ADCETRIS 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă TAKEDA - prospect medicament

L01XC12 brentuximab vedotin

Medicamentul ADCETRIS 50mg conține substanța brentuximab vedotin , cod ATC L01XC12 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici | Anticorpi monoclonali .

Date generale despre ADCETRIS 50mg TAKEDA

Substanța: brentuximab vedotin

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W61128001

Concentrație: 50mg

Forma farmaceutică: pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac x50mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila

Tip produs: original

Preț: 14417.78 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TAKEDA ITALIA SPA - ITALIA

APP deținător: TAKEDA PHARMA A/S - DANEMARCA

Număr APP: 794/2012/01

Valabilitate: 3 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu brentuximab vedotin

Listele de compensare pentru ADCETRIS 50mg TAKEDA

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

14417.78 RON

14417.78 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADCETRIS 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă TAKEDA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține brentuximab vedotin 50 mg.

După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare ml conține brentuximab vedotin 5 mg.

ADCETRIS este un conjugat anticorp-medicament compus dintr-un anticorp monoclonal direcționat împotriva CD30 - (anticorp recombinant himeric din clasa imunoglobulinei G1 [IgG1], produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc) care este legat covalent de agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 13,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Limfom Hodgkin

ADCETRIS este indicat pentru pacienții adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ Stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) (vezi pct. 4.2 și 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după transplant de celule stem autologe TCSA (vezi pct. 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:

1. după TCSA, sau 2. după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.

Limfom anaplazic cu celule mari sistemic

ADCETRIS în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) este indicat pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior (vezi pct. 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LACMs recidivat sau refractar.

Limfom cutanat cu celule T

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

ADCETRIS trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

LH netratat anterior

Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri (vezi pct. 5.1).

Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF), începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții adulți cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat (vezi pct. 4.4).

Consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al medicamentelor de chimioterapie administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LH netratat anterior.

LH cu risc de recidivă sau progresie

Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.

Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice.

Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri (vezi pct. 5.1).

LH recidivat sau refractar

Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.

Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4).

Pacienților care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1).

LACMs netratat anterior

Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri (vezi pct. 5.1).

Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții adulți cu

LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere (vezi pct. 4.4).

Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LACMs netratat anterior.

LACMs recidivat sau refractar

Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.

Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4).

Pacienților care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1).

LCCT

Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.

Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri (vezi pct. 5.1).

General

Dacă greutatea pacientului este mai mare de 100 kg, la calcularea dozei se utilizează greutatea de 100 kg (vezi pct. 6.6).

Hemoleucograma cu formulă leucocitară trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze din acest tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienții trebuie monitorizați în timpul perfuziei și după perfuzie (vezi pct. 4.4).

Ajustări ale dozei
Neutropenie

Dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului, doza trebuie administrată cu întârziere. Vezi

Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru recomandări privind dozele corespunzătoare pentru monoterapie, respectiv tratament î administrat în asociere(vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru monoterapie în caz de neutropenie

Grad de severitate a Modificarea schemei de administrare neutropeniei

(semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (< LIN - 1500/mm3 Se continuă cu aceeași doză și schemă < LIN - 1,5 x 109/l) sau

Gradul 2 (< 1500 - 1000/mm3

< 1,5 - 1,0 x 109/l) Gradul 3 (< 1000 - 500/mm3 Se întrerupe doza până când toxicitatea revine la

< 1,0 - 0,5 x 109/l) sau ≤ Gradul 2 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu Gradul 4 (< 500/mm3 aceeași doză și schemăb. Se consideră G-CSF sau

< 0,5 x 109/L) GM-CSF în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.

a. Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer

Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi Neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioară a valorilor normalului

b. Pacienții care manifestă limfopenie de Gradul 3 sau Gradul 4 pot continua tratamentul fără întrerupere.

Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru tratament administrat în asociere în caz de neutropenie

Grad de severitate a Modificarea schemei de administrare neutropeniei

(semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (< LIN - 1500/mm3 Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este < LIN - 1,5 x 109/l) sau recomandată pentru toți pacienții adulți cărora li se Gradul 2 (< 1500 - 1000/mm3 administrează tratament în asociere. Se continuă cu aceeași < 1,5 - 1,0 x 109/l) doză și schemă terapeutică.

Gradul 3 (< 1000 - 500/mm3 < 1,0 - 0,5 x 109/l) sau

Gradul 4 (< 500/mm3

< 0,5 x 109/L) a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer

Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 4.03; vezi Neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioară a valorilor normale.

Neuropatie periferică

Dacă apare sau se agravează neuropatia senzitivă sau motorie periferică în timpul tratamentului, vezi

Tabelul 3 și Tabelul 4 pentru recomandări privind dozele corespunzătoare pentru monoterapie, respectiv tratament administrat în asociere(vezi pct. 4.4).

Tabelul 3: Recomandări cu privire la doze în cazul apariției sau agravării neuropatiei senzoriale sau motorii periferice în monoterapie

Severitate a neuropatiei senzoriale sau Modificarea dozei și schemei motorii periferice (semne și simptome

[descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, Se continuă cu aceeași doză și schemă

fără pierderea funcției) Gradul 2 (interferează cu funcția, dar nu cu Se întrerupe doza până când toxicitatea revine

activitățile cotidiene) sau la ≤ Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni Gradul 3 (interferează cu activitățile cotidiene) Se întrerupe administrarea până când toxicitatea

revine la ≤ Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg până la maxim 120 mg o dată la 3 săptămâni Gradul 4 (neuropatie senzitivă care generează Se întrerupe tratamentul handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie) a. Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer

Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitivă; și durere neuropatică.

Tabelul 4: Recomandări cu privire la doze în cazul apariției sau agravării neuropatiei senzoriale sau motorii periferice pe durata tratamentului administrat în asociere Tratament administrat în Tratament administrat în asociere cu AVD asociere cu CHP

Severitate a neuropatiei Modificarea dozei și schemei Modificarea dozei și schemei senzoriale sau motorii periferice

(semne și simptome [descriere prescurtată a CTCEAa]) Gradul 1 (parestezie și/sau Se continuă cu aceeași doză și Se continuă cu aceeași doză și pierderea reflexelor, fără schemă. schemă. pierderea funcției) Gradul 2 (interferează cu funcția, Se reduce doza la 0,9 mg/kg Neuropatie senzitivă: dar nu cu activitățile până la maximum 90 mg o dată Se continuă tratamentul la cotidiene) la 2 săptămâni. același nivel al dozei.

Neuropatie motorie:

Se reduce doza la 1,2 mg/kg până la maximum 120 mg o dată la 3 săptămâni.

Gradul 3 (interferează cu Se întrerupe tratamentul cu Neuropatie senzitivă: activitățile cotidiene) ADCETRIS până când Se reduce doza la 1,2 mg/kg toxicitatea revine la ≤ Gradul 2, până la maximum 120 mg o apoi se reia tratamentul cu o dată la 3 săptămâni. doză redusă la 0,9 mg/kg până la maximum 90 mg o dată la Neuropatie motorie: 2 săptămâni. Se întrerupe tratamentul.

Gradul 4 (neuropatie senzitivă Se întrerupe tratamentul. Se întrerupe tratamentul. care generează handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie) a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Național de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitivă; și durere neuropatică.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală și hepatică

Tratament administrat în asociere

Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Nu există experiență din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie la pacienți cu insuficiență renală la care valoarea creatininei serice este ≥ 2,0 mg/dl și/sau clearance-ul creatininei sau clearance-ul calculat al creatininei este ≤ 40 ml/minut. Utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie trebuie evitată la pacienții cu insuficiență renală severă.

Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară cărora li se administrează ADCETRIS în asociere cu AVD este 0,9 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 2 săptămâni. Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară cărora li se administrează ADCETRIS în asociere cu CHP este 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Nu există experiență din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS în asociere cu chimioterapie la pacienți cu insuficiență hepatică la care valoarea bilirubinei totale este > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (exceptând cazul în care este cauzată de sindromul Gilbert) sau valoarea aspartataminotransferazei (AST) sau a alaninaminotransferazei (ALT) este > 3 ori LSVN sau > 5 ori LSVN dacă creșterea poate fi atribuită în mod justificat prezenței LH la nivel hepatic. Utilizarea

ADCETRIS în asociere cu chimioterapie trebuie evitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.

Monoterapie

Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Recomandările de doze pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste sunt aceleași cu cele pentru adulți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ADCETRIS la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Doza recomandată de ADCETRIS se administrează prin perfuzie timp de 30 de minute.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

ADCETRIS nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. ADCETRIS trebuie administrat printr-o linie intravenoasă specifică și nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de bleomicină și ADCETRIS determină toxicitate pulmonară (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Reactivarea virusului John Cunningham (JCV), având ca rezultat leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) și decesul, poate surveni la pacienții tratați cu ADCETRIS. LMP a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat acest tratament după administrarea preliminară de scheme multiple de chimioterapie. LMP este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos central, care este determinată de reactivarea virusului latent JC și este deseori letală.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția LMP. ADCETRIS trebuie oprită în orice caz suspect de LMP. Evaluarea indicată a LMP cuprinde consult neurologic, imagistică cerebrală prin rezonanță magnetică nucleară cu gadoliniu ca substanță de contrast și analiza lichidului cerebrospinal pentru ADN-ul virusului JC prin reacția în lanț a polimerazei (polymerase chain reaction) sau o biopsie cerebrală cu evidențierea JCV. Un rezultat negativ al PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentară și evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt permanent dacă se confirmă un diagnostic de LMP.

Medicul trebuie să acorde atenție în special simptomelor care sugerează LMP, pe care se poate ca pacientul să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice).

Pancreatită

Pancreatita acută a fost observată la pacienți tratați cu ADCETRIS. Au fost raportate evoluții letale.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Evaluarea pacientului poate include examinarea fizică, analize de laborator pentru amilază și lipază serice, și imagistică abdominală, cum ar fi ecografia și alte investigații diagnostice adecvate. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.

Toxicitate pulmonară

Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonară, inclusiv pneumonită, boală pulmonară interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), unele cu rezultate letale, la pacienți cărora li s-a administrat ADCETRIS. Cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu ADCETRIS, riscul de toxicitate pulmonară nu poate fi exclus. În cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Luați în considerare opțiunea de a menține doza de ADCETRIS în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.

Infecții grave și infecții cu germeni oportuniști

Infecții grave, precum pneumonie, bacteriemie stafilococică, septicemie/șoc septic (inclusiv cu evoluție letală) și herpes zoster, infecție cu cytomegalovirus (CMV) (reactivare) și infecții cu germeni oportuniști, precum pneumonia cu Pneumocystis jiroveci și candidoza orală au fost raportate la pacienții tratați cu ADCETRIS. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și infecții cu germeni oportuniști.

Reacții datorate perfuziei

Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea ADCETRIS trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Dacă apare o IRR, trebuie întreruptă perfuzia și trebuie instituită o conduită medicală corespunzătoare.

Perfuzia poate fi reluată la o viteză mai mică după remisiunea simptomelor. Pacienților care au prezentat o IRR anterioară datorată perfuziei trebuie să li se administreze premedicație pentru perfuziile următoare. Premedicația poate cuprinde paracetamol, un antihistaminic și un corticosteroid.

IRR sunt mai frecvente și mai grave la pacienți cu anticorpi la brentuximab vedotin (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost raportat în timpul tratamentului cu ADCETRIS. pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală. Conduita terapeutică a SLT poate include hidratare agresivă, monitorizarea funcției renale, corecția valorilor anormale electrolitice, tratament anti-hiperuricemic și tratament de susținere.

Neuropatie periferică

ADCETRIS poate determina o neuropatie periferică, atât senzitivă, cât și motorie. Neuropatia periferică indusă de ADCETRIS este în mod caracteristic un efect al expunerii cumulate la acest medicament și este reversibilă în majoritatea cazurilor. În studiile clinice, majoritatea pacienților au prezentat o remisie sau o ameliorare a simptomelor (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea simptomelor de neuropatie, cum sunt hipoestezie, hiperestezie, parestezie, disconfort, senzație de arsură, durere neuropată sau senzație de slăbiciune. pacienții la care apare sau se agravează neuropatia periferică pot necesita o administrare tardivă și o reducere a dozei de ADCETRIS sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate hematologică

Anemia de Gradul 3 sau Gradul 4, trombocitopenia și neutropenia prelungită de Gradul 3 sau Gradul 4 (≥ 1 săptămână) pot apare în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze. Dacă se manifestă neutropenia de Gradul 3 sau Gradul 4, consultați pct. 4.2.

Neutropenie febrilă

Neutropenia febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecție documentată clinic sau microbiologic, cu o valoare absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, febră ≥ 38,5 °C; ref CTCAE v3) a fost raportată în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze de tratament. Dacă se manifestă neutropenia febrilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea febrei și tratați în conformitate cu cea mai bună practică medicală.

În tratament asociat cu AVD sau CHP, vârsta înaintată a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrilă. Când ADCETRIS este administrat în asociere cu AVD sau CHP, se recomandă profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, pentru toți pacienții adulți, indiferent de vârstă.

Reacții adverse severe la nivel cutanat (RASC)

Cazuri de RASC, incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) au fost raportate în timpul tratamentului cu ADCETRIS. Au fost raportate cazuri cu evoluție letală pentru SSJ și NET. Dacă apare SSJ, NET sau RMESS, tratamentul cu ADCETRIS trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Complicații gastrointestinale

Au fost raportate complicații gastrointestinale (GI), inclusiv obstrucție intestinală, ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie, unele cu rezultate letale, la pacienți tratați cu ADCETRIS. În eventualitatea unor simptome GI noi sau agravate, efectuați o evaluare rapidă de diagnoză și administrați tratamentul corespunzător.

