ALECENSA 150mg capsule EGIS - prospect medicament

L01ED03 alectinib

Medicamentul ALECENSA 150mg conține substanța alectinib , cod ATC L01ED03 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Inhibitori ai protein kinazei | Inhibitori ai limfom kinazei anaplastice (ALK) .

Date generale despre ALECENSA 150mg EGIS

Substanța: alectinib

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W64294001

Concentrație: 150mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 224

Prezentare produs: ambalaj multiplu x224 capsule

Tip produs: original

Preț: 22427.86 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA

APP deținător: ROCHE REGISTRATION GMBH - GERMANIA

Număr APP: 1169/2017/01

Valabilitate: 3 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu alectinib

Listele de compensare pentru ALECENSA 150mg EGIS

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

22427.86 RON

22427.86 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALECENSA 150mg capsule EGIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alecensa 150 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de alectinib echivalent cu alectinib 150 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 33,7 mg (sub formă de monohidrat) şi sodiu 6 mg (sub formă de laurilsulfat de sodiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsulă de culoare albă, cu lungimea de 19,2 mm, inscripţionată cu 'ALE“ cu cerneală neagră, pe cap şi cu '150 mg” cu cerneală neagră, pe corpul capsulei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Alecensa este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK).

Alecensa este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, trataţi anterior cu crizotinib.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Alecensa trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Este necesară efectuarea unui test validat pentru identificarea statusului ALK în vederea selectării pacienţilor cu NSCLC ALK-pozitiv. Statusul NSCLC ALK-pozitiv trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu Alecensa.

Doze

Doza recomandată de Alecensa este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de iniţiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).

Durata tratamentului

Tratamentul cu Alecensa trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii intolerabile.

Omiterea sau întârzierea administrării dozelor

Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alecensa, pacienţii îşi pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienţii nu trebuie să-şi administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alecensa, pacienţii trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.

Ajustarea dozelor

Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alecensa. Doza de Alecensa trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate. Tratamentul cu Alecensa trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienţii nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi.

Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile mai jos, în tabelele 1 şi 2.

Tabelul 1 Schemă de scădere a dozelor

Schema de scădere a dozelor Doză

Doza 600 mg de două ori pe zi

Prima reducere a dozei 450 mg de două ori pe zi

A doua reducere a dozei 300 mg de două ori pe zi

Tabelul 2 Recomandări privind ajustarea dozelor pentru reacţiile adverse specificate (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8)

Grad conform CTCAE Tratamentul cu Alecensa

PI/pneumonită, indiferent de gradul de severitate Se întrerupe imediat şi permanent tratamentul cu

Alecensa în cazul în care nu se identifică alte cauze posibile ale PI/pneumonitei.

Creşterea valorilor ALT sau AST de grad ≥3 Se întrerupe temporar administrarea până la (> 5 ori faţă de LSVN), cu valori ale bilirubinei revenirea la valoarea iniţială sau până la grad ≤ 1 totale ≤ 2 ori LSVN (≤ 3 ori faţă de LSVN), apoi se reia administrarea cu o doză mai mică (vezi Tabelul 1).

Creşterea valorilor ALT sau AST de grad ≥ 2 Se întrerupe permanent tratamentul cu Alecensa. (> 3 ori LSVN) cu creşterea valorilor bilirubinei totale > 2 ori LSVN, în absenţa colestazei sau hemolizei Grad conform CTCAE Tratamentul cu Alecensa

Bradicardiea de grad 2 sau grad 3 (simptomatică, Se întrerupe temporar administrarea până la care poate fi severă şi semnificativă din punct de revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) vedere medical, fiind necesară intervenţie sau la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm. Se evaluează medicală) medicamentele utilizate concomitent despre care se cunoaşte că determină bradicardie, dar şi medicamentele antihipertensive.

În cazul în care se identifică un medicament administrat concomitent care determină apariţia bradicardiei şi administrarea acestuia este întreruptă sau dacă i se ajustează doza, se reia administrarea tratamentului cu doza anterioară, după revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm.

În cazul în care nu se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic sau dacă nu se întrerupe temporar utilizarea sau nu se ajustează doza medicamentelor administrate concomitent care determină bradicardie, se reia tratamentul în doza redusă (vezi Tabelul 1) până la revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm.

Bradicardiea de grad 4 (consecinţe care pun în Se opreşte permanent tratamentul în cazul în care pericol viaţa, fiind necesară intervenţie urgentă) nu se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic.

În cazul în care se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic şi administrarea acestuia este întreruptă sau dacă i se ajustează doza, se reia administrarea tratamentului în doză redusă (vezi Tabelul 1) după revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm, în condiţiile monitorizării frecvente, în funcţie de starea clinică.

Se opreşte permanent în cazul recidivei.

Creşterea valorilor CPK > 5 ori faţă de LSVN Se întrerupe temporar administrarea până la revenirea la valoarea iniţială sau până la valori ≤ 2,5 ori faţă de LSVN, apoi se reia administrarea cu aceeaşi doză.

Grad conform CTCAE Tratamentul cu Alecensa

Creşterea valorilor CPK > 10 ori faţă de LSVN Se întrerupe temporar administrarea până la sau al doilea episod de creştere a nivelului revenirea la valoarea iniţială sau până la valori CPK > 5 ori faţă de LSVN ≤ 2,5 ori faţă de LSVN, apoi se reia administrarea cu o doză mai mică, respectând recomandările din Tabelul 1.

Anemie hemolitică cu hemoglobină < 10 g/dl Se întrerupe temporar administrarea până la (Grad ≥ 2) vindecare, apoi se reia administrarea cu o doză mai mică (vezi Tabelul 1).

ALT = alanin aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; CPK = creatin fosfokinaza; CTCAE =

Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimentele Adverse ale NCI; PI = pneumopatie interstiţială;

LSVN = limita superioară a valorilor normale

a Frecvenţă cardiacă sub 60 bătăi pe minut (bpm).

Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B) ca boală de fond. Pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie li se administreze o doză de iniţiere de 450 mg de două ori pe zi (doză totală de 900 mg) (vezi pct. 5.2). Pentru toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică, se recomandă monitorizarea adecvată (de exemplu, markerii funcţiei hepatice), vezi pct. 4.4.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Alecensa nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, având în vedere că eliminarea alectinib pe cale renală este neglijabilă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)

Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea Alecensa la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Alecensa la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu vârsta > 80 de ani.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Alecensa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Valori foarte mari ale greutăţii corporale (>130 kg)

Deşi simulările farmacocinetice (FC) cu Alecensa nu indică un grad scăzut al expunerii la pacienţii cu valori foarte mari ale greutăţii corporale (>130 kg), alectinib prezintă o distribuţie generalizată, iar studiile clinice cu alectinib au înrolat pacienţi cu valori ale greutăţii corporale situate între 36,9−123 kg. Datele privind pacienţii cu greutatea corporală peste 130 kg sunt nu sunt disponibile.

