ADCETRIS 50mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

ADCETRIS 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Brentuximab vedotin.

Nach Rekonstitution (siehe Abschnitt 6.6) enthält jeder ml 5 mg Brentuximab vedotin.

ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus einem auf CD30 gerichtetenmonoklonalen Antikörper (rekombinantes chimäres Immunglobulin G1 [IgG1], das durchrekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters produziert wird) unddem Antimikrotubuli-Wirkstoff Monomethyl-Auristatin E (MMAE), der kovalent daran gebunden ist.

Jede Durchstechflasche enthält etwa 13,2 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißer bis cremefarbener Kuchen oder Pulver.

Hodgkin-Lymphom

ADCETRIS wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem

CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium III oder IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastinund Dacarbazin (AVD) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

ADCETRIS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ HL miterhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT)(siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL):

1. nach einer ASCT, oder2. nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine

Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommt.

Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom

ADCETRIS wird in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) beierwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem

Lymphom (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem sALCL.

Kutanes T-Zell-Lymphom

ADCETRIS wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30+ kutanem

T-Zell-Lymphom (cutaneous t-cell lymphoma, CTCL) nach mindestens einer vorangegangenensystemischen Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von ADCETRIS sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von

Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.

Bislang unbehandeltes HL

Die empfohlene Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und

Dacarbazin [D] [AVD]) beträgt 1,2 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tagjedes 28-Tage-Zyklus über 6 Zyklen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapieerhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfaktoren (granulocyte-colonystimulating factor, G-CSF) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) der

Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Behandlung von bislang unbehandelten

Patienten mit HL verabreicht werden.

HL mit erhöhtem Risiko für Rezidiv oder Progression

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochenverabreicht.

Die Behandlung mit ADCETRIS sollte gemäß klinischer Beurteilung nach der Erholung von der

ASCT einsetzen. Die Patienten sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Rezidiviertes oder refraktäres HL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schonauf die Behandlung mit ADCETRIS angesprochen haben, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse

Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alternativ kann die Behandlung mit derzuletzt tolerierten Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitätfortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, solltenmindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bislang unbehandeltes sALCL

Die empfohlene Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie (Cyclophosphamid [C],

Doxorubicin [H] und Prednison [P]; [CHP]) beträgt 1,8 mg/kg und wird als intravenöse Infusion über30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem sALCL, die eine Kombinationstherapieerhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit G-CSF empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) der

Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Behandlung von bislang unbehandelten

Patienten mit sALCL verabreicht werden.

Rezidiviertes oder refraktäres sALCL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schonauf die Behandlung mit ADCETRIS angesprochen hatten, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse

Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alternativ kann die Behandlung mit derzuletzt vertragenen Dosierung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitätfortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, solltenmindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

CTCL

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochenverabreicht.

Patienten mit CTCL sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn das Gewicht des Patienten mehr als 100 kg beträgt, sollte für die Dosisberechnung der Wert von100 kg verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Verabreichung jeder Dosis dieses Medikamentes sollte ein komplettes Blutbild durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten während und nach der Infusion (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.

Anpassung der Dosierung

Wenn sich während der Behandlung eine Neutropenie entwickelt, sollte die Gabe der nächsten Dosisverzögert werden. Siehe Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 für entsprechende Dosierungsempfehlungen für die

Monotherapie bzw. Kombinationstherapie (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie bei Neutropenie

Schweregrad der Neutropenie Änderung des Dosierungsschemas(Anzeichen und Symptome[verkürzte Beschreibung nach

CTCAEa])

Grad 1 (< LLN - 1500/mm3 Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.< LLN - 1,5 x 109/l) oder

Grad 2 (< 1500 - 1000/mm3< 1,5 - 1,0 x 109/l)

Grad 3 (< 1000 - 500/mm3 Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität< 1,0 - 0,5 x 109/l) oder wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen

Grad 4 (< 500/mm3 ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und< 0,5 x 109/l) unveränderten Behandlungsintervallen fortführenb. Bei

Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4entwickeln, können in den folgenden Zyklen G-CSF oder

GM-CSF in Betracht gezogen werden.

a. Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V3.0 des National Cancer

Institute (NCI), siehe Neutrophile/Granulozyten; LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal).

b. Bei Patienten, die eine Lymphopenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann die Behandlung ohne Unterbrechungfortgesetzt werden.

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für die Kombinationstherapie bei Neutropenie

Schweregrad der Neutropenie Änderung des Dosierungsschemas(Anzeichen und Symptome[verkürzte Beschreibung nach

CTCAEa])

Grad 1 (< LLN - 1500/mm3 Bei allen erwachsenen Patienten, die eine< LLN - 1,5 x 109/l) oder Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine

Grad 2 (< 1500 - 1000/mm3 Primärprophylaxe mit G-CSF empfohlen. Dosis und< 1,5 - 1,0 x 109/l) Behandlungsintervalle beibehalten.

Grad 3 (< 1.000 - 500/mm3< 1,0 - 0,5 x 109/l) oder

Grad 4 (< 500/mm3< 0,5 x 109/l)

a. Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 des National Cancer

Institute (NCI), siehe Neutrophile/Granulozyten; LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs.

Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 enthalten Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie bzw. die

Kombinationstherapie für den Fall, dass sich während der Behandlung eine periphere sensorische odermotorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie für den Fall, dass sich eine peripheresensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert

Schweregrad der peripheren Änderung der Dosis und des Zeitplanssensorischen oder motorischen

Neuropathie(Anzeichen und Symptome[verkürzte Beschreibung nach

CTCAEa])

Grad 1 (Parästhesie und/oder Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

verminderte Reflexe, ohne

Funktionsverlust)

Grad 2 (Beeinträchtigung der Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität

Funktion, jedoch keine wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen

Beeinträchtigung der ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung

Alltagsaktivitäten) von 1,2 mg/kg bis höchstens 120 mg alle 3 Wochenfortsetzen.

Grad 3 (Beeinträchtigung der Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität

Alltagsaktivitäten) wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangenist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierungvon 1,2 mg/kg bis höchstens 120 mg alle 3 Wochenfortsetzen.

Grad 4 (sensorische Neuropathie, Behandlung abbrechen.die stark behindernd ist,oder motorische

Neuropathie, dielebensbedrohlich ist oderzu einer Lähmung führt)

a. Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V3.0 des National Cancer

Institute (NCI), siehe Neuropathie: motorisch; Neuropathie: sensorisch; und neuropathische Schmerzen.

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für die Kombinationstherapie für den Fall, dass sich eineperiphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert

Kombinationstherapie Kombinationstherapiemit AVD mit CHP

Schweregrad der peripheren Änderung der Dosis und Änderung der Dosis undsensorischen oder motorischen des Zeitplans des Zeitplans

Neuropathie(Anzeichen und Symptome [verkürzte

Beschreibung nach CTCAEa])

Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Dosis und Dosis und

Reflexe, ohne Funktionsverlust) Behandlungsintervalle Behandlungsintervallebeibehalten. beibehalten.

Grad 2 (Beeinträchtigung der Funktion, Dosis auf 0,9 mg/kg bis Sensorische Neuropathie:jedoch keine Beeinträchtigung höchstens 90 mg alle Behandlung mit derder Alltagsaktivitäten) 2 Wochen verringern. gleichen Dosis fortsetzen.

Motorische Neuropathie:

Dosis auf 1,2 mg/kg bishöchstens 120 mg alle3 Wochen verringern.

Grad 3 (Beeinträchtigung der Behandlung mit Sensorische Neuropathie:

Alltagsaktivitäten) ADCETRIS aussetzen bis Dosis auf 1,2 mg/kg bis

Toxizität ≤ Grad 2, dann höchstens 120 mg alle

Behandlung mit einer 3 Wochen verringern.niedrigeren Dosis von Motorische Neuropathie:0,9 mg/kg bis höchstens Behandlung abbrechen.90 mg alle 2 Wochenwieder aufnehmen.

Grad 4 (sensorische Neuropathie, die Behandlung abbrechen. Behandlung abbrechen.stark behindernd ist, odermotorische Neuropathie, dielebensbedrohlich ist oder zueiner Lähmung führt)

a. Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 des National

Cancer Institute (NCI), siehe Neuropathie: motorisch; Neuropathie: sensorisch; und neuropathische Schmerzen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisseüberwacht werden. Es gibt keine Erfahrungswerte aus klinischen Studien mit ADCETRIS in

Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denendas Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dl und/oder die Kreatinin-Clearance oder die errechnete

Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min beträgt. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit einer

Chemotherapie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisseüberwacht werden. Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung, die

ADCETRIS in Kombination mit AVD erhalten, beträgt 0,9 mg/kg, die als intravenöse Infusion über30 Minuten alle 2 Wochen verabreicht wird. Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung, die ADCETRIS in Kombination mit CHP erhalten, beträgt 1,2 mg/kg, die alsintravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Es gibt keine Erfahrungswerteaus klinischen Studien mit ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion, bei denen der Bilirubinwert die Obere Normalgrenze (ON) > 1,5-fachübersteigt (ausgenommen sind Patienten mit Gilbert Syndrom), oder wenn der

Alanin-Aminotransferase(ALT)- oder der Aspartat-Aminotransferase(AST)-Wert die ON > 3-fachübersteigt, oder > 5-fach, wenn es gute Gründe gibt, diese Erhöhung auf Leber-lokalisiertes HLzurückzuführen. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie sollte bei

Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung vermieden werden.

Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 1,2 mg/kg, dieals intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschigüberwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beträgt 1,2 mg/kg, die alsintravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 65 Jahren sind dieselben wie bei Erwachsenen. Diederzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADCETRIS bei Kindern (unter 18 Jahren) sind nicht erwiesen.

Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es könnenjedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die empfohlene Dosis ADCETRIS wird über 30 Minuten infundiert.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

ADCETRIS darf nicht als intravenöse Stoßtherapie oder als Bolus verabreicht werden. ADCETRISmuss durch eine dafür reservierte intravenöse Leitung verabreicht werden und darf nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS verursacht pulmonale Toxizität (siehe

Abschnitt 4.5).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus(JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Todführen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvormehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankungdes zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und ofttödlich verläuft.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive

Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PMLhinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf

PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließenneurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchungauf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schließt PMLnicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative

Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung von ADCETRIS Dosen muss dauerhaft eingestelltwerden, wenn die Diagnose von PML bestätigt wird.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patientmöglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurde akute Pankreatitis beobachtet. Über Fällemit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Patienten sollen engmaschig hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Schmerzen im

Abdomen kontrolliert werden. Diese Schmerzen könnten auf eine akute Pankreatitis hindeuten. Für die

Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylaseund Serumlipase, und bildgebende Verfahren des Abdomens, solche wie Ultraschall und anderegeeignete Untersuchungsmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis solltedie Gabe von ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitisbestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität

Es wurden Fälle von pulmonaler Toxizität, einschließlich Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankungund akutem Atemnot-Syndrom (ARDS), einige mit tödlichem Verlauf, bei Patienten berichtet, die mit

ADCETRIS behandelt wurden. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichertist, kann das Risiko für eine pulmonale Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neuauftretenden oder sich verstärkenden pulmonalen Symptomen (z. B. Husten, Dyspnoe), sollteumgehend eine diagnostische Einschätzung vorgenommen sowie eine angemessene Behandlung von

Patienten eingeleitet werden. Es sollte erwogen werden die Dosierung von ADCETRIS während der

Auswertung und bis zur symptomatischen Verbesserung beizubehalten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie

Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen

Ausgängen), Herpes zoster und Cytomegalovirus (CMV) (Reaktivierung) sowie opportunistische

Infektionen wie Pneumocystis-jiroverci Pneumonie und orale Candidiasis berichtet. Die Patientensollten während der Behandlung sorgfältig dahingehend überwacht werden, ob sich eine möglicheschwere und opportunistische Infektion entwickelt.

Es wurden Fälle von infusionsbedingten Sofort- und Spät-Reaktionen (immediate and delayedinfusion-related reactions, IRR) sowie anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eineanaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abgebrochenund eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische

Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einerlangsameren Geschwindigkeit begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine IRR aufgetretenwar, sollten für die nachfolgenden Infusionen entsprechend prämediziert werden. Die Prämedikationkann Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid enthalten.

Bei Patienten mit Antikörper gegen Brentuximab vedotin treten IRR häufiger und in schwererer

Ausprägung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Bei

Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines

Tumorlyse-Syndroms. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und entsprechend medizinischbehandelt werden. Die Behandlung von TLS kann eine forcierte Hydrierung, Überwachung der

Nierenfunktion, Korrektur von Elektrolytstörungen, anti-hyperurikämische Therapie und eineunterstützende Behandlung umfassen.

ADCETRIS kann sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie verursachen. Einedurch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise eine Folge kumulativer

Exposition zu diesem Arzneimittel und ist in den meisten Fällen reversibel. In den klinischen Studienzeigte sich bei einem Großteil der Patienten ein vollständiges Abklingen oder eine Verbesserung der

Symptome (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Neuropathie, wie

Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische

Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sichverschlechternder peripherer Neuropathie kann ein Aufschub der Verabreichung und eine

Dosisreduktion von ADCETRIS oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Hämatologische Toxizität

Unter ADCETRIS können Grad 3 oder Grad 4 Anämie, Thrombozytopenie und anhaltende(≥ 1 Woche) Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte einkomplettes Blutbild erstellt werden. Wenn sich eine Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie entwickelt, siehe

Abschnitt 4.2.

Febrile Neutropenie

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter

Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit < 1,0 x 109/l neutrophile

Granulozyten, Fieber ≥ 38,5 °C; Ref. CTCAE v3) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollteein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwachtwerden und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen

Verfahren behandelt werden.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit AVD oder CHP, war ein fortgeschrittenes Alter ein

Risikofaktor für febrile Neutropenie. Wenn ADCETRIS in Kombination mit AVD oder CHP gegebenwird, wird bei allen erwachsenen Patienten unabhängig von deren Alter ab der ersten Dosis einevorhergehende Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle schwerer Hautreaktionen (SCARs), einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) sowie Arzneimittlexanthemmit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (drug reaction with eosinophilia and systemicsymptoms, DRESS) gemeldet. Über tödliche Ausgänge von SJS und TEN wurde berichtet. Wenn ein

SJS, TEN oder DRESS auftritt, muss ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische

Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschließlich gastrointestinaler Obstruktion, Ileus,

Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Hämorrhagie, einigemit Todesfolge, wurden bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, berichtet. Bei dem

Auftreten von neuen oder sich verschlechternden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische

Auswertung und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurde von einer Hepatotoxizität in Form von erhöhten

Alanin-Aminotransferase- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase- (AST) Werten berichtet. Es sindauch schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, einschließlich Todesfällen, aufgetreten.