Toxicitate hepatică

În cazul ADCETRIS, a fost raportată toxicitate hepatică sub forma unor creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST). Au apărut, de asemenea, cazuri grave de toxicitate hepatică, inclusiv rezultate letale. Este posibil, de asemenea, ca o boală hepatică preexistentă, comorbiditățile și administrarea concomitentă a medicamentelor să mărească riscul. Funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu ADCETRIS. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării ADCETRIS.

Hiperglicemie

Hiperglicemia a fost raportată în timpul studiilor clinice la pacienți cu un indice de masă corporală (IMC) ridicat, cu sau fără un antecedente de diabet zaharat. Cu toate acestea, trebuie să se monitorizeze cu atenție valorile glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie. Trebuie administrat tratament antidiabetic, după cum este cazul.

Extravazare la locul perfuziei

S-a observat extravazare în timpul perfuziei intravenoase. Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului perfuziei pentru identificarea unei posibile infiltrații în timpul administrării medicamentului.

Insuficiență renală și hepatică

La pacienții cu insuficiență renală și hepatică există experiență limitată. Datele existente au indicat că clearance-ul MMAE ar putea fi afectat de insuficiența renală, insuficiența hepatică și de concentrațiile scăzute de albumină serică (vezi pct. 5.2).

LCCT CD30+

Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt. În două studii de fază II, cu un singur grup de tratament, efectuate cu ADCETRIS, activitatea bolii a fost demonstrată în subtipurile sindrom Sézary (SS), papuloză limfomatoidă (PL) și histologie LCCT mixtă. Aceste date sugerează că eficacitatea și siguranța pot fi extrapolate la alte subtipuri LCCT CD30+. Cu toate acestea, ADCETRIS trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz (vezi pct. 5.1).

Conținut de sodiu în excipienți

Acest medicament conține 13,2 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 0,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP3A4 (inhibitori/inductori ai CYP3A4)

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 și P-gp, a crescut expunerea la medicamentul antimicrotubular MMAE cu aproximativ 73% și nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Prin urmare, administrarea brentuximab vedotin în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp poate crește incidența neutropeniei. Dacă se manifestă neutropenia, consultați Tabelul 1 și 2 pentru recomandări privind dozele în caz de neutropenie (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic al

CYP3A4, nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Deși datele farmacocinetice sunt limitate, administrarea concomitentă de rifampicin a părut să scadă concentrațiile plasmatice de metaboliți MMAE care au putut fi testate.

Administrarea concomitentă de midazolam, un substrat pentru CYP3A4, cu brentuximab vedotin nu a modificat metabolismul midazolamului; prin urmare, nu se așteaptă ca brentuximab vedotin să modifice expunerea la medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP3A4.

Doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)

Caracteristicile farmacocinetice serice și plasmatice ale conjugatului anticorp-medicament (ADC), respectiv MMAE după administrarea de brentuximab vedotin în asociere cu AVD au fost similare celor din monoterapie.

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin nu a afectat expunerea plasmatică a AVD.

Ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP)

Caracteristicile farmacocinetice serice și plasmatice ale ADC, respectiv MMAE după administrarea de brentuximab vedotin în asociere cu CHP au fost similare celor din monoterapie.

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin nu este de așteptat să modifice expunerea CHP.

Bleomicină

Nu au fost efectuate studii formale de interacțiuni între medicamente cu brentuximab vedotin și bleomicină (B). În cadrul unui studiu de fază 1, de stabilire a dozei și evaluare a siguranței (SGN35-009), la 11 din 25 pacienți (44%) tratați cu brentuximab vedotin plus ABVD s-a observat toxicitate pulmonară inacceptabilă (incluzând 2 evenimente cu rezultat letal). Nu au fost raportate evenimente de toxicitate pulmonară sau evenimente cu rezultat letal în cazul administrării de brentuximab vedotin + AVD. Prin urmare, administrarea concomitentă de ADCETRIS și bleomicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze două metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu ADCETRIS și până la 6 luni după tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ADCETRIS la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

ADCETRIS nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.

Vezi punctul de mai jos despre fertilitate cu privire la recomandările pentru femei ai căror parteneri de sex masculin sunt tratați cu ADCETRIS.

Alăptarea

Nu există informații cu privire la excreția brentuximab vedotin sau a metaboliților acestuia în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În studiile non-clinice, tratamentul cu brentuximab vedotin a avut ca rezultat toxicitatea testiculară și poate modifica fertilitatea masculină. MMAE s-a dovedit a avea proprietăți aneugenice (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să recurgă la congelarea și păstrarea de mostre de spermă înainte de tratament. Bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să nu procreeze în timpul tratamentului și o perioadă de până la 6 luni de la ultima doză.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADCETRIS poate avea influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (de ex. amețeală), vezi pct. 4.8.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță pentru ADCETRIS se bazează pe datele disponibile din studiile clinice, din

Programul Pacientului Numit (PPN) și din experiența de după punerea pe piață. Frecvențele reacțiilor adverse prezentat mai jos și în Tabelul 5 au fost determinate pe baza datelor obținute în studii clinice.

Monoterapie

În setul de date cumulate provenite din administrarea ADCETRIS în monoterapie în studii efectuate la

LH, LACMs și LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 și

C25007, vezi pct. 5.1), reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 10%) au fost infecții, neuropatie senzitivă periferică, greață, oboseală, diaree, pirexie, neutropenie, infecție a tractului respirator superior, artralgie, erupție cutanată tranzitorie, tuse, vărsături, prurit, neuropatie motorie periferică, reacții asociate perfuziei, constipație, dispnee, mialgie, scădere ponderală și durere abdominală.

Reacțiile adverse grave la medicament au survenit la 12% dintre pacienți. Frecvența reacțiilor adverse grave unice la medicament a fost ≤ 1%.

Evenimentele adverse au condus la întreruperea tratamentului la 24% din pacienții tratați cu

ADCETRIS.

Datele de siguranță la pacienții retratați cu ADCETRIS (SGN35-006, vezi pct. 5.1) au fost în concordanță cu cele observate în studiile pivot combinate de fază 2, cu excepția neuropatiei motorii periferice, care a prezentat o incidență mai crescută (28% față de 9% în studiile pivot de fază 2) și a fost în principal de gradul 2. De asemenea, pacienții au prezentat o incidență mai crescută de artralgie, anemie de gradul 3 și dorsalgie comparativ cu pacienții observați în studiile pivot combinate de fază 2.

Datele de siguranță de la pacienți cu LH recidivat sau refractar cărora nu li s-a efectuat transplant de celule stem autologe și au fost tratați cu doza recomandată de 1,8 mg/kg o dată la trei săptămâni în cadrul unui studiu de fază 4 cu un singur grup de tratament (n = 60), al studiilor clinico-farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei (n = 15 pacienți) și din PPN (n = 26 pacienți) (vezi pct. 5.1), au fost în concordanță cu profilul de siguranță al studiilor clinice pivot.

Tratament administrat în asociere

Pentru informații privind siguranța medicamentelor de chimioterapie administrate în asociere cu

ADCETRIS (doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) sau ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP)), consultați rezumatul caracteristicilor produselor respective.

În studii în care ADCETRIS a fost administrat în tratament asociat la 662 de pacienți cu LH avansat netratat anterior (C25003) și la 223 de pacienți cu limfom periferic cu celule T (PTCL) CD30+ netratat anterior (SGN35-014), reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 10%) au fost: infecții, neutropenie, neuropatie senzitivă periferică, greață, constipație, vărsături, diaree, oboseală, febră, alopecie, anemie, scădere ponderală, stomatită, neutropenie febrilă, durere abdominală, scăderea apetitului alimentar, insomnie, ostealgie, erupții cutanate tranzitorii, tuse, dispnee, artralgie, mialgie, dorsalgie, neuropatie motorie periferică, infecție la nivelul tractului respirator superior și amețeli.

La pacienții cărora li s-a administrat ADCETRIS în tratament asociat, au survenit reacții adverse grave la 34% dintre pacienți. Reacțiile adverse grave care au survenit la ≥ 3% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (15%), pirexie (5%) și neutropenie (3%).

Reacțiile adverse au determinat oprirea tratamentului la 10% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au determinat oprirea tratamentului la ≥ 2% dintre pacienți au inclus neuropatie senzitivă periferică și neuropatie periferică.

Tabel cu lista reacțiilor adverse

Reacțiile adverse pentru ADCETRIS sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și sub forma termenilor preferați (vezi Tabelul 5). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvență: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5: Reacții adverse la ADCETRIS

Aparate, Reacții adverse (monoterapie) Reacții adverse (tratament asociat) sisteme și organe

Infecții și infestări

Foarte frecvente: Infecțiea, infecție a tractului respirator Infecțiea, infecție a tractului respirator

superior superior Frecvente: Herpes zoster, pneumonie, herpex Pneumonie, candidoză bucală,

simplex, candidoză bucală sepsis/șoc septic, herpes zoster Mai puțin Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, Herpes simplex, pneumonie cu frecvente: bacteriemie stafilococică, infecție cu Pneumocystis jiroveci cytomegalovirus sau reactivare a infecției cu citomegalovirus, septicemie/șoc septic Cu frecvență Leucoencefalopatie multifocală necunoscută progresivă

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente: Neutropenie Neutropeniea, anemie, neutropenie

febrilă Frecvente: Anemie, trombocitopenie Trombocitopenie

Mai puțin Neutropenie febrilă frecvente:

Aparate, Reacții adverse (monoterapie) Reacții adverse (tratament asociat) sisteme și organe

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puțin Reacție anafilactică Reacție anafilactică frecvente:

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente: Scăderea apetitului alimentar

Frecvente: Hiperglicemie Hiperglicemie

Mai puțin Sindrom de liză tumorală Sindrom de liză tumorală frecvente:

Tulburări psihice

Foarte frecvente: Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Neuropatie senzitivă periferică, Neuropatie senzitivă perifericăa,

neuropatie motorie periferică neuropatie motorie perifericăa, amețeli Frecvente: Amețeli

Mai puțin Polineuropatie demielinizantă frecvente:

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte frecvente: Tuse, dispnee Tuse, dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Greață, diaree, vărsături, constipație, Greață, constipație, vărsături, diaree,

durere abdominală durere abdominală, stomatită Mai puțin Pancreatită acută Pancreatită acută frecvente:

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Valori crescute ale Valori crescute ale

alaninaminotransferazei/ alaninaminotransferazei/aspartatamino aspartataminotransferazei (ALT/AST) transferazei (ALT/AST) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente: Erupție cutanată tranzitoriea, prurit Alopecie, erupție cutanată tranzitoriea

Frecvente: Alopecie Prurit

Mai puțin Sindrom Stevens-Johnson/necroliza Sindrom Stevens-Johnsonb frecvente: epidermică toxică

Cu frecvență Reacție la medicament cu eozinofilie și necunoscută: simptome sistemice (RMESS)

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente: Artralgie, mialgie Ostealgie, artralgie, mialgie, dorsalgie

Frecvente: Dorsalgie

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Oboseală, pirexie, reacții datorate Oboseală, pirexie

perfuzieia Cu frecvență Extravazare la locul de administrare a necunoscută perfuzieic

Frecvente: Frisoane Reacții asociate perfuzieia, frisoane

Investigații diagnostice

Foarte frecvente: Scădere ponderală Scădere ponderală

a. Reprezintă cumularea termenilor preferați.

b. Necroliza epidermică toxică nu a fost raportată în contextul tratamentului asociat.

c. Extravazarea poate duce la eritem cutanat, durere, tumefiere, formare de pustule, exfoliere sau celulită la locul de

administrare a perfuziei sau în jurul acestuia.

Descrierea anumitor reacții adverse

Neutropenie și neutropenie febrilă

Monoterapie

În studiile clinice, neutropenia a condus la administrarea dozei cu întârziere la 13% din pacienți.

Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 13% dintre pacienți, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 5% dintre pacienți. Un pacient a necesitat reducerea dozei și un pacient a oprit tratamentul din cauza neutropeniei.

Neutropenia severă și prelungită (≥ 1 săptămână) poate apărea cu acest tratament, ceea ce poate crește riscul ca pacienții să manifeste infecții grave. Neutropenia febrilă a fost raportată la < 1% dintre pacienți (vezi pct. 4.2).

La populația studiilor pivot de fază 2 (SG035-0003 și SG035-0004), durata medie a neutropeniei de

Gradul 3 sau Gradul 4 a fost limitată (1 săptămână); 2% din pacienți au prezentat neutropenie de

Gradul 4 care a durat ≥ 7 zile. Mai puțin de jumătate dintre pacienții din populația studiului pivot de fază 2 cu neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4 au prezentat infecții asociate în timp, iar majoritatea infecțiilor asociate în timp au fost de Gradul 1 sau Gradul 2.

Tratament asociat

În studiul clinic efectuat cu ADCETRIS în tratament asociat, neutropenia a condus la administrarea dozei cu întârziere la 19% dintre pacienți. Neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 17% dintre pacienți, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 41% dintre pacienți. 2% dintre pacienți au necesitat reducerea dozei și < 1% au oprit administrarea unuia sau mai multora dintre medicamentele de studiu din cauza neutropeniei.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 20% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.2). Frecvența neutropeniei febrile a fost 13% la pacienții cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF.

Infecții grave și infecții oportuniste

Monoterapie

În studiile clinice au apărut infecții grave și infecții oportuniste la 10% dintre pacienți, septicemia sau șocul septic a apărut la < 1% dintre pacienți. Infecțiile oportuniste raportate cel mai frecvent au fost herpes zoster și herpes simplex.

Tratament asociat

În studiile clinice efectuate cu ADCETRIS în tratament asociat au survenit infecții grave, incluzând infecții cu germeni oportuniști, la 15% dintre pacienți; sepsisul, sepsisul neutropenic, șocul septic sau bacteriemia au survenit la 4% dintre pacienți. Infecțiile cu germeni oportuniști raportate cel mai frecvent au fost infecțiile cu virusul herpetic.

