ALDURAZYME 100UI / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Aldurazyme 100 E/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml enthält 100 E (ca. 0,58 mg) Laronidase.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 500 E Laronidase.

Die Aktivitätseinheit (E) ist definiert als die Hydrolyse von einem Mikromol Substrat (4-MUI) pro

Minute.

Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen α-L-Iduronidase und wird mittels rekombinanter

DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Säugetier-Zellkulturen (Chinese Hamster Ovary

Cells) produziert.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 1,29 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung.

Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Diagnose einer

Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen

Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Aldurazyme sollte durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlungvon Patienten mit MPS I oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen besitzt. Die Anwendungvon Aldurazyme sollte in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem

Wiederbelebungsgeräte für medizinische Notfälle leicht zugänglich sind.

Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme ist 100 E/kg Körpergewicht einmal wöchentlichverabreicht.

Eine Anpassung der Dosis ist bei der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Erwachsenen über 65 Jahren sind nichtnachgewiesen. Für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienzwurden nicht ermittelt. Für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.

Aldurazyme wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der Patient dies verträgt, alle 15 Minuten in

Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43 E/kg/h gesteigert werden. Die gesamte

Dosierungsmenge sollte in ca. 3 bis 4 Stunden verabreicht werden. Anweisungen zur Vorbehandlungfinden Sie in Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Heiminfusion

Die Infusion von Aldurazyme zu Hause kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die ihre

Infusionen gut vertragen und über einige Monate keine mittelschweren oder schwereninfusionsbedingten Reaktionen zeigten. Die Entscheidung, dass ein Patient seine Infusion zu Hauseerhält, sollte nach Evaluierung und auf Empfehlung des behandelnden Arztes getroffen werden.

Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren für die Heiminfusion, einschließlich Schulungen, müssenvorhanden sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Die Heiminfusion sollte voneiner medizinischen Fachkraft überwacht werden, die während der Heiminfusion und für einebestimmte Zeit danach jederzeit verfügbar sein sollte. Der behandelnde Arzt und/oder das

Pflegepersonal sollten den Patienten und/oder die Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusionentsprechend informieren.

Dosis und Infusionsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne die Überwachung durch einemedizinische Fachkraft geändert werden.

Treten beim Patienten während der Heiminfusion Nebenwirkungen auf, muss die Infusion sofortunterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgende Infusionen müssen möglicherweise in einem Krankenhaus oder in einer geeignetenambulanten Einrichtung durchgeführt werden, bis keine derartigen Reaktionen mehr auftreten.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei mit Aldurazyme behandelten

Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Reaktionen waren lebensbedrohlich undumfassten Atemversagen/-störungen, Stridor, obstruktive Atemwegserkrankungen, Hypoxie,

Hypotonie, Bradykardie und Urtikaria.

Geeignete medizinische Unterstützungsmaßnahmen, einschließlich kardiopulmonaler

Wiederbelebungsgeräte, müssen bei der Verabreichung von Aldurazyme schnell verfügbar sein.

Wenn eine Anaphylaxie oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die

Infusion von Aldurazyme sofort abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Epinephrin bei

Patienten mit MPS I in Betracht gezogen wird, aufgrund der bei diesen Patienten erhöhten Prävalenzeiner koronaren Herzkrankheit. Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit kann eine

Desensibilisierung gegen Aldurazyme in Betracht gezogen werden. Wenn die Entscheidung getroffenwird, das Arzneimittel erneut zu verabreichen, sollte mit äußerster Vorsicht vorgegangen werden undgeeignete Reanimationsmaßnahmen zur Verfügung stehen.

Wenn leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, kann die

Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend unterbrochen werden.

Sobald ein Patient die Infusion gut verträgt, kann die Dosis erhöht werden, um die zugelassene Dosiszu erreichen.

Infusionsbedingte Reaktionen (IAR)

IAR, die definiert sind als jede in Zusammenhang stehende Nebenwirkung, die während der Infusionoder bis zum Ende des Infusionstages auftritt, wurden bei mit Aldurazyme behandelten Patientenberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Aldurazyme-Infusion, scheint eingrößeres Risiko für IAR zu bestehen. Dem klinischen Zustand des Patienten sollte vor der

Verabreichung von Aldurazyme sorgfältige Beachtung geschenkt werden.

Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nacheiner Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, die Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der

Infusion mit Arzneimittel (Antihistaminika und/oder Antipyretika) vorzubehandeln, um daspotenzielle Auftreten von IAR zu minimieren. Wenn klinisch indiziert, sollte die Verabreichung von

Arzneimitteln zur Vorbehandlung bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme in Betracht gezogenwerden. Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren

Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos einer

Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Unterbrechung der Behandlung vorsichtig vorgegangenwerden.

Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Grunderkrankung der oberen Atemwege wurdenschwerwiegende IAR berichtet. Aus diesem Grund sollten speziell diese Patienten auch weiterhinengmaschig überwacht werden. Zudem sollte die Infusion von Aldurazyme nur in einemangemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem Reanimationsgeräte für medizinische Notfällesofort zur Verfügung stehen.

Im Falle einer einzelnen schweren IAR muss die Infusion unterbrochen werden, bis die Symptomezurückgegangen sind und eine symptomatische Behandlung (z.B. mit Antihistaminika und

Antipyretika/Antiphlogistika) sollte in Betracht gezogen werden. Nutzen und Risiko einer erneuten

Verabreichung von Aldurazyme nach schweren IAR sollten abgewogen werden. Die Infusion kannmit einer Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 - 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktionaufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.

Im Falle wiederholter mittelschwerer IAR oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnenschweren IAR, sollte eine Vorbehandlung erwogen werden (z.B. mit Antihistaminika und

Antipyretika/Antiphlogistika und/oder Kortikosteroide) sowie eine Reduzierung der Infusionsrate auf1/2 - 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.

Im Falle einer leichten oder mittelschweren IAR sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. mit

Antihistaminika und Antipyretika/Antiphlogistika) in Betracht gezogen werden und/oder eine

Reduzierung der Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Sobald ein Patient die Infusion gut verträgt, kann die Dosis erhöht werden, um die zugelassene Dosiszu erreichen.

Basierend auf der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie istzu erwarten, dass in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn nahezu alle Patienten

IgG-Antikörper gegen Laronidase bilden.

Wie bei jedem intravenösen proteinbasierten Arzneimittel, sind schwere allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

IAR und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Entwicklung von Anti-Drug-

Antikörper (ADA) auftreten.

Patienten, die Antikörper oder Symptome einer IAR entwickeln, müssen bei der Anwendung von

Aldurazyme mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten, die mit Aldurazyme behandelt werden, müssen genau überwacht werden und alle Fälle voninfusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionensollten gemeldet werden. Der Antikörperstatus, einschließlich IgG, IgE, neutralisierender Antikörperfür Enzymaktivität oder Enzymwiederaufnahme, ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen und zumelden.

In klinischen Studien waren IAR in der Regel durch Verlangsamung der Infusionsrate und (Vor-)

Behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen)behandelbar. Dadurch konnten die Patienten weiterbehandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,5% der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g und wird in einer 0,9-%igen intravenösen Natriumchloridlösung verabreicht (siehe

Abschnitt 6.6).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der

Metabolisierung sind für Laronidase Cytochrom-P450-vermittelte Wechselwirkungenunwahrscheinlich.

Aldurazyme sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil einpotenzielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren sind unvollständig.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die

Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Aldurazyme sollte deswegen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn,dies ist eindeutig erforderlich.

Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten von Neugeborenenvorliegen, die gegenüber Laronidase über die Muttermilch exponiert waren, wird empfohlen, währendder Behandlung mit Aldurazyme nicht zu stillen.

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Laronidase auf die Fertilität vor. Denpräklinischen Daten können keine Hinweise auf signifikante unerwünschte Auswirkungen entnommenwerden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen(IARs) eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4

Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauerbis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Einige der IAR waren schwerwiegend. Im Laufe der

Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Am häufigsten traten folgendeunerwünschte Arzneimittelreaktionen auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen,

Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der

Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Nach der

Markteinführung wurden infusionsbedingte Reaktionen wie Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Pyrexie,

Erbrechen, Schüttelfrost und Erythem berichtet, von denen einige schwerwiegend waren.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3-

Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter bei einer

Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nachfolgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der geringen

Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte

Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.