Mod de administrare

Alecensa este indicat pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie desfăcute sau dizolvate. Acestea trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la alectinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pneumopatie interstiţială (PI)/pneumonită

În studiile clinice efectuate cu Alecensa s-au raportat cazuri de PI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru pneumonită. Tratamentul cu Alecensa trebuie întrerupt imediat la pacienţii diagnosticaţi cu PI/pneumonită şi se opreşte permanent în cazul în care nu se identifică alte cauze posibile ale PI/pneumonitei (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate

Creşterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) şi aspartat aminotransferazei (AST) de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorii normale (LSVN), precum şi creşterea valorilor bilirubinei de peste 3 ori faţă de LSVN, au survenit la pacienţii înrolaţi în studiile clinice pivot efectuate cu Alecensa (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor evenimente au survenit în primele 3 luni de tratament. În studiile clinice pivot cu Alecensa, s-a raportat faptul că trei pacienţi cu creşteri ale valorilor AST/ALT de grad 3-4 au avut leziuni hepatice induse de medicament. Creşterile concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 ori faţă de LSVN şi ale bilirubinei totale ≥ 2 faţă de LSVN, însoţite de valori normale ale fosfatazei alcaline, au survenit la un pacient tratat în studiile clinice efectuate cu Alecensa.

Funcţia hepatică, inclusiv valorile ALT, AST şi bilirubina totală, trebuie monitorizate la momentul iniţial şi, ulterior, la fiecare 2 săptămâni pe durata primelor 3 luni de tratament. Prin urmare, monitorizarea trebuie efectuată periodic, deoarece evenimentele pot surveni la interval mai mare de 3 luni, testările efectuându-se mai frecvent la pacienţii care prezintă creşteri ale valorilor aminotransferazelor şi bilirubinei. În funcţie de severitatea reacţiilor adverse, administrarea Alecensa trebuie întreruptă şi reluată în doză redusă, sau se opreşte permanent, conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2).

Mialgie severă şi creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei (CPK)

Mialgia sau durerea musculo-scheletică a fost raportată la pacienţii din studiile clinice pivot efectuate cu Alecensa, inclusiv evenimente de gradul 3 (vezi pct. 4.8).

În studiile pivot efectuate cu Alecensa, s-au observat creşteri ale valorilor CPK, inclusiv evenimente de gradul 3 (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median până la creşterea de grad 3 a valorilor CPK a fost de 14 zile.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară pentru care nu se identifică o cauză clară. Valorile CPK trebuie determinate la fiecare două săptămâni în prima lună de tratament şi în funcţie de starea clinică, la pacienţii simptomatici. Pe baza severităţii creşterii valorii CPK, administrarea Alecensa trebuie întreruptă, urmând să fie reluată sau ca doza să fie redusă (vezi pct. 4.2).

Bradicardie

Bradicardia simptomatică poate surveni în cazul utilizării Alecensa (vezi pct. 4.8). Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate în funcţie de starea clinică. Ajustarea dozei nu este necesară în cazul bradicardiei asimptomatice (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă bradicardie simptomatică sau evenimente care pun în pericol viaţa, medicamentele administrate concomitent despre care se cunoaşte că determină bradicardie, dar şi medicamentele antihipertensive trebuie evaluate şi tratamentul cu Alecensa trebuie ajustat conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5, 'substraturi ale gp P“ şi 'substraturi ale BCRP“).

Anemie hemolitică

Anemia hemolitică a fost raportată în cazul utilizării Alecensa (vezi pct. 4.8). Dacă concentrația de hemoglobină este sub 10 g/dL și se suspectează anemie hemolitică, administrarea Alecensa trebuie întreruptă și trebuie inițiate teste de laborator adecvate. Dacă anemia hemolitică este confirmată, administrarea Alecensa trebuie reluată cu o doză redusă, după vindecare, conform descrierii din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2).

Perforația gastro-intestinală

Au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale la pacienții cu risc crescut (de exemplu, istoric de diverticulită, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal, utilizarea concomitentă a unui medicament cu risc cunoscut de perforație gastro-intestinală) tratați cu alectinib. Trebuie luată în considerare întreruperea Alecensa la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală. Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele perforației gastro-intestinale și trebuie să solicite imediat sfaturi medicale, dacă acestea apar.

Fotosensibilitate

Fotosensibilitatea la lumina solară a fost raportată în cazul utilizării Alecensa (vezi pct. 4.8).

Pacienţilor trebuie să li se recomande să evite expunerea prelungită la soare pe durata tratamentului cu

Alecensa şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului. De asemenea, pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o cremă de protecţie solară cu spectru extins care oferă protecţie împotriva radiaţiilor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) şi balsam de buze (factor de protecţie solară [SPF] ≥50), pentru a se proteja împotriva arsurilor solare.

Femei aflate la vârsta fertilă

Alecensa poate provoca efecte nocive la făt atunci când este administrat la femeile gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alecensa, trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alecensa (vezi pct. 4.5, pct. 4.6 și pct. 5.3).

Intoleranţă la lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit congenital de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Conţinut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 48 mg per doză zilnică (1200 mg), echivalent cu 2,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra alectinib

Pe baza datelor in vitro, izoenzima CYP3A4 este principala enzimă care mediază metabolizarea alectinib şi a metabolitului său activ major M4, în timp ce izoenzima CYP3A contribuie la 40% − 50% din metabolizarea hepatică totală. In vitro, M4 a demonstrat potenţă şi activitate similare împotriva ALK.

Inductori ai izoenzimei CYP3A

Administrarea unor doze orale repetate de 600 mg de rifampicină, un inductor puternic al izoenzimei

CYP3A, o dată pe zi, concomitent cu o doză unică de 600 mg alectinib administrată oral, a redus Cmax şi ASCinf corespunzătoare alectinib cu 51% şi, respectiv, cu 73% şi a crescut Cmax şi ASCinf corespunzătoare M4 de 2,20 şi, respectiv, 1,79 ori. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib şi M4 a fost minor, determinând reducerea Cmax ASCinf cu 4%, respectiv cu 18%. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib şi M4, nu este necesară ajustarea dozelor atunci când Alecensa este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A. Se recomandă monitorizarea adecvată la pacienţii trataţi concomitent cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limitează la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum)).

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A

Administrarea unor doze orale repetate de 400 mg de posaconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei

CYP3A, de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de 300 mg alectinib administrată oral, a crescut valorile Cmax şi ASCinf corespunzătoare alectinib de 1,18 şi respectiv, 1,75 ori şi a redus Cmax şi ASCinf corespunzătoare M4 cu 71% şi, respectiv, cu 25%. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib şi M4 a fost minor, determinând reducerea Cmax cu 7% şi creşterea ASCinf de 1,36 ori. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib şi M4, nu este necesară ajustarea dozelor în cazul în care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A. Se recomandă monitorizarea adecvată la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limitează la ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodonă, grepfrut sau portocale de Sevilia).

Medicamente care cresc nivelul pH-ului gastric

Doze repetate de esomeprazol, un inhibitor al pompei de protoni, de 40 mg administrate o dată pe zi, nu au demonstrat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii asociate la alectinib şi M4. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor în cazul în care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni sau alte medicamente care cresc valoarea pH-ului gastric (de exemplu, antagonişti ai receptorilor H2 sau antiacide).