Neuropatie periferică
Monoterapie

În studiile clinice, neuropatia asociată tratamentului a apărut la 57% din populație, neuropatia motorie periferică a apărut la 13% dintre pacienți. Neuropatia periferică a condus la întreruperea tratamentului la 15%, la reducerea dozei la 15% și la amânări ale administrării dozelor la 16% dintre pacienți. La pacienții care au prezentat neuropatie periferică, timpul median până la debutul neuropatiei periferice a fost de 12 săptămâni. Durata mediană a tratamentului la pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza neuropatiei periferice a fost de 11 cicluri.

La pacienții care au prezentat neuropatie periferică în studiile pivot de fază 2 (SG035-0003 și

SG035-0004) și în studiile randomizate de fază 3 cu monoterapie (SGN35-005 și C25001), timpul median de urmărire de la sfârșitul tratamentului până la ultima evaluare a variat între 48,9 până la 98 săptămâni. În momentul ultimei evaluări, majoritatea pacienților (82-85%) care au manifestat neuropatie periferică au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor neuropatiei periferice. Timpul median de la debut la remisiune sau ameliorare pentru toate evenimentele a variat de la 16 la 23,4 săptămâni.

La pacienții cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care au fost retratați cu ADCETRIS (SGN35-006), majoritatea pacienților (80%) au prezentat și o ameliorare sau remisie a simptomelor de neuropatie periferică la momentul ultimei evaluări.

Tratament asociat

În studiul clinic efectuat cu ADCETRIS în tratament asociat cu AVD, neuropatia asociată tratamentului a survenit la 67% dintre pacienți; neuropatia motorie periferică a survenit la 11% dintre pacienți. Neuropatia periferică a determinat oprirea tratamentului la 7%, reducerea dozei la 21% și întârzierea administrării dozei la 1% dintre pacienți. Pentru pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu până la debutul acesteia a fost 8 săptămâni. Pacienților care au oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat în medie 8 doze de ADCETRIS + AVD (A + AVD) înainte de oprirea administrării unuia sau mai multor medicamente.

La pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu de urmărire de la finalul tratamentului și până la ultima evaluare a fost de aproximativ 286 de săptămâni. La momentul ultimei evaluări, majoritatea pacienților (86%) care au manifestat neuropatie periferice au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferică. Timpul mediul de la debut până la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferică a fost de 17 săptămâni (interval: de la 0 săptămâni la 283 de săptămâni).

În studiul clinic efectuat cu ADCETRIS în tratamentul administrat în asociere cu CHP, neuropatia asociată tratamentului a survenit la 52% dintre pacienți; neuropatia motorie periferică a survenit la 9% dintre pacienți. Neuropatia periferică a determinat oprirea tratamentului la 1%, reducerea dozei la 7% și întârzierea administrării dozei la < 1% dintre pacienți. Pentru pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu până la debutul acesteia a fost de 9,1 săptămâni. Pacienților cărora li s-a oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat în medie 8 doze de ADCETRIS + CHP (A + CHP) înainte de oprirea administrării unuia sau mai multor medicamente.

La pacienții care au manifestat neuropatie periferică, timpul mediu de urmărire de la finalul tratamentului până la ultima evaluare a fost de aproximativ 177 de săptămâni. La momentul ultimei evaluări, 64% dintre cei care au manifestat neuropatie au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferică. Timpul mediu de la debut până la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferică a fost de 19,0 săptămâni (interval: de la 0 săptămâni la 205 săptămâni).

Reacții asociate perfuziei
Monoterapie

IRR, de exemplu cefalee, erupție cutanată, dorsalgie, vărsături, frisoane, greață, dispnee, prurit și tuse, au fost raportate la 12% dintre pacienți. Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reacțiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arterială și bronhospasm.

Tratament asociat

IRR, de exemplu cefalee, erupție cutanată tranzitorie, dorsalgie, vărsături, frisoane, greață, dispnee, prurit, tuse, durere la locul de administrare a perfuziei și pirexie, au fost raportate la 8% dintre pacienți. Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reacțiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arterială și bronhospasm.

Imunogenitatea

În studiile clinice, pacienții au fost testați periodic pentru depistarea anticorpilor la ADCETRIS utilizând metoda de precizie a anticorpilor fluorescenți. A existat o incidență mai crescută de reacții asociate perfuziei observate la pacienții cu anticorpi la ADCETRIS comparativ cu pacienții cu rezultat pozitiv tranzitor sau negativ la test.

Prezența anticorpilor la ADCETRIS nu a fost corelată cu o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a valorilor concentrațiilor serice de ADCETRIS și nu a avut ca rezultat scăderea eficacității ADCETRIS. Cu toate că prezența anticorpilor la ADCETRIS nu prezice în mod necesar manifestarea unei reacții datorate perfuziei (IRR), a existat o incidență mai mare de IRR-uri observate la pacienți cu rezultat pozitiv în mod repetat la testul anticorpilor anti-medicament (AAM), față de pacienții cu rezultat pozitiv în mod tranzitoriu la testul AAM și pacienții cu rezultat negativ la testul AAM.

Studiul C25002 cu monoterapie

A existat o tendință de creștere a clearance-ului ADCETRIS la pacienții copii și adolescenți cu rezultat pozitiv confirmat la testele AAM. La niciun pacient cu vârsta < 12 ani (0 din 11) și la 2 pacienți cu vârsta ≥ 12 ani (2 din 23) rezultatele la testul AAM au devenit persistent pozitive.

Studiul C25004 cu utilizare în asociere

Incidența rezultatelor pozitive la testul AAM a fost scăzută în Studiul C25004; rezultatele a 4 pacienți (cu vârsta ≥ 12 ani) din 59 pacienți la testul AAM au devenit tranzitoriu pozitive și rezultatele niciunui pacient la testul AAM nu au devenit persistent pozitive. Având în vedere numărul mic de pacienți cu rezultate tranzitoriu pozitive la testul AAM, impactul AAM asupra eficacității este neconcludent.

Copii și adolescenți

Studiu cu monoterapie C25002

Siguranța a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 1/2 efectuat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani (n = 36) cu LH și LACMs recidivat sau refractar (r/r) (vezi pct. 5.1). În acest studiu, efectuat la 36 pacienți, nu au fost raportate noi aspecte îngrijorătoare privind siguranța.

Studiu cu utilizare în asociere C25004

Siguranța a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, în regim deschis, efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu LH CD30+ clasic, în stadiu avansat, netratat anterior, în asociere cu chimioterapie (vezi pct. 5.1). În acest studiu nu au fost raportate noi aspecte îngrijorătoare privind siguranța. Reacția adversă gravă raportată cel mai frecvent în acest studiu a fost neutropenia febrilă (17%). S-a avut în vedere profilaxia G-CSF la latitudinea medicului. În acest studiu, evenimentele de neuropatie periferică (conform Inventarului MedDRA standardizat) au fost raportate la 24% dintre pacienții copii și adolescenți.

Vârstnici
Monoterapie

Profilul de siguranță la pacienții vârstnici este în general în concordanță cu cel al pacienților adulți.

Totuși, pacienții vârstnici pot fi mai susceptibili la evenimente precum pneumonie, neutropenie și neutropenie febrilă.

Tratament asociat

La pacienții vârstnici (≥ 60 ani; n = 186 [21%]), incidența evenimentelor adverse a fost similară la toate grupurile de tratament. Au fost raportate mai multe evenimente adverse grave și modificări ale dozei (incluzând întârzieri ale administrării dozei, reduceri și opriri) la pacienții mai vârstnici comparativ cu populația globală a studiului. Vârsta înaintată a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrilă la pacienții din ambele grupuri. Pacienții mai vârstnici cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF au prezentat o incidență mai scăzută a neutropeniei și a neutropeniei febrile decât cei cărora nu li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaște un antidot pentru supradozajul cu ADCETRIS. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru depistarea reacțiilor adverse, mai ales a neutropeniei, și trebuie aplicat tratament de susținere (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament; codul ATC: L01FX05.

Mecanism de acțiune

Brentuximab vedotin este un ADC, care oferă un agent antineoplazic care determină moarte celulară prin apoptoză, în mod selectiv în celulele tumorale care exprimă CD30. Datele non-clinice sugerează că activitatea biologică a brentuximab vedotin rezultă dintr-un proces în etape multiple. Legarea complexului ADC de CD30 de pe suprafața celulelor inițiază internalizarea complexului ADC-CD30, care apoi circulă către compartimentul lizozomal. În interiorul celulei, o specie activă definită unică, MMAE, este eliberată prin scindare proteolitică. Legarea MMAE de tubulină dislocă rețeaua microtuburilor din interiorul celulei, indue oprirea ciclului celular și are ca rezultat moartea apoptotică a celulelor tumorale care exprimă CD30.

LH clasic, LACMs și subtipurile LCCT (inclusiv MF și LACMpc) exprimă CD30 ca antigen pe suprafața celulelor sale maligne. Această exprimare este independentă de stadiul bolii, linia terapeutică sau starea transplantului. Aceste caracteristici fac din CD30 o țintă pentru intervenția terapeutică. Datorită mecanismului de acțiune asupra țintei CD30, brentuximab vedotin este capabil să depășească chimio-rezistența CD30 care este în mod constant exprimat la pacienți care sunt refractari la chimioterapia cu medicamente multiple, indiferent de statusul înainte de transplant. Mecanismul de acțiune țintit asupra CD30 a brentuximab vedotin, exprimarea în mod constant a CD30 în LH clasic, LACMs și LCCT CD30+ și spectrul terapeutic și evidența clinică în bolile maligne cu CD30 pozitiv după multiple linii terapeutice, oferă o rațiune biologică pentru utilizarea sa la pacienți cu LH clasic, LACMs recidivat și refractar cu sau fără TCSA și LCCT CD30+ prealabil după cel puțin 1 tratament sistemic anterior.

Nu au fost excluse contribuțiile la mecanismul de acțiune din partea altor funcții asociate anticorpilor.

Efecte farmacodinamice
Electrofiziologie cardiacă

Patruzeci și șase (46) de pacienți cu malignități hematologice care exprimă CD30 au putut fi evaluați din cei 52 de pacienți cărora li s-a administrat 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3 săptămâni în cadrul unui studiu multicentric, deschis, cu braț unic, de fază 1, privind siguranța cardiacă. Obiectivul primar a fost evaluarea efectului brentuximab vedotin asupra repolarizării ventriculare cardiace, iar analiza primară predefinită a fost modificarea QTc din momentul inițial în momente multiple în Ciclul 1.

Limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) 90% în jurul efectului mediu asupra QTc a fost < 10 msec în fiecare moment ulterior celui inițial din Ciclul 1 și Ciclul 3. Aceste date indică absența prelungirii QT relevante din punct de vedere clinic datorită brentuximab vedotin administrat într-o doză de 1,8 mg/kg o dată la 3 săptămâni la pacienți cu malignități care exprimă CD30.

Eficacitate și siguranță clinică

Limfom Hodgkin

Studiul C25003

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric randomizat, în regim deschis, cu 2 grupuri de tratament, efectuat la 1334 pacienți cu LH avansat netratat anterior în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]). Pacienții cu LH nodular predominant limfocitar (LHNPL) au fost excluși din studiu. Toți pacienții aveau boală cu expresie CD30 confirmată histologic. 62% dintre pacienți prezentau implicare extranodală. Dintre cei 1334 pacienți, 664 pacienți au fost randomizați la grupul de tratament cu ADCETRIS + AVD, iar 670 pacienți au fost randomizați la grupul de tratament cu ABVD (doxorubicină [A], bleomicină [B], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) și stratificați în funcție de numărul de factori de risc conform Proiectului Internațional privind Factorii de Prognostic (International Pronostic Factor Project - IPFP) și de regiune. Pacienții au fost tratați în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile cu ADCETRIS 1,2 mg/kg administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute + doxorubicină 25 mg/m2, vinblastină 6 mg/m2 și dacarbazină 375 mg/m2. Numărul mediu de cicluri administrate a fost 6 (interval: 1-6 cicluri). Tabelul 6 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii. Nu au existat diferențe relevante între caracteristicile pacienților și ale bolii dintre cele două brațe.

Tabelul 6: Rezumatul caracteristicilor pacienților și ale bolii în studiul de fază 3 cu LH netratat anterior

Caracteristicile pacienților ADCETRIS + AVD ABVD n = 664 n = 670

Media de vârstă (interval) 35 ani (18-82) 37 ani (18-83)

Pacienți ≥ 65 ani, n (%) 60 (9) 62 (9)

Sex, n (%) 378M (57) 398M (59)

2 86F (43) 2 72F (41) Indice ECOG, n (%)

0 376 (57) 378 (57) 1 260 (39) 263 (39) 2 28 (4) 27 (4) Absent 0 2

Caracteristicile bolii

Timpul mediu de la diagnosticul de LH până la prima 0,92 luni (0,1-21,4) 0,89 luni doză (interval) (0,0-81,4)

Stadiul boliia la diagnosticul inițial de LH, n (%)

III 237 (36) 246 (37)

IV 425 (64) 421 (63)

Nu este cazul 1 (< 1) 1 (< 1)

Absent 0 2 (< 1)

Implicare extranodală la momentul diagnosticului, n (%) 411 (62) 416 (62)

Factori de risc IPFPb, n (%)

0-41 (21) 141 (21) 2-3 354 (53) 351 (52) 4-7 169 (25) 178 (27) Implicarea măduvei osoase la momentul diagnosticului 147(22) 151 (23) sau al includerii în studiu, n (%)

Simptome Ba, n (%) 400 (60) 381 (57)

a Conform stadializării Ann Arbor

b. IPFP = Proiectul Internațional privind Factorii de Prognostic

Criteriul final principal de evaluare în cadrul Studiului C25003 l-a constituit SFP modificată (SFPm) conform Independent Review Facility (IRF), definită ca timpul de la randomizare până la evoluția bolii, deces sau dovezi de răspuns non-complet (Rnon-C) după finalizarea tratamentului de primă linie conform IRF, urmat de tratament antineoplazic. Momentul atribuit evenimentului modificat l-a constituit data primei scanări PET după finalizarea tratamentului de primă linie care a demonstrat absența răspunsului complet (RC), definit printr-un scor Deauville ≥ 3. SFP modificată medie conform evaluării IRF nu a fost atinsă în niciunul dintre grupurile de tratament. Rezultatele la populația cu intenție de tratament (ITT) au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP modificată pentru ADCETRIS + AVD, cu un raport de risc stratificat de 0,770 (IÎ 95%, 0,603; 0,983, p = 0,035), ceea ce indică o reducere cu 23% a riscului de evenimente aferente SFP modificată pentru ADCETRIS + AVD comparativ cu ABVD.