Vorbestehende Lebererkrankungen, Komorbiditäten und begleitende medikamentöse Behandlungkönnen das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberfunktion sollte vor dem Beginn einer Behandlunguntersucht und bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, regelmäßig überprüft werden. Patienten, beidenen eine Hepatotoxizität auftritt, benötigen eventuell eine Verzögerung der Behandlung, eine

Änderung der Dosierung oder einen Abbruch der Behandlung mit ADCETRIS.

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne

Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten beijedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum engüberwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.

Paravasation an der Infusionsstelle

Es ist zu einem Paravasat während intravenösen Infusionen gekommen. Angesichts der Möglichkeiteines Paravasats wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung genauauf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor.

Verfügbare Daten ergeben, dass die MMAE-Clearance möglicherweise bei schweren

Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und durch niedrige

Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.2).

CD30+ CTCL

Das Ausmaß der Behandlungsauswirkungen bei anderen CD30+ CTCL-Subtypen außer Mycosisfungoides (MF) und primär kutanem anaplastischem großzelligem Lymphom (pcALCL) ist aufgrundfehlender belastbarer Nachweise nicht klar. In zwei einarmigen Phase-2-Studien mit ADCETRISkonnte die Krankheitsaktivität in den Subtypen Sézary-Syndrom (SS), lymphomatoide Papulose (LyP)und gemischte CTCL-Histologie nachgewiesen werden. Diese Daten legen nahe, dass die

Wirksamkeit und Sicherheit auf andere CTCL CD30+ -Subtypen extrapoliert werden können.

Dennoch sollte ADCETRIS erst nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen

Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Einzelfall und mit Vorsicht bei anderen CD30+ CTCL-Patienteneingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über den CYP3A4-Stoffwechselweg(CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren) metabolisiert werden

Die gleichzeitige Gabe von Brentuximab vedotin mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4- und

P-gp-Inhibitor, erhöhte die Exposition von dem Antimikrotubuli-Wirkstoff MMAE um rund 73 % undbeeinflusste die Plasma-Exposition von Brentuximab vedotin nicht. Daher kann die gleichzeitige Gabevon Brentuximab vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die

Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Tabelle 1 und

Tabelle 2 für Dosierungsempfehlungen bei Neutropenie (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe von Brentuximab vedotin mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor,veränderte die Plasma-Exposition von Brentuximab vedotin nicht. Obwohl die PK-Daten nur begrenztsind, scheint die gleichzeitige Gabe von Rifampicin zu einer reduzierten Plasma-Konzentration vonnachweisbaren MMAE-Metaboliten zu führen.

Die gleichzeitige Gabe von Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, zusammen mit Brentuximabvedotin beeinflusste den Metabolismus von Midazolam nicht. Daher ist nicht zu erwarten, dass

Brentuximab vedotin die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiertwerden, beeinflusst.

Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (antibody drugconjugate, ADC) und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach einer Verabreichung von Brentuximabvedotin in Kombination mit AVD ähnelten denen bei der Monotherapie.

Die gleichzeitige Anwendung von Brentuximab vedotin hatte keinen Einfluss auf die

Plasmaexposition von AVD.

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach einer

Verabreichung von Brentuximab vedotin in Kombination mit CHP ähnelten denen der Monotherapie.

Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Brentuximab vedotin Einfluss auf die

Exposition von CHP hat.

Bleomycin

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Brentuximab vedotin und

Bleomycin (B) durchgeführt. In einer Phase-1-Dosisfindungs- und Sicherheitsstudie (SGN35-009)wurde bei 11 von 25 Patienten (44 %), die mit Brentuximab vedotin plus ABVD behandelt wurden,eine nicht akzeptable pulmonale Toxizität (einschließlich 2 tödlicher Ereignisse) festgestellt. Bei

Brentuximab vedotin + AVD wurden keine pulmonale Toxizität oder tödliche Ereignisse gemeldet.

Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Frauen in gebärfähigem Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit

ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle

Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eineschwangere Frau behandelt werden muss, muss sie deutlich über das potenzielle Risiko für den Fötushingewiesen werden.

Der Abschnitt Fertilität weiter unten enthält Hinweise zur Beratung von Frauen, deren männliche

Partner mit ADCETRIS behandelt werden.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Brentuximab vedotin oder seine Metabolite in die

Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl daspotentielle Risiko des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab vedotin Hodentoxizität undkann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAEaneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt 5.3). Männern, die mit diesem Arzneimittelbehandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.

Männern, die mit diesem Medikament behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlungund bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

ADCETRIS kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen (z.B. Schwindelgefühl) haben, siehe Abschnitt 4.8.

Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS basiert auf den verfügbaren Daten klinischer Studien, dem

Named Patient Programm (NPP) und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung. Die

Häufigkeiten der unten und in Tabelle 5 beschriebenen Nebenwirkungen wurden auf Basis der Datenvon klinischen Studien bestimmt.

Im gepoolten Datensatz von ADCETRIS als Monotherapie in den HL-, sALCL- und CTCL-Studien(SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 und C25007, siehe

Abschnitt 5.1) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Infektionen, periphere sensorische

Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege,

Arthralgie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Juckreiz, periphere motorische Neuropathie,infusionsbedingte Reaktionen, Verstopfung, Dyspnoe, Myalgie, Gewichtsverlust und

Bauchschmerzen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12 % der Patienten auf. Die Häufigkeit von einmaligen,schwerwiegenden Nebenwirkungen lag bei ≤ 1 %.

Unerwünschte Ereignisse führten bei 24 % der Patienten, die ADCETRIS erhielten, zum Abbruch der

Die Sicherheitsdaten bei Patienten, die erneut mit ADCETRIS (SGN35-006, siehe Abschnitt 5.1)behandelt wurden, entsprachen denen, die in den kombinierten Phase-2-Zulassungsstudien beobachtetwurden, mit Ausnahme der peripheren motorischen Neuropathie, die eine höhere Inzidenz aufwies(28 % gegenüber 9 % in den Phase-2-Zulassungsstudien) und hauptsächlich Grad 2 war. Patientenhatten auch eine höhere Inzidenz von Arthralgie, Anämie Grad 3 und Rückenschmerzen im Vergleichzu den in den kombinierten Phase-2-Zulassungsstudien beobachteten Patienten.

Die Sicherheitsdaten bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL ohne vorausgegangene

Stammzelltransplantation und mit einer Behandlung in der empfohlenen Dosierung von 1,8 mg/kg alledrei Wochen in einer einarmigen Phase-4-Studie (n = 60), in der Phase 1 in Dosis-Eskalations- undklinisch-pharmakologischen Studien (n = 15 Patienten) sowie bei dem NPP (n = 26 Patienten) (siehe

Abschnitt 5.1) entsprachen dem Sicherheitsprofil der zulassungsrelevanten klinischen Studien.

Informationen zur Sicherheit von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS(Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) oder Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison(CHP)) verabreicht werden, finden sich in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation).

In den Studien zu ADCETRIS als Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem,bislang unbehandeltem HL (C25003) und 223 Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Peripheres

T-Zell-Lymphom ohne weitere Spezifizierung (PTCL) (SGN35-014), waren die häufigsten

Nebenwirkungen (≥ 10 %): Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit,

Verstopfung, Erbrechen, Diarrhoe, Erschöpfung, Pyrexie, Haarausfall, Anämie, Gewichtsverlust,

Stomatitis, febrile Neutropenie, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit,

Knochenschmerzen, Hautausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen,periphere motorische Neuropathie, Infektionen der oberen Atemwege und Schwindel.

Bei Patienten, die eine ADCETRIS-Kombinationstherapie erhielten, traten bei 34 % der Patientenschwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 3 % der

Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15 %), Pyrexie (5 %) und Neutropenie (3 %).

Unerwünschte Ereignisse führten bei 10 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung. Zu denunerwünschten Ereignissen, die bei ≥ 2 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten,gehörten periphere sensorische Neuropathie und periphere Neuropathie.

Die Nebenwirkungen von ADCETRIS sind gemäß MedDRA-System nach Organklassen und dembevorzugten Terminus aufgelistet (siehe Tabelle 5). Innerhalb der Systemorganklassen wird die

Häufigkeit der Nebenwirkungen wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen von ADCETRIS

Organklasse Nebenwirkungen Nebenwirkungen(Monotherapie) (Kombinationstherapie)

Sehr häufig Infektiona, Infektion der oberen Infektiona, Infektion der oberen

Atemwege Atemwege

Häufig Herpes zoster, Pneumonie, Herpes Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/simplex, orale Candidiasis septischer Schock, Herpes zoster

Gelegentlich Pneumonie durch Pneumocystis Herpes simplex, Pneumonie durchjiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, Pneumocystis jiroveci

Cytomegalovirusinfektion oder

Reaktivierung dieser Infektion,

Sepsis/septischer Schock

Häufigkeit nicht Progressive multifokalebekannt Leukoenzephalopathie

Sehr häufig Neutropenie Neutropeniea, Anaemie, febrile

Häufig Anämie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Gelegentlich Febrile Neutropenie

Gelegentlich Anaphylaktische Reaktionen Anaphylaktische Reaktionen

Sehr häufig Appetitlosigkeit

Häufig Hyperglykämie Hyperglykämie

Gelegentlich Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie, Periphere sensorische Neuropathiea,periphere motorische Neuropathie periphere motorische Neuropathiea,

Schwindel

Häufig Schwindel

Gelegentlich Demyelinisierende Polyneuropathie

Organklasse Nebenwirkungen Nebenwirkungen(Monotherapie) (Kombinationstherapie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig Husten, Dyspnoe Husten, Dyspnoe

Sehr häufig Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen,

Verstopfung, Bauchschmerzen Durchfall, Bauchschmerzen, Stomatitis

Gelegentlich Akute Pankreatitis Akute Pankreatitis

Häufig Erhöhte Alanin- Erhöhte Alanin-

Aminotransferase/Aspartat- Aminotransferase/Aspartat-

Aminotransferase (ALT/AST) Aminotransferase (ALT/AST)

Sehr häufig Hautausschlaga, Juckreiz Haarausfall, Hautausschlaga

Häufig Haarausfall Pruritus

Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom/Toxisch- Stevens-Johnson-Syndrombepidermale Nekrolyse

Nicht bekannt Arzneimittlexanthem mit Eosinophilieund systemischen Manifestationen(DRESS)

Sehr häufig Arthralgie, Myalgie Knochenschmerzen, Arthralgie,

Myalgie, Rückenschmerzen

Häufig Rückenschmerzen

Sehr häufig Müdigkeit, Fieber, infusionsbedingte Müdigkeit, Fieber

Reaktionena

Häufig Schüttelfrost infusionsbedingte Reaktionena,

Schüttelfrost

Nicht bekannt Extravasation an der Infusionsstellec

Untersuchungen

Sehr häufig Gewichtsverlust Gewichtsverlust

a. Entspricht der Zusammenfassung der bevorzugten Begriffe.

b. Toxisch-epidermale Nekrolyse wurde im Bereich der Kombinationstherapie nicht berichtet.

c. Ein Paravasat kann zu Hautrötung, Schmerzen, Schwellung, Blasenbildung, Exfoliation und Zellulitis an der bzw. umdie Infusionsstelle herum führen.

Neutropenie und febrile Neutropenie

Neutropenie führte in klinischen Studien bei 13 % der Patienten zu Dosisverzögerungen. Neutropenievom Grad 3 wurde bei 13 % und Neutropenie vom Grad 4 bei 5 % der Patienten berichtet. Bei einem

Patienten musste wegen Neutropenie die Dosis verringert und bei einem weiteren Patienten die

Behandlung aufgrund von Neutropenie abgebrochen werden.

Unter dieser Behandlung kann sich eine schwere und länger anhaltende (≥ 1 Woche) Neutropenieentwickeln, wodurch sich das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöhen kann.

Febrile Neutropenie wurde bei weniger als 1 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten in den Phase-2-Zulassungsstudien (SG035-0003 und SG035-0004) war die mittlere

Dauer der Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie beschränkt (1 Woche); 2 % der Patienten hatten eine

Grad 4-Neutropenie, die ≥ 7 Tage dauerte. Weniger als die Hälfte der Patienten in der pivotalen

Phase-2-Population mit Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie wies zeitlich assoziierte Infektionen auf unddie Mehrheit der zeitlich assoziierten Infektionen hatte einen Schweregrad von 1 oder 2.

In den klinischen Studien mit ADCETRIS als Kombinationstherapie führte Neutropenie bei 19 % der

Patienten zum Aussetzen der Behandlung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17 % und eine

Neutropenie Grad 4 bei 41 % der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine

Dosisverringerung und < 1 % setzten eines oder mehrere der Studienarzneimittel aufgrund von

Neutropenie ab.

Eine febrile Neutropenie wurde bei 20 % der Patienten gemeldet, die vorab keine Prophylaxe mit

G-CSF erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit febriler Neutropenie betrug bei den

Patienten, die vorab eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten hatten, 13 %.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen traten in klinischen Studien bei 10 % der

Patienten auf, Sepsis und septischer Schock traten bei < 1 % der Patienten auf. Die am häufigstenberichteten opportunistischen Infektionen waren Herpes zoster und Herpes simplex.

In den klinischen Studien zu ADCETRIS als Kombinationstherapie traten bei 15 % der Patientenschwerwiegende Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen auf; Sepsis, neutropenische

Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie traten bei 4 % der Patienten auf. Die am häufigstengemeldeten opportunistischen Infektionen waren Herpesvirusinfektionen.

In klinischen Studien trat bei 57 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf, eineperiphere motorische Neuropathie trat bei 13 % der Patienten auf. Die periphere Neuropathie führtebei 15 % zu einem Abbruch der Behandlung, bei 15 % zu einer Dosisverringerung und bei 16 % zu

Dosisverzögerungen. Bei Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane

Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Dauer der Behandlungvon Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, betrug11 Zyklen.

Bei denjenigen Patienten, bei denen in den Phase-2-Zulassungsstudien (SG035-0003 und

SG035-0004) und in den randomisierten Phase-3-Monotherapiestudien (SGN35-005 und C25001)eine periphere Neuropathie auftrat, reichte die mediane Nachverfolgungszeit ab dem Ende der

Behandlung bis zur letzten Untersuchung von 48,9 bis zu 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten

Untersuchung waren bei den meisten Patienten (82 - 85 %), bei denen eine periphere Neuropathieaufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert.

Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der peripheren

Neuropathiesymptome 16 bis 23,4 Wochen.

Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL oder sALCL, die erneut mit ADCETRIS(SGN35-006) behandelt wurden, zeigte sich bei einem Großteil der Patienten (80 %) zum Zeitpunktder letzten Untersuchung ebenfalls eine Verbesserung bzw. ein völliges Abklingen der Symptome derperipheren Neuropathie.

In der klinischen Studie zu ADCETRIS als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67 % der

Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei11 % der Patienten auf. Die periphere Neuropathie führte bei 7 % zu einem Abbruch der Behandlung,bei 21 % zu einer Dosisverringerung und bei 1 % der Patienten zu einem Aussetzen der Behandlung.

Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum

Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, die die Behandlung aufgrund einerperipheren Neuropathie abbrachen, erhielten im Median 8 Dosen ADCETRIS+AVD (A+AVD) bevordie Behandlung mit einem oder mehreren Wirkstoffen abgebrochen wurde.

Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, lag die mediane Nachverfolgungszeitvom Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 286 Wochen. Zum Zeitpunkt derletzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (86 %), bei denen eine periphere Neuropathieaufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert.

Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der Symptomeeiner peripheren Neuropathie17 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 283 Wochen).

In der klinischen Studie mit ADCETRIS als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52 % der

Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei9 % der Patienten auf. Eine periphere Neuropathie führte bei 1 % zu einem Abbruch der Behandlung,bei 7 % zu einer Dosisverringerung und bei < 1 % der Patienten zu einem Aussetzen der Behandlung.

Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum

Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, die die Behandlung aufgrund einerperipheren Neuropathie abbrachen, erhielten im Median 5 Dosen A+CHP, bevor die Behandlung miteinem oder mehreren Wirkstoffen abgebrochen wurde.

Bei denjenigen Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, lag die mediane

Nachverfolgungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 177 Wochen.

Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 64 % der Patienten, bei denen eine periphere

Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sichgebessert. Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung derperipheren Neuropathiesymptome 19 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 205 Wochen).

IRR wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit,

Atemnot, Juckreiz und Husten wurden von 12 % der Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionenwurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unteranderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nichtdarauf beschränken.

IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit,

Dyspnoe, Pruritus, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Pyrexie wurden bei 8 % der

Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Symptomeeiner anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und

Bronchospasmus sein.

In klinischen Studien wurden die Patienten in regelmäßigen Abständen mit einem empfindlichenelektrochemisch lumineszierenden Immunoassay auf Antikörper gegen Brentuximab vedotinuntersucht. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab vedotin wurde eine höhere Inzidenz voninfusionsbedingten Reaktionen beobachtet als bei Patienten, die als temporär positiv oder negativgetestet wurden.

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Brentuximab vedotin korrelierte nicht mit einem klinischrelevanten Rückgang der Brentuximab vedotin Serumspiegel und führte nicht zu einer Verminderungder Wirksamkeit von Brentuximab vedotin. Obwohl das Vorhandensein von Antikörpern gegen

Brentuximab vedotin nicht zwangsläufig die Entwicklung einer IRR prognostiziert, gab es eine höhere

Inzidenz von IRR bei Patienten, die anhaltend Anti-Drug-Antikörper-positiv (ADA) waren im

Vergleich zu Patienten, die temporär ADA-positiv bzw. niemals ADA-positiv waren.

Monotherapie-Studie C25002

Bei den pädiatrischen Patienten, die als ADA-positiv bestätigt wurden, gab es einen Trend zu einererhöhten Brentuximab-vedotin-Clearance. Es wurden keine Patienten im Alter unter 12 Jahren (0 von11) und 2 Patienten im Alter ab 12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA-positiv.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Der Anteil an ADA-Positivität war in der Studie C25004 gering; 4 Patienten (im Alter von≥ 12 Jahren) von 59 Patienten wurden vorübergehend ADA-positiv, und kein Patient wurde anhaltend

ADA-positiv. Aufgrund der geringen Anzahl von vorübergehend ADA-positiven Patienten ist die

Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit uneindeutig.

Monotherapie-Studie C25002

Die Sicherheit wurde in einer Phase-1/2-Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 7-17 Jahren(n = 36) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Im

Rahmen dieser Studie an 36 Patienten wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Die Sicherheit wurde in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten im Altervon 6 bis 17 Jahren mit zuvor unbehandelter klassischer CD30+ HL-Erkrankung im fortgeschrittenen

Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studiewurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet. Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeteschwerwiegende Nebenwirkung war febrile Neutropenie (17 %). Eine G-CSF-Prophylaxe wurde indas Ermessen des Arztes gestellt. In dieser Studie wurden bei 24 % der pädiatrischen Patienten

Periphere Neuropathie-Ereignisse (gemäß standardisierter MedDRA-Abfrage) gemeldet.

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entspricht im Wesentlichen dem von erwachsenen

Patienten. Allerdings sind ältere Patienten möglicherweise anfälliger für Ereignisse wie Pneumonie,

Neutropenie und febrile Neutropenie.

Bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre; n = 186 [21 %]), war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in allen

Behandlungsarmen ähnlich. Bei älteren Patienten wurden mehr schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse und Dosisveränderungen (einschließlich Aussetzen der Verabreichung, Dosisreduktionenund Behandlungsabbrüche) im Vergleich zur Gesamtpopulation der Studie berichtet. Dasfortgeschrittene Alter stellte bei den Patienten in beiden Armen einen Risikofaktor für febrile

Neutropenie dar. Bei älteren Patienten, die eine G-CSF-Primärprophylaxe erhalten hatten, lag die

Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie unter der derjenigen, die keine

G-CSF-Primärprophylaxe erhalten hatten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei einer Überdosierung mit ADCETRIS. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen, vor allem Neutropenie, überwachtwerden und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; ATC-Code: L01FX05

Brentuximab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das ein Zytostatikum freisetzt,und selektiv bei CD30-tragenden Tumorzellen eine Apoptose auslöst. Präklinische Daten deutendarauf hin, dass die biologische Aktivität von Brentuximab vedotin auf einem mehrstufigen Prozessberuht. Durch Bindung des ADC an CD30 auf der Zellenoberfläche wird die Internalisierung des

ADC-CD30-Komplexes ausgelöst, der dann in das lysosomale Kompartiment eingeschleust wird.

Innerhalb der Zelle wird durch eine proteolytische Spaltung ein klar definierter aktiver Bestandteil,

MMAE, freigesetzt. Die Bindung von MMAE an Tubulin stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalbder Zelle, wodurch der Zellzyklus unterbrochen und ein programmierter Zelltod der

CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst wird.

Bei klassischem HL, sALCL und CTCL-Subtypen (einschließlich MF und pcALCL) ist CD30 als

Antigen auf der Oberfläche der malignen Zellen exprimiert. Diese Expression ist unabhängig vom

Krankheitsstadium, der Therapielinie oder dem Transplantationsstatus. Diese Eigenschaften machenaus CD30 ein Ziel für eine therapeutische Intervention. Durch den auf CD30 gerichteten

Wirkmechanismus ist Brentuximab vedotin in der Lage, Chemotherapie-Resistenzen zu überwinden,da CD30 gleichbleibend bei Patienten exprimiert wird, die refraktär auf Kombinationschemotherapiensind, ungeachtet dem vorherigen Transplantationsstatus. Der auf CD30 gerichtete Wirkmechanismusvon Brentuximab vedotin, die fortgesetzte Expression von CD30 im Verlauf einer klassischen

HL-, sALCL- bzw. CD30+ CTCL-Erkrankung und bei unterschiedlichen Vortherapien sowie dieklinische Evidenz für eine Wirkung in CD30-positiven malignen Erkrankungen nach verschiedenenvorausgegangenen Therapielinien bilden eine biologische Begründung für die Verwendung bei

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem HL und sALCL mit und ohnevorausgegangener autologen Stammzelltransplantation und CD30+ CTCL nach mindestens 1vorangegangenen systemischen Behandlung.

Die Beteiligung von anderen Antikörper-assoziierten Funktionen am Wirkmechanismus wurde nichtausgeschlossen.

Von 52 Patienten, die alle 3 Wochen 1,8 mg/kg Brentuximab vedotin in einer einarmigen, offenen,multizentrischen Phase-1-Studie zur kardiologischen Verträglichkeit erhielten, waren 46 Patienten mit

CD30-exprimierenden malignen hämatologischen Erkrankungen auswertbar. Das primäre Ziel bestanddarin, die Wirkung von Brentuximab vedotin auf die kardiale ventrikuläre Repolarisation zubeurteilen. Die vorher festgelegte primäre Analyse war die QTc-Veränderung vom Ausgangswertgemessen zu mehreren Zeitpunkten in Zyklus 1.

Das obere 90-%-Konfidenzintervall (KI) um die mittlere Wirkung auf QTc betrug zu jedem

Messzeitpunkt nach Beginn der Studie in Zyklus 1 und Zyklus 3 < 10 ms. Diese Daten deuten daraufhin, dass Brentuximab vedotin in einer Dosierung von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen bei Patienten mit

CD30-exprimierenden Tumoren keine klinisch relevante QT-Verlängerung verursacht.

Hodgkin-Lymphom

Studie C25003

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurden in einer randomisierten, offenen,zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1334 Patienten mit fortgeschrittenem, bislang unbehandeltem

HL in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D][AVD]) untersucht. Patienten mit lymphozytenprädominantem nodulärem HL (NLPHL) wurden nichtin die Studie aufgenommen. Alle Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30-exprimierende

Erkrankung. Bei 62 % der Patienten lag ein extranodaler Befall vor. Von den 1334 Patienten wurden664 Patienten in den ADCETRIS + AVD-Arm und 670 Patienten in den ABVD-Arm (Doxorubicin[A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D]) randomisiert und nach der Anzahl der

Risikofaktoren gemäß dem International Prognostic Factor Project (IPFP) und nach der geografischen

Region stratifiziert. Die Patienten wurden jeweils am 1. und am 15. Tag eines 28-tägigen Zyklus mit1,2 mg/kg ADCETRIS als intravenöse Infusion über 30 Minuten + 25 mg/m² Doxorubicin, 6 mg/m²

Vinblastin und 375 mg/m² Dacarbazin behandelt. Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen lag bei 6(Bereich 1 bis 6 Zyklen). Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Patienten- und

Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt. Zwischen den beiden Studienarmen gab es keine relevanten

Unterschiede bei den Patienten- und Krankheitsmerkmalen.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt der

Phase-3-HL-Studie mit bislang unbehandelten Patienten

Patientenmerkmale ADCETRIS + AVD ABVDn = 664 n = 670

Mittleres Alter (Bereich) 35 Jahre (18-82) 37 Jahre (18-83)

Patienten ≥ 65 Jahre n (%) 60 (9) 62 (9)

Geschlecht, n (%) 378M (57) 398M (59)286F (43) 272F (41)

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Status,n (%)0 376 (57) 378 (57)1 260 (39) 263 (39)2 28 (4) 27 (4)

Fehlend 0 2

Krankheitsmerkmale

Mittlere Zeit von der Diagnose HL bis zur ersten 0,92 Mo (0,1-21,4) 0,89 Mo

Verabreichung (Bereich) (0,0-81,4)

Krankheitsstadiuma bei der Diagnose HL, n (%)

III 237 (36) 246 (37)

IV 425 (64) 421 (63)nicht zutreffend 1 (< 1) 1 (< 1)

Fehlend 0 2 (< 1)

Extranodaler Befall zum Zeitpunkt der Diagnose, 411 (62) 416 (62)n (%)

IPFPb-Risikofaktoren, n (%)0-1 141 (21) 141 (21)2-3 354 (53) 351 (52)4-7 169 (25) 178 (27)

Knochenmarkbeteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose 147(22) 151 (23)bzw. der Aufnahme in die Studie, n (%)

B-Symptomea n (%) 400 (60) 381 (57)a Gemäß der Ann Arbor Stadieneinteilung.bIPFP = International Prognostic Factor Project.

Der primäre Endpunkt in Studie C25003 war das modifizierte progressionsfreie Überleben (modifiedprogression-free survival, mPFS) durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (independent reviewfacility, IRF), definiert als Zeitpunkt von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krankheit,

Tod oder bis zum Erhalt einer anschließenden Krebsbehandlung falls nach Durchführung der

Erstlinienbehandlung gemäß IRF keine komplette Remission (non-complete response [non-CR])erreicht wurde. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET (positronemission tomography)-Untersuchung nach Beendigung der Erstlinienbehandlung, die das Fehlen einerkompletten Remission (CR), definiert als Deauville-Score ≥ 3, zeigte. Das mediane modifizierte PFSgemäß IRF-Beurteilung wurde in keinem Behandlungsarm erreicht. Die Ergebnisse in der

Intent-to-treat (ITT)-Population zeigten bei ADCETRIS + AVD eine statistisch signifikante

Verbesserung des modifizierten progressionsfreien Überlebens mit einer stratifizierten Hazard Ratio(HR) von 0,770 (95-%-KI, 0,603; 0,983, p = 0,035), was einer 23 %igen Verringerung des Risikos vonmodifizierten PFS-Ereignissen für ADCETRIS + AVD im Vergleich zu ABVD entspricht.

Tabelle 7 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf modifiziertes progressionsfreies Überleben(mPFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der ITT-Population.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei bislang unbehandelten HL-Patienten die mit 1,2 mg/kg

ADCETRIS + AVD am jeweils 1. und 15. Tag eines 28-tägigen Behandlungszyklusses (ITT)behandelt wurden

Intent to Treat (ITT) Population

ADCETRIS + AVD ABVD Stratifizierte Hazard Ratio undn = 664 n = 670 p-Wert

Anzahl Ereignisse(%) 117 (18) 146 (22) 0,77(95-%-KI [0,60, 0,98])

Geschätztes mPFSa 82,1 77,2 p-Wert = 0,035gem. IRF nach (95-%-KI [78,8, (95-%-KI [73,7,2 Jahren (%) 85,0]) 80,4])0,73

Gesamtüber-lebenb

Anzahl Todesfälle (%) 28 (4) 39 (6) (95-%-KI [0,45, 1,18])p-Wert = 0,199aZum Zeitpunkt der Untersuchung betrug die mediane modifizierte PFS-Nachverfolgungszeit für beide Arme 24,6 Monate.bDaten aus einer vorläufigen OS-Analyse.

Abbildung 1: Modifiziertes progressionsfreies Überleben gemäß IRF in der ITT-Population(ADCETRIS + AVD im Vergleich zu ABVD)

Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich CR-Rate und ORR (objective responserate) zum Ende des randomisierten Behandlungsplans, CR-Rate am Ende der Erstlinienbehandlungund Rate der PET-Negativität am Ende des 2. Zyklus, Dauer des Ansprechens (duration of response,

DOR), Dauer der vollständigen Remission (duration of complete remission, DOCR), krankheitsfreies

Überleben (disease-free survival, DFS) sowie ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS)tendierten alle zugunsten von ADCETRIS + AVD in der ITT-Population.