MedDRA Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Systemorganklasse

Erkrankungen des Anaphylaktische Überempfindlichkeit

Immunsystems Reaktion

Psychiatrische Unruhe

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Parästhesie, Schwindel

Nervensystems

Herzerkrankungen Tachykardie Bradykardie

Gefäßerkrankungen Erröten Hypotonie, Blässe, Hypertonieperipheres Kältegefühl

Erkrankungen der Atembeschwerden, Zyanose, Hypoxie,

Atemwege, Dyspnoe, Husten Tachypnoe,des Brustraums und Bronchospasmus,

Mediastinums Atemstillstand,

Larynxödem,

Atemversagen,pharyngeale Schwellung,

Stridor, obstruktive

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Geschwollene Lippen,

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen geschwollene Zunge

Erkrankungen der Haut Ausschlag Angioneurotisches Erythem, Gesichtsödem,und des Ödem, Schwellung des

Unterhautzellgewebes Gesichts, Urtikaria,

Pruritus, kalter Schweiß,

Alopezie, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Arthropathie, Arthralgie, Skelettmuskelschmerzen

Bindegewebs- und Rückenschmerzen,

Knochenerkrankungen Gliederschmerzen

Allgemeine Pyrexie, Reaktion an der Schüttelfrost, Extravasation,

Erkrankungen und Infusionsstelle* Hitzegefühl, peripheres Ödem

Beschwerden am Kältegefühl, Müdigkeit,

Verabreichungsort grippeähnliche

Erkrankung, Schmerzenan der Injektionsstelle

Untersuchungen Erhöhte Arzneimittelspezifische

Körpertemperatur, Antikörper,verminderte neutralisierende

Sauerstoffsättigung Antikörper, erhöhter

* Während klinischer Studien und nach Markteinführung umfassten die Reaktionen an der Infusions-/Injektionsstelle insbesondere: Schwellung, Erythem, Ödem, Unwohlsein, Urtikaria, Blässe,

Fleckenbildung und Wärmegefühl.

Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktiondrei Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und

Obstruktion der Atemwege und benötigte eine Tracheostomie. Dieser Patient wurde positiv auf IgE-

Antikörper getestet.

Zusätzlich traten bei einigen Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen

Atemwege und Lungen in der Vorgeschichte schwere Reaktionen auf, einschließlich Bronchospasmus,

Atemstillstand und Gesichtsödem (siehe Abschnitt 4.4).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während einer Phase-2-Studie mit insgesamt 20 Patienten im Alter unter von 5 Jahren, mit überwiegend schwerer

Verlaufsform und einer Behandlungsdauer bis zu 12 Monaten, berichtet wurden, sind in der Tabelleaufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren alle leicht bis mäßig schwer.

MedDRA MedDRA

Systemorganklasse Klinik Häufigkeit

Herzerkrankungen Tachykardie sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Schüttelfrost sehr häufig

Hypertonie sehr häufig

Untersuchungen Verminderte

Sauerstoffsättigung sehr häufig

In einer Phase-4-Studie erhielten 33 MPS I-Patienten eines von 4 Dosierungsschemata: 100 E/kgintravenös einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg intravenös einmal wöchentlich,200 E/kg intravenös alle 2 Wochen oder 300 E/kg intravenös alle 2 Wochen. In der Gruppe mit derempfohlenen Dosis gab es die wenigsten Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionenund infusionsbedingte Reaktionen auftraten. Die infusionsbedingten Reaktionen waren von ihrer Arther vergleichbar mit denen, die in anderen klinischen Studien aufgetreten sind.

Beschreibungen ausgewählter Nebenwirkungen

Beinahe alle Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen Laronidase. Bei den meisten Patienten kames innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung zu einer Serokonversion, wobei es bei den

Patienten im Alter von unter 5 Jahren mit einer schwereren Verlaufsform meistens innerhalb eines

Monats zu einer Serokonversion kam (durchschnittlich nach 26 Tagen gegenüber 45 Tagen bei

Patienten im Alter von 5 Jahren und älter). Bis zum Ende der Phase-3-Studie (bzw. bis zu einemvorzeitigen Ausscheiden aus der Studie) lagen bei 13 von 45 Patienten keine durch

Radioimmunopräzipitation (RIP) Assay nachweisbare Antikörper vor, darunter 3 Patienten, bei denenes nie zu Serokonversion gekommen war. Patienten mit fehlendem bis niedrigem Antikörperspiegelwiesen eine robuste Verringerung des GAG-Spiegels im Harn auf, während bei Patienten mit hohen

Antikörpertitern eine variable Verringerung von GAG im Harn festzustellen war. Darüber hinauswurden auch höhere ADA-Titer bei Patienten mit schwerer Erkrankung im MPS I-Registerbeobachtet. Patienten mit dauerhaft hohen ADA-Titern wiesen tendenziell eine geringere Reduktiondes GAG-Spiegels im Urin auf.

In den Phase-2- und -3-Studien wurden 60 Patienten auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier

Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten eine marginale bisgeringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatische Laronidase-Aktivität in vitro,welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zubeeinträchtigen schien.