Tabelul 7 prezintă rezultatele de eficacitate pentru SFP modificată și supraviețuirea globală (SG) la populația ITT.

Tabelul 7: Rezultate de eficacitate pentru pacienți cu LH netratat anterior, tratați cu 1,2 mg/kg

ADCETRIS + AVD în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 zile (ITT)

Populație cu intenție de tratament (ITT)

ADCETRIS + AVD ABVD Raport de risc stratificat și

n = 664 n = 670 valoarea p Număr de evenimente (%) 117 (18) 146 (22)

0,77 (IÎ 95% [0,60; 0,98]) SFPm estimatăa conform 82,1 77,2 valoarea p = 0,035

IRF la 2 ani (%) (IÎ 95% [78,8; 85,0]) (IÎ 95% [73,7;

80,4]) b 0,73

Supraviețuire globală

Număr de decese (%) 28 (4) 39 (6) (IÎ 95% [0,45; 1,18])

valoarea p = 0,199 a. La momentul analizei, timpul mediu de urmărire pentru SFP modificată pentru ambele grupuri de tratament a fost 24,6 luni

b. Date provenite dintr-o analiză SG intermediară.

Figura 1: Supraviețuirea fără progresia bolii, modificată, conform IRF la populația ITT (ADCETRIS + AVD comparativ cu ABVD)

Alte criterii finale secundare de evaluare a eficacității, incluzând rata RC și RRO la finalul schemei de randomizare, rata RC la finalul tratamentului de primă linie și rata negativității PET la finalul Ciclului 2, durata răspunsului (DR), durata remisiunii complete (DRC), supraviețuirea fără boală (SFB) și supraviețuirea fără evenimente (SFE), toate acestea au prezentat tendințe în favoarea ADCETRIS + AVD la populația ITT.

Analizele prespecificate ale SFP modificate conform IRF, pe subgrupuri, nu au arătat diferențe semnificative clinic între cele două brațe de tratament la pacienții vârstnici (pacienți ≥ 60 ani [n = 186] [RR = 1,00, IÎ 95% (0,58; 1,72)] și ≥ 65 ani [n = 122] [RR = 1,01, IÎ 95% (0,53; 1,94)]) și la pacienții fără localizări extraganglionare (n = 445) (RR = 1,04, IÎ 95% [0,67; 1,62]).

De la data limită 1 iunie 2021, la aproximativ 5 ani de la înrolarea ultimului pacient, rezultatele în rândul populației ITT au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG în grupul de tratament cu ADCETRIS + AVD, comparativ cu pacienții tratați cu ABVD [RR = 0,59, IÎ 95% (0,396; 0,879)], vezi Figura 2.

La populația cu boală în stadiul III, rezultatele SG au indicat o reducere cu 14% a riscului de deces în grupul cu A + AVD comparativ cu pacienții din grupul cu ABVD (RR = 0,86, IÎ 95% [0,452; 1,648]); la populația cu boală în stadiul IV a existat o reducere cu 52% a riscului de deces (RR = 0,48, IÎ 95% [0,286; 0,799]). O analiză pe subgrupuri a SG nu a arătat diferențe semnificative clinic între cele două brațe de tratament la pacienții fără localizări extraganglionare (n = 445) (RR = 1,18, IÎ 95% [0,641; 2,187]).

SG mediană nu a fost atinsă nici la pacienții din brațul de tratament cu A+AVD, nici la cei din brațul de tratament cu ABVD [IÎ 95% (NE, NE)].

Figura 2: Supraviețuire globală (ADCETRIS + AVD față de ABVD) (ITT, timp median de urmărire 6 ani)

A fost efectuată analiza descriptivă a SG pe baza datelor din studiul de urmărire mediană cu durata peste 7 ani privind SG. În cadrul populației ITT a fost înregistrat deces la un procent scăzut de pacienți randomizați la grupul cu A + AVD (44 decese, 7%) comparativ cu pacienții randomizați la grupul cu ABVD (67 decese, 10%; RR = 0,61, IÎ 95% [0,414; 0,892]). A fost înregistrat deces la procente similare de pacienți în Stadiul III randomizați la grupul cu A + AVD (20 decese, 8%) și în grupul cu ABVD (20 decese, 8%) (RR = 1,00, IÎ 95% [0,540; 1,866]). A fost înregistrat deces la un procent scăzut de pacienți în Stadiul IV randomizați la A + AVD (24 decese, 6%) comparativ cu pacienții randomizați la grupul cu ABVD (46 decese, 11%; RR = 0,48, IÎ 95% [0,291; 0,784]).

În cadrul populației ITT, chimioterapia ulterioară de urgență (n = 66) și chimioterapia în doză crescută și transplantul (n = 36) au fost utilizate la un procent de pacienți cu 33% mai mic în cadrul populației ITT tratate cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 99, respectiv n = 54). La populația cu boală în Stadiul IV, chimioterapia ulterioară de urgență (n = 45) a fost utilizată la un procent de pacienți cu 35% mai mic în grupul tratat cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 69), iar chimioterapia în doză crescută și transplantul (n = 29) au fost utilizate la un procent de pacienți cu 22% mai mic în grupul tratat cu ADCETRIS + AVD comparativ cu pacienții tratați cu ABVD (n = 37).

Studiul SGN35-005

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric randomizat, în

regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu 2 grupuri de tratament, efectuat la 329 pacienți cu LH care prezentau risc de recidivă sau progresie după TCSA. Pacienții cu boală cerebrală/meningeală cunoscută, incluzând antecedente de LMP, au fost excluși din studiu. Vezi Tabelul 8 pentru caracteristicile pacienților. Dintre cei 329 pacienți, 165 pacienți au fost randomizați la grupul de tratament, iar 164 pacienți au fost randomizați la grupul cu placebo. În cadrul studiului, pacienților urma să li se administreze prima doză după recuperarea în urma TCSA (între zilele 30-45 după TCSA). Pacienților li s-au administrat intravenos 1,8 mg/kg de ADCETRIS sau placebo corespunzător, în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni, timp de până la 16 cicluri.

A fost necesar ca pacienții eligibili să prezinte cel puțin unul dintre următorii factori de risc: * LH refractar la tratamentul de primă linie * LH recidivat sau progresiv care a survenit < 12 luni de la finalul tratamentului de primă linie * Implicare extranodală la momentul recidivei pre-TCSA, inclusiv extindere extranodală a maselor nodale în organele vitale adiacente Tabelul 8: Rezumatul caracteristicilor pacienților și ale bolii la momentul inițial în studiul LH de fază 3 post-TCSA

Caracteristicile pacienților ADCETRIS Placebo n = 165 n = 164

Vârsta medie, ani (interval) 33 ani (18-71) 32 ani (18-76)

Sexul 76M (46%)/89F (54%) 97M (59%)/67F (41%)

Indicele ECOG

0 87 (53%) 97 (59%) 1 77 (47%) 67 (41%) 2 1 (1%) 0 Caracteristicile bolii

Numărul mediu de scheme anterioare de 2 (2-8) 2 (2-7) chimioterapie (interval)

Timpul mediu de la diagnosticul de LH până 18,7 luni (6,1-204,0) 18,8 luni (7,4-180,8) la prima doză (interval)

Stadiul bolii la diagnosticul inițial de LH

Stadiul I 1 (1%) 5 (3%)

Stadiul II 73 (44%) 61 (37%)

Stadiul III 48 (29%) 45 (27%)

Stadiul IV 43 (26%) 51 (31%)

Necunoscut 0 2 (1%)

Rezultatul la scanarea PET anterior TCSA

HIPERCAPTANT FDG 64 (39%) 51 (31%)

NEGATIV FDG 56 (34%) 57 (35%)

NEEFECTUATĂ 45 (27%) 56 (34%)

Implicare extranodală la momentul recidivei 54 (33%) 53 (32%) pre-TCSA

Simptome Ba 47 (28%) 40 (24%)

Cel mai bun răspuns la tratamentul de urgență pre-TCSAb

Răspuns complet 61 (37%) 62 (38%)

Răspuns parțial 57 (35%) 56 (34%)

Boală stabilă 47 (28%) 46 (28%)

Starea LH după finalizarea chimioterapiei standard de primă linieb

Refractar 99 (60%) 97 (59%)

Recidivă survenită < 12 luni 53 (32%) 54 (33%)

Recidivă survenită ≥ 12 luni 13 (8%) 13 (8%)

a. Pentru boală refractară sau la progresie ori recidivă după tratamentul de primă linie.

b. Factori de stratificare la randomizare.

Rezultatele de eficacitate de la analiza principală a criteriului final principal de evaluare sunt prezentate în Tabelul 9. Criteriul final principal de evaluare a SFP conform IRF a fost îndeplinit și a arătat o diferență a SFP medii de 18,8 luni în favoarea grupului de tratament.

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni (ITT, analiză principală) ADCETRIS Placebo Raport de risc n = 165 n = 164 stratificat

Media conform IRF

Supraviețuire 0,57

fără progresia 42,9 luni 24,1 luni (IÎ 95% [0,40, 0,81]) boliia (IÎ 95% [30,4, 42,9]) (IÎ 95% [11,5, -]) Testul log-rank stratificat p = 0,001 Media conform investigatorului

Nerealizată 15,8 luni 0,5 (IÎ 95% [26,4, -]) (IÎ 95% [8,5, -]) (IÎ 95% [0,36, 0,70])b

Număr de decese (%)

Supraviețuire globală 28 (17) 25 (15) 1,15

(IÎ 95% [0,67, 1,97] a. La momentul analizei primare, timpul mediu de urmărire pentru ambele grupuri de tratament a fost de 30 luni (interval

0-50).

b. Testul log-rank stratificat nu a fost efectuat pentru SFP conform investigatorului.

Au fost efectuate analize de subgrup prespecificate ale SFP conform IRF, în funcție de cel mai bun răspuns al pacienților la tratamentul de urgență pre-TCSA, starea LH după tratamentul de primă linie, vârstă, sex, greutatea corporală la momentul inițial, indicele de performanță ECOG la momentul inițial, numărul de tratamente pre-TCSA, regiunea geografică, rezultatul la scanarea PET pre-TCSA, starea simptomelor B după eșecul tratamentului de primă linie și starea bolii extranodale pre-TCSA. Analizele au arătat o tendință consecventă către beneficiul pacienților cărora li s-a administrat ADCETRIS comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, cu excepția pacienților cu vârsta ≥ 65 ani (n = 8).

Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește calitatea vieții între grupul de tratament și cel cu placebo. Analiza utilizării resurselor medicale (URM) a arătat că spitalizările și vizitele în ambulatoriu, precum și procentul zilelor de lucru/altor activități la care au absentat pacienții și persoanele care îi îngrijesc au fost mai reduse cu ADCETRIS comparativ cu placebo la pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă.

O analiză actualizată efectuată după 3 ani de urmărire a arătat o ameliorare susținută a SFP conform

IRF (RR = 0,58 [IÎ 95% (0,41, 0,81)]).

La închiderea studiului, la aproximativ 10 ani de la înrolarea primului pacient, SFP conform investigatorului a demonstrat în continuare un beneficiu (RR = 0,51 [IÎ 95% (0,37; 0,71)]). Rezultatele privind supraviețuirea globală au fost în concordanță cu cele raportate la momentul analizei principale (RR = 1,11 [IÎ 95% (0,72; 1,70)]). Figura 3 prezintă SFP conform investigatorului la populația ITT în momentul închiderii studiului.

Figura 3: Graficul Kaplan-Meier al SFP conform investigatorului (ITT, închiderea studiului)

Analize ale factorilor de risc post-hoc

Au fost efectuate analize post-hoc pentru analiza principală a criteriului final principal de evaluare, î scopul evaluării impactului riscului crescut (numărul factorilor de risc) asupra beneficiului clinic (Tabelul 10). Factorii de risc reprezentativi pentru aceste analize au fost: * LH care a survenit < 12 luni sau LH care a fost refractar la tratamentul de primă linie * Cel mai bun răspuns RP sau AS la cel mai recent tratament de urgență, determinat prin TC și/sau scanare PET * Boală extranodală la recidiva pre-TCSA * Simptome B la recidiva pre-TCSA * Două sau mai multe tratamente de urgență anterioare.

Rezultatele acestor analize post-hoc sugerează un beneficiu clinic crescut pentru pacienții cu doi sau mai mulți factori de risc, dar nicio diferență pe baza oricărora dintre factorii de risc individuali. Nu a fost observat niciun beneficiu în ceea ce privește SFP sau SG la pacienții cu un factor de risc pentru recidivă sau progresie.

Tabelul 10: Rezumatul SFP conform IRF și SG în funcție de numărul de factori de risc în studiul de fază 3 efectuat asupra LH post-TCSA (analiză principală) Supraviețuire fără progresia bolii conform IRF

Număr de factori de Număr de factori de risc Număr de factori de risc

risc = 1 ≥ 2 ≥ 3 ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84 Număr de 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) pacienți cu progresia bolii sau decesa (%)

Raport de 1,65 0,49 0,43 risc stratificat (IÎ 95% [0,60, 4,55])b (IÎ 95% [0,34, 0,71]) (IÎ 95% [0,27, 0,68])

Supraviețuire globală

Număr de factori de Număr de factori de Număr de factori de risc = 1 risc ≥ 2 risc ≥ 3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo n = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84

Număr de 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19) decesec (%)

Raport de 7,94 0,94 0,92 risc stratificat (IÎ 95% [0,93, 68,06])b (IÎ 95% [0,53, 1,67]) (IÎ 95% [0,45, 1,88])

a. Deces fără progresie anterioară a bolii sau fără absentare de la mai mult de o vizită de evaluare.

b. Indică rezultate provenite din analiza nestratificată.

c. Evenimente înseamnă deces din orice cauză.