Efectul transportorilor asupra distribuţiei alectinib

M4 este substrat al glicoproteinei P (gp P). Deoarece alectinib inhibă gp P, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp P să aibă un efect relevant asupra expunerii la M4.

Efectele alectinib asupra altor medicamente
Substraturi ale CYP

In vitro, alectinib şi M4 prezintă un grad redus de inhibiţie dependentă de timp a izoenzimei CYP3A4, iar la concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, alectinib prezintă un potenţial redus de inducţie a izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2B6.

Doze repetate de alectinib 600 mg nu au avut nicio influenţă asupra expunerii la midazolam (2 mg), un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor substraturilor izoenzimei CYP3A administrate concomitent. Nu se poate exclude în totalitate riscul apariţiei unui efect de inducţie asupra izoenzimei CYP2B6 şi a enzimelor reglate pe calea receptorului pregnane X (PXR), în afară de izoenzima CYP3A4. Eficacitatea administrării concomitente a contraceptivelor orale ar putea fi redusă.

Substraturi ale gp P

In vitro, alectinib şi metabolitul său activ major M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux gp P.

Prin urmare, alectinib şi M4 pot determina creşterea potenţială a concentraţiilor plasmatice ale substraturilor gp P administrate concomitent. Atunci când Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale gp P (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib şi lapatinib), se recomandă monitorizare corespunzătoare.

Substraturi ale proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP)

In vitro, alectinib şi M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux pentru BCRP. Prin urmare, alectinib şi M4 pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor BCRP administrate concomitent. Atunci când Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, topotecan şi lapatinib), se recomandă monitorizare corespunzătoare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţie

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu

Alecensa. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alecensa trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alecensa (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea alectinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Având în vedere mecanismul său de acţiune, alectinib poate determina efecte nocive la făt dacă este utilizat la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Femeile care sunt tratate cu Alecensa care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alecensa sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alecensa, trebuie să contacteze medicul şi trebuie avertizate cu privire la efectele potenţiale nocive asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alectinib şi-sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alecensa.

Fertilitate

Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea, pentru a evalua efectul alectinib. În studiile de evaluare a toxicologiei generale, nu s-au observat reacţii adverse asupra organelor reproducătoare la niciunul dintre sexe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Alecensa are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Se recomandă precauţie atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, deoarece pacienţii pot prezenta bradicardie simptomatică (de exemplu, sincopă, ameţeli, hipotensiune arterială) sau tulburări de vedere în timpul tratamentului cu Alecensa (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele de mai jos reflectă expunerea la Alecensa a 405 pacienţi cu NSCLC cu status ALK-pozitiv în stadiu avansat, care au fost înrolaţi într-un studiu clinic de fază III, randomizat (BO28984) şi în două studii clinice de fază II cu un singur braţ (NP28761, NP28673). Acestor pacienţi li s-a administrat doza recomandată de 600 mg, de două ori pe zi. În studiile clinice de fază II (NP28761, NP28673; N=253), durata mediană a expunerii la Alecensa a fost de 11,2 luni. În studiul clinic BO28984 (ALEX; N=152), durata mediană a expunerii la Alecensa a fost de 28,1 luni, în timp ce durata mediană a expunerii la crizotinib a fost de 10,8 luni.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului (RA) (≥ 20%) au fost constipaţia, mialgia, edemul, anemia, erupţia cutanată tranzitorie, creşterea valorilor bilirubinei și greaţa.

Lista reacţiilor adverse asociate tratamentului prezentată sub formă de tabel

Tabelul 3 listează RA care au survenit la pacienţii cărora li s-a administrat Alecensa în două studii clinice de fază II (NP28761, NP28673) şi într-un studiu clinic de fază III (BO28984; ALEX) şi în perioada de după punerea pe piaţă.

RA enumerate în Tabelul 3 sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţă, definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei și severității. În cadrul aceleași grupe de frecvenţă și severitate, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3 RA care au survenit la pacienţii trataţi cu Alecensa în studii clinice (NP28761,

NP28673, BO28984; N=405) şi în perioada de după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Alecensa

RA (conform MedDRA) N=405

Categoria de Categoria de

frecvenţă (de orice frecvenţă grad) (grad 3-4) Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie1) Foarte frecvente Frecvente

Anemie hemolitică2) Mai puţin frecvente -*

Tulburări ale sistemului nervos

Disgeuzie3) Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Tulburări de vedere4) Foarte frecvente -*

Tulburări cardiace

Bradicardie5) Foarte frecvente -*

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Pneumopatie interstiţială/pneumonită Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Constipaţie Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Greaţă Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Stomatită6) Frecvente -*

Tulburări hepatobiliare

Creşterea valorilor AST Foarte frecvente Frecvente

Creşterea valorilor ALT Foarte frecvente Frecvente

Creşterea valorilor bilirubinei7) Foarte frecvente Frecvente

Creşterea valorilor fosfatazei alkaline8) Frecvente Mai puţin frecvente

Leziuni hepatice induse de tratament9) Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată tranzitorie10) Foarte frecvente Frecvente

Fotosensibilitate Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgie11) Foarte frecvente Frecvente

Creşterea valorilor creatin fosfokinazei Foarte frecvente Frecvente sangvine

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Afecțiune renală acută Frecvente Frecvente**

Creşterea valorilor creatininei sangvine Frecvente Mai puţin frecvente**

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem12) Foarte frecvente Frecvente

Investigaţii diagnostice

Creşterea în greutate Foarte frecvente Mai puţin frecvente * Nu au fost observate RA de grad 3-4 ** Include un eveniment de grad 5 1) include cazurile de anemie şi scădere a valorilor hemoglobinei 2) în perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate în studiile clinice cazuri de anemie hemolitică și două cazuri sugestive de anemie hemolitică. Următoarele studii (N=716) au fost incluse în calculul frecvenței: NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 cohorta A, YO29449. 3) include cazurile de disgeuzie, hipogeuzie și modificări ale gustului 4) include cazurile de vedere înceţoşată, afectare a vederii, flocoane vitreene, scădere a acuităţii vizuale, astenopie, diplopie, fotofobie și fotopsie 5) include cazurile de bradicardie şi bradicardie sinusală 6) include cazurile de stomatită şi ulceraţie la nivelul gurii 7) include cazurile de creştere a valorilor bilirubinei sangvine, hiperbilirubinemie, creştere a valorilor bilirubinei conjugate și creştere a valorilor bilirubinei sangvine neconjugate 8) în perioada de după punerea pe piaţă și în studiile clinice pivot de fază II și III a fost raportată creșterea fosfatazei alcaline 9) include doi pacienţi la care s-a raportat un eveniment definit prin termenul MedDRA ca leziune hepatică indusă de medicament, dar şi un pacient la care s-a raportat o creştere de grad 4 a valorilor AST şi ALT, cu confirmare prin biopsie hepatică a leziunii hepatice induse de tratament 10) include cazurile de erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, dermatită acneiformă, eritem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie papulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupţie cutanată tranzitorie maculară şi erupţie cutanată tranzitorie exfoliativă 11) include cazurile de mialgie, durere musculo-scheletică și artralgie 12) include cazurile de edem periferic, edem, edem generalizat, edem palpebral, edem periorbital, edem faciale şi edem localizat Descrierea anumitor reacţii adverse la medicament

Profilul de siguranţă al Alecensa a fost în general concordant între studiul clinic pivot de fază III

BO28984 (ALEX) şi studiile clinice de fază II (NP28761, NP28673).