Bei Patienten mit klinischer Verschlechterung sollte eine Bestimmung von GAG im Urin, ADA undneutralisierenden Antikörpern in Betracht gezogen werden.

Das Vorhandensein von Antikörpern konnte nicht durchgehend mit der Inzidenz unerwünschter

Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang gebracht werden, auch wenn das Auftreten vonunerwünschten Arzneimittelreaktionen typischerweise zeitlich mit der Bildung von IgG-Antikörpernzusammenfiel. In klinischen Studien und Beobachtungsstudien wurden nur bei einer kleinen Anzahlvon Patienten IgE-Antikörper nachgewiesen. Die Bildung von IgE-Antikörpern könnte mit

Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen assoziiert sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine nicht angemessene Verabreichung von Laronidase (Überdosierung und/oder Infusionsrate höherals empfohlen) kann mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden sein. Eine übermäßigschnelle Verabreichung von Laronidase kann zu Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen,

Schwindel und Dyspnoe führen.

In solchen Situationen und je nach klinischem Zustand des Patienten, sollte die Infusion unterbrochenoder die Infusionsgeschwindigkeit sofort verlangsamt werden. Wenn medizinisch angemessen, könnenweitere Interventionen indiziert sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyme.

ATC-Code: A16AB05.

MPS-I-Krankheit

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen

Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden.

MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-Iduronidasegekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler α-L-Iduronatreste von

Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende α-L-Iduronidase-

Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypenund Geweben.

Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten

Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der

Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von

Zellen in die Lysosomen aufgenommen, am wahrscheinlichsten über Mannose-6-Phosphat-

Rezeptoren.

Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 83 kDa. Nach

Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus 628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6

Modifikationsstellen für N-glykosidische Oligosaccharidverknüpfungen.

Es wurden drei klinische Studien mit Aldurazyme durchgeführt, um dessen Wirksamkeit und

Sicherheit zu untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertungder Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z. B. reduzierte

Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderte

Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studieuntersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten im Altervon unter 5 Jahren. Es wurden verschiedene Messungen zur Wirksamkeit einbezogen. Die dritte

Studie wurde zur Bewertung der Pharmakokinetik und der Sicherheit verschiedener Aldurazyme-

Dosierungsschemata durchgeführt.

Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der

Erkrankung belegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht.

Obgleich Patienten für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen,war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren

Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie ein forciertes expiratorisches Volumen (FEV) vonweniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten. Zudem mussten sie in der Lage sein, 6 Minuten zustehen und 5 Meter zu gehen. Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Wocheüber einen Zeitraum von insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit warendie prozentuale Änderung des zu erwartenden FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten-

Gehtest. Alle Patienten wurden anschließend für eine Open-Label-Verlängerungsstudie rekrutiert, wosie für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) jede Woche 100 E/kg Aldurazyme erhielten.

Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der

Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit auf, die in der folgenden

Tabelle dargestellt ist.

Ergebnisse der Phase 3- Studie nach 26 Wochen

Behandlung im Vergleich zum Placebop-Wert Vertrauensintervall(95%)

Prozentuale Durch- 5,6 -

Änderung des zu schnitterwartenden FEV Median 3,0 0,009 0,9 - 8,6(Prozentpunkt)6-Minuten-Gehtest Durch- 38,1 -(Meter) schnitt

Median 38,5 0,066 -2,0 - 79,0

Bei der offenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung dieser

Effekte von bis zu 208 Wochen in der Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen in der

Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme

Nach 208 Wochen Nach 182 Wochen

Mittlere Änderung im Vergleich zum

Ausgangswert vor der Behandlung

Änderung des zu erwartenden FEV (%)1 - 1,2 - 3,36-Minuten-Gehtest (Meter) + 39,2 + 19,4

Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) - 4,0 - 4,8

Bewegungsbereich des Schultergelenks(Grad) + 13,1 + 18,3

CHAQ/HAQ Disability Index 2 - 0,43 - 0,261 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nichtsignifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrößewachsender Kinder.2 Beide Gruppen überschritten die wichtigen klinischen Minimalanforderungen (-0,24).

Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der

Studie eine normale Lebergröße. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde ein deutlicher Abfall der

GAG-Spiegel im Harn (µg/mg Kreatinin) festgestellt, der bis zum Studienende konstant blieb. Die

GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw.

Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45)normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.

Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den Patienten, die durch Verwendungeines kombinierten Endpunktes berücksichtigt wurde, der klinisch signifikante Veränderungenübergreifend für fünf Wirksamkeitsvariablen zusammenfasst (zu erwartendes prozentuales normales

FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest, Bewegungsbereich des Schultergelenks AHI und Sehschärfe),war allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung bei 10 Patienten (22%)und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%) zu beobachten.