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen des modifizierten PFS nach IRF zeigten keinen klinischbedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Armen bei älteren Patienten (Alter der Patienten ≥ 60

Jahre [n = 186] [HR = 1,00, 95-%-KI (0,58, 1,72)] und Alter ≥ 65 Jahre [n = 122] [HR = 1,01, 95 %]

KI (0,53, 1,94)] und Patienten ohne extranodale Lokalisation (n = 445) (HR = 1,04, 95-%-KI [0,67,1,62]).

Zum Stichtag 01. Juni 2021, d. h. circa 5 Jahre nach Einschluss des letzten Patienten, zeigten die

Ergebnisse in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, im

ADCETRIS + AVD-Arm im Vergleich zu den mit ABVD behandelten Patienten [HR = 0,59, 95-%-KI(0,396, 0,879)], siehe Abbildung 2.

In der Population im Stadium III zeigten die OS-Ergebnisse eine 14%ige Verringerung des

Sterberisikos im A + AVD-Arm im Vergleich zu den Patienten im ABVD-Arm (HR = 0,86, 95-%-

KI [0,452, 1,648]); in der Population in Stadium IV gab es eine 52%ige Verringerung des

Sterberisikos (HR = 0,48, 95-%-KI [0,286, 0,799]). Eine Untergruppenanalyse des OS zeigte keinenklinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen für Patienten ohneextranodale Lokalisation (n = 445) (HR = 1,18, 95-%-KI [0,641, 2,187]).

Das mediane Gesamtüberleben wurde weder für A+AVD- noch für ABVD-Patienten erreicht(95-%-KI (NE, NE)].

Abbildung 2: Gesamtüberleben (ADCETRIS + AVD vs. ABVD) (6 Jahre mediane

Nachverfolgungszeit)1,00,80,60,4

Logrank-Test p-Wert: 0,009

Hazard ratio (95 % Kl): 0,590 (0,396, 0,879)0,2 Anzahl der Ereignisse A+AVD: 39 ABVD: 64

Zensiert

Zensiert0,0

Zeit (Monate) ab der Randomisierung

Umfang Risikopopulation

Eine deskriptive Analyse des Gesamtüberlebens wurde anhand von Daten mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von über 7 Jahren für das Gesamtüberleben durchgeführt. In der ITT-

Population war ein geringerer Anteil der zu A + AVD randomisierten Patienten gestorben(44 Todesfälle, 7 %) als bei den zu ABVD randomisierten Patienten (67 Todesfälle, 10 %; HR = 0,61,95-%-KI [0,414, 0,892]). Der Anteil der verstorbenen Patienten in Stadium III, die A + AVD(20 Todesfälle, 8 %) und ABVD (20 Todesfälle, 8 %) erhielten, war ähnlich hoch (HR = 1,00, 95-%-

KI [0,540, 1,866]). Ein geringerer Anteil der Patienten im Stadium IV, die zu A + AVD randomisiertworden waren (24 Todesfälle, 6 %), war im Vergleich zu den Patienten, die zu ABVD randomisiertworden waren, gestorben (46 Todesfälle, 11 %; HR = 0,48, 95-%-KI [0,291, 0,784]).

In der ITT-Population erhielten 33 % weniger Patienten, die in der ITT-Population mit

ADCETRIS + AVD behandelt worden waren, eine anschließende Salvage-Chemotherapie (n = 66)und eine Hochdosis-Chemotherapie und Transplantation (n = 36) verglichen mit denen, die mit ABVDbehandelt worden waren (n = 99 und n = 54). Von den Patienten mit Stadium IV erhielten 35 %weniger Patienten, die mit ADCETRIS + AVD behandelt worden waren, eine anschließende

Salvage-Chemotherapie (n = 45) im Vergleich zu denen mit ABVD (n = 69) und 22 % weniger der mit

ADCETRIS + AVD behandelten Patienten erhielten eine Hochdosis-Chemotherapie und

Transplantation (n = 29) verglichen mit denen, die mit ABVD behandelt worden waren (n = 37).

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

Studie SGN35-005

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, zweiarmigen, multizentrischen Studie bei 329 Patienten mit HL und erhöhtem

Rezidiv- und Progressionsrisiko nach einer ASCT untersucht. Patienten mit bekannterzerebraler/meningealer Erkrankung, einschließlich PML in der Vorgeschichte, waren von der

Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Merkmale der Patientenpopulation sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Von den 329 Patienten wurden per Randomisierung 165 Patienten dem Verum- und 164 dem

Placeboarm zugeteilt. In der Studie erhielten die Patienten planmäßig ihre erste Dosis nach der

Erholung von der ASCT (30 - 45 Tage nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg

ADCETRIS oder entsprechendes Placebo intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen für bis zu16 Zyklen.

Um die Teilnahmevoraussetzungen zu erfüllen, musste bei den Patienten mindestens einer derfolgenden Risikofaktoren vorliegen:

* HL refraktär gegenüber der Erstlinientherapie.

* HL-Rezidiv oder -Progression < 12 Monate nach dem Ende der Erstlinientherapie.

* Extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs vor der ASCT, einschließlich extranodaler

Ausbreitung nodaler Neoplasie in benachbarte lebenswichtige Organe.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale zu Beginn der

Phase-3-Studie zu HL nach ASCT

Patientenmerkmale ADCETRIS Placebon = 165 n = 164

Mittleres Alter, Jahre (Bereich) 33 Jahre (18 - 71) 32 Jahre (18 - 76)

Geschlecht 76 M (46 %)/89 W (54 %) 97 M (59 %)/67 W (41 %)

ECOG-Status0 87 (53 %) 97 (59 %)1 77 (47 %) 67 (41 %)2 1 (1 %) 0

Krankheitsmerkmale

Mediane Anzahl vorausgegangener 2 (2 - 8) 2 (2 - 7)

Chemotherapien (Bereich)

Mediane Dauer von der HL-Diagnose 18,7 Mo. (6,1 - 204,0) 18,8 Mo. (7,4 - 180,8)bis zur ersten Dosis (Bereich)

HL-Stadium bei Erstdiagnose

Stadium I 1 (1 %) 5 (3 %)

Stadium II 73 (44 %) 61 (37 %)

Stadium III 48 (29 %) 45 (27 %)

Stadium IV 43 (26 %) 51 (31 %)

Unbekannt 0 2 (1 %)

PET-Scan-Status vor ASCT

FDG-AVID 64 (39 %) 51 (31 %)

FDG-NEGATIV 56 (34 %) 57 (35 %)

NICHT ERMITTELT 45 (27 %) 56 (34 %)

Extranodaler Befall zum Zeitpunkt der 54 (33 %) 53 (32 %)

Rezidivierung vor der ASCT

B-Symptomea 47 (28 %) 40 (24 %)

Bestes Ansprechen auf

Salvage-Therapie vor der ASCTb

Komplette Remission 61 (37 %) 62 (38 %)

Partielle Remission 57 (35 %) 56 (34 %)

Stabile Erkrankung 47 (28 %) 46 (28 %)

HL-Status am Ende dervorhergehenden

Standard-Chemotherapieb

Refraktär 99 (60 %) 97 (59 %)

Rezidivierung nach < 12 Monaten 53 (32 %) 54 (33 %)

Rezidivierung nach ≥ 12 Monaten 13 (8 %) 13 (8 %)

a. Bei refraktärer Erkrankung oder bei Progression oder Rezidivierung nach vorhergehender Therapie.

b. Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung.

Die Wirksamkeitsergebnisse gemäß der primären Analyse des primären Endpunkts sind in Tabelle 9aufgeführt. Der primäre Endpunkt des PFS nach IRF wurde erreicht. Hier bestand ein Unterschied immedianen PFS von 18,8 Monaten zugunsten des Verum-Behandlungsarms.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HL-Patienten mit erhöhtem Rezidiv- und

Progressionsrisiko nach einer ASCT, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandeltwurden (ITT, primäre Analyse)

ADCETRIS Placebo Stratifizierte Hazardn = 165 n = 164 Ratio

Median nach IRF0,5742,9 Monate 24,1 Monate (95-%-KI [0,40; 0,81])

Progressionsfreies (95-%-KI [30,4; 42,9]) (95-%-KI [11,5; -]) Stratifizierter Log-

Überlebena Rank-Test P = 0,001

Median nach Prüfarzt

Nicht erreicht 15,8 Monate 0,5(95-%-KI [26,4; -]) (95-%-KI [8,5; -]) (95-%-KI [0,36;0,70])b

Zahl der Todesfälle (%)

Gesamtüberleben 1,1528 (17) 25 (15)(95-%-KI [0,67, 1,97]

a. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Nachverfolgungszeit für beide Studienarme 30 Monate(Bereich 0 - 50).

b. Für den Parameter PFS nach Prüfarzt wurde kein stratifizierter Log-Rank-Test durchgeführt.

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen des PFS nach IRF erfolgten im Hinblick auf bestes

Ansprechen auf Salvage-Therapie vor der ASCT, HL-Status nach Erstlinientherapie, Lebensalter,

Geschlecht, Körpergewicht bei Studienbeginn, ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn, Zahlder vorhergehenden Therapien vor der ASCT, geografische Region, PET-Status vor der ASCT,

B-Symptomatik-Status nach Versagen vorhergehender Therapien sowie extranodaler

Beteiligungsstatus vor der ASCT. Die Analysen ergaben einen durchgängigen Trend zugunsten der

Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten die Placebo erhielten,mit Ausnahme der Altersgruppe ≥ 65 Jahre (n = 8).

Im Hinblick auf die Lebensqualität wurden keine Unterschiede zwischen Verum- und Placeboarmfestgestellt. Die Auswertung der Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen (MRU) ergab, dassstationäre und ambulante Behandlungen sowie Fehlzeiten z. B. am Arbeitsplatz von Patienten und

Betreuungspersonen unter ADCETRIS bei HL mit erhöhtem Rezidivrisiko geringer waren als unter

Placebo.

Eine aktualisierte Analyse nach 3-jähriger Nachverfolgung ergab einen anhaltenden Vorteil beim PFSnach IRF (HR = 0,58 [95-%-KI (0,41; 0,81)]).

Zum Ende der Studie, etwa 10 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, zeigte das PFS nach

Prüfarzt weiterhin einen Nutzen (HR = 0,51 [95-%-KI (0,37, 0,71)]). Die Ergebnisse zum

Gesamtüberleben passten zu denen, die zum Zeitpunkt der primären Analyse berichtet wurden(HR = 1,11 [95-%-KI (0,72, 1,70)]).

Abbildung 3 zeigt das PFS nach Prüfarzt in der ITT-Population zum Zeitpunkt des Studienendes.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS nach Prüfarzt (ITT, Studienende)

Post-hoc- Risikofaktoranalysen

In Post-hoc-Analysen wurden anhand der primären Analyse des primären Endpunkts die

Auswirkungen eines erhöhten Risikos (Zahl der Risikofaktoren) auf den klinischen Nutzen untersucht(Tabelle 10). Die repräsentativen Risikofaktoren für diese Analyse waren:

* Auftreten des HL < 12 Monate nach oder HL refraktär gegenüber der vorhergehenden Therapie

* PR oder Krankheitsstabilisierung als bestes Ansprechen auf die letzte Salvage-Therapie laut

CT- und/oder PET-Scan.

* Extranodaler Befall bei Rezidivierung vor der ASCT.

* B-Symptomatik bei Rezidivierung vor der ASCT.

* Zwei oder mehr vorausgehende Salvage-Therapien.

Die Ergebnisse der post-hoc-Analysen deuten auf einen größeren klinischen Nutzen bei Patienten mitzwei oder mehr Risikofaktoren hin, wobei zwischen den einzelnen Risikofaktoren keine Unterschiedebestehen. Bei Patienten mit nur einem Risikofaktor für Rezidivierung und Progression war kein

Nutzen beim PFS oder OS festzustellen.

Tabelle 10: Zusammenfassung des PFS nach IRF sowie des OS, jeweils nach Zahl der

Risikofaktoren, in der Phase-3-Studie zu HL nach ASCT (primäre Analyse)

Progressionsfreies Überleben nach IRF

Anzahl Anzahl Risikofaktoren ≥ 2 Anzahl Risikofaktoren

Risikofaktoren = 1 ≥ 3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebon = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84

Anzahl 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58)

Patientenmit

Progressionund

Todesfällea(%)

Stratifizierte 1,65 0,49 0,43

Hazard

Ratio (95-%-KI [0 ,60; 4,55])b (95-%-KI [0 ,34; 0,71]) (95-%-KI [0 ,27; 0,68])

Gesamtüberleben

Anzahl Anzahl Risikofaktoren ≥ 2 Anzahl Risikofaktoren

Risikofaktoren = 1 ≥ 3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebon = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84

Anzahl 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19)

Todesfällec(%)

Stratifizierte 7,94 0,94 0,92

Hazard

Ratio (95-%-KI [0,93; 68,06])b (95-%-KI [0,53; 1,67]) (95-%-KI [0,45; 1,88])

a. Todesfall ohne vorherige Progression und mit höchstens einem ausgefallenen Untersuchungstermin.

b. Beschreibt Ergebnisse aus einer nicht-stratifizierten Analyse.

c. Als Ereignisse zählen Todesfälle aller Ursachen.

Zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse (3 Jahre Nachverfolgungszeit) betrug bei den Patienten mit2 oder mehr Risikofaktoren die Hazard Ratio des PFS nach IRF 0,49 (95-%-KI [0,34; 0,71]) und die

Hazard Ratio des PFS nach Prüfarzt 0,41 (95-%-KI [0,29; 0,58]) (siehe Abbildungen 4 und 5).

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des PFS nach IRF bei Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren(3-Jahres-Nachverfolgung)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren(3-Jahres-Nachverfolgung)

Zum Ende der Studie, etwa 10 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, betrug die Hazard Ratiofür das PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit 2 oder mehr Risikofaktoren 0,41 (95-%-KI [0,29, 0,58]).

Die Hazard Ratio für das PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit 3 oder mehr Risikofaktoren betrug 0,38(95-%-KI [0,25, 0,59]). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben passten weiterhin zu denen, die in derprimären Analyse beobachtet wurden.

Studie SG035-0003

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Monotherapie wurde in einerzulassungsrelevanten offenen, einarmigen, multizentrischen Studie bei 102 Patienten mit rezidiviertemoder refraktärem HL untersucht. Siehe Tabelle 11 unten für eine Zusammenfassung der Patienten- undder Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn.