Pneumopatie interstiţială (PI)/pneumonită

PI/pneumonita severă au survenit la pacienţii trataţi cu Alecensa. În studiile clinice (NP28761,

NP28673, BO28984), 1 din 405 pacienţi trataţi cu Alecensa (0,2%) a avut un eveniment de PI de grad 3. Acest eveniment a determinat întreruperea tratamentului cu Alecensa. În studiul clinic de fază III BO28984, PI/pneumonita de grad 3 sau 4 nu a fost observată la pacienţii cărora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat crizotinib. Nu au existat decese din cauza PI în niciunul dintre studiile clinice. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare sugestive pentru pneumonită (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Hepatotoxicitate

În studiile clinice desfăşurate (NP28761, NP28673, BO28984), în cazul a doi pacienţi cu creşteri de grad 3-4 ale valorilor AST/ALT s-au confirmat, prin biopsie hepatică, leziuni hepatice induse de tratament. În plus, un pacient a prezentat o leziune hepatică indusă de medicamament de grad 4. În două din aceste cazuri, tratamentul cu Alecensa a fost întrerupt. La pacienţii trataţi cu Alecensa în studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate reacţii adverse de tip creşterea valorilor AST şi ALT (17% şi, respectiv, 16%). Majoritatea acestor evenimente au fost de grad 1 şi 2 ca severitate, iar evenimentele de grad ≥ 3 au fost raportate la 3,7% dintre pacienţi şi, respectiv creșteri ale valorilor AST şi ALT au fost raportate la 3,7% dintre pacienţi. În general, evenimentele au survenit pe durata primelor 3 luni de tratament, au fost de obicei tranzitorii şi s-au remis după întreruperea temporară a tratamentului cu Alecensa (raportate la 1,5% şi, respectiv, 3,0% dintre pacienţi) sau după reducerea dozei (2,0% şi, respectiv, 1,5%). La 1,2% şi 1,5% dintre pacienţi, creşterile valorilor AST şi, respectiv, ALT, au determinat întreruperea tratamentului cu Alecensa. Creşterile valorilor ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost observate la 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu 16%, respectiv 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat crizotinib în studiul clinic de fază III BO28984.

La 21% dintre pacienţii trataţi cu Alecensa în studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate reacţii adverse de tip creştere a valorilor bilirubinei. Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1 şi 2 ca severitate; evenimente de grad 3 au fost raportate la 3,7% dintre pacienţi. Evenimentele au survenit în general pe durata primelor 3 luni de tratament, au fost de obicei tranzitorii şi majoritatea s-au remis după modificarea dozei. La 7,7% dintre pacienţi, creşterea valorilor bilirubinei a determinat modificări ale dozei, iar la 2,0% dintre pacienţi, creşterea valorilor bilirubinei a determinat întreruperea permanentă a tratamentului cu Alecensa. În studiul clinic de fază III BO28984, creşterile de grad 3 sau 4 ale valorilor bilirubinei au apărut la 3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Alecensa, comparativ cu niciun pacient dintre cei cărora li s-a administrat crizotinib.

Creşterile concomitente ale valorilor ALT sau AST ≥ 3 ori faţă de LSVN şi ale valorilor bilirubinei totale ≥ 2 ori faţă de LSVN, însoţite de valori normale ale fosfatazei alcaline, au survenit în cazul unui pacient (0,2%) tratat cu Alecensa în studiile clinice.

Pacienţii trebuie monitorizaţi prin teste de evaluare a funcţiei hepatice, inclusiv determinarea valorilor

ALT, AST şi bilirubinei totale conform recomandărilor de la pct. 4.4, iar conduita terapeutică trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.2.

Bradicardie

La pacienţii trataţi cu Alecensa în studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), au fost raportate cazuri de bradicardie (11%) de grad 1 sau 2. Nu a fost raportat niciun eveniment de grad ≥3. Un număr de 66 din 365 pacienţi (18%) trataţi cu Alecensa au prezentat valori ale frecvenţei cardiace sub 50 bătăi pe minut (bpm) după administrarea dozei. În studiul clinic de fază III BO28984, 15% din pacienţii trataţi cu Alecensa au prezentat valori ale frecvenţei cardiace sub 50 bătăi pe minut (bpm) după administrarea dozei, comparativ cu 21% din pacienţii trataţi cu crizotinib. La pacienţii care dezvoltă bradicardie simptomatică, conduita terapeutică trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.2 și pct. 4.4. Niciunul dintre aceste cazuri de bradicardie nu a dus la întreruperea tratamentului cu Alecensa.

Mialgie severă şi creşteri ale valorilor CPK

Au fost raportate cazuri de mialgie (35%), inclusiv evenimente de tip mialgie (23%), durere musculo- scheletică (0,5%) și artralgie (19%) la pacienţii trataţi cu Alecensa în studiile clinice pivot de fază II (NP28761, NP28673, BO28984). Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1 sau 2 şi patru pacienţi (1,0%) au avut un eveniment de grad 3. Ajustarea dozelor tratamentului cu Alecensa din cauza acestor evenimente adverse au fost necesare numai în cazul a doi pacienţi (0,5%); tratamentul cu Alecensa nu a fost întrerupt din cauza acestor cazuri de mialgie. Creşterile valorilor CPK au survenit la 48% din 363 pacienţi pentru care au fost disponibile rezultatele determinărilor de laborator ale CPK în studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984) desfăşurate cu Alecensa. Incidenţa creşterilor de grad ≥ 3 ale valorilor CPK a fost de 4,2%. În studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median până la apariţia creşterilor de grad ≥ 3 ale valorilor CPK a fost de 14 zile. Ajustarea dozelor în urma creşterilor valorilor CPK a avut loc la 3,5% dintre pacienţi; tratamentul cu Alecensa nu a fost întrerupt din cauza acestor creşteri ale valorilor CPK. În studiul clinic BO28984 a fost raportată artralgie severă la un pacient (0,7%) în brațul de tratament cu alectinib și la doi pacienți (1,3%) în brațul de tratament cu crizotinib. Creşterile de grad ≥ 3 ale CPK au fost raportate la 3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Alecensa şi la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat crizotinib.