La momentul analizei actualizate (3 ani de monitorizare) pentru pacienții cu 2 sau mai mulți factori de risc, raportul de risc pentru SFP conform IRF a fost 0,49 (IÎ 95% [0,34, 0,71]), iar raportul de risc pentru SFP conform investigatorului a fost 0,41 (IÎ 95% [0,29, 0,58]) (vezi Figurile 4 și 5).

Figura 4: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform IRF la pacienții cu ≥ 2 factori de risc (monitorizare la 3 ani)

Figura 5: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform investigatorului la pacienții cu ≥ 2 factori de risc (monitorizare la 3 ani)

La închiderea studiului, la aproximativ 10 ani de la înrolarea primului pacient, raportul de risc pentru

SFP conform investigatorului pentru pacienții cu 2 sau mai mulți factori de risc a fost 0,41 (IÎ 95% [0,29; 0,58]). Raportul de risc pentru SFP conform investigatorului pentru pacienții cu 3 sau mai mulți factori de risc a fost 0,38 (IÎ 95% [0,25; 0,59]). Rezultatele privind supraviețuirea globală au rămas în concordanță cu cele observate la momentul analizei principale.

Studiul SG035-0003

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca agent unic a fost evaluată într-un studiu pivot multicentric, deschis, cu braț unic la 102 pacienți cu LH recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 11 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii.

Tabelul 11: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LH recidivat sau refractar

Caracteristicile pacientului n = 102

Vârsta mediană, ani (interval) 31 ani (15-77)

Sex 48M (47%)/54F (53%)

Scor de performanță ECOG

0 42 (41%) 1 60 (59%) Înainte de TCSA 102 (100%)

Înainte de schemele de chimioterapie 3,5 (1-13)

Durata de la TCSA la prima recidivă post-transplant 6,7 luni (0-131)

Boală care exprimă CD30 confirmată histologic 102 (100%)

Caracteristicile bolii

Refractar primar la terapia de primă linie 72 (71%)

Refractar la cea mai recentă terapie 43 (42%)

Simptome B inițiale 35 (33%)

Stadiul III la diagnostic inițial 27 (26%)

Stadiul IV la diagnostic inițial 20 (20%)

a. LH refractar primar este definit ca o nereușită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3 luni de la încheierea terapiei de primă linie.

La optsprezece (18) pacienți (18%) li s-au administrat 16 cicluri de ADCETRIS; iar numărul median de cicluri a fost 9 (interval de la 1 la 16).

Răspunsul la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului și pelvisului; scanare PET și date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 și 16, cu PET la ciclurile 4 și 7.

Rata de răspuns obiectiv (RRO) conform evaluării IRF a fost de 75% (76 din 102 pacienți din grupul cu intenție de tratament [ITT]), iar reducerea tumorală a fost realizată la 94% din pacienți. Remisiunea completă (RC) a fost de 33% (34 din 102 pacienți din grupul ITT). Supraviețuirea generală medie (SG) este de 40,5 luni (intervalul median de observare (până la deces sau ultimul contact) de la prima doză a fost de 35,1 luni (interval între 1,8 și 72,9+ luni). Rata supraviețuirii globale estimate la 5 ani a fost de 41% (IÎ 95% [31%, 51%]). Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienții tratați, 8 pacienți care au prezentat răspuns la tratament au continuat să primească un SCT alogenic. Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, vezi Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultatele eficacității la pacienți cu limfom Hodgkin recidivat sau refractar, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni Cel mai bun răspuns clinic (n = 102 ) IRF n (%) 95% IÎ

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) 76 (75) 64,9; 82,6

Remisiune completă (RC) 34 (33) 24,3; 43,4

Remisiune parțială (RP) 42 (41) Nu este cazul

Rata de control a bolii (RC + RP + SD) 98 (96) 90,3; 98,9

Durata răspunsului Mediana conform IRF 95% IÎ

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)a 6,7 luni 3,6; 14,8

Remisiune completă (RC) 27,9 luni 10,8, NEb

Supraviețuire globală 95% IÎ

Mediană 40,5 luni 28,7, 61,9

Rata SG estimată la 5 ani 41% 31%, 51%

a. Intervalul DRO a fost de la 1,2+ luni la 43+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienți care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 9,0 luni.

b. Nu se poate estima.

O analiză exploratorie la nivelul pacienților a indicat că aproximativ 64% din pacienții cu LH tratați cu

ADCETRIS, ca parte a studiului clinic SG035-0003, au manifestat o îmbunătățire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în comparație cu cea mai recentă linie anterioară de terapie.

Din cei 35 de pacienți (33%) care au prezentat simptome B la momentul inițial, 27 de pacienți (77%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un interval median de 0,7 luni de la inițierea administrării de ADCETRIS.

Date la pacienți cu LH care nu sunt candidați pentru transplant de celule stem (TCS)

Studiul C25007

A fost efectuat un studiu de fază 4, cu un singur grup de tratament, la pacienți cu LH recidivat sau refractar (n = 60) cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de chimioterapie anterioară, iar la momentul inițierii tratamentului cu ADCETRIS nu erau considerați candidați pentru TCS sau pentru chimioterapie multiagent. Era necesar ca pacienților eligibili să nu li se fi administrat TCS anterior. Numărul median de cicluri a fost 7 (interval: 1-16 cicluri). Pacienții au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni.

La momentul analizei principale a criteriului final principal de evaluare, conform Independent Review

Facility (IRF), rata de răspuns obiectiv (RRO) la populația ITT a fost de 50% (IÎ 95%, 37; 63%). Un răspuns obiectiv optim RC a fost raportat pentru 7 pacienți (12%); RP a fost raportat pentru 23 de pacienți (38%). În rândul acestor 30 de pacienți, timpul median până la răspuns, definit ca timpul de la prima doză până la RP sau RC, în funcție de care dintre aceste evenimente survine primul, a fost de 6 săptămâni (interval: 5-39 săptămâni). Timpul median până la răspunsul global optim, definit ca timpul de la prima doză până la răspunsul clinic optim RC sau RP, a fost de 11 săptămâni (interval: 5-60 săptămâni). Douăzeci și opt de pacienți (47%) au continuat cu efectuarea unui TCS după o medie de 7 cicluri (interval: 4-16 cicluri) de tratament cu ADCETRIS. Celor 32 de pacienți (53%) cărora nu li s-a efectuat ulterior un TCS li s-a administrat, de asemenea, ADCETRIS timp de 7 cicluri în medie (interval: 1-16 cicluri).

Dintre cei 60 de pacienți din studiu, la 49 de pacienți (82%) s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului, iar la 11 pacienți (18%) s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului. Conform Independent Review Facility (IRF), RRO a fost de 51% (IÎ 95% [36%, 66%]) pentru pacienții cărora li s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului și de 45% (IÎ 95% [17%, 77%]) pentru pacienții cărora li s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului. Pentru pacienții cărora li s-a administrat > 1 tratament anterior asociat cancerului, un răspuns global optim RC a fost raportat pentru 6 pacienți (12%); RP a fost raportat pentru 19 pacienți (39%). Pentru pacienții cărora li s-a administrat 1 tratament anterior asociat cancerului, RC a fost raportat pentru 1 pacient (9%), iar RP a fost raportat pentru 4 pacienți (36%). Dintre cei 49 de pacienți cărora li s-a administrat > 1 linie anterioară de tratament, la 22 pacienți (45%) s-a efectuat ulterior un TCS; dintre cei 11 pacienți cărora li s-a administrat 1 tratament anterior, la 6 pacienți (55%) s-a efectuat ulterior un TCS.

De asemenea, au fost colectate date de la pacienți (n = 15) care au participat în studii clinice farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei, și de la pacienți (n = 26) din PPN, cu LH recidivat sau refractar care nu au beneficiat de TCSA, și care au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni.

Caracteristicile inițiale ale pacientului au arătat eșec la mai multe regimuri de chimioterapie prealabilă (mediană de 3 cu o gamă de 1-7) înainte de prima administrare a ADCETRIS. Cincizeci și nouă procente (59%) din pacienți au avut boală în stadiul avansat (Stadiul III sau IV) la diagnosticul inițial.

Rezultatele din aceste studii de fază 1 și din experiența PPN au arătat că, la pacienți cu LH recidivat sau refractar fără TCSA prealabil, răspunsuri clinice semnificative pot fi realizate, așa cum au fost evidențiate de către un investigator-evaluator, rată de răspuns ca obiectiv de 54% și rată de remisie completă de 22% după o mediană de 5 cicluri de ADCETRIS.

Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului)

Eficacitatea reluării tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu

ADCETRIS a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Douăzeci de pacienți cu LH recidivat sau refractar au utilizat o doză inițială de ADCETRIS de 1,8 mg/kg și un pacient a utilizat o doză inițială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 7 (interval - între 2 și 37 cicluri). Dintre cei 20 pacienți cu LH evaluabili, 6 pacienți (30%) au avut RC și 6 pacienți (30%) au avut RP la reluarea tratamentului cu ADCETRIS, pentru RRO de 60%. Durata medie a răspunsului a fost de 9,2, respectiv 9,4 luni la pacienții cu RO (RC+RP), respectiv RC.

Limfom anaplazic cu celule mari sistemic

Studiul SGN35-014

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, regim dublu orb, dublu-orb cu mascarea formei terapeutice, controlat activ, efectuat la 452 de pacienți cu PTCL CD30+ netratat anterior în asociere cu ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P] [CHP]. Pentru înrolare, studiul avea drept cerință prezența expresiei CD30 ≥ 10% pe baza evaluărilor de imunohistochimie. Au fost incluși numai pacienții cu PTCL CD30+ care erau eligibili pentru o schemă de tratament cu ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H], vincristină [O] și prednison [P] (CHOP). Tratamentul asociat cu ADCETRIS + CHP nu a fost studiat la toate subtipurile de PTCL. Vezi Tabelul 13 pentru subtipurile de PTCL înrolate. Dintre cei 452 de pacienți, 226 de pacienți au fost randomizați la tratamentul cu ADCETRIS + CHP și 226 de pacienți au fost randomizați la tratamentul cu CHOP. Randomizarea a fost stratificată prin LACMs ALK-pozitiv comparativ cu toate celelalte subtipuri, și prin scorul Indicelui internațional de prognostic (IPI). Pacienții au fost tratați în ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile cu ADCETRIS 1,8 mg/kg administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 de minute + CHP (ciclofosfamidă 750 mg/m2 o dată la 3 săptămâni prin perfuzie i.v.; doxorubicină 50 mg/m2 o dată la 3 săptămâni prin perfuzie i.v.; și prednison 100 mg în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 3 săptămâni, pe cale orală) timp de 6-8 cicluri. Numărul mediu de cicluri administrate a fost de 6 (interval: 1-8 cicluri); la 70% dintre pacienți li s-au administrat 6 cicluri de tratament, și la 18% li s-au administrat 8 cicluri de tratament. Tabelul 13 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii.

Tabelul 13: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 3 privind PTCL netratat anterior (ITT și LACMs) Populația ITT Populația cu LACMsb

Caracteristicile pacienților ADCETRIS ADCETRIS CHOP

+ CHP CHOP + CHP n = 154 n = 226 n = 226 n = 162 Vârsta medie (interval) 58,0 (18-85) 58,0 55,0 (18-85) 54,0 (18-83) (18-83)

Pacienți ≥ 65 ani (%) 69 (31) 70 (31) 38 (23) 36 (23)

Sex masculin, n (%) 133 (59) 151 (67) 95 (59) 110 (71)

Scor de performanță ECOG, n (%)

0 84 (37) 93 (41) 58 (36) 53 (34) 1 90 (40) 86 (38) 62 (38) 61 (40) 2 51 (23) 47 (21) 41 (25) 40 (26) Caracteristicile bolii

Diagnostic, în funcție de evaluarea locală, n (%)a

LACMs 162 (72) 154 (68) 162 (100) 154 (100)

ALK-pozitiv 49 (22) 49 (22) 49 (30) 49 (32)

ALK-negativ 113 (50) 105 (46) 113 (70) 105 (68)

Limfom periferic cu celule T 29 (13) 43 (19) NA NA (PTCL-NOS)

Limfom angioimunoblastic cu celule 30 (13) 24 (11) NA NA

T (AITL)

Leucemie/limfom cu celule T adulte 4 (2) 3 (1) NA NA (AITL)

Limfom cu celule T asociat cu 1 (0) 2 (1) NA NA enteropatie (EATL)

Timpul mediu de la diagnostic până la 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) 0,8 (0, 19) 0,9 (0, prima doză, luni (interval) 10)

Stadiul bolii la diagnosticul inițial de

PTCL, n (%)

Stadiul I 12 (5) 9 (4) 12 (7) 7 (5)

Stadiul II 30 (13) 37 (16) 22 (14) 27 (18)

Stadiul III 57 (25) 67 (30) 29 (18) 46 (30)

Stadiul IV 127 (56) 113 (50) 99 (61) 74 (48)

Scor IPI 0 8 (4) 16 (7) 7 (4) 14 (9) 1 45 (20) 32 (14) 34 (21) 18 (12) 2 74 (33) 78 (35) 58 (36) 60 (39) 3 66 (29) 66 (29) 37 (23) 40 (26) 4 29 (13) 25 (11) 22 (14) 16 (10) 5 4 (2) 9 (4) 4 (2) 6 (4) Implicare extranodală la momentul diagnosticului, n (%)

≤ 1 loc 142 (63) 146 (65) 94 (58) 95 (62) > 1 loc 84 (37) 80 (35) 68 (42) 59 (38) Implicarea măduvei osoase la momentul inițial, n (%)

Da 30 (13) 34 (15) 15 (9) 13 (8)

Nu 196 (87) 192 (85) 147 (91) 141 (92)

a Conform clasificării OMS 2008.

b Pentru pacienții diagnosticați cu LACMs la nivel local.