Tabelle 11: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale der in der

Phase-2-Studie eingeschlossenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL

Patientenmerkmale n = 102

Mittleres Alter, Jahre (Bereich) 31 Jahre (15-77)

Geschlecht 48 M (47 %)/54 W (53 %)

ECOG-Status0 42 (41 %)1 60 (59 %)

Vorangegangene autologe Stammzelltransplantation (ASCT) 102 (100 %)

Vorausgegangene Chemotherapien 3,5 (1-13)

Zeit von ASCT bis zum ersten Rezidiv nach der Transplantation 6,7 Mo (0-131)

Histologisch gesicherte CD30-exprimierende Krankheit 102 (100 %)

Krankheitsmerkmale

Primär refraktär nach Erstlinien-Therapiea 72 (71 %)

Refraktär nach letzter Therapie 43 (42 %)

B-Symptome bei Studienbeginn 35 (33 %)

Stadium III bei Erstdiagnose 27 (26 %)

Stadium IV bei Erstdiagnose 20 (20 %)

a. Eine primär refraktäre HL wird definiert als das Nicht-Erreichen einer kompletten Remission oder als Fortschreiten der

Erkrankung innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Therapie.

18 Patienten (18 %) erhielten 16 Zyklen mit ADCETRIS, der Medianwert der verabreichten Zyklenwar 9 (Bereich von 1 bis 16).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit ADCETRIS wurde von einem unabhängigen

Aufsichtskomitee (IRF) auf Basis der Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson,2007) beurteilt. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde mittels Spiral-CT von Thorax, Hals,

Abdomen und Becken, mittels PET-Scans und klinischer Daten beurteilt. Das Ansprechen wurde inden Zyklen 2, 4, 7, 10, 13 und 16 beurteilt, mit PET-Scans in den Zyklen 4 und 7.

Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75 % (76 von 102 Patienten inder Intent-to-Treat [ITT]-Population), und in 94 % der Patienten wurde eine Reduktion der

Tumor-Last erreicht. Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33 % (34 von 102 Patienten in der

ITT-Gruppe) erzielt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate (die mittlere

Beobachtungszeit [Zeit bis zum Tod oder bis zum letzten Kontakt] ab der ersten Dosis betrug35,1 Monate [von 1,8 bis 72,9+ Monate]). Das erwartete Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 41 %(95-%-KI [31 %, 51 %]). Die Beurteilung der Prüfärzte entsprach im Allgemeinen der unabhängigen

Überprüfung der Scans. 8 der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eineallogene Stammzelltransplantation. Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit siehe Tabelle 12.

Tabelle 12: Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem

Hodgkin-Lymphom bei Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandeltwurden

Bestes klinisches Ansprechen IRF n (%) 95-%-KI(n = 102)

Objektive Ansprechrate (CR + PR) 76 (75) 64,9; 82,6

Komplette Remission (CR) 34 (33) 24,3; 43,4

Partielle Remission (PR) 42 (41) Nicht zutreffend

Gesamtansprechrate (CR + PR + 98 (96) 90,3; 98,9

Krankheitsstabilisierung)

Ansprechdauer Median nach IRF 95-%-KI

Objektive Ansprechrate (CR + PR)a 6,7 Monate 3,6; 14,8

Komplette Remission (CR) 27,9 Monate 10,8; NAb

Gesamtüberleben 95-%-KI

Median 40,5 Monate 28,7; 61,9

Erwartete 5-Jahres- 41 % 31 %, 51 %

Gesamtüberlebensrate

a. Die Ansprechdauer lag zwischen 1,2+ Monaten bis 43+ Monaten, und die mediane Nachverfolgungszeit ab der ersten

Dosis für Patienten, die gemäß IRF ein objektives Ansprechen (OR) erzielten, betrug 9,0 Monate.

b. Nicht abschätzbar.

Eine explorative intraindividuelle Analyse zeigte, dass ungefähr 64 % der HL-Patienten, die mit

ADCETRIS innerhalb der klinischen Studie SG035-0003 behandelt wurden, eine klinische

Verbesserung in Form von verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) erfuhren im Vergleichzur direkt vorangegangen Therapie.

Von den 35 Patienten (33 %), die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es bei27 Patienten (77 %) in einer mittleren Zeit von 0,7 Monaten nach Behandlungsbeginn mit ADCETRISzum Verschwinden aller B-Symptome.

Daten von HL-Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation (SCT) infrage kommen

Studie C25007

Eine einarmige Phase-4-Studie wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL (n = 60)durchgeführt, die zuvor mindestens eine Chemotherapie erhalten hatten und zum Zeitpunkt der

Behandlung mit ADCETRIS nicht für eine Stammzelltransplantation oder

Kombinationschemotherapie in Betracht gezogen wurden. Infrage kommende Patienten durften keine

Stammzelltransplantation erhalten haben. Die mittlere Anzahl Zyklen lag bei 7 (Bereich 1 - 16

Zyklen). Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse des primären Endpunkts nach IRF lag die objektive

Ansprechrate (ORR) in der ITT-Population bei 50 % (95-%-KI [37; 63 %]). Das beste

Gesamtansprechen, eine komplette Remission, wurde bei 7 Patienten (12 %) berichtet; eine partielle

Remission wurde bei 23 Patienten (38 %) berichtet. Bei diesen 30 Patienten lag die mittlere

Ansprechzeit, definiert als der Zeitraum von der ersten Dosis bis zur partiellen Remission bzw. bis zurkompletten Remission, je nachdem was als erstes eintritt, bei 6 Wochen (Bereich 5 - 39 Wochen). Diemittlere Zeit bis zum besten Gesamtansprechen, die als die Zeit von der ersten Dosis bis zum bestenklinischen Gesamtansprechen in Form einer partiellen bzw. kompletten Remission definiert ist, lag bei11 Wochen (Bereich 5 - 60 Wochen). 28 Patienten (47 %) erhielten nach der Behandlung mit

ADCETRIS mit einer mittleren Anzahl von 7 Zyklen (Bereich 4 - 16 Zyklen) eine

Stammzelltransplantation. Die 32 Patienten (53 %), die nachfolgend keine Stammzelltransplantationerhielten, erhielten ebenfalls ADCETRIS mit einer mittleren Anzahl von 7 Zyklen (Bereich1 - 16 Zyklen).

49 (82 %) der 60 Patienten in der Studie hatten zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten und11 Patienten (18 %) hatten zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten. Nach IRF lag die objektive

Ansprechrate (ORR) der Patienten, die zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten hatten, bei 51 %(95-%-KI [36 %, 66 %]) und bei den Patienten, die zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten hatten,bei 45 % (95-%-KI [17 %, 77 %]). Bei den Patienten, die zuvor mehr als eine Krebsbehandlungerhalten hatten, wurde bei 6 Patienten (12 %) das beste Gesamtansprechen mit einer kompletten

Remission berichtet; eine teilweise Remission wurde bei 19 Patienten (39 %) berichtet. Bei den

Patienten, die zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten hatten, wurde bei einem Patienten (9 %)eine komplette Remission berichtet; eine partielle Remission wurde bei 4 Patienten (36 %) berichtet.22 der 49 Patienten (45 %), die zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten hatten, erhieltennachfolgend eine Stammzelltransplantation; 6 der 11 Patienten (55 %), die zuvor genau eine

Krebsbehandlung erhalten hatten, erhielten nachfolgend eine Stammzelltransplantation.

Daten von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL, ohne vorherige autologe

Stammzelltransplantation, und unter einer Behandlung mit 1,8 mg/kg ADCETRIS alle 3 Wochenwurden ebenfalls von Phase-1-Dosis-Eskalations- und klinisch-pharmakologischen Studien (n = 15)sowie aus einem NPP (n = 26) gewonnen.

Analyse der Patientenmerkmale ergab ein Versagen von mehreren vorangegangenen Chemotherapien(Median 3 in einem Bereich von 1 - 7) vor der ersten Gabe von ADCETRIS. Neunundfünfzig Prozent(59 %) der Patienten befanden sich in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Grad III oder IV).

Die Ergebnisse dieser Phase-1-Studien und die Erfahrungen aus dem NPP zeigten, dass bei Patientenmit rezidiviertem oder refraktärem HL ohne vorausgegangene autologe Stammzelltransplantation einklinisch relevantes Ansprechen erreicht werden kann. Dies wurde durch eine von Studienärztenbeurteilte objektive Ansprechrate von 54 % und einer kompletten Remission von 22 % nach im Mittel5 Zyklen von ADCETRIS belegt.

Studie SGN35-006 (Studie zur Wiederholungsbehandlung)

Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit

ADCETRIS angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen

Phase-2-Studie untersucht. Zwanzig Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL erhielten eine

Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg ADCETRIS, dasintravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mittlere Anzahl von Zyklen betrug7 (Bereich 2 - 37 Zyklen). Von den 20 auswertbaren Patienten mit HL, erreichten 6 Patienten (30 %)eine CR und 6 Patienten (30 %) eine PR unter der Wiederholungsbehandlung mit ADCETRIS beieiner ORR von 60 %. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 9,2 und 9,4 Monate bei Patienten,die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Systemisches großzelliges anaplastisches Lymphom

Studie SGN35-014

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurden in einer randomisierten, doppelblinden,aktiv kontrollierten, multizentrischen Double-Dummy-Studie an 452 Patienten mit bislangunbehandeltem CD30+ PTCL in Kombination mit Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und

Prednison [P] (CHP) untersucht. Für die Aufnahme in die Studie war eine CD30-Expression von≥ 10 % pro immunhistochemischem Verfahren erforderlich. Nur Patienten mit CD30+ PTCLs, die fürein (CHOP)-basiertes Behandlungsschema mit Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O]und Prednison [P] infrage kamen, wurden in die Studie aufgenommen. Die Kombination ADCETRIS+ CHP wurde nicht für alle PTCL-Subtypen untersucht. Die in die Studie aufgenommenen

PTCL-Subtypen sind in Tabelle 13 aufgeführt. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Behandlungmit ADCETRIS + CHP randomisiert und 226 zur Behandlung mit CHOP. Die Randomisierung wurdenach ALK-positivem sALCL im Vergleich zu allen anderen Subtypen und nach dem Internationalen

Prognostischen Index (IPI) stratifiziert. Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg ADCETRIS jeweils an

Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus als intravenöse Infusion über 30 Minuten + CHP (750 mg/m2

Cyclophosphamid alle 3 Wochen als intravenöse Infusion; 50 mg/m2 Doxorubicin alle 3 Wochen alsintravenöse Infusion; und 100 mg orales Prednison an den Tagen 1 bis 5 eines jeden 3-wöchigen

Zyklus) 6 bis 8 Zyklen lang. Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen lag bei 6 (Bereich 1 bis8 Zyklen); 70 % der Patienten erhielten 6 Behandlungszyklen und 18 % 8 Behandlungszyklen.

Tabelle 13 enthält eine Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn.

Tabelle 13: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt der

Phase-3-PTCL-Studie mit bislang unbehandelten Patienten (ITT und sALCL)

ITT-Population sALCL-Populationb

Patientenmerkmale ADCET

RIS + ADCETRIS

CHP CHOP + CHP CHOPn = 226 n = 226 n = 162 n = 154

Mittleres Alter (Bereich) 58,0 58,0 55,0 (18-85) 54,0 (18-83)(18-85) (18-83)

Patienten ≥ 65 Jahre (%) 69 (31) 70 (31) 38 (23) 36 (23)

Männlich, n (%) 133 (59) 151 (67) 95 (59) 110 (71)

ECOG-Status, n (%)0 84 (37) 93 (41) 58 (36) 53 (34)1 90 (40) 86 (38) 62 (38) 61 (40)2 51 (23) 47 (21) 41 (25) 40 (26)

Krankheitsmerkmale

Diagnose, nach lokaler

Beurteilung, n (%)asALCL 162 (72) 154 (68) 162 (100) 154 (100)

ALK-positiv 49 (22) 49 (22) 49 (30) 49 (32)

ALK-negativ 113 (50) 105 (46) 113 (70) 105 (68)

Peripheres T-Zell-Lymphom 29 (13) 43 (19) n. z. (nicht n. z.ohne weitere Spezifizierung zutreffend)(PTCL-NOS)

Angioimmunoblastisches T- 30 (13) 24 (11) n. z. n. z.

Zell-Lymphom (AITL)

Adulte/s T-Zell-Leukämie/- 4 (2) 3 (1) n. z. n. z.

Lymphom (ATLL)

Enteropathie-assoziiertes T- 1 (0) 2 (1) n. z. n. z.

Zell-Lymphom (EATL)

Mediane Dauer von der 0,8 (0; 0,9 (0; 10) 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10)

Diagnose bis zur ersten Dosis, 19)in Monaten (Bereich)

Krankheitsstadium bei der

Diagnose von PTCL, n (%)

Stadium I 12 (5) 9 (4) 12 (7) 7 (5)

Stadium II 30 (13) 37 (16) 22 (14) 27 (18)

Stadium III 57 (25) 67 (30) 29 (18) 46 (30)

Stadium IV 127 (56) 113 (50) 99 (61) 74 (48)

IPI0 8 (4) 16 (7) 7 (4) 14 (9)1 45 (20) 32 (14) 34 (21) 18 (12)2 74 (33) 78 (35) 58 (36) 60 (39)3 66 (29) 66 (29) 37 (23) 40 (26)4 29 (13) 25 (11) 22 (14) 16 (10)5 4 (2) 9 (4) 4 (2) 6 (4)

ITT-Population sALCL-Populationb

Patientenmerkmale ADCET

RIS + ADCETRIS

CHP CHOP + CHP CHOPn = 226 n = 226 n = 162 n = 154

Extranodaler Befall zum

Zeitpunkt der Diagnose, n (%)≤ 1 Herd 142 (63) 146 (65) 94 (58) 95 (62)> 1 Herd 84 (37) 80 (35) 68 (42) 59 (38)

Mittels Biopsie erkannte

Knochenmarkbeteiligung bei

Studienbeginn, n (%)

Ja 30 (13) 34 (15) 15 (9) 13 (8)

Nein 196 (87) 192 (85) 147 (91) 141 (92)a Gemäß WHO-Klassifikation von 2008.b Bei Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL.