Anemia hemolitică

În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de anemie hemolitică, cu severitatea anemiei variind de la grad 1 până la grad 3. Din cele 30 de evenimente cu rezultat și acțiuni cunoscute asociate cu alectinib, majoritatea (66,7%) s-au recuperat în urma modificării dozei de alectinib; 10,0% s-au recuperat fără nicio modificare a dozei. În cadrul următoarelor studii clinice (NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 cohorta A, YO29449), 2 din 716 pacienți tratați cu Alecensa (0,3%) au prezentat evenimente de grad 1 mai puțin severe, sugestive pentru anemie hemolitică. Unul dintre aceste cazuri a dus la întreruperea tratamentului cu Alecensa. Nu s-au observat cazuri de anemie hemolitică de grad 4 sau grad 5 (letal) în studiile clinice sau după punerea pe piață (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Efecte gastro-intestinale

Reacţiile adverse gastro-intestinale (GI) raportate cel mai frecvent au fost constipaţia (38%), senzaţia de greaţă (20%), diareea (19%) şi vărsăturile (14%). Majoritatea acestor evenimente au fost de la uşoare la moderate ca severitate; evenimente de grad 3 fiind raportate în cazul diareei (1,0%), senzaţiei de greaţă (0,5%), vărsăturilor (0,2%) și constipației (0,2%). Aceste evenimente nu au determinat întreruperea tratamentului cu Alecensa. În studiile clinice (NP28761, NP28673, BO28984), intervalul median de timp până la apariţia evenimentelor de tip constipaţie, senzaţie de greaţă, diaree şi/sau vărsături a fost de 22 zile. Frecvenţa evenimentelor s-a redus după prima lună de tratament. În studiul clinic de fază III BO28984, evenimente de grad 3 și 4 de greață, diaree și constipație au fost raportate fiecare la un pacient (0,7%) în brațul de tratament cu alectinib iar incidenţa evenimentelor de grad 3 sau 4 în cazul senzaţiilor de greaţă, diareei și vărsăturilor a fost de 3,3%, 2,0% şi, respectiv 3,3%, în braţul cu crizonitib.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

4.9 Supradozaj

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să fie supravegheaţi cu atenţie şi să beneficieze de îngrijirea suportivă generală. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Alecensa.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi anti-neoplazici, inhibitor de protein kinază; codul ATC: L01ED03.

Mecanism de acţiune

Alectinib este un inhibitor puternic şi cu selectivitate înaltă al tirozin kinazelor ALK şi rearanjate în timpul transfecţiei (rearranged during transfection) (RET). În studiile pre-clinice, inhibarea activităţii tirozin kinazei ALK a dus la blocarea căilor de semnalizare intracelulară, inclusiv transductori ai semnalului si activatori ai transcriptiei 3 (STAT 3) şi fosfoinozitid 3- kinază (PI3K)/protein kinază B (AKT) şi la inducerea morţii celulelor tumorale (apoptoză).

Alectinib a demonstrat activitate in vitro şi in vivo împotriva formelor cu mutaţii ale enzimei ALK, inclusiv a mutaţiilor cu rol în rezistenţa la crizotinib. In vitro, metabolitul major al alectinib (M4) a demonstrat potenţă şi activitate similare.

Pe baza datelor preclinice, alectinib nu este substrat al P-gp sau al BCRP, ambele fiind transportori de eflux la nivelul barierei hematoencefalice, şi are, prin urmare, capacitatea de a fi distribuit în sistemul nervos central şi de a fi reţinut la nivelul acestuia.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Cancer pulmonar fără celule mici ALK pozitiv
Pacienţi netrataţi anterior

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Alecensa au fost studiate într-un studiu clinic global de fază

III, randomizat, deschis (BO28984, ALEX) la pacienţi cu NSCLC cu status pozitiv pentru ALK, care nu au fost trataţi anterior. Anterior randomizării în studiu, a fost necesară testarea la nivel central a probelor tisulare prelevate de la toţi pacienţii, în vederea stabilirii pozitivităţii expresiei proteinei ALK, cu ajutorul testului imunohistochimic Ventana anti-ALK (D5F3).

În total, 303 pacienţi au fost înrolaţi în studiul clinic de fază III, 151 pacienţi au fost randomizaţi în braţul de tratament cu crizotinib şi 152 pacienţi în braţul de tratament cu Alecensa, cărora li s-a administrat Alecensa pe cale orală, în doza recomandată de 600 mg, de două ori pe zi.

Scorul de performanţă pentru Grupul de Oncologie Orientală Cooperantă ((SP ECOG) (0/1 versus 2)), rasa (asiatică versus non-asiatică) şi metastazele la nivelul Sistemului Nervos Central (SNC) la momentul iniţial (prezente versus absente) au constituit factori de stratificare în procesul de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost demonstrarea superiorităţii Alecensa comparativ cu crizotinib pe baza supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) conform evaluării investigatorului în funcţie de criteriile Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) versiunea 1.1. Caracteristicile bolii şi cele demografice ale pacienţilor la momentul iniţial pentru braţul de tratament cu Alecensa au fost vârsta mediană de 58 de ani (54 ani pentru crizotinib), subiecţi de sex feminin în proporţie de 55% (58% pentru crizotinib), non-asiatici în proporţie de 55% (54% pentru crizotinib), 61% nefumători (65% pentru crizotinib), 93% cu SP ECOG de 0 sau 1 (93% pentru crizotinib), 97% cu boală în stadiul IV (96% pentru crizotinib), 90% cu histologie de adenocarcinom (94% pentru crizotinib), 40% cu metastaze la nivel SNC la momentul iniţial (38% pentru crizotinib) şi 17% subiecţi trataţi anterior cu radioterapie la nivel SNC (14% pentru crizotinib).

Studiul şi-a atins obiectivul principal la analiza primară, demonstrând o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP, conform evaluării investigatorului. Datele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 4 şi în curba Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluării de către investigator, prezentate în Figura 1.

Tabelul 4 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea provenite din studiul BO28984 (ALEX)

Crizotinib Alecensa

N=151 N=152

17,6 18,6 Durata mediană a perioadei de monitorizare (luni) (interval 0,3 - 27,0) (interval 0,5 - 29,0)

Parametrul principal de evaluare a eficacităţii

SFP (INV)

Numărul de pacienţi cu evenimente, n (%) 102 (68%) 62 (41%)

Valoare mediană (luni) 11,1 NE [IÎ 95%] [9,1; 13,1] [17,7; NE]

RR 0,47 [IÎ 95%] [0,34, 0,65]

Valoare p stratificată log-rank p <0,0001

Parametri secundari de evaluare a eficacităţii

SFP (CIE)*

Numărul de pacienţi cu evenimente, n (%) 92 (61%) 63 (41%)

Valoare mediană (luni) 10,4 25,7 [IÎ 95%] [7,7; 14,6] [19,9; NE]

RR 0,50 [IÎ 95%] [0,36; 0,70]

Valoare p stratificată log-rank p < 0,0001

Crizotinib Alecensa

N=151 N=152

Timpul până la progresia metastazelor SNC (CIE)*, **

Numărul de pacienţi cu evenimente, n (%) 68 (45%) 18 (12%)

RR de cauză specifică 0,16 [IÎ 95%] [0,10; 0,28]

Valoare p stratificată log-rank p < 0,0001

Incidenţa cumulată pe 12 luni a progresiei metastazelor la 41.4% 9.4% nivel SNC (CIE) [33,2; 49,4] [5,4; 14,7] [IÎ 95%]