Es wurde eine einjährige offene Phase-2-Studie durchgeführt, in der hauptsächlich die Sicherheit und

Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20 Patienten untersucht wurde, die zum Zeitpunkt ihrer

Aufnahme in die Studie unter 5 Jahre alt waren (16 Patienten mit der schweren Verlaufsform und 4

Patienten mit der mittleren Verlaufsform). Die Patienten erhielten 100 E Aldurazyme/kg wöchentlichper Infusion für insgesamt 52 Wochen. Bei vier Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter GAG-

Spiegel im Harn in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 E/kg erhöht.

Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gutvertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am

Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergröße aufund 50% (9/18) hatten eine normale Lebergröße. Der Anteil von Patienten mit einer leichten

Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18). Bezogen auf die

Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-

Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Größenwachstum (n=7) und eine

Gewichtszunahme (n=3) nach dem Z-Score für diese Altersgruppe festgestellt. Die jüngeren Patientenmit der schweren Verlaufsform (< 2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsformwiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patientenmit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklungfestzustellen waren.

In einer Phase-4-Studie wurden Untersuchungen zu pharmakodynamischen Auswirkungenverschiedener Aldurazyme-Dosierungsschemata auf den GAG-Spiegel im Harn, das Lebervolumenund den 6-Minuten-Gehtest durchgeführt. In dieser 26-wöchigen offenen Studie erhielten 33 MPS-I-

Patienten eines von 4 Aldurazyme-Dosierungsschemata: 100 E/kg intravenös einmal wöchentlich(empfohlene Dosis), 200 E/kg intravenös einmal wöchentlich, 200 E/kg intravenös alle 2 Wochen oder300 E/kg intravenös alle 2 Wochen. Bei den höheren Dosen (200 E/kg intravenös einmal wöchentlichund 300 E/kg intravenös alle 2 Wochen) zeigte sich im Verhältnis zu der empfohlenen Dosis keineindeutiger Nutzen. Das Dosierungsschema mit 200 E/kg intravenös alle 2 Wochen kann bei

Patienten, die Schwierigkeiten mit wöchentlichen Infusionen haben, eine vertretbare Alternativedarstellen; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische Wirksamkeit dieser beiden

Dosierungsschemata gleichwertig ist.

Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer Infusionsdauer von 240 Minuten undeiner Dosis von 100 E/kg Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1., 12.und 26. Woche ermittelt.

Parameter Infusion 1 Infusion 12 Infusion 26

Durchschnitt ± Durchschnitt ± Durchschnitt ±

Standardabweichung Standardabweichung Standardabweichung

Cmax (E/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089

AUC∞ (h*E/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451

Cl (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763

Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128

Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081t1/2 (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09

Cmax stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe der Behandlung ab, wasmöglicherweise mit einer Antikörperbildung und/oder einem verminderten Lebervolumenzusammenhängt. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten im Alter von unter 5 Jahren war ähnlichwie das bei älteren und weniger stark betroffenen Patienten.

Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstoffwechselung durch Peptidhydrolyse erwartet.

Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifikanter

Weise auf die Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die renale

Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger

Gabe, Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und kanzerogenes Potentialwerden nicht erwartet.

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7H2O

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6. aufgeführten, gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen:3 Jahre

Verdünnte Lösungen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenndie gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei2°C - 8º C aufzubewahren, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen erfolgte.

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung in Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Silikon-

Chlorbutyl-Gummi) und Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).

Packungsgrößen: 1, 10 und 25 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche Aldurazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Das Konzentratzur Herstellung einer Infusionslösung muss unter Anwendung aseptischer Technik mit Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Es wird empfohlen, die verdünnte Aldurazyme-

Lösung über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.

Aldurazyme 100 E/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, rekonstituiert in 0,9 %

Natriumchlorid, hat eine Osmolalität von 415 - 505 mOsm/kg und einen pH-Wert von 5,2 - 5,9.

Vorbereitung der Aldurazyme-Infusion (mittels aseptischer Technik)

* Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden

Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauchaus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur (unter 30°C) erwärmenkönnen.

* Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und Verfärbungen prüfen. Die klare bisleicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein.

Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen sind zu verwerfen.

* Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln,entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem

Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %).

* Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid

Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.

* Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen undzusammenführen.

* Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml(0,9%) hinzugeben.

* Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

* Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohnesichtbare Partikel verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

EU/1/03/253/001-003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juni 2008