Der primäre Endpunkt in der Studie SGN35-014 war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteiltdurch ein unabhängiges Gutachterkomitee (IRF), definiert als Zeit ab dem Datum der Randomisierungbis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit, bis zum Tod jeglicher

Ursache oder bis zum Erhalt einer anschließenden Chemotherapie zur Behandlung der verbleibendenoder fortschreitenden Erkrankung (je nachdem, was zuerst eintritt). Eine konsolidierende Bestrahlungnach der Behandlung, eine Chemotherapie nach der Behandlung zum Zweck der Mobilisierungperipherer Blutstammzellen und eine konsolidierende autologe oder allogene

Stammzelltransplantation wurden nicht als Fortschreiten der Krankheit oder als Beginn einer neuen

Krebstherapie angesehen.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das PFS gemäß Beurteilung des IRF für Patienten mitzentral bestätigtem sALCL, die CR-Rate gemäß IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, das OSund die ORR gemäß IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Die wichtigsten sekundären

Endpunkte wurden in einer sequenziellen Analyse hierarchisch statistisch getestet nachdem diestatistische Signifikanz des PFS gemäß IRF festgestellt wurde.

Der primäre Endpunkt und die alpha-geschützten, wichtigsten sekundären Endpunkte, die hierarchischausgewertet wurden, wurden erreicht. Das mediane PFS gemäß Beurteilung eines IRF für die

ITT-Population betrug 48,2 Monate in der Gruppe ADCETRIS + CHP gegenüber 20,8 Monaten in der

CHOP-Gruppe. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,71 (95-%-KI: 0,54; 0,93; p = 0,011), was aufeine 29 %ige Verringerung des Risikos von PFS-Ereignissen für ADCETRIS + CHP im Vergleich zu

CHOP hinweist. Beim Gesamtüberleben betrug die stratifizierte Hazard Ratio 0,66 (95-%-KI: 0,46;0,95, p = 0,024), was auf eine 34 %ige Verringerung des Risikos von OS-Ereignissen für

ADCETRIS + CHP im Vergleich zu CHOP hinweist.

Das PFS gemäß IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL war ein vordefinierter sekundärer

Endpunkt. Das mediane PFS gemäß IRF betrug 55,7 Monate im ADCETRIS + CHP-Arm gegenüber54,2 Monaten im CHOP-Arm. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,59 (95-%-KI, 0,42; 0,84), waseiner statistisch signifikanten Verringerung des Risikos von PFS-Ereignissen für ADCETRIS+CHPgegenüber CHOP von 41 % (p-Wert = 0,003) entspricht, siehe Abbildung 6 und Tabelle 14.

Für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Beim

Gesamtüberleben betrug die stratifizierte Hazard Ratio 0,54 (95-%-KI: 0,34; 0,87), was einer46 %igen Verringerung des Risikos von OS-Ereignissen für ADCETRIS + CHP im Vergleich zu

CHOP entspricht (siehe Abbildung 7). Zum Behandlungsende betrug die CR-Rate nach

IRF-Bewertung 71,0 % bei Patienten im ADCETRIS+CHP-Arm im Vergleich zu 53,2 % bei Patientenim CHOP-Arm mit einer Differenz von 17,7 % (95-%-KI: 7,2 %; 28,3 %). Zum Behandlungsendebetrug die ORR-Rate nach IRF-Bewertung 87,7 % bei Patienten im ADCETRIS+CHP-Arm im

Vergleich zu 70,8 % bei Patienten im CHOP-Arm mit einer Differenz von 16,9 % (95-%-KI: 8,1 %;25,7 %). In der Subgruppe der Patienten mit ALK+ sALCL bzw. ALK- sALCL betrug die stratifizierte

Hazard Ratio für PFS gemäß IRF 0,29 (95-%-KI: 0,11; 0,79) bzw. 0,65 (95-%-KI: 0,44; 0,95).

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse bei bislang unbehandelten sALCL-Patienten, die jeweils an

Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden (primäre Analyse)

ADCETRIS + CHOP

CHP n = 154a

PFS gemäß IRF 162a

Anzahl der Patienten mit einem PFS- 56 (34) 73 (48)

Ereignis, n (%)

Medianes PFS, in Monaten (95-%-KI) 55,66 (48,20, NE) 54,18 (13,44, NE)

Hazard Ratio (95-%-KI )b 0,59 (0,42, 0,84)p-Wertc 0,0031

Geschätztes PFS (95-%-KI)d zum

Zeitpunkt:

6 Monate 88,0 % 68,4 %(81,8 %, 92,2 %) (60,3 %, 75,2 %)12 Monate 78,7 % 60,3 %(71,4 %, 84,4 %) (51,9 %, 67,6 %)24 Monate 68,4 % 53,9 %(60,4 %, 75,2 %) (45,5 %, 61,5 %)36 Monate 65,5 % 50,2 %(57,1 %, 72,7 %) (41,6 %, 58,1 %)

OSe

Todesfälle (%) 29 (18) 44 (29)

Medianes OS, in Monaten (95-%-KI) NE (NE, NE) NE (NE, NE)

Hazard Ratio (95-%-KI)b 0,54 (0,34, 0,87)p-Wertc,f 0,0096

CR-Rateg% (95-%-KI) 71 % (63,3 %, 77,8 %) 53 % (45,0 %, 61,3 %)p-Wertf,h 0,0004

ORRg% (95-%-KI) 88 % (81,6 %, 92,3 %) 71 % (62,9 %, 77,8 %)p-Wertf,h < 0,0001

CR = vollständige Remission; IRF = unabhängiges Gutachterkomitee; NE = not estimable, nicht abschätzbar;

ORR = objektive Ansprechrate; PFS = progressionsfreies Überleben.a Das PFS gemäß IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, wobei n = 163 Patienten im

A+CHP-Arm und n = 151 im CHOP-Arm ist. OS, CR und ORR werden anhand von Patienten mit lokaldiagnostiziertem sALCL berechnet.

b Die Hazard Ratio (A + CHP/CHOP) und die 95-%-Konfidenzintervalle (KI) basieren auf einem stratifizierten

Cox-Modell der proportionalen Hazard-Regression mit Stratifizierungsfaktoren (ALK-positive sALCL im Vergleich zuallen anderen und dem Wert des Internationalen Prognostischen Index [IPI] zu Studienbeginn). Eine Hazard Ratio < 1begünstigt A+CHP-Gruppe.

c Der p-Wert wird mit einem stratifizierten Log-Rank-Test berechnet.d Die PFS-Rate wird unter Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzern geschätzt und das 95-%-KI wird unter Verwendungder komplementären Log-Log-Transformationsmethode berechnet.e Die mediane OS-Nachverfolgungszeit in der ADCETRIS+CHP-Gruppe betrug 38,5 Monate; in der CHOP-Gruppewaren es 41,0 Monate.f Der p-Wert wurde nicht für multiples Testen adjustiert.g Ansprechen gemäß den Kriterien der International Working Group 2007 am Ende der Behandlung.h Der p-Wert wird mit einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test berechnet.

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben gemäß IRF in der sALCL-Population (ADCETRIS +

CHP vs. CHOP) (primäre Analyse)

Abbildung 7: Gesamtüberleben in der sALCL-Population (ADCETRIS + CHP vs. CHOP)(primäre Analyse)

* Der p-Wert für das Gesamtüberleben wurde nicht auf multiples Testen adjustiert.

Bei Studienende, mehr als 7 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, zeigten die

PFS-Ergebnisse nach Prüfarzt in der ITT-Population eine 30%ige Verringerung des Risikos eines

PFS-Ereignisses im ADCETRIS+CHP-Arm im Vergleich zu Patienten, die mit CHOP behandeltwurden (HR = 0,70 [95-%-KI (0,53, 0,91)]). Die PFS-Ergebnisse nach Prüfarzt in dersALCL-Population zeigten eine 45%ige Verringerung des Risikos eines PFS-Ereignisses im

ADCETRIS+CHP-Arm im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten (HR = 0,55 [95-%-KI(0,39, 0,79)]).

Bei Studienende zeigten die Ergebnisse zum Gesamtüberleben weiterhin eine Verbesserung undentsprachen denen, die zum Zeitpunkt der primären Analyse berichtet wurden. Die Ergebnisse zum

Gesamtüberleben in der ITT-Population zeigten eine 28%ige Verringerung des Sterberisikos im

ADCETRIS+CHP-Arm im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten (HR = 0,72 [95-%-KI(0,53 bis 0,99)]). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der sALCL-Population zeigten eine 34%ige

Verringerung des Sterberisikos in der ADCETRIS+CHP-Gruppe im Vergleich zu den mit CHOPbehandelten Patienten (HR = 0,66 [95-%-KI (0,43, 1,01)]), siehe Abbildung 8.

Abbildung 8: Gesamtüberleben in der sALCL-Population (ADCETRIS + CHP vs. CHOP)(Studienende)

Studie SG035-0004

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Monotherapie wurde in einer offenen,einarmigen, multizentrischen Studie bei 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCLuntersucht. Siehe Tabelle 15 unten für eine Zusammenfassung der Patienten- und der

Krankheitsmerkmale.

Tabelle 15: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale der in der

Phase-2-Studie eingeschlossenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL

Patientenmerkmale n = 58

Mittleres Alter, Jahre (Bereich) 52 Jahre (14-76)

Geschlecht 33 M (57 %)/25 W (43 %)

ECOG-Statusa0 19 (33 %)1 38 (66 %)

Vorangegangene ASCT 15 (26 %)

Vorausgegangene Chemotherapien (Bereich) 2 (1-6)

Histologisch gesicherte CD30-exprimierende Krankheit 57 (98 %)

Anaplastische Lymphom Kinase (ALK)-negative 42 (72 %)

Erkrankung

Krankheitsmerkmale

Primär refraktär für Erstlinien-Therapieb 36 (62 %)

Refraktär nach letzter Therapie 29 (50 %)

Rückfall nach der letzten Therapie 29 (50 %)

B-Symptome bei Studienbeginn 17 (29 %)

Stadium III bei Erstdiagnose 8 (14 %)

Stadium IV bei Erstdiagnose 21 (36 %)

a. Ein Patient mit einem ECOG-Status von 2, was laut Protokoll nicht erlaubt war, wurde als 'Einschlusskriterien nichterfüllt“ erfasst.

b. Eine primär refraktäre sALCL wird definiert als Nicht-Erreichen einer kompletten Remission oder als Fortschreiten der

Erkrankung innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Therapie.

Die mittlere Zeit zwischen der Erstdiagnose von sALCL bis zur ersten Dosis mit ADCETRIS betrug16,8 Monate.

Zehn (10) Patienten (17 %) erhielten 16 Zyklen mit ADCETRIS, der Medianwert der verabreichten

Zyklen war 7 (Bereich von 1 bis 16).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit ADCETRIS wurde von einem unabhängigen

Aufsichtskomitee (IRF) auf Basis der Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson,2007) beurteilt. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde mittels Spiral-CT von Thorax, Hals,

Abdomen und Becken, mittels PET-Scans und klinischer Daten beurteilt. Das Ansprechen wurde inden Zyklen 2, 4, 7, 10, 13 und 16 beurteilt, mit PET-Scans in den Zyklen 4 und 7.

Die objektive Ansprechrate betrug nach der IRF-Beurteilung 86 % (50 von 58 Patienten in der

ITT-Gruppe). Bei 59 % (34 von 58 Patienten in der ITT-Gruppe) wurde eine komplette Remission undbei 97 % der Patienten eine Reduktion (jeglichen Grades) der Tumor-Last erreicht. Das geschätzte5 Jahres-Gesamtüberleben betrug 60 % (95-%-KI [47 %,73 %]). Die mittlere Beobachtungszeit (Zeitbis zum Tod oder bis zum letzten Kontakt) ab der ersten Dosis betrug 71,4 Monate. Die Beurteilungder Prüfärzte entsprach im Allgemeinen der unabhängigen Überprüfung der Scans. Von denbehandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene

Stammzelltransplantation (SCT) und 9 eine autologe Stammzelltransplantation. Weitere Ergebnissezur Wirksamkeit siehe Tabelle 16 und Abbildung 9.

Tabelle 16: Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem sALCL bei

Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden

Bestes klinisches Ansprechen (n = 58 ) IRF n (%) 95-%-KI

Objektive Ansprechrate (CR + PR) 50 (86) 74,6; 93,9

Komplette Remission (CR) 34 (59) 44,9; 71,4

Partielle Remission (PR) 16 (28) Nicht zutreffend

Gesamtansprechrate (CR + PR + 52 (90) 78,8; 96,1

Krankheitsstabilisierung)

Ansprechdauer Median nach IRF 95-%-KI

Objektive Ansprechrate (CR + PR)a 13,2 5,7; 26,3

Komplette Remission (CR) 26,3 13,2; NAb

Progressionsfreies Überleben Median nach IRF 95-%-KI

Median 14,6 6,9; 20,6

Gesamtüberleben Median 95-%-KI

Median Nicht erreicht 21,3, NAb

a. Die Ansprechdauer lag zwischen 0,1 Monaten bis 39,1+ Monaten, die mediane Nachverfolgungszeit ab der ersten Dosisbetrug 15,5 Monate für Patienten, die gemäß IRF ein objektives Ansprechen (OR) erzielten.

b. Nicht abschätzbar.

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

Eine explorative intraindividuelle Analyse zeigte, dass ungefähr 69 % der sALCL-Patienten, die mit

ADCETRIS innerhalb der klinischen Studie SG035-0004 behandelt wurden, eine klinische

Verbesserung in Form von verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) erfuhren im Vergleichzur direkt vorangegangen Therapie.

Von den 17 Patienten (29 %), die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es bei14 Patienten (82 %) in einer mittleren Zeit von 0,7 Monaten nach Behandlungsbeginn mit ADCETRISzum Verschwinden aller B-Symptome.

Studie C25006

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Monotherapie wurde auch in einer offenen,einarmigen multizentrischen Phase-4-Studie bei 50 Patienten mit rezidiviertem oder refraktäremsALCL untersucht. Die ORR gemäß IRF-Beurteilung betrug 64 % (32 von 50 Patienten in der

ITT-Gruppe). Die mediane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) gemäß IRF wurdenicht erreicht (95 % KI 19,71 Monate, NE). Die CR-Rate lag bei 30 % (15 von 50 Patienten in der

ITT-Gruppe), und bei 93 % der auswertbaren Patienten wurde eine Tumorreduktion (jeglichen

Grades) erreicht. Die mediane DOCR gemäß IRF wurde nicht erreicht (95-%-KI 10,61 Monate, NE).

Im Allgemeinen stimmten die Beurteilungen über das Ansprechen durch IRF und den Prüfarztüberein. Von den behandelten Patienten erhielten 13 anschließend eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation.

Die gepoolten Daten der Studien C25006 und SG035-0004 (N = 108) zeigen gemäß IRF eine ORRvon 76 % (82 von 108 Patienten in der ITT-Gruppe). Die mediane DOR gemäß IRF betrug17,0 Monate (95-%-KI 12,62, 32,46). Die CR lag bei 45 % (49 von 108 Patienten in der ITT-Gruppe),und bei 96 % der auswertbaren Patienten wurde eine Tumorreduktion (jeglichen Grades) erreicht. Diemediane DOCR gemäß IRF betrug 26,3 Monate (95-%-KI 16,16, NE). Im Allgemeinen war die

Beurteilung über das Ansprechen durch IRF und den Prüfarzt einheitlich.

Studie SGN35-006 (Studie zur Wiederholungsbehandlung)

Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit

ADCETRIS angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen

Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg ADCETRIS, das intravenös über30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mittlere Anzahl von Zyklen betrug 8,5(Bereich 2 - 30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, in

Summe 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung. Die erneute Behandlung mit

ADCETRIS führte zu 6 CRs (55 %) und 4 PRs (36 %), bei einer OR von 91 %. Die mittlere Dauer des

Ansprechens betrug 8,8 und 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Kutanes T-Zell-Lymphom

Studie C25001

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Monotherapie wurde in einer randomisierten,offenen, multizentrischen Phase-3-Zulassungsstudie an 128 Patienten mit histologisch gesichertem

CD30+ CTCL untersucht. Die CD30-Positivität wurde so definiert, dass ≥ 10 % lymphoide Zielzellenein Membran-, Zytoplasma- und/oder Golgi-Färbemuster aufweisen basierend auf einemimmunhistochemischen Verfahren (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Patienten mit der Diagnose

Mycosis fungoides [MF] oder primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom [pcALCL]wurden als für die Studie geeignet eingestuft. Die Patienten wurden gemäß diesen Krankheitstypenstratifiziert und 1:1 randomisiert und erhielten entweder ADCETRIS oder nach Wahl des Arztesentweder Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten zuvor entweder eine

Strahlenbehandlung oder mindestens eine systemische Vorbehandlung, und Patienten mit MFerhielten mindestens 1 systemische Vorbehandlung. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische

ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (außer lymphomatoide Papulose[LyP]) diagnostiziert wurden, wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten alle3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS intravenös über 30 Minuten bis zu 16 Zyklen oder nach Wahl des

Arztes bis zu 48 Wochen lang. Die mediane Anzahl der Zyklen betrug im ADCETRIS-Arm ca.12 Zyklen. Im Arm nach Wahl des Arztes betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen)bei den Patienten, die Bexaroten erhielten, etwa 16 Wochen (5,5 Zyklen) und 11 Wochen (3 Zyklen)bei den Patienten, die Methotrexat erhielten. Tabelle 17 enthält eine Zusammenfassung der

Patienten- und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt.

Tabelle 17: Zusammenfassung der Patienten- und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt inder Phase-3-CTCL-Studie (ITT-Population)

Patientenmerkmale ADCETRIS Wahl des Arztes

N = 64 (Methotrexat oder

Bexaroten)

N = 64

Mittleres Alter (Bereich) 62 Jahre (22-83) 58,5 Jahre (22-83)

Patienten ≥ 65 Jahre n (%) 28 (44 %) 24 (38 %)

Geschlecht n (%) 33M (52 %)/31W (48 %) 37M (58 %)/27W (42 %)

ECOG-Status n (%)0 43 (67) 46 (72)1 18 (28) 16 (25)2 3 (5) 2 (3)

Krankheitsmerkmale

Mediane Anzahl der 4 (0-13) 3,5 (1-15)vorangegangenen Behandlungen(Bereich)

Mediane Anzahl der 1 (0-6) 1 (0-9)hautbezogenen Behandlungen(Bereich)

Mediane Anzahl der systemischen 2 (0-11) 2 (1-8)

Behandlungen (Bereich)

MF, n (%) 48 (75) 49 (77)

Frühstadium (IA-IIA) 15 (31) 18 (37)

Fortgeschritten (IIB-IVBa) 32 (67) 30 (61)pcALCL, n (%) 16 (25) 15 (23)nur Haut 9 (56) 11 (73)

Extrakutane Erkrankung 7 (44) 4 (27)

a. Bei jeweils einem Patienten in jedem Arm waren die Daten zum Stadium unvollständig und wurden nicht in die Tabelleaufgenommen.

Die häufigsten vorangegangenen hautbezogenen Behandlungen bei der ITT-Population waren

Strahlenbehandlung (64 %), Phototherapie (48 %) und topische Steroide (17 %). Die häufigstenvorangegangenen systemischen Behandlungen bei der ITT-Population waren Chemotherapie (71 %),

Immuntherapie (43 %) und Bexaroten (38 %).

Der primäre Endpunkt war eine objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4)(Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥ 4 Monate), ermittelt durch eine unabhängige

Überprüfung des Globalen Ansprechwerts (GRS), die aus Hautuntersuchungen (modifiziertes

Werkzeug zur Bestimmung des gewichteten Schweregrads, [mSWAT], nach Bewertung des

Prüfarztes), der Beurteilung der Lymphknoten und einer viszeral-röntgenologischen Beurteilung sowiedem Nachweis von zirkulierenden Sézary-Zellen besteht (Olsen 2011). Tabelle 18 enthält die

Ergebnisse für ORR4 und andere wichtige sekundäre Endpunkte.

Table 18: Wirksamkeitsergebnisse bei CTCL-Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg

ADCETRIS/kg (ITT-Population) behandelt worden waren

ADCETRIS Wahl des Arztes

N = 64 (Methotrexat oder

Bexaroten)

N = 64

Objektive Ansprechrate von mindestens 4 Monaten (ORR4) nach IRF

N (%) 36 (56,3) 8 (12,5)

Prozentualer Unterschied (95-%- 43,8 (29,1; 58,4)

KI)p-Wert < 0,001

Gesamtansprechrate (CR) nach IRF

N (%) 10 (15,6) 1 (1,6)

Prozentualer Unterschied (95-%- 14,1 (-4,0; 31,5)

KI)

Angepasster p-Werta 0,0046

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach IRF

Median (Monate) 16,7 3,5

Risikoquotient 0,27095-%-KI (0,17; 0,43)

Angepasster p-Werta < 0,001

a. Mit einem gewichteten Holm-Verfahren berechnet.

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen von ORR4 nach IRF wurden anhand des CTCL-Subtyps der

Patienten, der Behandlung nach Wahl des Arztes, des ECOG-Ausgangsstatus, des Alters, des

Geschlechts und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen durchgängigen

Trend in Richtung eines Nutzens für Patienten, die ADCETRIS erhielten, im Vergleich zu Patienten,die ein Medikament nach Wahl des Arztes erhalten hatten. ORR4 betrug im ADCETRIS-Arm 50 %und 75 % gegenüber 10,2 % und 20 % bei MF bzw. pcALCL im Arm nach Wahl des Arztes.

Es konnten keine signifikanten Unterschiede in der Lebensqualität (bewertet anhand desfünfdimensionalen EuroQol-Fragebogens [EQ-5D] und der Fragebögen zur Erfassung der

Lebensqualität in der Onkologie [FACT-G]) zwischen den Behandlungsarmen beobachtet werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurde in zwei weiteren offenen Studien an108 Patienten mit rezidivierender CD30+ CTCL (einschließlich Patienten mit MF und pcALCL sowie

SS, LyP und gemischter CTCL-Histologie) unabhängig von der Höhe der CD30-Expressionuntersucht. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS intravenös über 30 Minutenbis zu 16 Zyklen lang. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse dieser Studien entsprachen den

Ergebnissen der Studie C25001. Die Ansprechrate für MF betrug 54-66 %, für pcALCL 67 %, für

SS 50 %, für LyP 92 % und für gemischte CTCL-Histologie 82-85 %.

C25004

Die Sicherheit und die Anti-Tumor-Aktivität von ADCETRIS wurden in einer offenen,multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6 bis 17 Jahre) mit zuvor unbehandelterklassischer CD30+ HL-Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer

Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]) untersucht. Alle

Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30-exprimierende Erkrankung. Bei 59 % der Patienten(n = 35) lag ein extranodaler Befall vor. Alle 59 pädiatrischen Patienten wurden jeweils am 1. und am15. Tag eines jeden 28-tägigen Zyklus mit 48 mg/m² ADCETRIS behandelt, verabreicht alsintravenöse Infusion über 30 Minuten + 25 mg/m² Doxorubicin, 6 mg/m² Vinblastin und 375 mg/m²

Dacarbazin. Die Körperoberflächen-basierte Dosis von ADCETRIS wurde so gewählt, dass sie den inder Studie C25003 beobachteten pharmakokinetischen Expositionen bei Erwachsenen entspricht. Diemaximal verträgliche pädiatrische Dosis (maximum tolerated dose, MTD) wurde nicht erreicht. Die

Mehrheit der Patienten (88 %) erreichte ein objektives Ansprechen bis zum Ende der Behandlunggemäß IRF-Bewertung, wobei 76 % eine komplette Remission erreichten. Kein Patient starb.

Insgesamt 13 Patienten (22 %) in der Sicherheitspopulation erhielten Berichten zufolge nach dem6. Zyklus eine Bestrahlung.

C25002

Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von ADCETRIS bei 36 pädiatrischen

Patienten (im Alter von 7-17 Jahren) mit r/r HL und sALCL (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n = 12und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n = 24) wurden im Rahmen einer offenen,multizentrischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie (C25002) als Monotherapie untersucht. In Phase 1der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8), die maximalverträgliche Dosis (MTD)bei Kindern und Jugendlichen bzw. die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) ermittelt sowie die

Pharmakokinetik von ADCETRIS bewertet (siehe Abschnitt 5.2). Phase 1 umfasste 3 r/r

HL-Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit1,8 mg/kg behandelt wurden. Die MTD wurde nicht erreicht. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt.

Im Verlauf der Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, vondenen sich 10 im ersten Rezidiv befanden, mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt. Die

Gesamtansprechrate (ORR), bewertet von einem unabhängigen Aufsichtskomitee (IRF), wurde inbeiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das

Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem

Ansprechen betrug bei r/r HL-Patienten 47 %, bei r/r sALCL Patienten 53 % und bei sALCL-Patientenbeim ersten Rezidiv 60 %. 8 HL-Patienten und 9 sALCL-Patienten erhielten nach der Behandlung mit

ADCETRIS eine Stammzelltransplantation.

Die Pharmakokinetik von Brentuximab vedotin wurde in Phase-1-Studien und in einerpopulations-pharmakokinetischen Analyse von 314 Patientendaten untersucht. In allen klinischen

Studien wurde Brentuximab vedotin als intravenöse Infusion verabreicht.

Maximale Konzentrationen des Brentuximab vedotin Antikörper-Wirkstoff-Konjugates (ADC)wurden in der Regel am Ende der Infusion oder zu dem Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der

Infusion am nächsten lag, beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der

ADC-Serumkonzentration mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagenbeobachtet. Die Exposition war in etwa proportional zur Dosis. Bei der Verabreichung von mehreren3-wöchigen Dosen wurde in Übereinstimmung mit der geschätzten Halbwertszeit nur eine minimalebis keine Akkumulation von ADC beobachtet. Typische Cmax- und AUC(0-∞) -Werte von ADC nach

Gabe einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg in einer Phase-1-Studie betrugen ca. 31,98 μg/ml bzw.79,41 μg/ml x Tag.

MMAE ist der Hauptmetabolit von Brentuximab vedotin. Die mittleren Werte für Cmax, AUC (0-∞)und Tmax von MMAE nach Gabe einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg ADC in einer Phase-1-Studiebetrugen ca. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x Tag bzw. 2,09 Tage. Die MMAE-Exposition nahm nachmehreren Dosen von Brentuximab vedotin ab, dabei wurden bei nachfolgenden Dosen etwa 50 % bis80 % der Exposition nach der ersten Dosis beobachtet. MMAE wird weiter zu einem gleichermaßenwirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Exposition des Metaboliten ist jedoch um eine

Größenordnung geringer als die von MMAE. Daher ist es unwahrscheinlich, dass er einenwesentlichen Einfluss auf den systemischen Effekt von MMAE hat.

Im ersten Zyklus wurde eine höhere MMAE Exposition von einem Rückgang der absoluten

Neutrophilenanzahl begleitet.

Die Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit AVD wurde in einer einzelnen

Phase-3-Studie an 661 Patienten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dassdie Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit AVD mit der der Monotherapieübereinstimmte.

Nach mehrmaliger intravenöser (i.v.-) Infusion von 1,2 mg/kg Brentuximab vedotin alle zwei Wochenwurden die maximalen Serumkonzentrationen von ADC gegen Ende der Infusion beobachtet und die

Elimination zeigte einen mehrfach exponentiellen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Diehöchsten Plasmakonzentrationen von MMAE wurden ungefähr 2 Tage nach dem Ende der Infusionbeobachtet und wiesen einen einfach exponentiellen Abfall mit einem t1/2z von ungefähr 3 bis 4 Tagenauf.

Nach mehrmaliger i.v.-Infusion von 1,2 mg/kg Brentuximab vedotin alle zwei Wochen wurden im 3.

Zyklus stationäre Talkonzentrationen von ADC und MMAE erreicht. Nach dem Erreichen desstationären Zustands schien sich die PK des ADC nicht über den Zeitraum zu ändern. Die

ADC-Akkumulation (über AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus ermittelt) lag beim1,27-Fachen. Die MMAE-Exposition (über AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus ermittelt)schien über den Zeitraum um etwa 50 % zu sinken.

Die Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit CHP wurde in einer Phase-3-Studie an223 Patienten (SGN35-014) untersucht. Nach der intravenösen Infusion mehrerer Dosen von1,8 mg/kg ADCETRIS alle 3 Wochen war die Pharmakokinetik des ADC und von MMAE mit der

Pharmakokinetik der Monotherapie vergleichbar.

In vitro wurde MMAE zu 68-82 % an humane Plasmaproteine gebunden. Es ist unwahrscheinlich,dass MMAE stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen aus der Bindungverdrängt wird. In vitro war MMAE ein Substrat von P-gp und in klinischen Konzentrationen kein

Inhibitor von P-gp.

Beim Menschen lag das durchschnittliche Verteilungsvolumen des ADC im Gleichgewicht bei etwa6 - 10 l. Basierend auf populationspharmakokinetischen Schätzungen betrug das typische zentralescheinbare Verteilungsvolumen von MMAE 35,5 l.

Der Immunglobulinanteil des ADC wird voraussichtlich als Protein abgebaut, und die

Aminosäure-Komponenten werden wiederverwendet oder ausgeschieden.