RRO (INV)*, ***

Respondenţi n (%) 114 (75,5%) 126 (82,9%) [IÎ 95%] [67,8; 82,1] [76,0; 88,5]

Supravieţuirea globală*

Numărul de pacienţi cu evenimente, n (%)* 40 (27%) 35 (23%)

Valoare mediană (luni) NE NE

[IÎ 95%] [NE; NE] [NE; NE] RR 0,76 [IÎ 95%] [0,48; 1,20]

Durata răspunsului (INV) N=114 N=126

Valoare mediană (luni) 11,1 NE

[IÎ 95%] [7,9; 13,0] [NE; NE] RRO- SNC la pacienţii cu metastaze SNC măsurabile la N=22 N=21 momentul iniţial

Respondenţi SNC n (%) 11 (50,0%) 17 (81,0%) [IÎ 95%] [28,2; 71,8] [58,1; 94,6]

RC- SNC n (%) 1 (5%) 8 (38%)

DR- SNC, valoare mediană (luni) 5,5 17,3 [IÎ 95%] [2,1, 17,3] [14,8, NE]

RRO- SNC la pacienţii cu metastaze SNC măsurabile şi N=58 N=64 nemăsurabile la momentul initial (CIR)

Respondenţi SNC n (%) 15 (25,9%) 38 (59,4%) [IÎ 95%] [15,3; 39,0] [46,4; 71,5]

SNC-RC n (%) 5 (9%) 29 (45%)

SNC-DR, valoare mediană (luni) 3,7 NE [IÎ 95%] [3,2, 6,8] [17,3, NE]

* Parametri secundari esenţiali de evaluare a eficacităţii care sunt incluşi testarea ierarhică ** Analiză a riscurilor concurente în care progresia la nivel CNS, progresia sistemică şi decesul reprezintă evenimente concurente *** 2 pacienţi din braţul cu crizotinib şi 6 pacienţi din braţul cu alectinib au prezentat RC IÎ = interval de încredere; SNC = sistem nervos central; RC = răspuns complet; DR = durata răspunsului; RR = risc relativ; CIE = comitet independent de evaluare; INV = investigator; NE = nu poate fi estimat; RRO = rata de răspuns obiectiv; SFP= supravieţuirea fără progresia bolii; Beneficiul reprezentat de SFP a fost concordant între pacienţii cu metastaze la nivel SNC la momentul iniţial (risc relativ (RR) = 0,40, interval de încredere (IÎ) 95%: 0,25-0,64, SFP mediană pentru braţul cu Alecensa = nu poate fi estimat (NE), IÎ 95%: 9,2-NE, SFP mediană pentru braţul cu crizotinib = 7,4 luni, IÎ 95%: 6,6-9,6) şi cei fără metastaze la nivel SNC la momentul iniţial (RR = 0,51, IÎ 95%: 0,33- 0,80, SFP mediană pentru braţul cu Alecensa = NE, IÎ 95%: NE, NE, SFP mediană pentru braţul cu crizotinib = 14,8 luni, IÎ 95%: 10,8-20,3), indicând superioritatea beneficiului obţinut cu Alecensa faţă de crizotinib, în ambele subgrupuri.

Figura 1 Curba Kaplan Meier pentru SFP evaluată de INV în studiul clinic BO28984 (ALEX)

Pacienţi trataţi anterior cu crizotinib

Siguranţa şi eficacitatea Alecensa la pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv trataţi anterior cu crizotinib au fost studiate în două studii clinice de fază I/II (NP28673 şi NP28761).

NP28673

Studiul NP28673 a fost un studiu de fază I/II, multicentric, cu un singur braţ de tratament, efectuat la pacienţi cu NSCLC ALK-pozitiv în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu crizotinib. În afară de crizotinib, a fost posibil ca pacienţii să fi utilizat anterior chimioterapie. În total, 138 de pacienţi au fost incluşi în etapa de fază II a studiului şi li s-a administrat tratament oral cu Alecensa, în doza recomandată de 600 mg, de două ori pe zi.

Criteriul principal final a fost de a evalua eficacitatea tratamentului cu Alecensa în funcţie de rata de răspuns obiectiv (RRO) conform evaluării Comitetului Independent de Evaluare (CIR) la nivel central, folosind RECIST versiunea 1.1 în cadrul populaţiei generale (cu sau fără expunere anterioară la chimioterapie citotoxică). Al doilea criteriu principal a fost de a evalua RRO conform evaluării CIR central folosind RECIST 1.1 la pacienţii cu expunere anterioară la chimioterapia citotoxică. O valoare mai mică a limitei de încredere pentru RRO estimat peste valoarea-prag pre-specificată de 35% va duce la obţinerea unui rezultat semnificativ statistic.

Caracteristicile demografice ale pacienţilor au fost concordante cu cele ale unei populaţii de pacienţi cu NSCLC ALK pozitiv. Caracteristicile demografice ale populaţiei generale a studiului au fost: 67% de rasă caucaziană, 26% de rasă asiatică, 56% au fost femei, iar vârsta mediană a fost de 52 de ani. Majoritatea pacienţilor nu au fost vreodată fumători (70%). SP pentru ECOG la momentul iniţial a fost de 0 sau 1 la 90,6% dintre pacienţi şi de 2 la 9,4% dintre pacienţi. La momentul înrolării în studiu, 99% dintre pacienţi au avut boală în stadiul IV, 61% au avut metastaze cerebrale şi la 96% dintre pacienţi tumorile au fost clasificate ca adenocarcinom. Dintre pacienţii înrolaţi în studiu, 20% au prezentat progresia bolii sub tratament numai cu crizotinib, iar 80% sub tratament cu crizotinib şi cel puţin o schemă de chimioterapie.

Studiul NP28761

Studiul NP28761 a fost un studiu de fază I/II multicentric, cu un singur braţ de tratament efectuat la pacienţi cu NSCLC ALK-pozitiv în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu crizotinib. În afară de crizotinib, a fost posibil ca pacienţii să fi utilizat anterior chimioterapie. În total, 87 de pacienţi au fost incluşi în etapa de fază II a studiului şi li s-a administrat tratament oral cu Alecensa, în doza recomandată de 600 mg de două ori pe zi.

Criteriul principal final a fost de a evalua eficacitatea tratamentului cu Alecensa în funcţie de RRO conform evaluării CIR la nivel central folosind RECIST versiunea 1.1. O valoare mai mică a limitei de încredere pentru RRO estimat peste valoarea-prag pre-specificată de 35% va duce la obţinerea unui rezultat semnificativ statistic.

Caracteristicile demografice ale pacienţilor au fost concordante cu cele ale unei populaţii de pacienţi cu NSCLC ALK pozitiv. Caracteristicile demografice ale populaţiei generale a studiului au fost: 84% au fost de rasă caucaziană, 8% de rasă asiatică, 55% au fost femei. Vârsta mediană a fost de 54 ani. Majoritatea pacienţilor nu au fost vreodată fumători (62%). SP pentru ECOG la momentul iniţial a fost de 0 sau 1 la 89,7% dintre pacienţi şi de 2 la 10,3% dintre pacienţi. La momentul înrolării în studiu, 99% dintre pacienţi au avut boală în stadiul IV, 60% au avut metastaze cerebrale şi la 94% dintre pacienţi tumorile au fost clasificate ca adenocarcinom. Dintre pacienţii înrolaţi în studiu, 26% au prezentat progresia bolii sub tratament numai cu crizotinib, iar 74% sub tratament cu crizotinib şi cel puţin o schemă de chimioterapie.