Criteriul final principal de evaluare în cadrul Studiului SGN35-014 a fost SFP conform IRF, definit ca timpul de la randomizare până la prima documentare a evoluției bolii, a fost primul eveniment apărut dintre următoarele: deces din orice cauză, sau administrarea ulterioară de chimioterapie antineoplazică pentru tratarea bolii reziduale sau progresive. Administrarea radioterapiei de consolidare după tratament, a chimioterapiei după tratament în scopul mobilizării celulelor stem din sângele periferic, transplantul autolog sau alogen de consolidare a celulelor stem autologe sau alogene nu au fost luate în considerare ca evoluție a bolii sau ca începere a unei noi terapii antineoplazice.

Criteriile finale secundare esențiale includ SFP conform IRF la pacienți cu LACMs confirmat la nivel central, rata RC conform IRF după terminarea tratamentului de studiu, SG și RRO conform IRF după terminarea tratamentului de studiu, care au fost testate printr-o procedură de testare de secvență fixă în urma semnificației științifice a SFP conform IRF.

Criteriul principal final de evaluare și criteriile finale secundare esențiale, protejat alfa, care au fost evaluate ierarhic, au fost îndeplinite. SFP-ul mediu conform IRF pentru populația ITT a fost de 48,2 luni în grupul ADCETRIS + CHP față de 20,8 luni în grupul CHOP. Raportul de risc stratificat a fost de 0,71 (IÎ 95%: 0,54; 0,93, p = 0,011), ceea ce indică o reducere cu 29% a riscului de evenimente aferente SFP pentru ADCETRIS + CHP în comparație cu CHOP. Pentru supraviețuirea globală, raportul de risc stratificat a fost 0,66 (IÎ 95%: 0,46; 0,95, p = 0,024), o reducere cu 34% a riscului de evenimente SG pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP.

SFP conform IRF la pacienții cu LACMs confirmat la nivel central a fost un criteriu final secundar esențial prespecificat. SFP medie conform IRF a fost de 55,7 luni pentru grupul ADCETRIS + CHP comparativ cu 54,2 luni pentru grupul CHOP. Raportul de risc stratificat a fost 0,59 (IÎ 95%: 0,42; 0,84), compatibil cu o reducere de 41%, semnificativă din punct de vedere statistic, a riscului de evenimente SFP pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP (valoarea p = 0,003), vezi Figura 6 și tabelul 14.

Analizele pe subgrupe au fost efectuate la pacienții cu LACMs diagnosticat la nivel local. Pentru supraviețuirea globală, raportul de risc stratificat a fost 0,54 (IÎ 95%: 0,34; 0,87), o reducere cu 46% a riscului de evenimente SG pentru ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP, vezi Figura 7. La finalul tratamentului, rata RC conform evaluării IRF a fost 71,0% la pacienții din grupul ADCETRIS+CHP comparativ cu 53,2% la pacienții din grupul CHOP, cu o diferență de 17,7% (IÎ 95%: 7,2%; 28,3%). La finalul tratamentului, rata RRO conform evaluării IRF a fost 87,7% la pacienții din grupul ADCETRIS + CHP comparativ cu 70,8% la pacienții din grupul CHOP, cu o diferență de 16,9% (IÎ 95%: 8,1%; 25,7%). În cadrul subgrupului de pacienți cu ALK+ LACMs și ALK- LACMs, raportul de risc stratificat pentru SFP conform IRF a fost 0,29 (IÎ 95%: 0,11; 0,79) și 0,65 (IÎ 95%: 0,44; 0,95), respectiv.

Tabelul 14: Rezultate de eficacitate pentru pacienți cu LACMs netratat anterior, tratați cu 1,8 mg/kg ADCETRIS în ziua 1 a unui ciclu de 3 săptămâni (analiza principală) ADCETRIS + CHP CHOP n = 162a n = 154a

SFP conform IRF

Numărul pacienților cu eveniment SFP, n (%) 56 (34) 73 (48)

SFP mediu, luni (IÎ 95%) 55,66 (48,20, NE) 54,18 (13,44, NE)

Raportul de risc (IÎ 95%)b 0,59 (0,42, 0,84)

Valoarea pc 0,0031

SFP estimată (IÎ 95%)d la: 6 luni 88,0% 68,4%

(81,8%, 92,2%) (60,3%, 75,2%) 12 luni 78,7% 60,3% (71,4%, 84,4%) (51,9%, 67,6%) 24 luni 68,4% 53,9% (60,4%, 75,2%) (45,5%, 61,5%) 36 luni 65,5% 50,2% (57,1%, 72,7%) (41,6%, 58,1%) SGe

Număr de decese (%) 29 (18) 44 (29)

SG mediu, luni (IÎ 95%) NE (NE, NE) NE (NE, NE)

Raportul de risc (IÎ 95%)b 0.54 (0,34, 0,87)

Valoarea pc, f 0.0096

Rata RCg % (IÎ 95%) 71% (63,3, 77,8) 53% (45,0, 61,3)

Valoarea pf,h 0,0004

RROg

% (IÎ 95%) 88% (81,6, 92,3) 71% (62,9, 77,8) Valoarea pf,h < 0,0001

RC = remisiune completă; IRF = Independent Review Facility (unitate independentă de evaluare); NE: Nu este estimabil;

ORR = rata de răspuns obiectiv; SFP = supraviețuire fără progresia bolii.

a SFP conform IRF este calculat pe baza pacienților cu LACMs confirmat la nivel central, cu n = 163 pacienți în grupul

A+CHP și n = 151 în grupul CHOP. SG, RC și RRO sunt calculate pe baza pacienților cu LACMs diagnosticat la nivel local

b Raportul de risc (A+CHP/CHOP) și intervalele de încredere de 95% sunt bazate pe modelul Cox de regresie proporțională a riscurilor cu factori de stratificare (LACMs ALK-pozitiv comparativ cu toate celelalte și scorul Indicelui internațional de prognostic [IPI] la momentul inițial). Raportul de risc < 1 favorizează grupul A+CHP.

c Valoarea p este calculată utilizând un test de log rank stratificat.

d Rata SFP este estimată prin utilizarea metodelor Kaplan-Meier și IÎ 95% CI este calculat prin utilizarea metodei

transformării complementare log-log.

e SG de urmărire mediu în grupul ADCETRIS+CHP a fost de 38,5 luni; în grupul CHOP a fost de 41,0 luni.

f valoarea p nu este ajustată în privința multiplicității. g Răspuns conform criteriilor Grupului Internațional de Lucru 2007 la finalul tratamentului. h Valoarea p este calculată utilizând un test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat.

Figura 6: Supraviețuirea fără progresia bolii conform IRF la populația cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP) (analiza principală)

Figura 7: Supraviețuirea globală la populația cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu

CHOP) (analiza principală)

*valoarea p pentru supraviețuirea generală nu este ajustată în privința multiplicității.

La închiderea studiului, la mai mult de 7 ani de la înrolarea primului pacient, SFP, conform rezultatelor investigatorului la populația IT, a indicat o reducere cu 30% a riscului de evenimente SFP în grupul cu ADCETRIS+CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,70 [IÎ 95% (0,53; 0,91)]). SFP conform rezultatelor investigatorului în cadrul populației cu LACMs a indicat o reducere cu 45% a riscului de evenimente SFP în grupul cu ADCETRIS+CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,55 [IÎ 95% (0,39; 0,79)]).

La închiderea studiului, rezultatele privind supraviețuirea globală au indicat în continuare un beneficiu și au fost în concordanță cu cele raportate la momentul analizei principale. Rezultatele privind suprviețuirea globală în cadrul populației IT au indicat o reducere cu 28% a riscului de deces în grupul cu ADCETRIS+CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,72 [IÎ 95% (0,53-0,99)]). Rezultatele privind supraviețuirea globală în cadrul populației cu LACMs au indicat o reducere cu 34% a riscului de deces în grupul cu ADCETRIS+CHP comparativ cu pacienții tratați cu CHOP (RR = 0,66 [IÎ 95% (0,43; 1,01)]), vezi Figura 8.

Figura 8: Supraviețuire globală în cadrul populației cu LACMs (ADCETRIS + CHP comparativ cu CHOP) (închiderea studiului)

Studiul SG035-0004

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca agent unic a fost evaluată într-un studiu multicentric, deschis, cu braț unic la 58 de pacienți cu LACMs recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 15 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii.

Tabelul 15: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LACMs recidivat sau refractar Caracteristicile pacienților n = 58

Vârsta mediană, ani (interval) 52 ani (14-76)

Sex 33M (57%)/25F (43%)

Scor de performanță ECOGa

0 19 (33%) 1 38 (66%) Înainte de ASCT 15 (26%)

Înainte de schemele de chimioterapie (interval) 2 (1-6)

Boală care exprimă CD30 confirmată histologic 57 (98%)

Boală cu kinaza limfomului anaplastic (ALK) negativă 42 (72%)

Caracteristicile bolii

Refractar primar la terapia de primă linieb 36 (62%)

Refractar la cea mai recentă terapie 29 (50%)

Recidivă la cea mai recentă terapie 29 (50%)

Simptome B inițiale 17 (29%)

Stadiul III la diagnostic inițial 8 (14%)

Stadiul IV la diagnostic inițial 21 (36%)

a. Un pacient a prezentat un scor de performanță ECOG inițial de 2, care era interzis prin protocol și este înregistrat ca

Neîndeplinire a criteriilor de includere.

b. LACMs refractar primar este definit ca o nereușită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3 luni de la încheierea terapiei de primă linie.

Intervalul median de la diagnosticul LACMs inițial până la prima doză cu ADCETRIS a fost de 16,8 luni.

La zece (10) pacienți (17%) li s-au administrat 16 cicluri de ADCETRIS; iar numărul median de cicluri a fost 7 (interval de la 1 la 16).

Răspunsul la tratamentul cu ADCETRIS a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului și pelvisului; scanare PET și date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 și 16, cu PET la ciclurile 4 și 7.

RRO conform evaluării IRF a fost de 86% (50 din 58 de pacienți din grupul ITT). RC a fost de 59% (34 din 58 de pacienți din grupul ITT), iar reducerea tumorală (de orice grad) a fost realizată la 97% din pacienți. Supraviețuirea globală estimată la 5 ani a fost de 60% (IÎ 95% [47%, 73%]). Timpul median de observare (până la deces sau la ultimul contact) de la prima doză a fost de 71,4 luni. Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienții tratați, 9 pacienți care au prezentat răspuns la tratament au continuat cu aplicarea unui transplant de celule stem alogenice (SCT), iar 9 pacienți cu răspuns la tratament au continuat să primească un SCT autolog. Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, vezi Tabelul 16 și Figura 9.

Tabelul 16: Rezultatele eficacității la pacienți cu LACMs recidivat sau refractar, tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS o dată la 3 săptămâni

Cel mai bun răspuns clinic (N = 58 ) IRF N (%) 95% IÎ

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) 50 (86) 74,6; 93,9

Remisiune completă (RC) 34 (59) 44,9; 71,4

Remisiune parțială (RP) 16 (28) Nu este cazul

Rata de control a bolii (RC + RP + SD) 52 (90) 78,8; 96,1

Durata răspunsului Mediana conform IRF 95% IÎ

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) a 13,2 5,7, 26,3

Remisiune completă (RC) 26,3 13,2, NEb

Supraviețuire fără progresia bolii Mediana conform IRF 95% IÎ

Mediană 14,6 6,9, 20,6

Supraviețuire generală Mediana 95% IÎ

Mediană Nerealizată 21,3, NEb

a. Intervalul DRO a fost de la 0,1 luni la 39,1+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienți care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 15,5 luni.

b. Nu se poate estima.

Figura 9: Graficul Kaplan-Meier al SG

O analiză exploratorie la nivelul pacienților a indicat că aproximativ 69% din pacienții cu LACMs tratați cu ADCETRIS, ca parte a studiului clinic SG035-0004, au manifestat o îmbunătățire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în comparație cu cea mai recentă linie anterioară de terapie.

Din cei 17 pacienți (29%) care au prezentat simptome B la momentul inițial, 14 pacienți (82%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un timp median de 0,7 luni de la inițierea administrării de ADCETRIS.

Studiul C25006

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS administrat în monoterapie au fost evaluate, de asemenea, în cadrul unui studiu multicentric de fază 4, în regim deschis, cu un singur grup de tratament, efectuat la 50 de pacienți cu LACMs recidivat sau refractar. RRO conform evaluării IRF a fost 64% (32 din 50 de pacienți în grupul ITT). DRO mediană conform IRF nu a fost atinsă (IÎ 95% 19,71 luni, NE). Rata RC a fost 30% (15 din 50 de pacienți în grupul ITT), iar reducerea tumorii (de orice grad) a fost atinsă la 93% dintre pacienții evaluabili. DRC mediană conform IRF nu a fost atinsă (IÎ 95% 10,61 luni, NE). Evaluările răspunsurilor efectuate de IRF au fost în general în concordanță cu cele efectuate de investigator. Dintre pacienții tratați, 13 pacienți au continuat prin a li se efectua un transplant de celule stam hematopoietice.

Datele cumulate din studiile C25006 și SG035-0004 (N = 108) arată o RRO conform IRF de 76% (82 din 108 de pacienți în grupul ITT). DRO mediană conform IRF a fost 17,0 luni (IÎ 95% 12,62; 32,46). RC a fost 45% (49 din 108 de pacienți în grupul ITT), iar reducerea tumorii (de orice grad) a fost atinsă la 96% dintre pacienții evaluabili. DRC mediană conform IRF a fost 26,3 luni (IÎ 95% 16,16; NE). Evaluările răspunsurilor efectuate de IRF au fost în general în concordanță cu cele efectuate de investigator.

Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului)

Eficacitatea reluării tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu

ADCETRIS a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Șapte pacienți cu LACMs recidivat au utilizat o doză inițială de ADCETRIS de 1,8 mg/kg și un pacient a utilizat o doză inițială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 8,5 (interval - între 2 și 30 cicluri). Dintre cei 8 pacienți cu LACMs, la 3 tratamentul a fost reluat de două ori, rezultând 11 cazuri de reluare a tratamentului în total. Reluarea tratamentului cu ADCETRIS a determinat 6 RC (55%) și 4 RP (36%) pentru un RRO de 91%. Durata medie a răspunsului a fost de 8,8, respectiv 12,3 luni la pacienții cu RO (RC+RP), respectiv RC.

Limfom cutanat cu celule T

Studiul C25001

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS ca medicament unic au fost evaluate în cadrul unui studiu pivot de fază 3, în regim deschis, randomizat, multicentric, efectuat la 128 pacienți cu LCCT CD30+ confirmat histologic. Pozitivitatea CD30 a fost definită ca ≥ 10% celule limfoide țintă, ceea ce demonstrează un model de colorație membranară, citoplasmică și/sau Golgi, pe baza unui test de imunohistochimie (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienții cu diagnostic de micoză fungoidă (MF) sau limfom anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) au fost considerați eligibili pentru studiu. Pacienții au fost stratificați în funcție de tipul acestor boli și randomizați în proporție de 1:1 pentru a li se administra ADCETRIS sau medicamentul ales de medic dintre metotrexat și bexaroten. Pacienților cu LACMpc li s-a administrat anterior radioterapie sau cel puțin 1 tratament sistemic, iar pacienților cu MF li s-a administrat cel puțin 1 tratament sistemic anterior. Pacienții cu un diagnostic concomitent de LACM sistemic, sindromul Sezary și alt limfom non-Hodgkin (cu excepția papulozei limfomatoide [PL]) au fost excluși din acest studiu. Pacienții au fost retratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS administrat intravenos în decurs de 30 minute o dată la 3 săptămâni timp de până la 16 cicluri sau cu medicamentul ales de medic timp de până la 48 săptămâni. Numărul median de cicluri a fost de aproximativ 12 cicluri în grupul de tratament cu ADCETRIS. În grupul de tratament cu medicamentul ales de medic, durata mediană a tratamentului (număr de cicluri) la pacienții cărora li s-a administrat bexaroten a fost de aproximativ 16 săptămâni (5,5 cicluri) și de 11 săptămâni (3 cicluri) la pacienții cărora li s-a administrat metotrexat. Tabelul 17 prezintă un rezumat al caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii.

Tabelul 17: Rezumatul caracteristicilor inițiale ale pacienților și ale bolii în studiul LCCT de fază 3 (populație IT)

Caracteristicile pacienților ADCETRIS Medicamentul ales de

n = 64 medic (metotrexat sau bexaroten) n = 64 Vârsta medie (interval) 62 ani (22-83) 58,5 ani (22-83)

Pacienți ≥ 65 ani n (%) 28 (44%) 24 (38%)

Sex n (%) 33M (52%)/31F (48%) 37M (58%)/27F (42%)

Indice ECOG n (%)

0 43 (67) 46 (72) 8 (28) 16 (25) 2 3 (5) 2 (3) Caracteristicile bolii

Număr median de tratamente 4 (0-13) 3,5 (1-15) anterioare (interval)

Număr median de tratamente 1 (0-6) 1 (0-9) cutanate (interval)

Număr median de tratamente 2 (0-11) 2 (1-8) sistemice (interval)

MF, n (%) 48 (75) 49 (77)

Stadiu precoce (IA-IIA) 15 (31) 18 (37)

Stadiu avansat (IIB-IVBa) 32 (67) 30 (61)

LACMpc, n (%) 16 (25) 15 (23)

Exclusiv cutanat 9 (56) 11 (73)

Boală extracutanată 7 (44) 4 (27)

a Câte un pacient din fiecare grup de tratament a prezentat date incomplete de stadializare și nu a fost inclus în tabel.

Tratamentele cutanate anterioare cele mai frecvente la populația IT au fost radioterapia (64%), fototerapia (48%) și steroizii cu administrare topică (17%). Tratamentele sistemice anterioare cele mai frecvente la populația IT au fost chimioterapia (71%), imunoterapia (43%) și bexarotenul (38%).

Criteriul final principal l-a constituit rata de răspuns obiectiv care durează cel puțin 4 luni (RRO4) (durata de la primul răspuns până la ultimul răspuns ≥ 4 luni), determinată printr-o evaluare independentă a Scorului de răspuns global (SRG) care constă din evaluări cutanate (instrument modificat de evaluare ponderată a severității [mSWAT], conform evaluării efectuate de investigator), evaluare radiografică nodală și viscerală și detectarea celulelor Sézary circulante (Olsen 2011). Tabelul 18 include rezultatele pentru RRO4 și alte criterii finale secundare esențiale.

Tabelul 18: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu LCCT tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRISo dată la 3 săptămâni (populație ITT)

ADCETRIS Medicamentul ales de (n = 64) medic (metotrexat sau bexaroten) n = 64

Rata de răspuns obiectiv care durează cel puțin 4 luni (RRO4) conform IRF n (%) 36 (56,3) 8 (12,5)

Diferență procentuală (IÎ 95%) 43,8 (29,1, 58,4)

Valoarea p < 0,001

Răspuns complet (RC) conform IRF n (%) 10 (15,6) 1 (1,6)

Diferență procentuală (IÎ 95%) 14,1 (-4,0, 31,5)

Valoarea p ajustatăa 0,0046

Supraviețuire fără evoluția bolii (SFE) conform IRF

Mediană (luni) 16,7 3,5

Raport de risc 0,270

IÎ 95% (0,17, 0,43)

Valoarea p ajustatăa < 0,001

a Calculată printr-o procedură Holm ponderată.

Analizele de subgrup prespecificate ale RRO4 conform IRF au fost efectuate în funcție de subtipul

LCCT al pacientului, tratamentul ales de medic, indicele ECOG inițial, vârstă, sex și regiunea geografică. Analizele au evidențiat o tendință constantă spre beneficiul pacienților cărora li s-a administrat ADCETRIS în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat medicamentul ales de medic. RRO4 a fost de 50% și 75% în grupul de tratament cu ADCETRIS comparativ cu 10,2% și 20% în grupul de tratament cu medicamentul ales de medic pentru MF, respectiv LACMpc.

Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții (evaluată prin chestionarul

EuroQol cu cinci dimensiuni [EQ-5D] și prin chestionarul de Evaluare funcțională a tratamentului pentru cancer - general [FACT-G]) între grupurile de tratament.

Eficacitatea și siguranța ADCETRIS au fost evaluate în două studii suplimentare în regim deschis efectuate la 108 pacienți cu LCCT CD30+ recidivat (inclusiv MF și LACMpc, precum și SS, PL și histologie LCCT mixtă), indiferent de nivelul de exprimare al CD30. Pacienții au fost tratați cu ADCETRIS 1,8 mg/kg administrat intravenos în decurs de 30 minute o dată la 3 săptămâni timp de până la 16 cicluri. Rezultatele de siguranță și eficacitate provenite din aceste studii au fost în concordanță cu rezultatele provenite din studiul C25001. În general ratele de răspuns au fost 54-66% pentru MF, 67% pentru LACMpc, 50% pentru SS, 92% pentru PL și 82-85% pentru histologie LCCT mixtă.

Copii și adolescenți

Tratament asociat

C25004

Siguranța și activitatea antitumorală a ADCETRIS au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, în regim deschis, efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LH CD30+ clasic, în stadiu avansat, netratat anterior, în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]). Toți pacienții aveau boală cu expresie CD30 confirmată histologic. 59% dintre pacienți (n = 35) prezentau implicare extranodală. Toți cei 59 pacienți copii și adolescenți au fost tratați în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile cu 48 mg/m2 de ADCETRIS administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute + doxorubicină 25 mg/m2, vinblastină 6 mg/m2 și dacarbazină 375 mg/m2. Doza de ADCETRIS pe baza ariei suprafeței corporale (BSA) a fost aleasă astfel încât să corespundă cu expunerile FC observate la adulți în Studiul C25003. Doza maximă tolerată (DMT) la copii și adolescenți nu a fost atinsă. Majoritatea pacienților (88%) au prezentat un răspuns obiectiv conform evaluării IRF la FT, 76% prezentând un RC. Niciun pacient nu a decedat. În total, 13 pacienți (22%) din cadrul populației pentru siguranță au raportat că au efectuat radioterapie după Ciclul 6.

Monoterapie

C25002

Siguranța, farmacocinetica și activitatea antitumorală a ADCETRIS la 36 pacienți copii și adolescenți (7-17 ani) cu LH și LACMs r/r (copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani, n = 12 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 24) au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric de fază 1/2, în regim deschis, cu un singur agent, cu creșterea dozelor (C25002). Faza 1 a studiului a evaluat profilul de siguranță (vezi pct. 4.8), a stabilit doza maximă tolerată la copii și adolescenți (DMT) și/sau doza recomandată în faza 2 (DRF2) și a evaluat farmacocinetica ADCETRIS (vezi pct. 5.2). Faza 1 a inclus 3 pacienți cu LH r/r tratați cu 1,4 mg/kg și 9 pacienți (7 cu LH r/r și 2 cu LACMs) tratați cu 1,8 mg/kg. DMT nu a fost atinsă. S-a stabilit că DRF2 este 1,8 mg/kg. Pe tot parcursul studiului, un număr total de 16 pacienți cu LH r/r și 17 pacienți cu LACMs r/r, din care 10 se aflau la prima recidivă, au fost tratați cu 1,8 mg/kg de ADCETRIS. Rata de răspuns global (RRG) per unitate de analiză independentă (UAI) a fost analizată în ambele faze ale studiului la DRF2. Dintre acești 33 pacienți cărora li s-a administrat DRF2, 32 au fost evaluați din punct de vedere al răspunsului. RRG a fost de 47% la pacienții evaluați din punct de vedere al răspusului cu LH r/r, de 53% la pacienții cu LACMs r/r și de 60% la pacienții cu LACMs la prima recidivă. Opt pacienți cu LH și 9 pacienți cu LACMs au continuat cu efectuarea unui TCS după tratamentul cu ADCETRIS.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Monoterapie

Farmacocinetica brentuximab vedotin a fost evaluată în studiile de fază 1 și într-o analiză farmacocinetică a datelor de la 314 pacienți. În toate studiile clinice, brentuximab vedotin a fost administrat ca perfuzie intravenoasă.

Concentrațiile maxime de brentuximab vedotin ADC au fost observate în mod caracteristic la sfârșitul perfuziei sau în momentul de eșantionare cel mai apropiat de sfârșitul perfuziei. A fost observată o scădere multiexponențială a concentrațiilor serice de ADC, cu un timp de înjumătățire terminal de aproximativ 4 - 6 zile. Expunerile au fost aproximativ proporționale cu doza. A fost observată o acumulare de ADC minimă până la zero, cu doze multiple o dată la 3 săptămâni, consecvente cu valoarea estimată a timpului de înjumătățire terminal. Cmax și ASC caracteristice ADC-ului după o doză unică de 1,8 mg/kg într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 31,98 μg/ml și, respectiv, 79,41 μg/ml x zi.

MMAE este metabolitul important al brentuximab vedotin. Valorile medii ale Cmax, ASC și Tmax pentru MMAE după o doză unică de 1,8 mg/kg de ADC într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x zi și, respectiv, 2,09 zile. Expunerile la MMAE au scăzut după doze multiple de brentuximab vedotin cu aproximativ 50% până la 80% din expunerea la prima doză, fiind observate la dozele ulterioare. MMAE este metabolizat suplimentar în principal în raport cu un metabolit la fel de potent; totuși, amplitudinea expunerii acestuia este mai mică decât cea a MMAE. Prin urmare, este improbabil să existe o eventuală contribuție substanțială la efectele sistemice ale MMAE.

În primul ciclu, o expunere ridicată MMAE a fost asociată cu o scădere absolută a neutrofilelor.

Tratament asociat

Farmacocinetica ADCETRIS în asociere cu AVD a fost evaluată în cadrul unui singur studiu de fază 3 efectuat la 661 de pacienți. Analiza de farmacocinetică populațională a arătat că parametrii farmacocinetici ai ADCETRIS în asociere cu AVD au fost în concordanță cu cei aferenți monoterapiei.

După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,2 mg/kg brentuximab vedotin o dată la două săptămâni, concentrațiile plasmatice maxime de ADC au fost observate aproape de finalul perfuziei, iar eliminarea a prezentat un scădere multiexponențială cu un t1/2z de aproximativ 4-5 zile. Concentrațiile plasmatice maxime de MMAE au fost observate la aproximativ 2 zile după finalizarea perfuziei și au prezentat o scădere monoexponențială cu un t1/2z de aproximativ 3-4 zile.

După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,2 mg/kg brentuximab vedotin o dată la două săptămâni, concentrațiile minime de ADC și MMAE la starea de echilibru au fost atinse până în Ciclul 3. După ce a fost atinsă starea de echilibru, parametrii farmacocinetici ai ADC nu au părut să se modifice în timp. Acumularea ADC (evaluată prin ASC14Z între Ciclul 1 și Ciclul 3) a fost de 1,27 ori. Expunerea MMAE (evaluată prin ASC14Z între Ciclul 1 și Ciclul 3) a părut să scadă în timp cu aproximativ 50%.

Farmacocinetica ADCETRIS în asociere cu CHP a fost evaluată în cadrul unui singur studiu de fază 3 efectuat la 223 de pacienți (SGN35-014). După administrarea prin perfuzie i.v. a mai multor doze de 1,8 mg/kg ADCETRIS o dată la 3 săptămâni, valorile farmacocinetice ale ADC și MMAE au fost similare celor din monoterapie.