In-vivo-Daten bei Tieren und Menschen weisen darauf hin, dass nur ein Bruchteil des von

Brentuximab vedotin freigesetzten MMAE metabolisiert wird. Die Konzentrationen der

MMAE-Metaboliten wurden in humanem Plasma nicht gemessen. Es wurde gezeigt, dass mindestensein Metabolit von MMAE in vitro aktiv ist.

MMAE ist ein Substrat von CYP3A4 und möglicherweise von CYP2D6. In-vitro-Daten deuten daraufhin, dass MMAE hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A4/5 metabolisiert wird. In-vitro-Studienmit menschlichen Leber-Mikrosomen deuten darauf hin, dass MMAE CYP3A4/5 nur in

Konzentrationen hemmt, die deutlich über den bei der klinischen Anwendung erzielten

Konzentrationen liegen. MMAE hemmt keine anderen Isoformen.

MMAE induzierte in Primärkulturen von menschlichen Hepatozyten keine wichtigen

CYP450-Enzyme.

Das ADC wird mit einer geschätzten typischen CL und Halbwertszeit von 1,5 l/Tag bzw. 4-6 Tageneliminiert.

Die Elimination von MMAE wird durch seine Freisetzung aus dem ADC limitiert, die geschätztetypische scheinbare CL und Halbwertszeit von MMAE betrug 19,99 l/Tag bzw. 3-4 Tage.

Bei Patienten, die eine Dosis von 1,8 mg/kg Brentuximab vedotin erhielten, wurde eine

Ausscheidungsstudie durchgeführt. Ungefähr 24 % des gesamten MMAE, das als Teil des ADCwährend einer Brentuximab vedotin-Infusion zugeführt wird, konnte über einen Zeitraum von1 Woche im Urin und in den Faeces wiedergefunden werden. Hiervon wurden ungefähr 72 % des

MMAE in den Faeces nachgewiesen. Ein geringerer Anteil an MMAE (28 %) wurde im Urinausgeschieden.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Serum-Albumin-Konzentration vor der

Verabreichung von Brentuximab vedotin eine signifikante Kovariable der MMAE-Clearance darstellt.

Die Analyse ergab, dass die MMAE-Clearance bei Patienten mit niedrigen

Serum-Albumin-Konzentrationen < 3,0 g/dl zweimal niedriger war als bei Patienten mit

Serum-Albumin Konzentrationen im Normalbereich.

In einer Studie wurde die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung von1,2 mg/kg ADCETRIS an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 1), mittelschwerer (Child-Pugh B;n = 5) und schwerer (Child-Pugh C; n = 1) Leberfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit

Patienten mit normaler Leberfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 2,3-Fache(90-%-KI 1,27 - 4,12-fach) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.

In einer Studie wurde die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung von1,2 mg/kg ADCETRIS an Patienten mit leichter (n = 4), mittelschwerer (n = 3) und schwerer (n = 3)

Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die

MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache (90-%-KI 0,85 - 4,21-fach) bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Es wurden keine Effekte bei Patienten mitleichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet.

Die Populationspharmakokinetik von Brentuximab vedotin aus verschiedenen Studien wurdeuntersucht, darunter Daten von 380 Patienten bis zu 87 Jahren (34 Patienten ≥ 65 - < 75 und17 Patienten ≥ 75 Jahre alt). Darüber hinaus wurde die Populationspharmakokinetik von Brentuximabvedotin in Kombination mit AVD untersucht, einschließlich Daten von 661 Patienten bis zum Altervon 82 Jahren (42 Patienten ≥ 65 - < 75 und 17 Patienten ≥ 75 Jahre alt). Der Einfluss des Alters aufdie Pharmakokinetik wurde in jeder Analyse untersucht und war keine signifikante Kovariate.

C25002

Die Pharmakokinetik von Brentuximab vedotin (BV), ADC und MMAE nach einer 30-minütigenintravenösen Infusion von 1,4 mg BV/kg oder 1,8 mg BV/kg alle 3 Wochen wurde in einer klinischen

Phase-1/2-Studie an 36 pädiatrischen Patienten (7 - 17 Jahre) mit r/r HL und sALCL untersucht(n = 12 Kinder im Alter von 7 - 11 Jahren und n = 24 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren)(siehe Abschnitt 5.1). Maximale Konzentrationen (Cmax) des ADC wurden in der Regel am Ende der

Infusion oder zum Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag,beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC-Serumkonzentration mit einerterminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen beobachtet. Die Exposition war in etwaproportional zur Dosis, wobei ein Trend zu einer niedrigeren ADC-Exposition bei niedrigerem

Alter/niedrigerem Körpergewicht in der Studienpopulation beobachtet wurde. Die mittleren Werte für

ADC AUC bei den Kindern und Jugendlichen in dieser Studie lagen ca. 14 % bzw. 3 % niedriger alsder bei erwachsenen Patienten, wohingegen die MMAE-Exposition um 53 % unter bzw. um 13 %über der von erwachsenen Patienten lag. Die mittleren Werte für Cmax und AUC von ADC nach einereinzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 29,8 µg/ml bzw. 67,9 µg*Tag/ml bei Patienten unter12 Jahren und 34,4 µg/ml bzw. 77,8 µg* Tag/ml bei Patienten ab 12 Jahren. Die mittleren Werte für

Cmax, AUC und Tmax von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 3,73 ng/ml,17,3 ng*Tag/ml bzw. 1,92 Tage bei Patienten unter 12 Jahren und 6,33 ng/ml, 42,3 ng*Tag/ml bzw.1,82 Tage bei Patienten ab 12 Jahren. Bei den pädiatrischen Patienten, die als ADA-positiv bestätigtwurden, gab es einen Trend zu einer erhöhten Brentuximab-vedotin-Clearance. Es wurden keine

Patienten im Alter unter 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter ab 12 Jahren (2 von 23)anhaltend ADA-positiv.

C25004

Die Pharmakokinetik von Brentuximab vedotin, ADC und MMAE nach einer 30-minütigenintravenösen Infusion von BV, verabreicht in einer Dosierung von 48 mg/m2 alle 2 Wochen in

Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD), wurden in einer klinischen

Phase-1/2-Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6 bis 17 Jahre) mit neu diagnostiziertem CD30+klassischem Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Kinder im Alter von 6 bis11 Jahren, n = 11 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n = 48). Die maximalen

Konzentrationen (Cmax) des ADC im Serum traten etwa am Ende der Infusion auf und nahmenmultiexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Die Cmax von MMAE im

Plasma trat etwa 2 Tage nach der BV-Verabreichung auf und hatte eine Halbwertszeit von etwa2 Tagen. Der geometrische Mittelwert von Cmax bzw. AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von48 mg/m2 betrug 22,5 µg/ml bzw. 46,7 µg*Tag/ml. Der geometrische Mittelwert von Cmax bzw. AUCvon MMAE nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrug 4,9 ng/ml bzw. 27,2 ng*Tag/ml. In denpädiatrischen Altersgruppen (< 12 Jahre, 12-16 Jahre und > 16 Jahre) wurden nach einer

Körperoberflächen-bezogenen Dosierung von BV von 48 mg/m2 in Kombination mit AVD ähnliche

ADC-Expositionen erreicht.

In einem In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntest bei Ratten wurde nachgewiesen, dass MMAEaneugenische Eigenschaften besitzt. Diese Ergebnisse waren konsistent mit der pharmakologischen

Wirkung von MMAE auf den mitotischen Spindelapparat (Unterbrechung des Mikrotubuli-Netzes) inden Zellen.

Die Auswirkungen von Brentuximab vedotin auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nichtim Menschen untersucht. Allerdings weisen die Ergebnisse von Toxizitätsstudien an Ratten, denenwiederholt Dosen von Brentuximab vedotin verabreicht wurden, auf eine mögliche Beeinträchtigungder männlichen Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit hin. Testikuläre Atrophie und Degenerationwaren nach einer 16-wöchigen behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.

Brentuximab vedotin verursachte Embryo-fetale Letalität bei trächtigen weiblichen Ratten.

In präklinischen Studien wurden lymphoide Depletion und ein verringertes Gewicht des Thymusbeobachtet, was durch die pharmakologische Störung der Mikrotubuli verursacht durch das aus

Brentuximab vedotin freigesetzte MMAE erklärt werden kann.

Citronensäure-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumcitrat (Ph.Eur.) (zur pH-Wert-Einstellung)

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 80

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach Rekonstitution/Verdünnung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige

Zubereitung sofort verwendet werden. Allerdings wurde die chemische und physikalische Stabilitätder rekonstituierten Lösung bei 2 °C - 8 °C für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas Durchstechflasche mit Butyl-Gummistopfen und Aluminium-Flip-off-Verschluss mit

Kunststoffkappe, die 50 mg Pulver enthält.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Die Vorschriften für die sachgerechte Handhabung und Entsorgung von Krebsarzneimitteln müssenbeachtet werden.

Beim Umgang mit dem Arzneimittel ist eine aseptische Vorgehensweise einzuhalten.

Anleitung zur Rekonstitution

Jede einzelne Durchstechflasche muss mit 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke bis auf eine

Endkonzentration von 5 mg/ml rekonstituiert werden. Jede Durchstechflasche enthält eine 10 %ige

Überfüllung, resultierend in 55 mg ADCETRIS pro Durchstechflasche und einer

Gesamtrekonstitutionsmenge von 11 ml.

1. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl gegen die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt inden Kuchen oder das Pulver.

2. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen.

NICHT SCHÜTTELN.

3. Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche ist eine klare bis leicht opalisierende,farblose Lösung mit einem End-pH von 6,6.

4. Die rekonstituierte Lösung muss visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbungen überprüftwerden. Sollte eines von beiden festgestellt werden, muss das Arzneimittel verworfen werden.

Zubereitung der Infusionslösung

Die entsprechende Menge an rekonstituiertem ADCETRIS muss aus der/den Durchstechflasche(n)entnommen und in einen Infusionsbeutel mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %, Natriumchlorid9 mg/ml) zur Injektion gegeben werden, um eine Endkonzentration von 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS zuerreichen. Das empfohlene Volumen des Verdünnungsmittels beträgt 150 ml. Bereits rekonstituiertes

ADCETRIS kann auch in 5 %-Dextrose zur Injektion oder in Ringer-Laktat-Injektionslösung verdünntwerden.

Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die ADCETRIS-Lösung zu mischen. NICHT SCHÜTTELN.

Nach der Entnahme der zu verdünnenden Menge muss der nicht verwendete Inhalt der

Durchstechflasche entsprechend den nationalen Richtlinien entsorgt werden.

Zu der vorbereiteten ADCETRIS-Infusionslösung oder dem intravenösen Infusionsset dürfen keineanderen Arzneimittel hinzugefügt werden. Die Infusionsleitung muss nach der Verabreichung mitphysiologischer Kochsalzlösung (0,9 %, Natriumchlorid 9 mg/ml) zur Injektion,5 %-Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung gespült werden.

Nach dem Verdünnen sollte die ADCETRIS-Lösung sofort mit der empfohlenen

Infusionsgeschwindigkeit infundiert werden.

Die Zeitspanne zwischen der Rekonstitution bis zur Infusion darf 24 Stunden nicht überschreiten.

Bestimmung der Dosis:

Berechnung der gesamten ADCETRIS-Dosis (ml), die weiter verdünnt werden muss (siehe

Abschnitt 4.2):

ADCETRIS-Dosis (mg/kg) x Körpergewicht des Patienten (kg) ADCETRIS-Gesamtdosis (ml), die

Konzentration in der rekonstituierten Durchstechflasche (5 mg/ml) = weiter verdünnt werden muss

Hinweis: Wenn das Gewicht des Patienten über 100 kg beträgt, sollte der Wert 100 kg für die

Dosisberechnung verwendet werden. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.

Berechnung der Zahl der benötigten ADCETRIS Durchstechflaschen:

ADCETRIS-Gesamtdosis (ml), die verabreicht werden soll = Anzahl der benötigten

Gesamtvolumen pro Durchstechflasche (10 ml/Durchstechflasche) Durchstechflaschen

Tabelle 19: Beispielberechnungen für Patienten mit einem Gewicht von 60 kg bis 120 kg, die dieempfohlene Dosis von 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg oder 0,9 mg/kg ADCETRIS erhaltena, b

Empfohlene Gewicht Gesamtdosis = Zu verdünnendes Anzahl der benötigten

Dosis des Gewicht des Gesamtvolumenc = Durchstechflaschen =

Patienten Patienten Gesamtdosis geteilt Zu verdünnendes(kg) multipliziert mit durch die Gesamtvolumen geteiltder empfohlenen Konzentration in durch das

Dosis der rekonstituierten Gesamtvolumen pro

Durchstechflasche Durchstechflasche[5 mg/ml] [10 ml/Durchstech-flasche]1,8 mg/kg 60 kg 108 mg 21,6 ml 2,16 Durchstech-(bis flaschenhöchstens 80 kg 144 mg 28,8 ml 2,88 Durchstech-180 mg) flaschen100 kg 180 mg 36 ml 3,6 Durchstechflaschen120 kgd 180 mg 36 ml 3,6 Durchstechflaschen1,2 mg/kg 60 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 Durchstech-(bis flaschenhöchstens 80 kg 96 mg 19,2 ml 1,92 Durchstech-120 mg) flaschen100 kg 120 mg 24 ml 2,4 Durchstechflaschen120 kgd 120 mg 24 ml 2,4 Durchstechflaschen0.9 mg/kg 60 kg 54 mg 10,8 ml 1,08 Durchstech-(bis flaschenhöchstens 80 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 Durchstech-90 mg) flaschen100 kg 90 mg 18 ml 1,8 Durchstechflaschen120 kgd 90 mg 18 ml 1,8 Durchstechflaschen

a. Diese Tabelle enthält Berechnungsbeispiele für erwachsene Patienten.

b. Bei pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien untersucht wurden (6 bis 17 Jahre), wurde die

Körperoberflächen-bezogene Dosierung von 48 mg/m2 alle zwei Wochen in Kombination mit AVD in einem28-Tage-Zyklus oder 72 mg/m2 alle drei Wochen als Monotherapie berechnet. (Informationen über klinische Studien,die bei pädiatrischen Patienten durchgeführt wurden, siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

c. In 150 ml Verdünnungslösung verdünnen und als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreichen.

d. Wenn das Gewicht des Patienten über 100 kg beträgt, sollte der Wert 100 kg für die Dosisberechnung verwendetwerden.

ADCETRIS ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Richtlinien zuentsorgen.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

DänemarkmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/12/794/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.