Principalele rezultate privind eficacitatea provenite din studiile NP28673 şi NP28761 sunt prezentate în Tabelul 5. Rezumatul analizei cumulate a criteriilor asociate SNC sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 5 Rezultate privind eficacitatea provenite din studiile NP28673 şi NP28761

NP28673 NP28761

Alecensa 600 mg Alecensa 600 mg de două ori pe zi de două ori pe zi

Durata mediană a perioadei de 27 monitorizare (luni) (interval 1 - 30) (interval 1 - 29)

Parametri principali de evaluare a eficacităţii

RRO (CIR) în cadrul populaţiei RE N=122 a N = 67 b

Pacienţi cu răspuns N (%) 62 (50,8%) 35 (52,2%) [IÎ 95%] [41,6%, 60,0%] [39,7%, 64,6%]

RRO (CIR) în rândul pacienţilor trataţi N = 96 anterior cu chimioterapie

Pacienţi cu răspuns N (%) 43 (44,8%) [IÎ 95%] [34,6%, 55,3%]

Parametri secundari de evaluare a eficacităţii

DR (CIR) N = 62 N = 35

Număr de pacienţi care au prezentat 36 (58,1%) 20 (57,1%) evenimente N (%)

Mediana (luni) 15,2 14,9 [IÎ 95%] [11,2, 24,9] [6,9, NE]

SFP (CIR) N = 138 N = 87

Număr de pacienţi care au prezentat 98 (71,0%) 58 (66,7%) evenimente N (%)

Durată mediană (luni) 8,9 8,2 [IÎ 95%] [5,6, 12,8] [6,3, 12,6]

IÎ = interval de încredere; DR = durata răspunsului; CIR = comitet independent de evaluare; NE = Nu poate fi estimat; RRO = rata de răspuns obiectiv; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RE = cu răspuns evaluabil a Au existat 16 pacienţi care nu au avut boală evaluabilă la momentul iniţial conform CIR şi nu au fost incluşi în populaţia cu răspuns evaluabil de către CIR. b Au existat 20 de pacienţi care nu au avut boală evaluabilă la momentul iniţial conform CIR şi nu au fost incluşi în populaţia cu răspuns evaluabil de către CIR Rezultatele privind RRO din studiile NP28673 şi NP28761 au fost concordante pentru subgrupuri stabilite în funcţie de caracteristici iniţiale ale pacienţilor, cum sunt vârsta, sexul, rasa, SP pentru ECOG, prezenţa metastazelor la nivelul SNC şi utilizarea anterioară a chimioterapiei, mai ales având în vedere numărul mic de pacienţi din unele subgrupuri.

Tabelul 6 Rezumatul analizei cumulate a criteriilor SNC din studiile NP28673 şi NP28761

Parametri SNC (NP28673 şi NP28761) Alecensa 600 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu leziuni măsurabile la nivelul SNC la momentul iniţial N= 50

RRO SNC (CIR)

Pacienţi cu răspuns (%) 32 (64,0%) [IÎ 95%] [49,2% - 77,1%]

Răspuns complet 11 (22,0%)

Răspuns parţial 21 (42,0%)

DR SNC (CIR) N=32

Număr de pacienţi care au prezentat evenimente (%) 18 (56,3%)

Mediana (luni) 11,1 [IÎ 95%] [7,6 - NE]

IÎ = interval de încredere; DR = durata răspunsului; CIR = comitet independent de evaluare; RRO = rata de răspuns obiectiv; NE = nu poate fi estimat.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Alecensa la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancerul pulmonar (cu şi fără celule mici) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici ai alectinib şi ai metabolitului său activ major (M4) au fost caracterizaţi la pacienţi cu NSCLC ALK-pozitiv şi la voluntari sănătoşi. Pe baza analizei de farmacocinetică populaţională, media geometrică (coeficient de variaţie %) la starea de echilibru pentru Cmax, Cmin şi ASC0-12hr pentru alectinib au fost de aproximativ 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) şi, respectiv, 7430 ng*h/ml (45,7%). Media geometrică la starea de echilibru pentru Cmax, Cmin şi ASC0-12hr pentru M4 au fost de aproximativ 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) şi, respectiv, 2810 ng*h/ml (45,9%).

Absorbţie

După administrarea orală a 600 mg de două ori pe zi, împreună cu alimente, la pacienţi cu NSCLC

ALK-pozitiv, alectinib a fost absorbit, atingând Tmax după aproximativ 4 - 6 ore.

Starea de echilibru pentru alectinib este atinsă în interval de 7 zile în condiţiile administrării continue de 600 mg de două ori pe zi. Raportul de acumulare pentru schema de administrare de două ori pe zi în doză de 600 mg a fost de aproximativ 6 ori mai mare. Analiza de FC populaţională susţine proporţionalitatea în funcţie de doză a alectinib, pentru intervalul de doze cuprins între 300 - 900 mg în condiţiile administrării cu alimente.

Biodisponibilitatea absolută a alectinib capsule a fost de 36,9% (IÎ 90%: 33,9%, 40,3%) în condiţiile administrării împreună cu alimente la voluntari sănătoşi.

După o doză orală unică de 600 mg administrată împreună cu o masă bogată în calorii şi grăsimi, expunerea la alectinib şi M4 a crescut de aproximativ 3 ori raportat la administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Alectinib şi metabolitul său major M4 se leagă în proporţie înaltă de proteinele plasmatice umane (>99%), independent de concentraţia substanţei active. In vitro, valorile medii ale raportului concentraţie sangvină:concentraţie plasmatică pentru alectinib şi M4 sunt de 2,64 şi respectiv, 2,50, la concentraţii semnificative din punct de vedere clinic.

Media geometrică pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) pentru alectinib după administrarea intravenoasă (i.v.) a fost de 475 l, indicând distribuţia extensivă la nivel tisular.

Pe baza datelor observate in vitro, alectinib nu este substrat al P-gp. Alectinib şi M4 nu sunt substraturi ale BCRP sau ale polipeptidului de transport al anionilor organici (OATP) 1B1/B3.

Metabolizare

Studiile in vitro privind metabolizarea au demonstrat că izoenzima CYP3A4 este principala izoformă a

CYP care mediază metabolizarea alectinib şi a metabolitului său major M4, estimându-se o contribuţie de 40-50% la metabolizarea alectinib. Rezultatele din studiul privind absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi căile de excreţie la om au demonstrat că alectinib şi M4 au fost principalele componente circulante din plasmă, cu 76% din radioactivitatea totală din plasmă. Media geometrică a raportului metabolit/substanţă nemodificată la starea de echilibru este de 0,399. Metabolitul M1b a fost depistat ca metabolit minor in vitro şi în plasma umană la voluntari sănătoşi. Este posibil ca formarea metabolitului M1b şi a izomerului său minor M1a să fie catalizată de o combinaţie de izoenzime CYP (inclusiv izoenzime diferite de izoenzima CYP3A) şi de enzima aldehid dehidrogenază (ALDH).