Distribuție

In vitro, legarea MMAE de proteinele din plasmă s-a situat între 68-82%. Este puțin probabil ca

MMAE să înlocuiască sau să fie înlocuit de medicamente care se leagă în proporție mare de proteine.

In vitro, MMAE a fost un substrat pentru P-gp și nu a fost un inhibitor al P-gp la concentrații clinice.

La om, volumul mediu de distribuție în starea de echilibru a fost de aproximativ 6-10 l pentru ADC.

Pe baza estimării FC populației, valorile volumului central aparent caracteristic de distribuție al

MMAE a fost 35,5 l.

Metabolizare

Se așteaptă ca ADC să fie catabolizat ca proteină cu componentă de aminoacizi reciclată sau eliminată.

Datele in vivo la animale și om sugerează că numai o mică fracție de MMAE eliberată din brentuximab vedotin este metabolizată. Nivelurile de metaboliți MMAE nu au fost măsurate în plasma umană. Cel puțin un metabolit al MMAE s-a dovedit a fi activ in vitro.

MMAE este un substrat al CYP3A4 și, posibil, al CYP2D6. Datele in vitro indică faptul că metabolismul MMAE se desfășoară în primul rând prin oxidarea de CYP3A4/5. Studiile in vitro în care s-au folosit microzomi de ficat uman indică faptul că MMAE inhibă CYP3A4/5 numai la concentrații mult mai mari decât cele atinse în timpul aplicației clinice. MMAE nu inhibă alți izomeri.

MMAE nu a indus nicio enzimă importantă CYP450 în culturi primare de hepatocite la om.

Eliminare

ADC este eliminat prin catabolism, cu un Cl estimat caracteristic și un timp de înjumătățire de 1,5 l/zi și, respectiv, 4-6 zile.

Eliminarea MMAE a fost limitată de viteza de eliberare a acestuia din ADC, Cl aparent caracteristic și timpul de înjumătățire al MMAE au fost de 19,99 l/zi și, respectiv, 3-4 de zile.

Un studiu privind excreția a fost efectuat la pacienți cărora li s-a administrat o doză de 1,8 mg/kg of brentuximab vedotin. Aproximativ 24% din MMAE total administrat ca parte a ADC în timpul unei perfuzii cu brentuximab vedotin a fost recuperat atât în urină, cât și în materii fecale pe o perioadă de 1 săptămână. Din MMAE recuperat, aproximativ 72% a fost recuperat în materii fecale. O cantitate mai mică de MMAE (28%) a fost excretată în urină.

Farmacocinetica pentru categorii speciale de pacienți

Analiza FC populației a indicat că valoarea concentrației inițiale de albumină serică a fost o covariabilă semnificativă a clearance-ului MMAE. Analiza a indicat că clearance-ul MMAE a fost de 2 ori mai scăzut la pacienți cu valori scăzute ale concentrației de albumină serică < 3,0 g/dl, în comparație cu pacienții cu valori normale ale concentrației de albumină serică.

Insuficiență hepatică

Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE după administrarea a 1,2 mg/kg corp de

ADCETRIS pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A; n = 1), moderată (Child-Pugh

B; n = 5) și severă (Child-Pugh C; n = 1). În comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 2,3 ori ( 90% IÎ 1,27-4,12 ori) la pacienții cu insuficiență hepatică.

Insuficiență renală

Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE dupa administrarea a 1,2 mg/kg corp de

ADCETRIS pacienților cu insuficiență renală ușoară (n = 4), moderată (n = 3) și severă (n = 3). În comparație cu pacienții cu funcție renală normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 1,9 ori (90% IÎ 0,85-4,21 ori) la pacienții cu insuficientă renală severă (clearance-ul la creatinina < 30 ml/min). Nu a fost observat niciun efect la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Vârstnici

Parametrii de farmacocinetică populațională ai brentuximab vedotin au fost examinați în cadrul mai multor studii care au inclus date provenite de la 380 pacienți cu vârsta maximă 87 ani (34 pacienți ≥ 65 - < 75 ani și 17 pacienți ≥ 75 ani). În plus, a fost examinată farmacocinetica populațională a brentuximabului vedotin în asociere cu AVD și a inclus date provenite de la 661 pacienți cu vârsta până la 82 ani (42 pacienți ≥ 65 - < 75 ani și 17 pacienți ≥ 75 ani). A fost investigată influența vârstei asupra parametrilor farmacocinetici în fiecare analiză și s-a constatat că aceasta nu este o covariabilă semnificativă.

Copii și adolescenți
Monoterapie

C25002

Farmacocinetica brentuximabului vedotin ADC și MMAE după o perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute cu BV în doză de 1,4 mg/kg sau 1,8 mg/kg, administrată o dată la 3 săptămâni, a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2 efectuat la 36 pacienți copii și adolescenți (7-17 ani) cu LH și LACMs r/r (copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani, n = 12 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 24) (vezi pct. 5.1). Cmax a ADC a fost observată de regulă la sfârșitul perfuziei sau la recoltarea cea mai apropiată de sfârșitul perfuziei. A fost observată o scădere multiexponențială a concentrațiilor serice de ADC, cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal de aproximativ 4-5 zile. Expunerile au fost aproximativ proporționale cu doza, fiind observată o tendință de expuneri mai scăzute la ADC la vârste/greutăți corporale mai reduse în cadrul populației studiului. ASC mediană a ADC la copiii și adolescenții din acest studiu a fost cu aproximativ 14%, respectiv 3% mai scăzută decât la pacienții adulți, iar expunerile la MMAE au fost cu 53% mai scăzute, respectiv cu 13% mai crescute decât la pacienții adulți. Cmax și ASC mediane ale ADC după o doză unică de 1,8 mg/kg au fost de 29,8 µg/ml, respectiv 67,9 µg*zi/ml la pacienții cu vârsta < 12 ani și de 34,4 µg/ml, respectiv 77,8 µg*zi/ml la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani. Cmax, ASC și Tmax mediane ale MMAE după o doză unică de 1,8 mg/kg au fost de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*zi/ml, respectiv 1,92 zile la pacienții cu vârsta < 12 ani și de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*zi/ml, respectiv 1,82 zile la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani. A existat o tendință de creștere a clearance-ului brentuximabului vedotin la pacienții copii și adolescenți cu rezultat pozitiv confirmat la testele AAM. La niciun pacient cu vârsta < 12 ani (0 din 11) și la 2 pacienți cu vârsta ≥ 12 ani (2 din 23) rezultatele la testul AAM au devenit persistent pozitive.

Tratament asociat

C25004

Farmacocinetica brentuximabului vedotin ADC și MMAE după o perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute cu BV în doză de 48 mg/m2, administrată o dată la 2 săptămâni în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD) a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2 efectuat la 59 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu limfom Hodgkin CD30+ clasic în stadiu avansat, nou diagnosticat (copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, n = 11 și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, n = 48). Cmax a ADC a apărut în ser aproximativ la finalul perfuziei și a scăzut în mod multiexponențial cu un timp terminal de înjumătățire plasmatică de aproximativ 4 zile. Cmax a MMAE a apărut în plasmă la aproximativ 2 zile după administrarea BV, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 zile. Media geometrică pentru Cmax și ASC ale ADC după o doză unică de 48 mg/m2 a fost 22,5 µg/ml, respectiv 46,7 µg*zi/ml. Media geometrică pentru Cmax și ASC ale MMAE după o doză unică de 48 mg/m2 a fost 4,9 ng/ml, respectiv 27,2 ng*zi/ml. Au fost atinse expuneri similare la ADC după administrarea BV pe baza ariei suprafeței corporale, în doză de 48 mg/m2, în asociere cu AVD la pacienți din grupele de copii și adolescenți (< 12 ani, 12-16 ani și > 16 ani).

5.3 Date preclinice de siguranţă

MMAE s-a dovedit a avea proprietăți aneugenice într-un studiu in vivo al micronucleilor în măduva osoasă la șobolan. Aceste rezultate au fost consecvente cu efectul farmacologic al MMAE asupra aparatului mitotic (dislocarea rețelei microtuburilor) din celule.

Efectele brentuximab vedotin asupra fertilității masculine și feminine la om nu au fost studiate. Cu toate acestea, rezultatele studiilor cu privire la toxicitatea dozelor repetate la șobolan indică potențialul brentuximab vedotin de a afecta funcția de reproducere și fertilitatea la masculi. Atrofia și degenerarea testiculară au fost parțial reversibile după o perioadă de 16 săptămâni fără tratament.

Brentuximab vedotin a provocat efecte letale embrio-fetale la femelele gestante de șobolan.

În studiile non-clinice, au fost observate reducerea țesuturilor limfoide și reducerea greutății timusului, în consecvență cu dislocarea farmacologică a microtuburilor provocată de MMAE derivat din brentuximab vedotin.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Citrat de sodiu dihidrat (pentru ajustarea pH-ului) α,α-Trehaloză dihidrat

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

După reconstituire/diluare, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat. Totuși, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 2°C-8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic și sigiliu detașabil din aluminiu/plastic, care conține 50 mg pulbere.

Cutie cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Precauții generale

Trebuie luate în considerare procedurile pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice.

Trebuie respectate tehnici aseptice corespunzătoare pe toată durata manipulării acestui medicament.

Instrucțiuni pentru reconstituire

Fiecare flacon de unică folosință trebuie reconstituit cu 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile până la o concentrație finală de 5 mg/ml. Fiecare flacon conține un exces de 10%, rezultând 55 mg de ADCETRIS per flacon și un volum total reconstituit de 11 ml.

1. Se direcționează jetul către peretele flaconului și nu direct pe pulberea sub formă de aglomerat. 2. Se rotește ușor flaconul pentru a ajuta dizolvarea. A NU SE AGITA. 3. Soluția reconstituită în flacon este o soluție cu aspect de la limpede la ușor opalescent, incoloră, cu un pH final de 6,6. 4. Soluția reconstituită trebuie inspectată vizual pentru a observa prezența de particule străine și/sau decolorarea. În cazul în care oricare dintre situații se observă, medicamentul trebuie aruncat.

Pregătirea soluției perfuzabile

Cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită ADCETRIS trebuie extrasă din flacon(flacoane) și trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se atinge o concentrație finală de 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Volumul de solvent recomandat este 150 ml. De asemenea, soluția ADCETRIS deja reconstituită se poate dilua în 5% dextroză injectabilă sau soluție Ringer lactat injectabilă.

Se întoarce punga ușor pentru a se amesteca soluția care conține ADCETRIS. A NU SE AGITA.

Orice parte rămasă în flacon, după retragerea volumului de diluat, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Nu se adaugă alte medicamente în soluția perfuzabilă ADCETRIS preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Linia de perfuzie trebuie spălată după administrare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 5% dextroză injectabilă, sau soluție Ringer lactat injectabilă.

După diluare, se administrează imediat perfuzia cu soluție ADCETRIS la viteza de perfuzare recomandată.

Durata totală de păstrare a soluției de la reconstituire la perfuzie nu trebuie să depășească 24 de ore.

Determinarea cantității dozei

Calcul pentru determinarea dozei totale de ADCETRIS (ml) care urmează să fie diluată (vezi pct. 4.2):

Doza de ADCETRIS (mg/kg) x greutatea corporalǎ a pacientului (kg) = Doza totalǎ de ADCETRIS (ml) care

Concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml) urmeazǎ sǎ fie diluatǎ

Notă: Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. Doza maximă recomandată este 180 mg.

Calcul pentru determinarea numărului total de flacoane ADCETRIS necesare:

Doza totalǎ de ADCETRIS (ml) care urmeazǎ sǎ fie administratǎ = Numǎr de flacoane de ADCETRIS necesare

Volum total per flacon (10 ml/flacon)

Tabelul 19: Exemple de calcul pentru pacienții cărora li se administrează doza recomandată de 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg sau 0,9 mg/kg de ADCETRIS pentru greutăți corporale de la 60 kg la 120 kga, b Doza Greutatea Doza totală = Volumul total care Numărul de recomandată pacientului greutatea trebuie flacoane

(kg) pacientului diluatc = doza totală necesare = volumu înmulțită cu doza împărțită la l total care trebuie recomandată concentrația diluat împărțit la flaconului volumul total per reconstituit flacon [5 mg/ml] [10 ml/flacon] 1,8 mg/kg 60 kg 108 mg 21,6 ml 2,16 flacoane (până la maxim 80 kg 144 mg 28,8 ml 2,88 flacoane 180 mg) 100 kg 180 mg 36 ml 3,6 flacoane 120 kgd 180 mg 36 ml 3,6 flacoane 1,2 mg/kg 60 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 flacoane (până la maxim 80 kg 96 mg 19,2 ml 1,92 flacoane 120 mg) 100 kg 120 mg 24 ml 2,4 flacoane 120 kgd 120 mg 24 ml 2,4 flacoane 0,9 mg/kg 60 kg 54 mg 10,8 ml 1,08 flacoane (până la maxim 80 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 flacoane 90 mg) 100 kg 90 mg 18 ml 1,8 flacoane 120 kgd 90 mg 18 ml 1,8 flacoane a. Acest tabel oferă exemple de calcule pentru pacienți adulți.

b. Pentru pacienții copii și adolescenți studiați în studii clinice (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani), doza pe baza ariei

suprafeței corporale a fost calculată ca fiind 48 mg/m2 o dată la două săptămâni în asociere cu AVD în cadrul unui ciclu de 28 zile sau 72 mg/m2 o dată la trei săptămâni în monoterapie. (Vezi pct. 5.1 și 5.2 pentru informații privind studiile clinice efectuate la pacienți copii și adolescenți).

c. A se dilua în 150 ml de solvent și a se administra prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 de minute.

d. Dacă greutatea pacientului este mai mare de 100 kg, la calcularea dozei se utilizează greutatea de 100 kg.

Eliminare

ADCETRIS este destinat numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand

Danemarca medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/794/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 septembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu