung ein.4) Schließt Fälle von verschwommenem Sehen, Sehverschlechterung, Mouches volantes, verringerter Sehschärfe,

Asthenopie, Doppeltsehen, Photophobie und Photopsie ein.5) Schließt Fälle von Bradykardie und Sinusbradykardie ein.6) Schließt Fälle von Stomatitis und Mundulzerationen ein.7) Schließt Fälle von erhöhtem Bilirubin im Blut, Hyperbilirubinämie, erhöhtem konjugierten Bilirubin underhöhtem unkonjugierten Bilirubin im Blut ein.8) Schließt zwei Patienten mit gemeldetem arzneimittelbedingtem Leberschaden (gemäß MedDRA-

Terminologie) ein sowie einen Patienten mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Spiegeln von Grad 4, bei demein arzneimittelbedingter Leberschaden mittels Leberbiopsie festgestellt wurde.9) Schließt Fälle von Ausschlag, makulo-papulösem Ausschlag, akneiformer Dermatitis, Erythem,generalisiertem Ausschlag, papulösem Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulärem Ausschlag, exfoliativem

Ausschlag und erythematösem Ausschlag ein.10) Schließt Fälle von Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Arthralgie ein.11) Schließt Fälle von peripherem Ödem, Ödem, generalisiertem Ödem, Augenlidödem, Periorbitalödem,

Gesichtsödem, lokalisiertem Ödem, peripherer Schwellung, Schwellung des Gesichts, Schwellung der Lippe,

Schwellung, Gelenkschwellung und Schwellung des Augenlids ein.12) Schließt Fälle von Hyperurikämie und erhöhten Harnsäurewerten im Blut ein.

In allen klinischen Studien trat eine ILD/Pneumonitis bei 1,3 % der Patienten auf, die mit Alecensabehandelt wurden. Von diesen Fällen waren 0,4 % von Grad 3, und bei 0,9 % der Patienten führte die

ILD/Pneumonitis zum Absetzen der Behandlung. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurdekeine ILD/Pneumonitis von Grad 3 oder 4 bei den mit Alecensa behandelten Patienten beobachtet,gegenüber 2,0 % der Patienten, die Crizotinib erhielten. In keiner der klinischen Studien tratentödliche Fälle von ILD auf. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitishinweisen, zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In allen klinischen Studien hatten drei Patienten einen dokumentierten arzneimittelbedingten

Leberschaden (darunter zwei Patienten mit dem gemeldeten Begriff arzneimittelbedingter

Leberschaden und ein Patient mit berichteten Erhöhungen von AST und ALT von Grad 4, bei dem einarzneimittelbedingter Leberschaden durch Leberbiopsie dokumentiert wurde). Die Nebenwirkungenerhöhte AST- und ALT-Spiegel (22,7 % bzw. 20,1 %) wurden bei Patienten, die im Rahmen derklinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, berichtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war von

Grad 1 oder 2. Ereignisse von Grad ≥ 3 für erhöhte AST- und ALT-Spiegel wurden bei 3,0 % bzw.3,2 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten generell während der ersten 3 Behandlungsmonateauf, waren in der Regel vorübergehend und bildeten sich nach zeitweiliger Unterbrechung der

Behandlung mit Alecensa (berichtet bei 2,3 % bzw. 3,6 % der Patienten) oder einer Dosisreduktion(1,7 % bzw. 1,5 %) zurück. Bei 1,1 % bzw. 1,3 % der Patienten führten AST- oder ALT-Erhöhungenzu einem Absetzen der Behandlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 wurden

ALT- oder AST-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 jeweils bei 5 % der Patienten, die Alecensa erhielten,gegenüber 16 % und 11 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, berichtet.

In den klinischen Studien wurden bei 25,1 % der mit Alecensa behandelten Patienten erhöhte

Bilirubinwerte als Nebenwirkung berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war von Grad 1 und 2.

Ereignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 3,4 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten generellwährend der ersten 3 Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und die Mehrzahlbildete sich nach Dosisanpassung zurück. Bei 7,7 % der Patienten führten Erhöhungen der

Bilirubinwerte zu Dosisanpassungen und bei 1,5 % der Patienten führten die Erhöhungen der

Bilirubinwerte zu einem Absetzen der Behandlung mit Alecensa. In der klinischen Phase-III-Studie

BO28984 traten Bilirubin-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 bei 3,9 % der Patienten, die Alecensaerhielten, auf, aber bei keinem Patienten unter Crizotinib.

Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 x ULN und des Gesamtbilirubinshöher oder gleich 2 x ULN bei normaler alkalischer Phosphatase traten bei einem Patienten (0,2 %),der im Rahmen einer klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, auf.

Die Leberfunktion der Patienten, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sollte wie in

Abschnitt 4.4 beschrieben überwacht und das Vorgehen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen befolgtwerden.

Fälle von Bradykardie (11,1 %) von Grad 1 oder 2 wurden bei Patienten berichtet, die in denklinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden. Bei keinem Patienten traten Ereignisse eines

Schweregrades ≥ 3 auf. 102 von 521 behandelten Patienten (19,6 %), von denen serielle EKGsvorlagen, hatten nach Einnahme von Alecensa eine Herzfrequenz von unter 50 Schlägen pro Minute(bpm). In der klinischen Phase-III-Studie BO28984 hatten 15 % der mit Alecensa behandelten

Patienten nach der Gabe (post-Dosis) eine Herzfrequenz unter 50 bpm gegenüber 21 %, der mit

Crizotinib behandelten Patienten. Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, solltenwie in den Abschnitten 4.2 und 4.4 empfohlen behandelt werden. Kein Fall von Bradykardie führtezum Absetzen der Behandlung mit Alecensa.

Fälle von Myalgie (34,9 %), einschließlich Myalgie-Ereignisse (24,0 %), Arthralgie (16,1 %) sowie

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (0,9 %) wurden bei Patienten berichtet, die in allenklinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden. Die Mehrzahl der Ereignisse war von Grad 1oder 2. Bei 5 Patienten (0,9 %) traten Ereignisse von Grad 3 auf. Eine Dosisanpassung der

Behandlung mit Alecensa aufgrund dieser unerwünschten Ereignisse war bei 9 Patienten (1,7 %)erforderlich. Die Behandlung mit Alecensa wurde bei keinem dieser Ereignisse von Myalgieabgesetzt. Erhöhungen der CPK traten in allen klinischen Studien bei 55,6 % der 491 Patienten auf,von denen CPK-Laborwerte vorlagen. Die Inzidenz der CPK-Erhöhungen von Grad ≥ 3 betrug 5,5 %.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CPK-Erhöhung von Grad ≥ 3 betrug in allen Studien15 Tage. Dosisanpassungen aufgrund von CPK-Erhöhungen waren bei 5,3 % der Patientenerforderlich; ein Absetzen der Behandlung mit Alecensa wegen einer CPK-Erhöhung trat nicht auf. Inder klinischen Studie BO28984 traten schwere Arthralgien bei einem Patienten (0,7 %) im Alectinib

Arm sowie bei 2 Patienten (1,3 %) im Crizotinib Arm auf. Erhöhungen der CPK von Grad ≥ 3 wurdenbei 3,9 % der Patienten, die Alecensa erhielten, und bei 3,3 % der Patienten, die Crizotinib erhielten,berichtet.

Hämolytische Anämie wurde bei 3,1 % der Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit

Alecensa behandelt wurden. Diese Fälle waren von Grad 1 oder 2 (nicht schwerwiegend) und führtennicht zum Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obstipation (38,6 %), Übelkeit (17,4 %), Diarrhö (17,4 %) und Erbrechen (12,0 %) waren die amhäufigsten berichteten gastrointestinalen Reaktionen. Die meisten dieser Ereignisse waren vonleichtem oder mäßigem Schweregrad; Ereignisse von Grad 3 wurden bei Diarrhö (0,9 %), Übelkeit(0,4 %), Erbrechen (0,2 %) und Obstipation (0,4 %) berichtet. Diese Ereignisse führten nicht zu einem

Absetzen der Behandlung mit Alecensa. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Obstipation,

Übelkeit, Diarrhö und/oder Erbrechen betrug in den klinischen Studien 21 Tage. Die Ereignissenahmen nach dem ersten Behandlungsmonat an Häufigkeit ab. In der klinischen Phase-III-Studie

BO28984 traten bei jeweils einem Patienten (0,7 %) im Alectinib Arm Ereignisse von Grad 3 und 4bei Übelkeit, Diarrhö und Obstipation auf und die Inzidenz von Grad 3 und 4 Ereignissen bei Übelkeit,

Diarrhö und Erbrechen lag bei 3,3 %, 2,0 % bzw. 3,3 % im Crizotinib Arm.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, sollten engmaschig überwacht undallgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot bei

Überdosierung mit Alecensa.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code:

L01ED03.

Alectinib ist ein hoch selektiver und potenter ALK- und RET(rearranged during transfection)-

Tyrosinkinase-Inhibitor. In präklinischen Studien führte eine Inhibierung der ALK-Tyrosinkinase-

Aktivität zu einer Blockade der nachgeschalteten Signalwege einschließlich signal transducer andactivator of transcription 3 (STAT3) und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT)und zu einer Induktion des Tumor-Zelltods (Apoptose).

Alectinib zeigte eine In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen mutierte Formen des ALK-Enzyms,einschließlich Mutationen, die für eine Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind. Der

Hauptmetabolit von Alectinib (M4) hat in vitro eine vergleichbare Wirksamkeit und Aktivität gezeigt.

Basierend auf präklinischen Daten ist Alectinib kein Substrat von P-gp oder BCRP, die beide

Effluxtransporter in der Blut-Hirn-Schranke sind. Alectinib kann daher in das Zentralnervensystemübertreten und darin verbleiben.

Adjuvante Behandlung des resezierten ALK‑positiven NSCLC

Die Wirksamkeit von Alecensa bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit ALK‑positivem

NSCLC nach vollständiger Tumorresektion wurde in einer globalen, randomisierten, offenenklinischen Phase-III-Studie (BO40336, ALINA) nachgewiesen. Geeignete Patienten mussten ein

NSCLC Stadium IB (Tumoren ≥ 4 cm) bis Stadium IIIA gemäß der Stadieneinteilung der Union for

International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. Auflage,aufweisen, deren ALK‑positive Erkrankung durch einen örtlich durchgeführten CE‑gekennzeichneten

ALK‑Test oder mittels zentraler Testung mit dem Ventana ALK (D5F3) Immunhistochemie(IHC)

Assay nachgewiesen wurde.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das

Anwendungsgebiet fallen, und spiegeln die Patientenpopulation mit NSCLC im Stadium IB (Tumoren≥ 4 cm) - IIIA gemäß den UICC/AJCC-Staging-Kriterien, 7. Auflage, wider:

Tumorgröße ≥ 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, die entweder mit einem N1- oder N2-Statuseinhergehen; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direktes Eindringen in dieparietale Pleura, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die mediastinale Pleura, denparietalen Herzbeutel, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervuslaryngeus recurrens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina); oder Tumoren, die den

Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina, aber nicht die Carina betreffen; oder Tumoren, die mit einer

Atelektase oder obstruktiven Pneumonitis der gesamten Lunge einhergehen; oder Tumoren mitseparaten Knoten im gleichen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als dem primären.

Die Studie schloss keine Patienten mit N2-Status ein, deren Tumoren auch in das Mediastinum, das

Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrentis, die Speiseröhre, den

Wirbelkörper oder die Carina eingedrungen waren, oder die separate(n) Tumorknoten in einemanderen ipsilateralen Lappen hatten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach der Tumorresektion entweder

Alecensa oder eine platinbasierte Chemotherapie. Die Randomisierung wurde nach ethnischer

Herkunft (asiatisch und nicht-asiatisch) und Krankheitsstadium (IB, II und IIIA) stratifiziert. Alecensawurde in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum voninsgesamt 2 Jahren oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler

Toxizität angewendet. Die platinbasierte Chemotherapie wurde entsprechend einem der folgenden

Schemata über 4 Zyklen intravenös verabreicht, wobei jeder Zyklus 21 Tage dauerte:

Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Vinorelbin 25 mg/m2 an den Tagen 1 und 8

Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Gemcitabin 1 250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8

Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1

Im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber einem cisplatinbasierten Behandlungsschema wurde

Carboplatin anstelle von Cisplatin in den oben genannten Kombinationen in einer Dosis von Flächeunter der Plasma-Zeit-Kurve (AUC) von freiem Carboplatin von 5 mg/ml/min oder AUC von6 mg/ml/min verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben(disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung biszum Datum des Auftretens eines der folgenden Ereignisse: Erstes dokumentiertes Wiederauftreten der

Erkrankung, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Diesekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zum

ZNS‑Rezidiv oder Tod (ZNS-DFS).

Insgesamt wurden 257 Patienten in die Studie aufgenommen: 130 Patienten wurden in den Arm mit

Alecensa und 127 Patienten in den Chemotherapie-Arm randomisiert. Insgesamt betrug das mediane

Alter 56 Jahre (Bereich: 26 bis 87 Jahre) und 24 % waren ≥ 65 Jahre alt, 52 % waren weiblich, 56 %waren Asiaten, 60 % waren lebenslange Nichtraucher, 53 % hatten einen ECOG PS von 0, 10 % der

Patienten hatten Krankheitsstadium IB, 36 % Stadium II und 54 % Stadium IIIA.

Die Studie ALINA zeigte in den Patientenpopulationen mit Stadium II‑IIIA und Stadium IB(≥ 4 cm) ‑ IIIA (ITT) eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS bei den mit Alecensabehandelten Patienten im Vergleich zu den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Die OS‑Datenwaren zum Zeitpunkt der DFS‑Analyse nicht ausgereift, wobei insgesamt 2,3 % Todesfälle berichtetwurden. Die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 27,8 Monate im Arm mit

Alecensa und 28,4 Monate im Chemotherapie-Arm.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit beim DFS sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 4: Vom Prüfarzt bewertete DFS‑Ergebnisse in der Studie ALINA

Stadium II‑IIIA ITT-Population

Wirksamkeitsparameter

Alecensa Chemotherapie Alecensa Chemotherapien = 116 n = 115 n = 130 n = 127

Anzahl der DFS‑Ereignisse (%) 14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4)

Medianes DFS, Monate NE 44,4 NE 41,3(95-%-KI) (NE, NE) (27,8, NE) (NE, NE) (28,5, NE)

Stratifizierte HR 0,24 0,24(95-%-KI)* (0,13; 0,45) (0,13; 0,43)p-Wert (Log-Rank)* < 0,0001 < 0,0001

DFS = krankheitsfreies Überleben (disease-free survival); ITT = Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall;

NE = nicht schätzbar (not estimable); HR = Hazard Ratio

*Stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit und in Stadium II - IIIA, stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeitin Stadium IB - IIIA.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt bewerteten DFS in der ITT‑Population

Behandlung des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurden in einer globalen, randomisierten, offenen

Phase-III-Studie (BO28984, ALEX) an nicht vorbehandelten ALK-positiven NSCLC-Patientenuntersucht. Voraussetzung für die Randomisierung in die Studie war der positive Nachweis der ALK-

Protein-Expression an Gewebeproben aller Patienten mittels zentraler Testung durch Ventanaanti-ALK (D5F3) Immunhistochemie.

Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie aufgenommen. Davon wurden 151 Patientenin den Crizotinib Arm und 152 Patienten in den Alecensa Arm randomisiert, wobei letztere Alecensain der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich erhielten.

ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status) (0/1 vs. 2), die ethnische

Abstammung (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) bei

Studienbeginn (ja vs. nein) waren Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung. Der primäre

Endpunkt der Studie bestand im Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinibbasierend auf dem progressionsfreien Überleben (PFS) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt anhandder RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien Version 1.1. Diedemographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung bei Studienbeginn für Alecensawaren: medianes Alter von 58 Jahren (54 Jahre für Crizotinib), 55 % Frauen (58 % für Crizotinib),55 % nicht-asiatisch (54 % für Crizotinib), 61 % negative Raucher-Anamnese (65 % für Crizotinib),93 % ECOG PS von 0 oder 1 (93 % für Crizotinib), 97 % Krankheitsstadium IV (96 % für Crizotinib),90 % Adenokarzinom-Histologie (94 % für Crizotinib), 40 % Metastasen im zentralen Nervensystem(ZNS) bei Studienbeginn (38 % für Crizotinib) und 17 % vorherige ZNS-Strahlentherapie (14 % für

Crizotinib).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt zum Zeitpunkt der primären Auswertung und zeigteeine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach Bewertung des Prüfarztes. Die

Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 5 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-Kurve für das vom

Prüfarzt bewertete PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse aus Studie BO28984 (ALEX)

Crizotinib Alecensan = 151 n = 152

Mediane Dauer der Nachbeobachtung (in 17,6 18,6

Monaten) (Bereich 0,3 - 27,0) (Bereich 0,5 - 29,0)

Primärer Wirksamkeitsparameter

PFS (INV)

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 102 (68 %) 62 (41 %)

Median (Monate) 11,1 NE[95-%-KI] [9,1; 13,1] [17,7; NE]

HR 0,47[95-%-KI] [0,34; 0,65]

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert p < 0,0001

Crizotinib Alecensan = 151 n = 152

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

PFS (IRC)*

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 92 (61 %) 63 (41 %)

Median (Monate) 10,4 25,7[95-%-KI] [7,7; 14,6] [19,9; NE]

HR 0,50[95-%-KI] [0,36; 0,70]

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert p < 0,0001

Zeit bis zur ZNS-Progression (IRC)*, **

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 68 (45 %) 18 (12 %)

Ursachen-spezifische HR 0,16[95-%-KI] [0,10; 0,28]

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert p < 0,000112-Monate kumulative Inzidenz der

ZNS-Progression (IRC) 41,4 % 9,4 %[95-%-KI] [33,2; 49,4] [5,4; 14,7]

ORR (INV)*, ***

Patienten mit Ansprechen n (%) 114 (75,5 %) 126 (82,9 %)[95-%-KI] [67,8; 82,1] [76,0; 88,5]

Gesamtüberleben*

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 40 (27 %) 35 (23 %)

Median (Monate) NE NE[95-%-KI] [NE; NE] [NE; NE]

HR 0,76[95-%-KI] [0,48; 1,20]

Dauer des Ansprechens (INV) n = 114 n = 126

Median (Monate) 11,1 NE[95-%-KI] [7,9; 13,0] [NE; NE]

ZNS-ORR bei Patienten mit messbaren ZNS- n = 22 n = 21

Metastasen bei Studienbeginn

Patienten mit ZNS-Ansprechen n (%) 11 (50,0 %) 17 (81,0 %)[95-%-KI] [28,2; 71,8] [58,1; 94,6]

ZNS-CR n (%) 1 (5 %) 8 (38 %)

ZNS-DOR, Median (Monate) 5,5 17,3[95-%-KI] [2,1; 17,3] [14,8; NE]

ZNS-ORR bei Patienten mit messbaren und n = 58 n = 64nicht messbaren ZNS-Metastasen bei

Studienbeginn (IRC)

Patienten mit ZNS-Ansprechen n (%) 15 (25,9 %) 38 (59,4 %)[95-%-KI] [15,3; 39,0] [46,4; 71,5]

ZNS-CR n (%) 5 (9 %) 29 (45 %)

ZNS-DOR, Median (Monate) 3,7 NE[95-%-KI] [3,2; 6,8] [17,3; NE]

* Wichtigste sekundäre Endpunkte als Teil des hierarchischen Testverfahrens

** Kompetitive Risikoanalyse von ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierende

Ereignisse

*** 2 Patienten im Crizotinib Arm und 6 Patienten im Alectinib Arm erreichten ein CR

CR = Vollständiges Ansprechen (complete response); DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response);

HR = Hazard Ratio; IRC = unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee); INV = Prüfarzt(investigator); KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable); ORR = objektive Ansprechrate(objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);

ZNS = Zentralnervensystem

Der PFS-Nutzen war bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (Hazard Ratio [HR] = 0,40;95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,25 - 0,64, medianes PFS für Alecensa = nicht schätzbar [NE],95-%-KI: 9,2 - NE, medianes PFS für Crizotinib = 7,4 Monate, 95-%-KI: 6,6 - 9,6) und ohne ZNS-

Metastasen bei Studienbeginn (HR = 0,51; 95-%-KI: 0,33 - 0,80, medianes PFS für Alecensa = NE,95-%-KI: NE, NE, medianes PFS für Crizotinib = 14,8 Monate, 95-%-KI: 10,8 - 20,3) einheitlich undweist auf eine Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten PFS in der Studie BO28984 (ALEX)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa bei mit Crizotinib vorbehandelten Patienten mit

ALK-positivem NSCLC wurde in zwei klinischen Phase-I/II-Studien (NP28673 und NP28761)untersucht.

Bei der Studie NP28673 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit

Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die unter einer vorherigen Behandlung mit

Crizotinib progredient wurden. Zusätzlich zu Crizotinib konnten die Patienten eine vorherige

Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in die Phase II der Studieeingeschlossen und mit Alecensa in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglichbehandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirksamkeit von Alecensa durch die objektive

Ansprechrate (ORR) gemäß der Auswertung des zentralen unabhängigen Prüfkomitees (IRC) unter

Verwendung der RECIST-Kriterien Version 1.1, in der Gesamtpopulation (mit oder ohne vorherige

Exposition mit einer zytotoxischen Chemotherapie). Der ko-primäre Endpunkt war die Bewertung der

ORR gemäß der Auswertung des zentralen IRC unter Verwendung der RECIST-Kriterien, v1.1, bei

Patienten mit vorheriger Exposition mit einer zytotoxischen Chemotherapie. Eine Untergrenze des

Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spezifizierten Schwelle von 35 % würde einstatistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen einer NSCLC ALK-positiven

Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren 67 %

Kaukasier, 26 % Asiaten, 56 % Frauen und das mediane Alter betrug 52 Jahre. Die Mehrzahl der

Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (70 %). Der Ausgangswert des ECOG PS betrug 0oder 1 bei 90,6 % der Patienten und 2 bei 9,4 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusseshatten 99 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium IV. 61 % hatten Gehirnmetastasen und bei 96 %der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert. Unter den in die Studieeingeschlossenen Patienten waren 20 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib allein und 80 %unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib und mindestens einer Chemotherapie progredient.

Bei der Studie NP28761 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Studie der Phase I/II mit

Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die unter einer vorherigen Behandlung mit

Crizotinib progredient waren. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten eine vorherige Behandlungmit einer Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in die Phase II der Studieeingeschlossen und mit Alecensa, in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich,behandelt.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirksamkeit von Alecensa durch die ORR, wie durchdas zentrale IRC, unter Anwendung der RECIST-Kriterien v1.1, beurteilt. Eine Untergrenze des

Konfidenzintervalls der geschätzten ORR über der prä-spezifizierten Schwelle von 35 % würde einstatistisch signifikantes Ergebnis erzielen.

Die demographischen Patientendaten waren konsistent mit denen einer NSCLC ALK-positiven

Population. Die demographischen Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation waren wie folgt:84 % Kaukasier, 8 % Asiaten, 55 % Frauen und das mediane Alter betrug 54 Jahre. Die Mehrzahl der

Patienten hatte eine negative Raucheranamnese (62 %). Der Ausgangswert des ECOG PS betrug 0oder 1 bei 89,7 % der Patienten und 2 bei 10,3 % der Patienten. Zum Zeitpunkt des

Studieneinschlusses hatten 99 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium IV. 60 % hatten

Gehirnmetastasen und bei 94 % der Patienten wurden die Tumoren als Adenokarzinome klassifiziert.

Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 26 % unter vorheriger Behandlung mit

Crizotinib allein und 74 % unter vorheriger Behandlung mit Crizotinib und mindestens einer

Chemotherapie progredient.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 sind in Tabelle 6zusammengefasst. Eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte ist in Tabelle 7dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studien NP28673 und NP28761

Parameter NP28673 NP28761

Alecensa 600 mg Alecensa 600 mgzweimal täglich zweimal täglich

Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 21 17(Bereich 1 - 30) (Bereich 1 - 29)

Primäre Wirksamkeitsparameter

ORR (IRC) in der RE-Population n = 122 a n = 67 b

Patienten mit Ansprechen n (%) 62 (50,8 %) 35 (52,2 %)[95-%-KI] [41,6 %; 60,0 %] [39,7 %; 64,6 %]

ORR (IRC) in mit Chemotherapie vorbehandelten n = 96

Patienten

Patienten mit Ansprechen n (%) 43 (44,8 %)[95-%-KI] [34,6 %; 55,3 %]

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

DOR (IRC) n = 62 n = 35

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 36 (58,1 %) 20 (57,1 %)

Median (Monate) 15,2 14,9[95-%-KI] [11,2; 24,9] [6,9; NE]

PFS (IRC) n = 138 n = 87

Anzahl an Patienten mit Ereignis n (%) 98 (71,0 %) 58 (66,7 %)

Mediane Dauer (Monate) 8,9 8,2[95-%-KI] [5,6; 12,8] [6,3; 12,6]

DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); IRC = unabhängiges Prüfkomitee (independent reviewcommittee); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; ORR = objektive Ansprechrate(objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression free survival); RE = auswertbares

Ansprechen (response evaluable)a Es gab 16 Patienten, die gemäß IRC keine messbare Erkrankung bei Studienbeginn hatten und nicht in diedurch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.b Es gab 20 Patienten, die gemäß IRC keine messbare Erkrankung bei Studienbeginn hatten und nicht in diedurch das IRC auswertbare Population in Bezug auf das Ansprechen eingeschlossen wurden.

Die ORR-Ergebnisse aus den Studien NP28673 und NP28761 waren in allen Untergruppen im

Hinblick auf Ausgangs-Patientencharakteristika, wie Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung,

ECOG PS, ZNS-Metastasen und vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie konsistent,insbesondere unter Berücksichtigung der geringen Anzahl an Patienten in einigen Untergruppen.

Tabelle 7: Zusammenfassung der gepoolten Analyse der ZNS-Endpunkte aus den Studien

NP28673 und NP28761

ZNS-Parameter (NP28673 und NP28761) Alecensa 600 mg zweimal täglich

Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen zu Beginn n = 50

ZNS ORR (IRC)

Patienten mit Ansprechen (%) 32 (64,0 %)[95-%-KI] [49,2 %; 77,1 %]

Vollständiges Ansprechen (CR) 11 (22,0 %)

Partielles Ansprechen (PR) 21 (42,0 %)

ZNS DOR (IRC) n = 32

Anzahl an Patienten mit Ereignis (%) 18 (56,3 %)

Median (Monate) 11,1[95-%-KI] [7,6; NE]

KI = Konfidenzintervall; DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); IRC = unabhängiges

Prüfkomitee (independent review committee); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate);

NE = nicht schätzbar (not estimable)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alecensa eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation

Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Parameter von Alectinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten (M4)wurden bei ALK-positiven NSCLC-Patienten und gesunden Probanden charakterisiert. Basierend aufeiner pharmakokinetischen Populationsanalyse lagen die geometrischen Mittel des Steady State Cmax,

Cmin und AUC0-12hr (Variationskoeffizient in %) von Alectinib jeweils bei ca. 665 ng/ml (44,3 %),572 ng/ml (47,8 %) bzw. 7 430 ng x h/ml (45,7 %). Die geometrischen Mittel des Steady State Cmax,

Cmin und AUC0-12hr lagen für M4 jeweils bei ca. 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) bzw.2 810 ng x h/ml (45,9 %).

Alectinib wurde bei ALK-positiven NSCLC-Patienten nach oraler Gabe von 600 mg zweimal täglichzusammen mit Nahrungsmitteln resorbiert, wobei Tmax nach etwa 4 bis 6 Stunden erreicht wurde.

Der Steady State von Alectinib wird bei kontinuierlicher Gabe von 600 mg zweimal täglich innerhalbvon 7 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis für das Dosisregime von 600 mg zweimal täglichbetrug ca. das 6-Fache. Die pharmakokinetische Populationsanalyse weist darüber hinaus auf eine

Dosisproportionalität von Alectinib im Dosierungsbereich von 300 mg bis 900 mg bei Einnahmezusammen mit Nahrungsmitteln hin.

Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib Kapseln bei Einnahmezusammen mit Nahrungsmitteln bei 36,9 % (90-%-KI: 33,9 %; 40,3 %).

Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg zusammen mit einer sehr fettreichen, hochkalorischen

Mahlzeit stieg die Exposition mit Alectinib und M4 im Vergleich zum Nüchternzustand um ca. das3-Fache an (siehe Abschnitt 4.2).

Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 werden unabhängig von der Wirkstoffkonzentration stark anmenschliche Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Die mittleren menschlichen In-vitro-Blut/Plasma-

Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 liegen bei klinisch relevanten Konzentrationen bei2,64 bzw. 2,50.

Das geometrische Mittel des Steady-State-Verteilungsvolumens (Vss) von Alectinib nach intravenöser(i.v.) Anwendung lag bei 475 l, was auf eine weitgehende Verteilung ins Gewebe hinweist.

Basierend auf In-vitro-Daten ist Alectinib kein P-gp-Substrat. Alectinib und M4 sind keine Substratevon BCRP oder der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1/B3.

In-vitro-Metabolismusstudien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche CYP-Isoenzym darstellt,das für den Metabolismus von Alectinib und seines Hauptmetaboliten M4 verantwortlich ist. Es wirdgeschätzt, dass es zu 40 % - 50 % am Metabolismus von Alectinib beteiligt ist. Ergebnisse einer

Massenbilanzierungsstudie am Menschen zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasmazirkulierenden Anteile waren und zusammen 76 % der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten.

Das geometrische Mittel des Metabolit/Ausgangssubstanz-Verhältnisses im Steady State beträgt0,399.

Metabolit M1b wurde als ein weniger häufig auftretender Metabolit sowohl in vitro als auch im

Humanplasma gesunder Probanden entdeckt. Die Bildung des Metaboliten M1b und seines

Nebenisomers M1a wird wahrscheinlich durch eine Kombination von CYP-Isozymen (einschließlichanderer Isozyme als CYP3A) und Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)-Enzymen katalysiert.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass weder Alectinib noch sein aktiver Hauptmetabolit (M4) inklinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6inhibieren. OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 wurde in vitro durch Alectinib in klinischrelevanten Konzentrationen nicht gehemmt.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von C14-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde die

Radioaktivität größtenteils mit den Faeces ausgeschieden (mittlere Wiederfindungsrate 97,8 %) mitminimaler Ausscheidung im Urin (mittlere Wiederfindungsrate 0,46 %). In den Faeces wurden 84 %bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. als M4 ausgeschieden.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die scheinbare Clearance (CL/F)von Alectinib 81,9 l/h. Das geometrische Mittel der individuellen Halbwertszeit-Schätzungen für

Alectinib betrug 32,5 Stunden. Die entsprechenden Werte für M4 betrugen 217 l/h bzw. 30,7 Stunden.

Vernachlässigbare Mengen von Alectinib und seinem aktiven Metaboliten M4 werden unverändert mitdem Urin ausgeschieden (< 0,2 % der Dosis). Basierend auf einer populationspharmakokinetischen

Analyse waren die Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter und mittlerer

Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die

Pharmakokinetik von Alectinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Metabolismus in der Leber stattfindet, kanneine Leberfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen von Alectinib und/oder seinem

Hauptmetaboliten M4 erhöhen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse warendie Expositionen mit Alectinib und M4 bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vergleichbarmit denen bei normaler Leberfunktion.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Alectinib an Probanden mit schwerer (Child-Pugh C)

Leberfunktionsstörung blieb die Alectinib Cmax gleich, die AUCinf war um das 2,2-Fache erhöht,jeweils verglichen mit den gleichen Werten bei entsprechenden gesunden Probanden. M4 Cmax und

AUCinf waren um 39 % bzw. 34 % niedriger, was zu einer kombinierten Exposition von Alectinib und

M4 (AUCinf) führte, die bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,8-Fache höherwar als bei entsprechenden gesunden Probanden.

In die Studie zur Untersuchung der Leberfunktionsstörung war auch eine Gruppe mit mäßiger (Child-

Pugh B) Leberfunktionsstörung eingeschlossen. In dieser Gruppe wurde, verglichen mitentsprechenden gesunden Probanden, eine leicht erhöhte Exposition von Alectinib beobachtet. Die

Probanden in der Child-Pugh-B-Gruppe litten in der Regel jedoch nicht an abnormalen Bilirubin- oder

Albuminwerten oder einer abnormalen Prothrombinzeit, was darauf hinweist, dass sie möglicherweisenicht vollständig repräsentativ für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit verringertermetabolischer Kapazität sind.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, ethnischer Abstammung und Geschlecht

Alter, Körpergewicht, ethnische Abstammung und Geschlecht hatte keine klinisch relevante

Auswirkung auf die systemische Exposition mit Alectinib und M4. Das Körpergewicht der Patienten,die an klinischen Studien teilnahmen, lag im Bereich von 36,9 kg - 123 kg. Es liegen keine Daten zu

Patienten mit extrem hohem Körpergewicht (> 130 kg) vor (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenitätsstudien zum Nachweis des karzinogenen Potenzials von Alectinib wurden nichtdurchgeführt.

Alectinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen, verursachte abereinen leichten Anstieg der Anzahl der Aberrationen im zytogenetischen In-vitro-Test an Lungenzellendes Chinesischen Hamsters (CHL) mit metabolischer Aktivierung sowie an Mikronuklei in einem

Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleus-Induktionbasiert auf einer fehlerhaften Chromosomentrennung (Aneuploidie), jedoch nicht auf einerklastogenen Wirkung auf Chromosomen.

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkung von Alectinibdurchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden jedoch keine unerwünschten Veränderungenan den männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet. Diese Studien wurden an

Ratten und Affen bei Dosierungen durchgeführt, die dem 2,6- bzw. 0,5-Fachen oder mehr derhumanen Exposition entsprachen, berechnet anhand der AUC (area under the curve) bei derempfohlenen Dosierung von 600 mg zweimal täglich.

Alectinib führte zu embryo-fötaler Toxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen. Bei trächtigen

Ratten führte Alectinib bei der 4,5-fach höheren humantherapeutischen Exposition (AUC) zu embryo-fötalem Abort und bei der 2,7-fach höheren humantherapeutischen Exposition (AUC) zu kleinen Fetenmit verzögerter Ossifikation und leichten Organfehlbildungen. Bei trächtigen Kaninchen führte

Alectinib beim 2,9-Fachen der humantherapeutischen Expositionen (AUC) bei der empfohlenen

Dosierung zu embryo-fötalem Abort, zu kleinen Feten und zu einer erhöhten Inzidenz skelettaler

Veränderungen.

Alectinib absorbiert Ultraviolett(UV)-Licht zwischen 200 nm und 400 nm und zeigt in einem In-vitro-

Phototoxizitätstest an kultivierten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches

Potenzial.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe waren die primären Zielorgane bei Ratten und Affen beiklinisch relevanten Expositionen das erythropoetische System, der Magen-Darm-Trakt und dashepatobiliäre System.

Bei Expositionen, die der humanen Exposition bei empfohlener Dosierung auf AUC-Basisentsprachen oder 10 % - 60 % darüber lagen, wurde eine abnormale Erythrozytenmorphologiebeobachtet. Eine Ausdehnung der proliferativen Zone der gastrointestinalen Mukosa wurde in beiden

Spezies bei Expositionen, die der humanen AUC-Exposition bei empfohlener Dosierung entsprachenoder 20 % - 120 % darüber lagen, beobachtet. Eine Erhöhung der hepatischen alkalischen Phosphatase(ALP) und des direkten Bilirubins sowie eine Vakuolenbildung/Rückbildung/Nekrose des

Gallengangepithels und eine Vergrößerung/fokale Nekrose der Hepatozyten wurde in Ratten und/oder

Affen beobachtet bei Expositionen, die der humanen Exposition bei empfohlener Dosierung basierendauf AUC entsprachen oder 20 % - 30 % darüber lagen.

Eine leichte hypotensive Wirkung wurde bei Affen bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Hyprolose

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat

Carmellose-Calcium

Hypromellose

Carrageen

Kaliumchlorid

Titandioxid (E171)

Maisstärke

Carnaubawachs

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs

Weißer Schellack

Glycerolmonooleat

Nicht zutreffend.

5 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) Blisterpackung mit 8 Hartkapseln.

Packungsgröße: 224 (4 Packungen mit 56) Hartkapseln.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss und einem integrierten Trockenmittel.

Packungsgröße: 240 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Deutschland

EU/1/16/1169/001

EU/1/16/1169/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.