Studiile in vitro indică faptul că, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic, nici alectinib, nici metabolitul său activ major (M4) nu au acţiune inhibitorie asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6.In vitro, La concentraţii relevante din punct de vedere clinic, Alectinib nu a avut acţiune inhibitorie asupra OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 sau OCT2.

Eliminare

După administrarea orală a unei doze de alectinib marcat 14C la voluntari sănătoşi, doza radioactivă a fost excretată majoritatea în materiile fecale (valoare medie a recuperării 97,8%), excreţia urinară fiind minimă (valoare medie a recuperării 0,46%). În materiile fecale, 84% şi 5,8% din doză a fost excretată sub formă nemodificată de alectinib sau, respectiv, M4. Pe baza unei analize de FC populaţională, clearance-ul aparent (Cl/F) al alectinib a fost de 81,9 l/oră. Media geometrică a estimărilor individuale privind timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru alectinib a fost de 32,5 ore. Valorile corespunzătoare pentru M4 au fost de 217 l/oră şi, respectiv, 30,7 ore.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Cantităţi neglijabile de alectinib şi de metabolit activ M4 sunt excretate nemodificate în urină (< 0,2% din doză). Pe baza analizei de farmacocinetică populaţională, valorile de expunere la alectinib şi M4 au fost similare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi la cei cu funcţie renală normală. Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

Deoarece eliminarea alectinib se realizează predominant prin metabolizare hepatică, insuficienţa hepatică poate creşte concentraţia plasmatică a alectinib şi/sau a metabolitului său major M4. Pe baza unei analize de farmacocinetică populaţională, valorile de expunere la alectinib şi M4 au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi funcţie hepatică normală.

După administrarea orală a unei singure doze de alectinib de 300 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) Cmax în cazul alectinib a avut aceeaşi valoare şi ASCinf a fost de 2,2-ori mai mare, comparativ cu aceeaşi parametri la subiecţii sănătoşi corespunzători. ASCinf şi Cmax corespunzătoare M4 s-a redus cu 39% şi, respectiv 34%, rezultând o expunerea asociată a alectinib şi M4 (ASCinf) de 1,8-ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi corespunzători.

Studiul privind insuficienţa hepatică a inclus, de asemenea, un grup cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi a fost observată o creştere modestă la expunerea asociată la alectinib în acest grup, comparativ cu subiecţii sănătoşi corespunzători. Cu toate acestea, în general, pacienţii din grupul Child-Pugh B, nu prezintă valori anormale ale bilirubinei, albuminei sau a timpului de protrombină, indicând faptul că ei nu pot fi pe deplin reprezentativi pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu capacitate metabolică scăzută.

Efectul vârstei, greutăţii corporale, rasei şi sexului

Vârsta, greutatea corporală, rasa şi sexul nu au avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la alectinib şi M4. Pacienţii înrolaţi în studiile clinice au avut greutatea corporală între 36,9-123 kg. Datele privind pacienţii cu valori foarte mari ale greutăţii corporale (>130 kg) nu sunt disponibile (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga potenţialul carcinogen al alectinib.

Mutagenitate

Alectinib nu a prezentat efecte mutagene in vitro la testul de depistare a mutaţiilor de reversie bacteriene (Ames), însă a indus o uşoară creştere a aberaţiilor numerice la testul citogenetic in vitro folosind celule pulmonare de hamster chinezesc (CHL) cu activare metabolică, şi a micronucleilor într-un test de micronucleu pe măduvă de şobolan. Mecanismul inducerii micronucleului a fost segregarea anormală a cromozomilor (aneugenitate) şi nu un efect efect clastogen asupra cromozomilor.

Afectarea fertilităţii

Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea pentru a evalua efectul alectinib. Nu s-au observat reacţii adverse asupra organelor de reproducere la niciunul dintre sexe în studiile privind toxicologia generală. Aceste studii au fost efectuate la şobolani şi maimuţe la valori de expunere egale sau mai mari de 2,6, şi respectiv, 0,5 ori, decât valoarea de expunere la om, determinat conform ariei de sub curbă (ASC), corespunzător dozei recomandate de 600 mg de două ori pe zi.

Teratogenitate

Alectinib a provocat toxicitate embrio-fetală la femele gestante de şobolan şi iepure. La femele gestante de şobolan, alectinib a provocat pierdere embrio-fetală (avort spontan) la expuneri echivalente cu de 4,5 ori valoarea de expunere la om conform ASC şi fetus de dimensiuni mici cu retard de osificare şi anomalii minore de organ la expuneri echivalente cu de 2,7 ori valoarea de expunere la om conform ASC. La femele gestante de iepure, alectinib a provocat pierdere embrio- fetală, fetus de dimensiuni mici şi incidenţă crescută a variaţiilor scheletice la expuneri echivalente cu de 2,9 ori valoarea de expunere la om conform ASC la doza recomandată.

Alte informaţii

Alectinib absoarbe lumina ultravioleta (UV) între 200 şi 400 nm şi a demonstrat potenţial fototoxic într-un test in vitro de evaluare a siguranţei privind fotosensibilitatea în culturi murine de fibroblaşti după iradiere cu UVA.

Organele ţintă la şobolan şi maimuţă la valori de expunere relevante din punct de vedere clinic în studiile de toxicologie cu doze repetate au inclus, însă nu s-au limitat la sistemul eritroid, tractul digestiv şi sistemul hepatobiliar.

Anomalii ale morfologiei eritrocitelor au fost observate la valori de expunere egale sau mai mari cu 10-60% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandată. Extensia zonei proliferative în mucoasa gastro-intestinală (GI) la ambele specii a fost observată la valori de expunere egale sau mai mari cu 20-120% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandată. Creşterea valorilor fosfatazei alcaline (ALP) hepatice şi bilirubinei directe, dar şi vacuolizarea/degenerarea/necroza epiteliului ductului biliar şi creştere în volum/necroză focală a hepatocitelor au fost observate la şobolani şi/sau maimuţe la valori de expunere egale sau mai mari cu 20-30% decât valoarea de expunere la om pe baza ASC pentru doza recomandată.

Un uşor efect hipotensiv a fost observat la maimuţe, la valori de expunere similare celor relevante din punct de vedere clinic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Carmeloză calcică

Învelişul capsulei

Hipromeloză

Caragenan

Clorură de potasiu

Dioxid de titan (E171)

Amidon de porumb

Ceară de carnauba

Cerneala de inscripţionare

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Ceară de carnauba

Şelac alb

Gliceril monooleat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacoane

A se păstra în ambalajul original şi a se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu (PA/Alu/PVC/Alu) care conţin 8 capsule.

Mărimea ambalajului: 224 (4 cutii a câte 56) capsule.

Flacon HDPE cu închidere securizată pentru copii şi cu un desicant inclus.

Mărimea ambalajului: 240 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1169/001

EU/1/16/1169/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 februarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 Iulie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.