SPRAVATO 28mg spray nazal soluție prospect medicament

Spravato 28 mg spray nazal soluție

Fiecare dispozitiv de spray nazal conține clorhidrat de esketamină, care corespunde la esketamină 28 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Spray nazal, soluție.

Soluție apoasă, limpede, incoloră.

Spravato este indicat în episodul depresiv curent moderat până la sever în asociere cu un ISRS sau un

IRSN la adulții cu tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament, care nu au răspuns la cel puțin două tratamente diferite cu antidepresive.

Spravato, administrat în asociere cu terapie antidepresivă cu administrare orală, este indicat ca tratament acut, pe termen scurt, pentru reducerea rapidă a simptomelor depresive în caz de urgență psihiatrică, conform evaluării clinice, la pacienții adulți cu un episod moderat până la sever de

Tulburare Depresivă Majoră.

Vezi pct. 5.1 pentru descrierea categoriei de pacienți studiate.

Decizia de a prescrie acest medicament trebuie luată de un psihiatru.

Este destinat auto-administrării de către pacient sub supravegherea directă a unui profesionist din domeniul sănătății.

O cură de tratament constă în administrarea nazală și o perioadă de observație ulterioară administrării.

Atât administrarea cât și observația ulterioară administrării trebuie efectuate într-un cadru clinic adecvat.

Evaluarea înainte de tratament

Înainte de administrarea Spravato, trebuie măsurată tensiunea arterială.

Dacă tensiunea arterială la momentul inițial este crescută, trebuie avute în vedere riscurile de creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale și beneficiul tratamentului (vezi pct. 4.4). Medicamentul nu trebuie administrat dacă o creștere a tensiunii arteriale sau intracraniene prezintă un risc major (vezi pct. 4.3).

Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare sau respiratorii semnificative clinic sau instabile necesită măsuri suplimentare de precauție. La acești pacienți, medicamentul trebuie administrat într-un cadru unde există echipamentul adecvat de resuscitare și profesioniști din domeniul sănătății instruiți în domeniul resuscitării cardiopulmonare (vezi pct. 4.4).

Observația în perioada ulterioară administrării

După administrarea Spravato, tensiunea arterială trebuie reevaluată la aproximativ 40 de minute și ulterior, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Din cauza posibilității de sedare, disociere și tensiune arterială crescută, pacienții trebuie să fie monitorizați de un profesionist în domeniul sănătății până când vor fi considerați stabili din punct de vedere clinic și pregătiţi să părăsească unitatea medicală (vezi pct. 4.4).

Tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament

Dozele recomandate în cazul Tulburării Depresive Majore rezistente la tratament sunt prezentate în

Tabelul 1 și Tabelul 2 (adulți cu vârsta ≥65 ani). Se recomandă menținerea și în etapa de întreținere a aceleiași doze care i s-a administrat pacientului la sfârșitul etapei de inducție. Ajustările dozei trebuie efectuate în funcție de eficacitate și de tolerabilitatea la doza anterioară. În timpul etapei de întreținere, dozele trebuie individualizate la cea mai redusă frecvență pentru a menține remisiunea/răspunsul.

Tabelul 1: Dozele recomandate pentru Spravato la adulți cu vârsta <65 ani cu Tulburare

Depresivă Majoră rezistentă la tratament

Etapa de inducție Etapa de întreținere

Săptămânile 1-4: Săptămânile 5-8:

Doza de inițiere în ziua 1: 56 mg 56 mg sau 84 mg o dată pe săptămână

Dozele ulterioare: 56 mg sau 84 mg de două ori pe săptămână Începând din săptămâna 9:56 mg sau 84 mg la interval de 2 săptămâni sau o dată pe săptămână

Dovezile privind beneficiul terapeutic trebuie Necesitatea administrării continue a evaluate la sfârșitul etapei de inducție, pentru a tratamentului trebuie reanalizată periodic. stabili dacă este necesar tratamentul continuu.

Tabelul 2: Dozele recomandate pentru Spravato la adulți cu vârsta ≥65 ani cu Tulburare

Depresivă Majoră rezistentă la tratament

Etapa de inducție Etapa de întreținere

Săptămânile 1-4: Săptămânile 5-8:

Doza de inițiere în ziua 1: 28 mg 28 mg, 56 mg sau 84 mg o dată pe

Dozele ulterioare: 28 mg, 56 mg sau 84 mg de săptămână, toate modificările dozei trebuie două ori pe săptămână, toate să fie în trepte de 28 mgmodificările dozei trebuie să fie în trepte de 28 mg Începând din săptămâna 9:

28 mg, 56 mg sau 84 mg la interval de2 săptămâni sau o dată pe săptămână, toate modificările dozei trebuie să fie în trepte de 28 mg

Dovezile privind beneficiul terapeutic trebuie Necesitatea administrării continue a evaluate la sfârșitul etapei de inducție, pentru a tratamentului trebuie reanalizată periodic. stabili dacă este necesar tratamentul continuu.

După ameliorarea simptomelor de depresie, se recomandă tratamentul timp de cel puțin 6 luni.

Tratament acut pe termen scurt al Tulburării Depresive Majore în caz de urgență psihiatrică

Doza recomandată pentru pacienții adulți (cu vârsta <65 de ani) este de 84 mg de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Reducerea dozei la 56 mg trebuie făcută în funcție de tolerabilitate.

După 4 săptămâni de tratament cu Spravato, terapia cu antidepresive (AD) cu administrare oralătrebuie continuată, conform evaluării clinice.

În cazul acestor pacienți, tratamentul cu Spravato trebuie să fie o parte a unui plan cuprinzător de îngrijire clinică.

Recomandări privind consumul de alimente și lichide înainte de administrare

Deoarece unii pacienți pot prezenta greață și vărsături după administrarea medicamentului, pacienții trebuie sfătuiți să nu mănânce cu cel puțin 2 ore înainte de administrare și să nu consume lichide cu cel puțin 30 de minute înainte de administrare (vezi pct. 4.8).

Corticosteroid cu administrare nazală sau decongestionant nazal

Pacienții care necesită utilizarea unui corticosteroid cu administrare nazală sau a unui decongestionant nazal în ziua administrării trebuie sfătuiți să nu le utilizeze cu o oră înainte de administrare.

Omiterea uneia sau a mai multor sesiuni de tratament

Pacienții care au ratat sesiunea (sesiunile) de tratament în timpul primelor 4 săptămâni de administrare a tratamentului trebuie să continue programul de administrare existent.

La pacienții cu Tulburare Depresivă Majoră rezistentă la tratament care omit una sau mai multe sesiuni de tratament în timpul etapei de întreținere și prezintă o înrăutățire a simptomelor de depresie, conform evaluării clinice, se va lua în considerare revenirea la modalitatea anterioară de administrare a dozelor (vezi Tabelele 1 și 2).

Vârstnici (vârsta de 65 ani și peste)

La pacienții vârstnici, doza inițială de Spravato pentru tratamentul Tulburării Depresive Majore rezistente la tratament este esketamină 28 mg (ziua 1, doza inițială, vezi Tabelul 2 de mai sus). Dozele ulterioare trebuie crescute treptat cu câte 28 mg, până la 56 mg sau 84 mg, în funcție de eficacitate și tolerabilitate.

Spravato nu a fost studiat la pacienții vârstnici ca tratament acut pe termen scurt al urgenței psihiatrice determinate de Tulburarea Depresivă Majoră.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B) nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, doza maximă de 84 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Spravato nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Nu se recomandă utilizarea la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă. Pacienții care fac dializă nu au fost incluși în studii.

Siguranța și eficacitatea Spravato la copii și adolescenți cu vârsta de 17 ani sau mai puțin nu au fost încă stabilite. Spravato nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta mai mică de 7 ani.

Acest medicament este exclusiv pentru administrare nazală. Sprayul nazal este un dispozitiv de unică folosință prin care se administrează în total 28 mg de esketamină, sub forma a două pulverizări (o pulverizare per nară). Pentru a preveni pierderea medicamentului, dispozitivul nu trebuie amorsat înainte de utilizare. Medicamentul este destinat administrării de către pacient sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății, cu ajutorul unui dispozitiv (pentru o doză de 28 mg), a două dispozitive (pentru o doză de 56 mg) sau a trei dispozitive (pentru o doză de 84 mg), la interval de 5 minute de la o utilizare la alta.

Strănut după administrare

Dacă pacientul strănută imediat după administrare, nu trebuie utilizat un dispozitiv înlocuitor.

Două pulverizări consecutive în aceeaşi nară

Dacă administrarea se face în aceeaşi nară, nu trebuie folosit un dispozitiv de înlocuire.

Întreruperea tratamentului nu necesită scăderea frecvenței de administrare; datele din studiile clinice arată că riscul de apariție a simptomelor de sevraj este mic.

- Hipersensibilitate la substanța activă, ketamină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Pacienți pentru care creșterea tensiunii arteriale sau a presiunii intracraniene prezintă un risc major (vezi pct. 4.8):

- Pacienții cu boală vasculară anevrismală (inclusiv la nivel intracranian, toracic sau al aortei abdominale sau al arterelor periferice).

- Pacienți cu antecedente de hemoragie intracerebrală.

- Eveniment cardiovascular recent (în ultimele 6 săptămâni), inclusiv infarct miocardic (IM).

Suicid/ideație suicidară sau agravare clinică

Eficacitatea esketaminei în ceea ce privește prevenirea suicidului sau reducerea ideației suicidare sau a comportamentului suicidar nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1). Utilizarea esketaminei nu exclude nevoia de spitalizare, conform indicațiilor clinice, chiar dacă pacienții prezintă o îmbunătățire după doza inițială de esketamină.

La începutul tratamentului și după efectuarea unor modificări ale dozei, tratamentul trebuie să fie însoțit de o supraveghere atentă, în special la pacienții cu risc mare. Pacienții (și persoanele care au grijă de pacienți) trebuie să fie avertizați de necesitatea monitorizării oricărei agravări clinice, a comportamentului sau a ideației suicidare și a modificărilor neobișnuite de comportament și trebuie să se prezinte imediat la medic dacă apar aceste simptome.

Depresia este asociată cu un risc crescut de ideație suicidară, autovătămare și suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariția unei remisiuni semnificative, drept urmare pacienții trebuie monitorizați atent. Conform experienței clinice generale, riscul de suicid poate crește în primele etape ale recuperării.

Se cunoaște faptul că pacienții cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideație suicidară înainte de începerea tratamentului sunt expuși unui risc mai mare de ideație suicidară sau tentative de suicid, iar acești pacienți trebuie monitorizați atent în timpul tratamentului.

Afectări neuropsihice și motorii

În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri în care esketamina a cauzat somnolență, sedare, simptome disociative, tulburări de percepție, amețeli, vertij și anxietate (vezi pct. 4.8). Aceste efecte pot afecta atenția, judecata, gândirea, viteza de reacție și abilitățile motorii. În fiecare cură de tratament, pacienții trebuie monitorizați sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății pentru a vedea dacă aceștia sunt considerați stabili în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct. 4.7).

Deprimarea respiratorie poate apărea la doze mari după injectarea intravenoasă rapidă de esketamină sau ketamină, atunci când acestea sunt utilizate pentru anestezie. Au fost raportate cazuri rare de sedare profundă. Utilizarea concomitentă de esketamină cu medicamente cu efect deprimant asuprasistemului nervos central poate crește ricul de sedare (vezi pct. 4.5). În timpul utilizării după punerea pe piață, au fost observate cazuri rare de deprimare respiratorie. Majoritatea acestor cazuri au fost raportate în situații de utilizare concomitentă a deprimantelor SNC și/sau la pacienți cu comorbidități precum obezitate, anxietate, afecțiuni cardiovasculare și respiratorii. Aceste evenimente au fost de natură tranzitorie și au încetat după stimulare verbală/tactilă sau administrarea suplimentară de oxigen.

Este necesară monitorizarea atentă pentru depistarea sedării și a deprimării respiratorii.

Efectele asupra tensiunii arteriale

Esketamina poate cauza creșteri tranzitorii ale tensiunii arteriale sistolice și/sau diastolice, care ating valoarea maximă la aproximativ 40 de minute de la administrarea medicamentului și durează aproximativ 1-2 ore (vezi pct. 4.8). După orice cură de tratament, poate apărea o creștere substanțială a tensiunii arteriale. Esketamina este contraindicată la pacienții pentru care creșterea tensiunii arteriale sau a presiunii intracraniene prezintă un risc major (vezi pct. 4.3). Înainte de a prescrie esketamină, pacienții cu alte boli cardiovasculare și cerebrovasculare trebuie să fie evaluați cu atenție pentru a stabili dacă potențialele beneficii ale esketaminei depășesc riscurile.

În cazul pacienților a căror tensiune arterială anterioară administrării este considerată crescută (valori orientative: >140/90 mmHg pentru pacienții cu vârsta <65 ani și >150/90 mmHg pentru pacienții cu vârsta ≥65 ani), este adecvat să se ajusteze stilul de viață și/sau terapiile farmacologice, cu scopul de a reduce tensiunea arterială înainte de inițierea tratamentului cu esketamină. Dacă tensiunea arterială este crescută înainte de administrarea esketaminei, decizia de întârziere a tratamentului cu esketaminătrebuie să ia în considerare raportul dintre beneficiu și risc pentru fiecare pacient în parte.

După administrarea dozei trebuie monitorizată tensiunea arterială. Tensiunea arterială trebuie măsuratăla circa 40 de minute după administrarea dozei și ulterior conform necesității clinice. Dacă tensiunea arterială rămâne crescută pe o perioadă prelungită de timp, trebuie solicitată asistență imediată de la experții în abordarea terapeutică a tensiunii arteriale. Pacienții care prezintă simptome de criză hipertensivă trebuie trimiși imediat la serviciul de urgență.

Pacienți cu boli cardiovasculare sau respiratorii semnificative clinic sau instabile

La pacienții cu boli cardiovasculare sau respiratorii semnificative clinic sau instabile, tratamentul cu esketamină se va iniția numai dacă beneficiul depășește riscul. La acești pacienți, esketamina trebuie administrată într-un cadru unde există echipament adecvat de resuscitare și profesioniști din domeniul sănătății instruiți în domeniul resuscitării cardiopulmonare. Exemple de afecțiuni care trebuie avute în vedere includ, fără a se limita la:

- Insuficiență pulmonară semnificativă, inclusiv BPOC;

- Apnee în somn cu obezitate morbidă (IMC ≥35);

- Pacienți cu bradiaritmie sau tahiaritmie care determină instabilitate hemodinamică;

- Pacienți cu antecedente de infarct miocardic. Acești pacienți trebuie să fie stabili clinic și să nu prezinte simptome cardiace înainte de administrare;

- Boală cardiacă valvulară sau insuficiență cardiacă semnificativă hemodinamic (Clasa NYHA

III-IV).

Abuz de substanțe, dependență, sevraj

Persoanele cu antecedente de abuz sau dependență de substanțe pot fi expuse unui risc mai mare de abuz sau utilizare incorectă a esketaminei. Înainte de administrarea esketaminei, trebuie evaluat riscul de abuz sau utilizare incorectă pentru fiecare pacient, iar pacienții cărora li se administrează esketamină trebuie monitorizați pentru a depista dezvoltarea comportamentelor sau a afecțiunilor de abuz sau utilizare incorectă, inclusiv comportamentul de căutare de medicamente pe durata tratamentului.

Au fost raportate cazuri de dependență și toleranță asociate cu utilizarea prelungită a ketaminei. La persoanele care erau dependente de ketamină au fost raportate simptome de sevraj constând în pofte, anxietate, tremor, transpirații și palpitații la întreruperea tratamentului cu ketamină.

Un medicament de care s-a făcut abuz, conform raportărilor, a fost ketamina, un amestec racemic de arketamină și esketamină. Potențialul de abuz, utilizare incorectă și deturnare a esketaminei este redus la minimum datorită faptului că administrarea are loc sub supravegherea directă a unui profesionist din domeniul sănătății. Spravato conține esketamină și poate fi obiectul abuzului sau al deturnării.

Alte grupe de pacienți cu risc

Spravato trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu următoarele afecțiuni. Acești pacienți trebuie să fie evaluați cu atenție înainte de a prescrie Spravato, iar tratamentul trebuie inițiat numai dacă beneficiul depășește riscul:

- Psihoză prezentă sau antecedente de psihoză;

- Manie sau tulburare bipolară prezentă sau antecedente de manie sau tulburare bipolară;

- Hipertiroidism care nu a fost suficient tratat;

- Antecedente de leziuni cerebrale, encefalopatie hipertensivă, terapie intratecală cu șunturi ventriculare sau orice altă afecțiune asociată cu hipertensiune intracraniană.

Pacienți vârstnici (vârsta de 65 ani și peste)

Pacienții vârstnici tratați cu Spravato pot avea un risc mai mare de a cădea odată ce sunt mobilizați și, prin urmare, aceștia trebuie monitorizați atent.

Dată fiind creșterea așteptată a expunerii și lipsa experienței clinice, Spravato nu este recomandat în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (severă) Clasa C Child-Pugh.

A fost raportată hepatotoxicitate asociată cu utilizarea cronică de ketamină, prin urmare nu poate fi exclus potențialul de apariție a unui astfel de efect în condițiile administrării pe termen lung a

Spravato. Într-un studiu clinic pe termen lung efectuat la pacienți tratați pentru o durată totală medie de expunere de 42,9 luni (până la 79 luni), nu s-a observat niciun semn de hepatotoxicitate.

Simptome la nivelul tractului urinar

Au fost raportate simptome la nivelul tractului urinar și al vezicii urinare asociate cu utilizarea

Spravato (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea simptomelor la nivelul tractului urinar și al vezicii urinare pe durata tratamentului și adresarea către un cadru medical adecvat atunci când simptomele persistă.

Utilizare concomitentă de Spravato cu medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, benzodiazepine, opioide, alcool) poate crește sedarea, care, prin urmare, trebuie monitorizată îndeaproape.

Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape atunci când Spravato este utilizat concomitent cu medicamente psihostimulate (de exemplu, amfetamine, metilfenidat, modafinil, armodafinil) sau alte medicamente care pot crește tensiunea arterială (de exemplu, derivați de xantină, ergometrină, hormoni tiroidieni, vasopresină sau IMAO precum tranilcipromină, selegilină, fenelzină).

Spravato nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează metode contraceptive.

Datele sunt inexistente sau limitate privind utilizarea esketaminei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat că ketamina, amestecul racemic de arketamină și esketamină, induce neurotoxicitate la fetușii în curs de dezvoltare (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc similar în cazul esketaminei.

Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Spravato, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie consiliată cât mai rapid posibil cu privire la riscul potențial pentru făt și opțiunile clinice/terapeutice.

Nu se cunoaște dacă esketamina se excretă în laptele matern uman. Datele din studiile efectuate la animale arată excretarea esketaminei în lapte. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Decizia dacă mama continuă alăptarea sau întrerupe/se abține de la tratamentul cu Spravato trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale au arătat că fertilitatea și capacitatea reproductivă nu au fost afectate negativ de esketamină.

Spravato are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri în care Spravato a cauzat somnolență, sedare, simptome disociative, tulburări de percepție, amețeli, vertij și anxietate (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea

Spravato, pacienții trebuie instruiți să nu desfășoare activități potențial periculoase care necesită vigilență mentală și coordonare motorie completă, cum ar fi conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje, până în ziua următoare, după un somn odihnitor (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în rândul pacienților tratați cu Spravato au fost amețeală (31%), disociere (27%), greață (27%), , cefalee (23%), somnolență (18%), disgeuzie (18%), vertij (16%), hipoestezie (11%), vărsături (11%) și creștere a tensiunii arteriale (10%).

Reacțiile adverse raportate în legătură cu esketamina sunt enumerate în Tabelul 3. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme, Reacții adverse la medicamentorgane Frecvență

Foarte Frecvente Mai puțin Rarefrecvente frecvente

Tulburări psihice disociere anxietate, stare retard convulsiieuforică, stare de psihomotor, confuzie, afectare derealizare, emoțională, iritabilitate, disforiehalucinații incluzând halucinații vizuale, agitație, delir, atac de panică, alterare a percepției asupra timpului

Tulburări ale amețeală, parestezie, nistagamus, sistemului nervos cefalee, sedare, tremor, hiperactivitate somnolență, afectare mentală, psihomotoriedisgeuzie, tremor, letargie, hipoestezie disartrie, tulburări de atenție

Tulburări oculare vedere încețoșată

Tulburări ale urechii vertij tinitus, și ale sistemului hiperacuzievestibular

Tulburări cardiace tahicardie bradicardie

Tulburări vasculare hipertensiune hipotensiune arterială arterială

Tulburări respiratorii, disconfort nazal, deprimare toracice și iritație a gâtului, respiratoriemediastinale durere orofaringiană, uscăciune nazală,incluzând formarea de cruste nazale, prurit nazal

Tulburări greață, vărsături hipoestezie orală, hipersecreție gastrointestinale xerostomie salivară

Afecțiuni cutanate și hiperhidroză transpirații reciale țesutului subcutanat

Tulburări renale și polakiurie, urinare disurie, nevoia de micturiție urgentă

Tulburări generale și senzaţie Perturbare a la nivelul locului de anormală, stare mersuluiadministrare similară celei de ebrietate, astenie, plâns, senzația de schimbare a temperaturii corporale

Investigații creștere a tensiunii arteriale

Siguranța pe termen lung a fost evaluată într-un studiu de extensie de fază 3, multicentric, deschis (TRD3008), la 1148 de pacienți adulți cu tulburare depresivă majoră rezistentă la tratament, reprezentând 3777 pacient-ani de expunere. Pacienții au fost tratați cu esketamină pentru o durată totală medie de expunere de 42,9 luni (până la 79 luni), 63% dintre pacienți fiind tratați cel puțin 3 ani,iar 28% dintre pacienți fiind tratați cel puțin 5 ani. Profilul de siguranță al esketaminei a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut observat în studiile clinice pivot. Nu au fost identificate noi probleme de siguranță.

Disociere

Disocierea (27%) a fost unul dintre cele mai frecvente efecte psihologice ale esketaminei. Alți termeni asociați au inclus derealizarea (2,2%), depersonalizarea (2,2%), iluziile (1,3%) și percepția modificată asupra timpului (1,2%). Aceste reacții adverse au fost raportate ca fiind tranzitorii, autolimitate și apărute în ziua administrării dozei. Disocierea a fost raportată ca având intensitate severă la o incidență sub 4% în toate studiile clinice. De obicei, simptomele disociative s-au remis în cel mult 1,5 ore de la administrarea dozei, iar severitatea a tins să scadă în timp, odată cu repetarea tratamentului.

Sedare/somnolență/deprimare respiratorie

În studiile clinice, reacțiile adverse constând în sedare (9,3%) și somnolență (18,2%) au fost, în principal, ușoare și moderate, au apărut în ziua administrării dozei și s-au remis spontan în aceeași zi.

Efectele sedative s-au remis de obicei în maximum 1,5 ore de la administrarea dozei. Incidențelesomnolenței au fost relativ stabile în timp pe durata tratamentului de lungă durată. În cazurile de sedare, nu au fost observate simptome de disconfort respirator, iar parametrii hemodinamici (inclusiv semnele vitale și saturația oxigenului) s-au menținut în limite normale. În timpul utilizării dupăpunerea pe piaţă, au fost observate rare cazuri de deprimare respiratorie (vezi pct. 4.4).

Modificări ale tensiunii arteriale

În studiile clinice pentru Tulburarea Depresivă Majoră rezistentă la tratament, creșterile tensiunii arteriale sistolice și diastolice (TAS și TAD) în timp au fost de aproximativ 7 până la 9 mmHg în cazul

TAS și 4 până la 6 mmHg în cazul TAD la 40 de minute după administrarea dozei și de 2 până la 5 mmHg în cazul TAS și 1 până la 3 mmHg în cazul TAD la 1,5 ore de la administrarea dozei la pacienții tratați cu Spravato plus antidepresive cu utilizare orală (vezi pct. 4.4). Frecvența creșterilor anormale ale tensiunii arteriale a variat pentru TAS (creştere ≥40 mmHg) de la 8% (<65 ani) până la 17% (≥65 ani) iar pentru TAD (creştere ≥25 mmHg) de la 13% (<65 ani) până la 14% (≥65 ani) la pacienţii trataţi cu esketamină plus antidepresiv cu utilizare orală. Incidența creșterii TAS (≥180 mmHg) a fost de 3% iar a creşterii TAD (≥110 mmHg) a fost de 4%.

Afectare a funcţiei cognitive şi memoriei

Afectarea funcției cognitive și memoriei a fost raportată în utilizarea pe termen lung sau în caz de abuz de ketamină. Aceste efecte nu au evoluat în timp și au fost reversibile după întreruperea tratamentului cu ketamină. În studiile clinice pe termen lung, inclusiv un studiu clinic efectuat la pacienți tratați pentru o durată totală medie de expunere de 42,9 luni (până la 79 luni), a fost evaluat efectul în timp al spray-ului nazal cu esketamină asupra funcției cognitive, iar performanța a rămas stabilă.

Simptome la nivelul tractului urinar

Au fost raportate cazuri de cistită interstițială asociată cu utilizarea ketaminei zilnic şi pe termen lung în doze mari. În cadrul studiilor clinice efectuate cu esketamină, nu au fost raportate cazuri de cistită interstițială, dar s-a observat o incidență mai mare a simptomelor de la nivelul tractului urinar inferior (polakiurie, disurie, nevoia de micturiție urgentă, nicturie și cistită) la pacienții tratați cu esketamină,comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic pe termen lung efectuat lapacienți tratați pentru o durată totală medie de expunere de 42,9 luni (până la 79 luni) nu au fost observate cazuri de cistită interstițială.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Potențialul de supradozaj cu Spravato este redus la minimum prin modul în care este conceput medicamentul și prin faptul că administrarea se efectuează sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 4.2).

Doza unică maximă de esketamină administrată sub formă de spray nazal la voluntari sănătoși a fost de 112 mg și nu a furnizat dovezi de toxicitate și/sau rezultate clinice adverse. Totuși, comparativ cu intervalul de valori de doze recomandat, doza de esketamină 112 mg administrată sub formă de spray nazal a fost asociată cu incidențe mai mari ale reacțiilor adverse, care au inclus amețeli, hiperhidroză, somnolență, hipoestezie, stare anormală, greață și vărsături.

Sunt așteptate simptome potențial letale pe baza experienței cu ketamina administrată în doze uzuale anestezice de 25 de ori mai mari. Simptomele clinice sunt descrise ca fiind convulsii, aritmii cardiace și stop respirator. Administrarea unei doze supraterapeutice de esketamină pe cale intranazală nu este probabil fezabilă.

Nu există antidot specific în caz de supradozaj cu esketamină. În caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea ca pacientul să fi luat mai multe medicamente. Gestionarea supradozajului cu

Spravato trebuie să constea în tratarea simptomelor clinice și monitorizarea corespunzătoare. Este necesară continuarea supravegherii atente și a monitorizării până când pacientul se recuperează.

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; alte antidepresive; cod ATC: N06AX27

Esketamina este enantiomerul S al ketaminei racemice. Este un antagonist neselectiv, necompetitiv al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), un receptor ionotrop al glutamatului. Prin antagonismul față de receptorul NMDA, esketamina produce o creștere tranzitorie a cantității de glutamat eliberate, ceea ce conduce la creșterea stimulării receptorului de acid α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPAR) și, ulterior, la creșterea semnalizării neurotrofice, care poate contribui la restabilirea funcției sinaptice în regiunile creierului implicate în reglarea stării de spirit și a comportamentului emoțional. Restabilirea neurotransmisiei dopaminergice în regiunile creierului implicate în recompensă și motivație și scăderea stimulării regiunilor cerebrale implicate în anhedonie pot contribui la producerea unui răspuns rapid.

Potențial de abuz

Într-un studiu privind potențialul de abuz efectuat la policonsumatori de droguri recreaționale (n=41), utilizarea de doze unice de spray nazal cu esketamină (84 mg și 112 mg) și administrarea intravenoasă de ketamină la grupul de control pozitiv (doza de 0,5 mg/kg administrată perfuzabil timp de 40 de minute) au condus la scoruri semnificativ mai mari, comparativ cu placebo, pentru evaluările subiective ale 'apetitului pentru drog” și alte măsurări ale efectelor subiective ale drogurilor.

Eficacitatea și siguranța esketaminei sub formă de spray nazal au fost studiate în cinci studii clinice de fază 3 (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 și TRD3005) la pacienții adulți (între 18 și 86 de ani) cu depresie rezistentă la tratament (DRT) care au îndeplinit criteriile DSM-5 pentru tulburare depresivă majoră și nu au răspuns la cel puțin două tratamente antidepresive cu utilizare orală (AD) administrate în dozele și pe perioadele corespunzătoare în episodul depresiv major curent. Au fost înrolați 1833 de pacienți adulți, din care 1601 au fost expuși la esketamină. În plus, 202 pacienți au fost randomizați (122 de pacienți au utilizat esketamină) în studiul clinic de fază 2 TRD2005 în

Japonia, 252 de pacienți au fost randomizați (126 de pacienți au utilizat esketamină) în studiul clinic de fază 3 TRD3006, în principal în China și 676 de pacienți au fost randomizați (334 de pacienți au utilizat esketamină) în studiul clinic de fază 3 TRD3013.

Eficacitatea și siguranța spray-ului nazal cu esketamină au fost investigate în două studii clinice de fază 3 efectuate la pacienți adulți (cu vârsta între 18 și 64 de ani) cu tulburare depresivă moderată până la severă (scor total MADRS >28) care au avut răspunsuri afirmative la întrebările Mini Interviului

Internațional Neuropsihiatric (MINI) B3 ( 'Gândiți-vă [chiar și pentru un moment] cu privire la vătămare sau la posibilitatea de a vă vătăma sau a vă răni: cu cel puțin o intenție sau conștientizare a faptului că s-ar putea să muriți ca rezultat; sau vă gândiți la suicid [de exemplu să vă sinucideți]?') și

B10 ('Intenția de a acționa conform gândurilor de a te sinucide în ultimele 24 de ore?”). Au fost incluși 456 de pacienți adulți, dintre care 227 de pacienți au primit tratament cu Spravato.

Depresie rezistentă la tratament - Studii pe termen scurt

Esketamina a fost evaluată în trei studii clinice de fază 3 randomizate, în regim dublu-orb, controlate activ, de scurtă durată (4 săptămâni) efectuate la pacienți cu DRT. Studiile TRANSFORM-1 (TRD3001) și TRANSFORM-2 (TRD3002) au fost efectuate la adulți (cu vârsta între 18 și <65 ani), iar studiul TRANSFORM-3 (TRD3005) a fost efectuat la adulți cu vârsta ≥65 ani. Pacienții din studiile TRD3001 și TRD3002 au început tratamentul cu esketamină 56 mg plus un AD nou inițiat cu utilizare orală zilnică sau un AD nou inițiat cu utilizare orală zilnică plus placebo sub formă de spray nazal în ziua 1. Dozele de esketamină au fost apoi menținute la 56 mg sau crescute treptat la 84 mgsau s-a utilizat corespunzător placebo sub formă de spray nazal, cu administrare de două ori pe săptămână în timpul unei faze de inducție în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. Dozele de esketamină de 56 mg și 84 mg au fost fixe în cadrul studiului TRD3001 și variabile în studiul

TRD3002. În studiul TRD3005, pacienții (≥65 ani) au început tratamentul cu esketamină 28 mg plus un antidepresiv nou inițiat cu utilizare orală zilnică sau un antidepresiv nou inițiat cu utilizare orală zilnică plus placebo sub formă de spray nazal (ziua 1). Dozele de esketamină au fost crescute treptat până la 56 mg sau 84 mg sau s-a utilizat corespunzător placebo sub formă de spray nazal, cu administrare de două ori pe săptămână în timpul unei etape de inducție în regim dublu-orb cu durata de 4 săptămâni. În studiile cu doze variabile, TRD3002 și TRD3005, creșterea treptată a dozei de esketamină s-a bazat pe raționamentul clinic, iar scăderea treptată pe tolerabilitate. În ziua 1 a fiecărui studiu a fost inițiat tratamentul cu un AD cu utilizare orală în regim deschis [inhibitori ai recaptăriiserotoninei-noradrenalinei (IRSN): duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): escitalopram, sertralină]. AD cu utilizare orală nou inițiat a fost ales de investigator, pe baza antecedentelor terapeutice ale pacientului. În toate studiile clinice de scurtă durată, criteriul final principal de evaluare a fost modificarea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg) de la momentul inițial până în ziua 28.

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial pentru pacienții din studiile TRD3002,

TRD3001 și TRD3005 sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Caracteristicile demografice la momentul inițial în studiile TRD3002, TRD3001 și

TRD3005 (seturi complete de analiză)

Studiul TRD3002 Studiul TRD3001 Studiul TRD3005(N=223) (N=342) (N=137)

Vârsta, ani

Mediana (interval) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86)

Sex, n (%)

Bărbați 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%)

Femei 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%)

Rasa, n (%)

Caucazieni 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%)

Aparținând rasei negre sau 11 (4,9%) 19 (5,6%) --afro-americani

Tratament anterior cu antidepresive cu utilizare orală fără răspuns (adică eșec la antidepresive)

Număr de antidepresive specifice, n (%)2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%)3 sau mai multe 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%)

Terapie antidepresivă cu utilizare orală nou inițiată la randomizare, n (%)

IRSN 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%)

ISRS 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%)

Retrași din studiu (indiferent 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%)de motiv), n/N (%)

În studiul TRD3002 cu doză variabilă, în ziua 28, 67% dintre pacienții randomizați să utilizeze esketamină au utilizat doza de 84 mg. În studiul TRD3002, esketamina plus un AD cu utilizare oralănou inițiat a demonstrat superioritate statistică și clinic relevantă, comparativ cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 5), iar reducerea simptomelor a fost observată la nu mai mult de 24 de ore de la administrarea dozei.

În studiul TRD3001, a fost observat un efect clinic relevant al tratamentului asupra modificării scorurilor totale MADRS de la momentul inițial până la sfârșitul etapei de inducție cu durata de 4 săptămâni în favoarea esketaminei plus un AD cu utilizare orală nou inițiat, comparativ cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 5). În studiul TRD3001, efectul tratamentului pentru grupul tratat cu esketamină 84 mg plus AD cu utilizare orală, comparativ cu cel tratat cu AD cu utilizare orală plus placebo nu a fost semnificativ statistic.

În studiul TRD3005, în ziua 28, la 64% dintre pacienții randomizați pentru a utiliza esketamină s-a administrat doza de 84 mg, la 25% doza de 56 mg, iar la 10% doza de 28 mg. În studiul TRD3005, a fost observat un efect clinic relevant, dar nu semnificiativ statistic al tratamentului asupra modificării scorurilor totale MADRS de la momentul inițial până la sfârșitul etapei de inducție cu durata de 4 săptămâni în favoarea esketaminei plus un AD cu utilizare orală nou inițiat, comparativ cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 5). Analizele pe subgrupuri sugerează o eficiență limitată în rândul populației cu vârsta peste 75 de ani.

Tabelul 5: Rezultatele primare legate de eficacitate pentru modificarea scorului total MADRS pentru studiile clinice cu durata de 4 săptămâni (ANCOVA BOCF*)

Modificarea mediei celor mai mici Diferența de

Scorul mediu pătrate de la medie a celor

Numărul Grupul de Număr de la momentul momentul mai mici studiului tratament§ paciențiinițial (SD) inițial până la pătrate (IÎ sfârșitul 95%)†săptămânii 4 (SE)

Spravato

- 4,356 mg + AD cu 115 37,4 (4,8) -18,9 (1,3)(-7,8, -0,8)#utilizare orală

Spravato

TRD3001 -1,284 mg + AD cu 114 37,8 (5,6) -16,2 (1,3)(-4,7, 2,3)#utilizare orală

AD oral + spray 113 37,5 (6,2) -14,7 (1,3)nazal placebo

Spravato (56 mg sau

- 3,584 mg) + AD cu 114 37,0 (5,7) -17,7 (1,3)(-6,7, -0,3)‡

TRD3002 utilizare orală

AD oral + spray 109 37,3 (5,7) -14,3 (1,3)nazal placebo

Spravato (28 mg, 56 mg sau -2,972 35,5 (5,9) -10,1 (1,7)84 mg) + AD cu (-6,5, 0,6)#

TRD3005 utilizare orală(≥65 ani)

AD cu utilizare orală+ placebo sub formă 65 34,8 (6,4) -6,8 (1,7)de spray nazal

SD = deviere standard; SE = eroare standard; media LS = media celor mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere;

AD = antidepresiv

* Analiza ANCOVA care utilizează Observația inițială continuată, ceea ce înseamnă că pentru un pacient care întrerupe tratamentul, se presupune că nivelul depresiei revine la cel de la momentul inițial (adică nivelul depresiei este același cu cel anterior începerii tratamentului)§ Esketamină administrată nazal sau placebo; AD cu utilizare orală = un antidepresiv nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină).

† Diferența (Spravato + AD cu utilizare orală minus AD cu utilizare orală + placebo sub formă de spray nazal) din punct de vedere al modificării mediei celor mai mici pătrate față de momentul inițial‡ Grupul de tratament care a fost semnificativ superior statistic față de AD cu utilizare orală + placebo sub formă de spray nazal # Estimarea imparțială medie (adică combinația ponderată a mediilor LS a diferenței dintre AD cu utilizare orală + placebo sub formă de spray nazal) și intervalul de încredere flexibil 95%

Ratele de răspuns și de remisiune

Răspunsul a fost definit ca o scădere ≥50% a scorului total MADRS de la momentul inițial al etapei de inducție. Pe baza scăderii scorului total MADRS față de momentul inițial, procentul de pacienți din studiile TRD3001, TRD3002 și TRD3005 care au demonstrat răspuns la esketamină plus tratament cu

AD cu utilizare orală a fost mai mare decât pentru AD cu utilizare orală plus placebo sub formă de spray nazal pe toată durata etapei de inducție în regim dublu-orb de 4 săptămâni (Tabelul 6).

Remisiunea a fost definită ca scor total MADRS ≤12. În toate cele trei studii, o proporție mai mare de pacienți tratați cu esketamină plus AD cu utilizare orală au fost în remisiune la sfârșitul etapei de inducție în regim dublu-orb de 4 săptămâni, comparativ cu AD cu utilizare orală plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 6).

Tabelul 6: Ratele de răspuns și remisiune în studiile clinice cu durata de 4 săptămâni pe baza datelor

BOCF*

Număr de pacienți (%)

Rata răspunsului† Rata de remisiune‡

Numărul Grupul de 24 de ore Săptămâ Săptămâ Săptămâ Săptămâ Săptămâna studiului tratament§ na 1 na 2 na 3 na 4 4

Spravato 20 29 52 61 4056 mg + AD cu (17,4%) (18,3%) (25,2%) (45,2%) (53,0%) (34,8%)utilizare orală

Spravato 17 16 25 33 52 3884 mg + AD cu

TRD3001 (14,9%)# (14,0%) (21,9%) (28,9%) (45,6%) (33,3%)utilizare orală

AD cu utilizare orală + placebo 8 5 15 25 42 33sub formă de (7,1%) (4,4%) (13,3%) (22,1%) (37,2%) (29,2%)spray nazal

Spravato 56 mg sau 84 mg + AD 18 15 29 54 70 53cu utilizare (15,8%) (13,2%) (25,4%) (47,4%) (61,4%) (46,5%)orală

TRD3002

AD cu utilizare orală + placebo 13 23 35 52 31sub formă de (10,1%) (11,9%) (21,1%) (32,1%) (47,7%) (28,4%)spray nazal

TRD3005 Spravato 28 mg, (≥65 ani) 56 mg sau Nu e 4 4 9 17 1184 mg + AD cu cazul (5,6%) (5,6%) (12,5%) (23,6%) (15,3%)utilizare orală

AD cu utilizare orală + placebo Nu e 3 8 8 8 4sub formă de cazul (4,6%) (12,3%) (12,3%) (12,3%) (6,2%)spray nazal

AD = antidepresiv; NA = nu este disponibil

* Observația inițială continuată, ceea ce înseamnă că pentru un pacient care întrerupe tratamentul, se presupune că nivelul depresiei revine la cel de la momentul inițial (adică nivelul depresiei este același cu cel anterior începerii tratamentului).§ Spravato administrat nazal sau placebo; AD oral = un antidepresiv nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină).† Răspunsul a fost definit ca o scădere ≥50% a scorului total MADRS față de momentul inițial‡ Remisiunea a fost definită ca scor total MADRS ≤12# Prima doză a fost Spravato 56 mg + AD oral

Depresie rezistentă la tratament - studii de lungă durată

Studiu privind prevenția recăderilor

Menținerea eficacității antidepresivelor a fost demonstrată în cadrul unui studiu privind prevenția recăderii. Studiul SUSTAIN-1 (TRD3003) a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cugrupuri paralele, controlat activ, de lungă durată, privind prevenirea recăderii. Rezultatul primar folosit pentru evaluarea prevenirii recăderii depresiei a fost reprezentat de timpul până la recădere. În total au fost înrolați 705 pacienți; 437 au fost înrolați direct, 150 au fost transferați din TRD3001 și 118 din

TRD3002. Pacienților înrolați direct li s-a administrat esketamină (56 mg sau 84 mg de două ori pe săptămână) plus AD cu utilizare orală în cadrul etapei de inducție în regim deschis cu durata de 4 săptămâni. La sfârșitul etapei de inducție în regim deschis, 52% dintre pacienți erau în remisiune (scor total MADRS ≤12) și 66% răspunseseră la tratament (îmbunătățire ≥50% a scorului total MADRS).

Pacienții care au răspuns la tratament (455) au fost tratați în continuare cu esketamină plus AD cu utilizare orală într-o etapă de optimizare cu durata de 12 săptămâni. După etapa de inducție, pacienții au utilizat esketamină săptămânal, timp de 4 săptămâni, iar începând cu săptămâna 8 a fost utilizat un algoritm (bazat pe MADRS) pentru a determina frecvența de administrare a dozelor; pacienții aflați în remisiune (adică, scorul total MADRS a fost ≤12) au utilizat dozele la interval de două săptămâni; cu toate acestea, dacă scorul total MADRS a crescut la >12, frecvența a fost crescută la utilizarea de doze săptămânale în următoarele 4 săptămâni, cu scopul de a menține cea mai mică frecvență de administrare a dozelor pentru pacient pentru menținerea răspunsului/remisiunii. La sfârșitul celor 16 săptămâni ale perioadei de tratament, pacienții în remisiune stabilă (n=176) sau cu răspuns stabil (n=121) au fost randomizați să continue sau să oprească tratamentul cu esketamină și să treacă la administrarea de placebo sub formă de spray nazal. Remisiunea stabilă a fost definită ca scor total

MADRS ≤12 în cel puțin 3 din ultimele 4 săptămâni ale etapei de optimizare, iar răspunsul stabil a fost definit ca o scădere ≥50% a scorului total MADRS față de momentul inițial în ultimele 2 săptămâni ale etapei de optimizare, dar nu în remisiunea stabilă.

Remisiune stabilă

Pacienții aflați în remisiune stabilă care au continuat tratamentul cu esketamină plus AD cu utilizare orală au avut un timp semnificativ mai lung până la reapariția simptomelor depresive, decât pacienții tratați cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită;

ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (Figura 1). Recăderea a fost definită ca scor total MADRS ≥22 timp de 2 săptămâni consecutive sau spitalizare pentru agravarea depresiei sau orice alt eveniment relevant clinic care indică recădere. Timpul mediu până la recădere pentru grupul de tratament cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal a fost de 273 de zile, în timp ce mediana nu a putut fi estimată pentru esketamină plus AD cu utilizare orală, deoarece acest grup nu a atins niciodată o rată de recădere de 50%.

Figura 1: Timpul până la recădere la pacienții aflați în remisiune stabilă în studiul TRD3003 (set complet de analiză)

SPRAVATO + AD oral

Oral AD + placebo spray nazal

SPRAVATO + Număr de subiecți expuși riscului

AD oral

Oral AD +

Placebo spray nazal

Săptămâni de la intrarea în etapa de întreținere

Pentru pacienții în remisiune stabilă, rata recăderii pe baza estimărilor Kaplan-Meier în etapa de monitorizare în regim dublu-orb de 12 și 24 de săptămâni a fost de 13% și 32% pentru esketamină și de 37% și, respectiv, 46% pentru placebo sub formă de spray nazal.

Procent de pacienți fără recădere

Răspuns stabil

Rezultatele privind eficacitatea au fost, de asemenea, consecvente pentru pacienții care au avut un răspuns stabil și care au continuat tratamentul cu esketamină plus AD cu utilizare orală; pacienții au avut un timp semnificativ mai lung până la reapariția simptomelor depresive, decât pacienții tratați cuun AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (Figura 2). Mediana timpului până la recădere pentru grupul de tratament cu un AD cu utilizare orală nou inițiat (IRSN: duloxetină, venlafaxină cu eliberare prelungită; ISRS: escitalopram, sertralină) plus placebo sub formă de spray nazal (88 de zile) a fost mai scurtă, comparativ cu grupul de tratament cu esketamină plus AD cu utilizare orală (635 zile).

Figura 2: Timpul până la recădere la pacienții cu răspuns stabil în studiul TRD3003 (set complet de analiză)

Spravato + AD oral

Oral AD + placebo spray nazal

Număr de subiecți expuși riscului

Spravato +

AD oral

Oral AD + Placebo spray nazal

Săptămâni de la intrarea în etapa de întreținere

Pentru pacienții în remisiune stabilă, rata recăderii pe baza estimărilor Kaplan-Meier în etapa de monitorizare în regim dublu-orb de 12 și 24 de săptămâni a fost de 21% și, respectiv, 21% pentru esketamină și de 47% și, respectiv, 56% pentru spray nazal placebo.

Procesul de înrolare în TRD3003 a fost eșalonat pe o perioadă de aproximativ 2 ani. Etapa de întreținere a avut o durată variabilă și a continuat până când pacientul a prezentat o reapariție a simptomelor depresive sau a întrerupt tratamentul din orice alt motiv sau studiul s-a încheiat deoarece s-a produs numărul necesar de recăderi. Cifrele aferente expunerii au fost influențate de faptul că studiul s-a oprit la un număr prestabilit de recăderi pe baza analizei provizorii. După o perioadă inițială de 16 săptămâni de tratament cu esketamină plus AD cu utilizare orală, mediana duratei de expunere la esketamină în faza de întreținere a fost de 4,2 luni (interval: 1 zi până la 21,2 luni) la pacienții tratați cu Spravato (remisiune stabilă și răspuns stabil). În acest studiu, 31,6% dintre pacienți au utilizatesketamină mai mult de 6 luni și 7,9% dintre pacienți au utilizat esketamină mai mult de 1 an în etapa de întreținere.

Procent de pacienți fără recădere

Frecvența de administrare a dozelor

Frecvența de administrare a dozelor utilizată în cea mai mare parte a timpului în etapa de întreținere este prezentată în Tabelul 7. Dintre pacienții randomizați pentru tratamentul cu Spravato, 60% au utilizat doza de 84 mg, iar 40% au utilizat doza de 56 mg.

Tabelul 7: Frecvența de administrare a dozelor utilizată în cea mai mare parte a timpului; etapa de întreținere (Studiul TRD3003)

Remisiune stabilă Pacienți cu răspuns stabil

AD cu AD cu utilizare utilizare

Spravato + orală + Spravato + orală +

AD cu placebo sub AD cu placebo sub utilizare formă de utilizare formă de orală spray nazal orală spray nazal (N=90) (N=86) (N=62) (N=59)

Frecvența majoritară de administrare a dozelor

Săptămânal 21 (23,3%) 27 (31,4%) 34 (54,8%) 36 (61,0%)

La interval de 2 săptămâni 62 (68,9%) 48 (55,8%) 21 (33,9%) 19 (32,2%)

Săptămânal sau la interval de7 (7,8%) 11 (12,8%) 7 (11,3%) 4 (6,8%)2 săptămâni

Studiul clinic TRD3013 (ESCAPE-TRD)

Eficacitatea Spravato a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic pe termen lung, randomizat, în regim deschis, cu evaluator orb, controlat activ (TRD3013), în care esketamina a fost comparată cu quetiapina cu eliberare prelungită (EP) la 676 de pacienți adulți (vârsta între 18 și 74 de ani) cu DRT, care au continuat și tratamentul actual cu AD cu utilizare orală (un ISRS sau IRSN). Pacienții au utilizat tratament cu esketamină în doze variabile (28, 56 sau 84 mg) sau quetiapină EP, în conformitate cu recomandările de administrare din RCP-urile în vigoare la momentul începerii studiului.

Criteriul final primar de evaluare a eficacității a fost remisiunea (scor total MADRS ≤10) în săptămâna 8 și criteriul final secundar esențial a fost menținerea fără recădere până în săptămâna 32 după remisiunea din săptămâna 8. Recăderea a fost definită ca scor total MADRS ≥22 timp de 2 săptămâni consecutive sau spitalizare pentru agravarea depresiei sau orice alt eveniment relevant din punct de vedere clinic care indică o recădere.

Caracteristicile demografice și ale afecțiunii de la momentul inițial ale pacienților au fost similare în cadrul grupurilor esketamină plus AD cu administrare orală și quetiapină EP plus AD cu administrare orală. Valoarea medie (SD) inițială a scorurilor totale MADRS a fost de 31,4 (6,06) pentru grupul de tratament cu esketamină plus AD cu administrare orală și de 31,0 (5,83) pentru grupul cu quetiapină

EP plus AD cu administrare orală.

Esketamina plus AD cu administrare orală a demonstrat superioritate semnificativă din punct de vedere clinic și statistic față de quetiapină EP plus AD cu administrare orală, atât în ceea ce privește criteriul principal de eficacitate (Tabelul 8), cât și în ceea ce privește criteriul secundar de eficacitate (Tabelul 9).

Tabelul 8: Rezultatele primare privind eficacitatea din studiul clinic TRD3013a

Grupul de tratament Spravato + AD cu utilizare Quetiapină EP + AD cu orală utilizare orală

Număr de pacienți aflați în 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%)remisiune în săptămâna 8

Diferența de risc ajustată 9,5 (3,3, 15,8) -exprimată procentual (95% IÎ) b

Valoare P c P = 0,003 -

IÎ = interval de încredere; AD = antidepresiv; EP = cu eliberare prelungită.a Un pacient care a întrerupt tratamentul de studiu înainte de săptămâna 8 a fost considerat ca fiind un rezultat negativ (adică, non-remisiune). Pentru pacienții în cazul cărora nu a fost disponibil niciun rezultat MADRS la vizita din săptămâna 8, dar care nu au întrerupt tratamentul de studiu sau nu s-au retras din studiu înainte de săptămâna 8, s-a aplicat LOCF a MADRS.

b Se utilizează estimarea Mantel-Haenszel a diferenței de risc, stratificată în funcție de grupa de vârstă (18-64; ≥65) și de numărul total de eșecuri terapeutice. Această diferență estimată indică un avantaj pentru esketamină.

c Testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), cu ajustare în funcție de grupa de vârstă (18-64; ≥65) și de numărul total de eșecuri terapeutice.

Tabelul 9: Criterii secundare de evaluare privind eficacitatea din studiul clinic TRD3013a

Grupul de tratament Spravato + AD cu utilizare Quetiapină EP + AD cu orală utilizare orală

Numărul de pacienți aflați atât 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%)în remisiune în săptămâna 8, precum și cei fără recădere în săptămâna 32

Diferența de risc ajustată 7,7 (2,0, 13,5) -exprimată procentual (95% IÎ) b

Valoare P c P = 0,008 -

IÎ = interval de încredere; AD = antidepresiv; EP = cu eliberare prelungită.a Un pacient care a întrerupt tratamentul de studiu înainte de săptămâna 8 a fost considerat ca fiind un rezultat negativ (adică, non-remisiune). Pentru pacienții în cazul cărora nu a fost disponibil niciun rezultat MADRS la vizita din săptămâna 8, dar care nu au întrerupt tratamentul de studiu sau nu s-au retras din studiu înainte de săptămâna 8, s-a aplicat LOCF a MADRS.

b Se utilizează estimarea Mantel-Haenszel a diferenței de risc, stratificată în funcție de grupa de vârstă (18-64; ≥65) și de numărul total de eșecuri terapeutice. Această diferență estimată indică un avantaj pentru esketamină.

c Testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), cu ajustare în funcție de grupa de vârstă (18-64; ≥65) și de numărul total de eșecuri terapeutice.

Ratele de întrerupere a tratamentului pe parcursul perioadei de tratament de 32 de săptămâni din cauza reacțiilor adverse, a lipsei de eficacitate și generale au fost de 4,2%, 8,3% și, respectiv, 23,2% în cazul pacienților din grupul de tratament cu esketamină plus AD cu administrare orală și de 11,5%, 15,0% și, respectiv, 40,3% în cazul pacienților din grupul de tratament cu quetiapină EP plus AD cu administrare orală.

Depresie rezistentă la tratament - Studiu pe termen scurt la pacienți japonezi

Eficacitatea Spravato a fost evaluată, de asemenea, într-un studiu pe termen scurt (4 săptămâni),randomizat, în regim dublu-orb, controlat activ (TRD2005) efectuat la 202 pacienți japonezi adulți cu

DRT. Pacienții au utilizat un tratament de inducție de 4 săptămâni cu doză fixă de esketamină de 28 mg, 56 mg, 84 mg sau li s-a administrat placebo sub formă de spray nazal, suplimentar față de continuarea tratamentului actual cu AD cu administrare orală. Criteriul principal privind eficacitatea a fost modificarea scorului total MADRS de la momentul inițial până în ziua 28. Caracteristicile demografice și ale afecțiunii de la momentul inițial ale pacienților au fost similare în cadrul grupurilor de tratament cu esketamină plus AD și placebo sub formă de spray nazal plus AD.

În cadrul studiului TRD2005 nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic referitor la modificarea scorurilor totale MADRS de la momentul inițial până finalul etapei de inducție de 4 săptămâni pentru oricare dintre dozele de esketamină plus AD cu administrare orală, comparativ cu

AD cu administrare orală plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 10).

Tabelul 10: Rezultatele primare legate de eficacitate pentru modificarea scorului total MADRS în Studiul de 4 săptămâni TRD2005 la pacienți japonezi (MMRM)

Modificarea mediei celor mai mici Diferența

Scor mediu la pătrate de la mediei celor

Număr de

Grupul de tratament momentul momentul mai mici paciențiinițial (DS) inițial până la pătrate (IÎ sfârșitul 90%)†,#săptămânii 4 (SE)

Spravato 28 mg + AD cu -1,041 38,4 (6,1) -15,6 (1,8)administrare orală -5,77; 3,70

Spravato 56 mg + AD cu 0,640 37,9 (5,4) -14,0 (1,9)administrare orală -4,32; 5,47

Spravato 84 mg + AD cu -0,941 35,9 (5,3) -15,5 (1,8)administrare orală -5,66; 3,83

AD cu administrare orală + 80 37,7 (5,7) -14,6 (1,3)placebo sub formă de spray nazal

DS = deviație standard; SE = eroare standard; Media LS = media celor mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere;

AD = antidepresiv.† Diferența (Spravato + AD cu administrare orală minus AD cu administrare orală + placebo sub formă de spray nazal) a modificării mediei celor mai mici pătrate față de momentul inițial.# Intervalul de încredere are la bază ajustarea Dunnett.

Depresie rezistentă la tratament - Studiu pe termen scurt la pacienți chinezi

Eficacitatea Spravato a fost, de asemenea, evaluată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat activ (TRD3006), pe termen scurt (4 săptămâni) la 252 de pacienți adulți (224 de pacienți chinezi, 28 de pacienți non-chinezi) cu DRT.

Pacienților li s-a administrat un tratament inducție de 4 săptămâni cu esketamină în doze variabile (56 mg sau 84 mg) sau placebo sub formă de spray nazal, suplimentar față de un AD cu administrare oralănou inițiat. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea scorului total MADRS de la momentul inițial până în ziua 28. Caracteristicile demografice și ale afecțiunii de la momentul inițial ale pacienților au fost similare în cadrul grupurilor de tratament cu esketamină plus AD și cu administrare de placebo sub formă de spray nazal plus AD.

În cadrul studiului TRD3006 nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic referitor la modificarea scorurilor totale MADRS de la momentul inițial până la finalul etapei de inducție de 4 săptămâni pentru esketamină plus AD cu utilizare orală, comparativ cu AD cu administrare orală plus placebo sub formă de spray nazal (Tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele primare legate de eficacitate pentru modificarea scorului total MADRS în Studiul de 4 săptămâni TRD3006 (MMRM)

Modificarea mediei celor mai mici Diferența

Scor mediu la pătrate de la mediei celor

Număr de

Grupul de tratament momentul momentul mai mici pacienți#inițial (DS) inițial până la pătrate (IÎ sfârșitul 90%)†săptămânii 4 (SE)

Total pacienți

Spravato (56 mg sau 84 mg) + AD cu -2,0124 36,5 (5,21) -11,7 (1,09)administrare orală -4,64; 0,55

AD cu administrare orală + placebo 126 35,9 (4,50) -9,7 (1,09)sub formă de spray nazal

Populație chineză

Spravato (56 mg sau 84 mg) + AD cu -0,7110 36,2 (5,02) -8,8 (0,95)administrare orală -3,35; 1,94

AD cu administrare orală + placebo 112 35,9 (4,49) -8,1 (0,95)sub formă de spray nazal

DS = deviație standard; SE = eroare standard; Media LS = media celor mai mici pătrate; IÎ = interval de încredere;

AD = antidepresiv.# Doi pacienți nu au utilizat AD cu administrare orală și nu au fost incluși în analiza de eficacitate.† Diferența (Spravato + AD cu administrare orală minus AD cu administrare orală + placebo sub formă de spray nazal) a modificării mediei celor mai mici pătrate față de momentul inițial.

Tratamentul acut pe termen scurt al urgenței psihiatrice din cauza Tulburării Depresive Majore

Spravato a fost investigat în două studii clinic identice, de fază 3, pe termen scurt (4 săptămâni), randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate placebo, Aspire I (SUI3001) și Aspire II (SUI3002) la pacienții adulți cu tulburare depresivă majoră moderată până la severă (scor total

MADRS >28), care au avut răspunsuri afirmative la întrebările MINI B3 ( 'Gândiți-vă [chiar și pentru un moment] cu privire la vătămare sau la posibilitatea de a vă vătăma sau a vă răni: cu cel puțin o intenție sau conștientizare a faptului că s-ar putea să muriți ca rezultat; sau vă gândiți la suicid [de exemplu să vă sinucideți]?') și B10 ('Intenția de a acționa conform gândurilor de a te sinucide în ultimele 24 de ore?”). În cadrul acestor studii, pacienții au fost tratați cu esketamină 84 mg sub formă de spray nazal sau li s-a administrat placebo sub formă de spray nazal, de două ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Toți pacienții au utilizat un tratament standard cuprinzător, inclusiv spitalizare inițială și terapie (monoterapie cu AD sau AD plus terapie suplimentară) nou inițiată sau optimizată cu antidepresive (AD) cu utilizare orală, în funcție de decizia investigatorului. În opinia medicului, spitalizarea de cauză psihiatrică acută a fost justificată clinic din cauza riscului imediat de sinucidere al subiectului. După prima doză, a fost permisă o singură reducere a dozei până la 56 mg esketamină lapacienții care nu au tolerat doza de 84 mg.

Caracteristicile inițiale demografice și cele aferente afecțiunii pacienților din SUI3001 și din SUI3002 au fost similare între grupul de tratament cu esketamină plus terapie standard și grupul cu administrare de placebo sub formă de spray nazal plus tratament standard. Vârsta medie a pacienților a fost de 40 de ani (într-un interval cuprins între 18 și 64 de ani), 61% au fost femei; 73% caucazieni și 6% negri, iar 63% dintre pacienți au avut cel puțin o tentativă anterioară de suicid. Anterior includerii în studiu, 92% dintre pacienți utilizau terapie cu antidepresive. Pe durata studiului, ca parte a tratamentului standard, 40% dintre pacienți au utilizat monoterapie cu AD, 54% dintre pacienți au utilizat AD plus tratament de augmentare, iar 6% au utilizat atât monoterapie cu AD/cât și AD plus tratament de augmentare.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost reducerea simptomelor Tulburării Depresive Majore,conform evaluării modificării scorului total MADRS față de nivelul inițial la 24 de ore după prima doză (ziua 2).

În SUI3001 și SUI3002, Spravato plus tratament standard a demonstrat superioritatea statistică din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacității, comparativ cu placebo sub formă de spray nazal plus tratament standard (vezi Tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultate primare privind eficacitatea pentru modificarea scorului total MADRS la 24 de ore după prima doză (studiile SUI3001 și SUI3002) (ANCOVA BOCF*)

Modificare medie de la

Scor mediu momentul inițial

Număr la până la 24 de Diferențade momentul ore după prima mediei LS

Nr. studiu Grup de tratament‡ pacienți inițial (DS) doză (ES) (IÎ 95%)§

- 3,7

Studiu 1 Spravato 84 mg + tratament 112 41,2 (5,87) -15,7 (1,05) (-6,41; -0,92)#(SUI3001) standard

P=0,006placebo sub formă de spray 112 41,0 (6,29) -12,1 (1,03) -nazal + tratament standard

- 3,9

Spravato 84 mg + tratament 114 39,5 (5,19) -15,9 (1,02) (-6,65; -1,12)#

Studiu 2 standard

P=0,006(SUI3002)placebo sub formă de spray 113 39,9 (5,76) -12,0 (1,06) -nazal + tratament standard

Spravato 84 mg + tratament -3,8

Studii 226 40,3 (5,60) -15,8 (0,73)standard (-5,69; -1,82)combinate 1 placebo sub formă de spray și 2 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,73) -nazal + tratament standard

DS=deviație standard; ES=eroare standard; Media LS=media celor mai mici pătrate; IÎ=interval de încredere; SOC=tratament standard

* Analiza ANCOVA utilizând Observația inițială continuată: În SUI3001, pentru 2 subiecți (câte 1 din fiecare grup) nu a existat scorul total MADRS din ziua 2 (la 24 de ore după prima doză), iar în SUI3002, pentru 6 subiecți (4 subiecți pe esketamină și 2 subiecți pe placebo) nu a existat scor total MADRS în ziua 2 (la 24 de ore după prima doză). Pentru acești subiecți, s-a presupus că nivelul depresiei a revenit la nivelul inițial (adică nivelul depresiei este același cu cel de la începutul tratamentului), iar scorurile totale MADRS de la momentul inițial au fost continuate în vederea analizei‡ Esketamină sau placebo cu administrare nazal㧠Diferența (Spravato + tratament standard minus placebo sub formă de spray nazal + tratament standard) mediei celor mai mici pătrate față de momentul inițial# Grupuri care au prezentat o superioritate semnificativă din punct de vedere statistic față de placebo sub formă de spray nazal + tratament standard

Diferențele de tratament (IÎ 95%) referitoare la modificarea scorului total MADRS față de momentul inițial în ziua 2 (la 24 de ore după prima doză) între esketamină + tratament standard și placebo + tratament standard au fost de -4,70 (-7,16; -2,24) pentru subgrupul de pacienți care au raportat o tentativă anterioară de suicid (N=284) și -2,34 (-5,59; 0,91) pentru subgrupul de pacienți care nu au raportat o tentativă anterioară de suicid (N=166).

Evoluția în timp a răspunsui la tratament

Atât în SUI3001, cât și în SUI3002, diferența între tratamentul cu esketamină și administrarea deplacebo a fost observată începând la 4 ore după administrare. Între 4 ore și ziua 25, finalul etapei de tratament, atât în grupul de tratament cu esketamină, cât și în cel cu administrare de placebo au continuat îmbunătățirile; diferența între grupuri s-a menținut, în general, dar nu a părut să crească în timp până în ziua 25. Figura 3 indică evoluția în timp din punct de vedere al criteriului principal de eficacitate referitor la modificarea scorului total MADRS utilizând studiile combinate SUI3001 și

SUI3002.

Figura 3: Modificarea mediei celor mai mici pătrate față de momentul inițial a Scorului total

MADRS în timp în studiile SUI3001 și SUI3002* (Date combinate, Set de analize privind siguranța) - ANCOVA BOCF

* Notă: În cadrul acestor studii, după prima doză, a fost permisă reducerea o singură dată a dozei până la

Spravato 56 mg pentru pacienții care nu au tolerat doza de 84 mg. Aproximativ 16% dintre pacienți au avut o doză de Spravato redusă de la 84 mg la 56 mg de două ori pe săptămână.

Ratele de remisiune

În cadrul studiilor de fază 3, procentajul de pacienți care au ajuns la remisiune (scor total MADRS ≤12 în orice moment dat în timpul studiului) a fost mai mare în grupul esketamină + tratament standard decât în grupul placebo + tratament standard, în toate momentele, în timpul fazei de tratament în regim dublu-orb de 4 săptămâni (Tabelul 13).

Tabelul 13: Pacienții cu remisiune a tulburării depresive majore; Etapa de tratament în regim dublu-orb; Set complet de analize privind eficacitatea

Studii combinate

SUI3001 SUI3002(SUI3001 și SUI3002)

Placebo + Spravato + Placebo + Spravato + Placebo + Spravato + tratament tratament tratament tratament tratament tratament standard standard standard standard standard standard112 112 113 114 225 226

Ziua 1, la 4 ore după administrarea primei doze

Pacienți cu remisiune a

Tulburării Depresive 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%)

Majore

Ziua 2, la 24 ore după administrarea primei doze

Pacienți cu remisiune a

Tulburării Depresive 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%)

Majore

Ziua 25 (anterior administrării dozei)

Pacienți cu remisiune a

Tulburării Depresive 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%)(33,9%)

Majore

Ziua 25 (la 4 ore după administrarea dozei)

Pacienți cu remisiune a42 114

Tulburării Depresive 60 (53,6%) 42 (37,2%) 54 (47,4%) 84 (37,3%)(37,5%) (50,4%)

Majore

SOC = tratament standard

Notă: Remisiunea reprezintă un scor total MADRS ≤12. Se consideră că subiecții care nu au îndeplinit acest criteriu sau care au întrerupt tratamentul anterior momentului de evaluare din orice motiv nu sunt în remisiune.

Efectele asupra sinuciderii

Toți pacienții din ambele grupuri de tratament au prezentat o îmbunătățire a severității riscului de sinucidere evaluat cu ajutorul scalei Impresiei Clinice Globale - Severitatea Sinuciderii - revizuită (Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - revised - CGI-SS-r) evaluată la criteriul de 24 de ore, deși nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere clinic între grupurile de tratament.

Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a esketaminei în ceea ce privește prevenirea sinuciderii.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spravato la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tulburarea depresivă majoră (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Biodisponibilitatea medie absolută a esketaminei 84 mg administrată sub formă de spray nazal este de aproximativ 48%.

Esketamina este absorbită rapid la nivelul mucoasei nazale după administrarea nazală și poate fi măsurată în plasmă în decurs de 7 minute după o doză de 28 mg. Timpul pentru atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) este, în mod normal, de 20 până la 40 de minute după ultima utilizare a spray-ului nazal dintr-o sesiune de tratament (vezi pct. 4.2).

Creșterile dependente de doză ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) și ale ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC∞) pentru esketamină sub formă de spray nazal au fost determinate pentru dozele de 28 mg, 56 mg și 84 mg.

Profilul farmacocinetic al esketaminei este similar după utilizarea unei doze unice și administrarea repetată a dozelor, fără acumularea în plasmă în cazul în care esketamina este administrată de două ori pe săptămână.

Volumul mediu la starea de echilibru a distribuției pentru esketamina administrată pe cale intravenoasă este de 709 l.

Procentul concentrației totale a esketaminei care se leagă de proteine în plasma umană este în medie situat între 43 și 45%. Gradul în care esketamina se leagă de proteinele din plasmă nu depinde de funcția hepatică sau renală.

Esketamina nu este un substrat al transportatorilor glicoproteinei P (P-gp; proteina 1 rezistentă la medicamente multiple), al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) sau al transportorului de anion organic (OATP) 1B1 sau al OATP1B3. Esketamina nu inhibă acești transportori sau proteina de extruziune a medicamentelor multiple sau a toxinelor 1 (MATE1) și MATE2-K sau transportorul de cation organic 2 (OCT2), OAT1 sau OAT3.

Esketamina este metabolizată extensiv la nivelul ficatului. Calea principală de metabolizare a esketaminei în microzomii din ficatul uman este N-demetilarea pentru formarea noresketaminei.

Enzimele din citocromul principal P450 (CYP) responsabil pentru N-demetilarea esketaminei sunt

CYP2B6 și CYP3A4. Alte enzime CYP, inclusiv CYP2C19 și CYP2C9, contribuie într-o mult mai mică măsură. Noresketamina este apoi metabolizată pe căile dependente de CYP către alți metaboliți, dintre care unii trec prin procesul de glucuronoconjugare.

Clearance-ul mediu al esketaminei administrate pe cale intravenoasă a fost de aproximativ 89 l/oră.

După atingerea Cmax în urma administrării nazale, scăderea concentrațiilor plasmatice ale esketaminei a fost rapidă în primele câteva ore și apoi graduală. Timpul mediu terminal de înjumătățire după administrarea sub formă de spray nazal a variat în general între 7 și 12 ore.

După administrarea intravenoasă a esketaminei marcate radioactiv, aproximativ 78% și 2% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină și, respectiv, materii fecale. După administrarea orală a esketaminei marcate radioactiv, aproximativ 86% și 2% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină și, respectiv, materii fecale. Radioactivitatea recuperată a fost reprezentată în primul rând de metaboliții esketaminei. În cazul administrării pe cale intravenoasă și orală, <1% din doză s-a excretat în urină ca substanță nemodificată.

Expunerea la esketamină a crescut odată cu doza de la 28 mg la 84 mg. Creșterea valorilor pentru Cmaxși ASC a fost mai mică decât cea proporțională cu doza pentru dozele de 28 mg și 56 mg sau 84 mg, dar a fost aproape proporțională cu doza pentru dozele de 56 mg și 84 mg.

Efectele altor medicamente asupra esketaminei

Inhibitori ai enzimei hepatice

La subiecții sănătoși, administrarea orală anterioară de ticlopidină, un inhibitor al activității enzimei hepatice CYP2B6 (250 mg de două ori pe zi, timp de 9 zile înainte de și în ziua în care este administrată esketamina) nu a avut niciun efect asupra Cmax a esketaminei administrate sub formă de spray nazal. Valoarea ASC∞ a esketaminei a fost crescută cu aproximativ 29%. Timpul de înjumătățire terminal al esketaminei nu a fost afectat de tratamentul anterior cu ticlopidină.

Administrarea orală anterioară de claritromicină, un inhibitor al activității enzimei hepatice CYP3A4 (500 mg de două ori pe zi timp de 3 zile înainte de și în ziua în care este administrată esketamina), a crescut valorile medii ale Cmax și ASC∞ pentru esketamina administrată nazal cu aproximativ 11% și, respectiv 4%. Timpul de înjumătățire terminal al esketaminei nu a fost afectat de tratamentul anterior cu claritromicină.

Inductori ai enzimei hepatice

Tratamentul anterior cu rifampicină, un inductor potent al activității mai multor enzime CYP hepatice precum CYP3A4 și CYP2B6, (600 mg pe zi timp de 5 zile înainte de administrarea esketaminei) a scăzut valorile medii ale Cmax și ASC∞ ale esketaminei administrate sub formă de spray nazal cu aproximativ 17% și, respectiv, 28%.

Alte medicamente sub formă de spray nazal

La subiecții cu antecedente de rinită alergică și expuși anterior la polenul de iarbă, tratamentul anterior cu oximetazolină administrată sub formă de spray nazal (2 pulverizări cu soluție 0,05% administrate cu o oră înainte de administrarea nazală a esketaminei) a avut efecte minore asupra farmacocineticii esketaminei.

La subiecții sănătoși, tratamentul anterior cu furoat de mometazonă administrat nazal (200 µg pe zi timp de 2 săptămâni, cu ultima doză de furoat de mometazonă administrată cu o oră înainte de administrarea nazală de esketamină) a avut efecte minore asupra farmacocineticii esketaminei.

Efectele esketaminei asupra altor medicamente

Administrarea nazală a esketaminei 84 mg de două ori pe săptămână timp de 2 săptămâni a redus

ASC∞ plasmatică medie pentru midazolam utilizat oral (doză unică de 6 mg), un substrat al CYP3A4 hepatic, cu aproximativ 16%.

Administrarea nazală a esketaminei 84 mg de două ori pe săptămân,ă timp de 2 săptămâni nu a afectat

ASC medie pentru bupropion utilizat oral (doză unică de 150 mg), un substrat al CYP2B6 hepatic.

Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste)

Farmacocinetica esketaminei administrată sub formă de spray nazal a fost comparată între subiecții vârstnici dar sănătoși și adulții sănătoși mai tineri. Valorile medii Cmax și ASC∞ ale esketaminei în cazul utilizării unei doze de 28 mg au fost cu 21%, respectiv cu 18% mai mari la subiecții vârstnici (intervalul de vârstă 65-81 ani), comparativ cu subiecții adulți mai tineri (interval de vârstă 22-50 ani).

Valorile medii Cmax și ASC∞ ale esketaminei în cazul utilizării unei doze de 84 mg au fost cu 67%, respectiv cu 38% mai mari la subiecții vârstnici (intervalul de vârstă 75-88 ani), comparativ cu subiecții adulți mai tineri (interval de vârstă 24-54 ani). Timpul mediu terminal de înjumătățire al esketaminei a fost similar în rândul subiecților vârstnici și adulților mai tineri (vezi pct. 4.2).

În ceea ce privește subiecții cu funcție renală normală [clearance-ul creatininei (ClCr), 88 până la 140 ml/minut), Cmax a esketaminei a fost în medie cu 20 până la 26% mai mare la subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr, 58-77 ml/minut), moderată (ClCr, 30-47 ml/minut) sau severă (ClCr, 5-28 ml/minut, care nu efectuează dializă) după administrarea unei doze de esketamină 28 mg sub formă de spray nazal. ASC∞ a fost cu 13 până la 36% mai mare la subiecții insuficiență renală ușoară până la severă.

Nu există date clinice despre esketamina administrată sub formă de spray nazal la pacienții care fac dializă.

Valorile Cmax și ASC∞ ale esketaminei în cazul utilizării unei doze de 28 mg au fost similare între subiecții cu insuficiență hepatică Child-Pugh Clasa A (ușoară) și cei sănătoși. Valorile Cmax și ASC∞ale esketaminei au fost cu 8% și, respectiv, 103% mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică

Child-Pugh Clasa B (moderată), comparativ cu subiecții sănătoși.

Nu există date clinice despre esketamina administrată sub formă de spray nazal la pacienții cu insuficiență hepatică Child-Pugh Clasa C (severă) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica esketaminei sub formă de spray nazal a fost comparată între subiecții asiatici și cei caucazieni. Valorile medii Cmax și ASC∞ ale esketaminei plasmatice în cazul utilizării unei doze unice de esketamină de 56 mg au fost cu aproximativ 14% și, respectiv, 33% mai mari la subiecții chinezi comparativ cu cei caucazieni. În medie, valoarea Cmax pentru esketamină a fost cu 10% mai mică iar

ASC∞ cu 17% mai mare la subiecții coreeni, comparativ cu subiecții caucazieni. A fost realizată o analiză farmacocinetică asupra categoriilor de pacienți, care a inclus pacienți japonezi cu depresie rezistentă la tratament comparativ cu subiecți japonezi sănătoși. Pe baza acestei analize, pentru o anumită doză, valorile Cmax și ASC24 ore ale esketaminei plasmatice au fost cu aproximativ 20% mai mari în cazul subiecților japonezi, comparativ cu subiecții non-asiatici. Timpul mediu terminal de înjumătățire al esketaminei în plasmă la subiecții asiatici a variat între 7,1 și 8,9 ore și a fost de 6,8 ore la subiecții caucazieni.

Sex și greutate corporală

Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica esketaminei sub formă de spray nazal în funcție de sex și greutatea corporală totală (>39 până la 170 kg) pe baza analizei FC populaționale.

Rinită alergică

Farmacocinetica unei doze unice de esketamină 56 mg administrată sub formă de spray nazal a fost similară la subiecții cu rinită alergică care au fost expuși la polenul de iarbă, comparativ cu subiecții sănătoși.

Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale de evaluare a toxicității după doze repetate, genotoxicității, neurotoxicității, toxicității asupra funcției de reproducere și potențialului carcinogen. Studiile cu ketamină efectuate la animale au evidențiat neurotoxicitate în cursul dezvoltării. Nu poate fi exclus potențialul esketaminei de a produce efecte neurotoxice asupra fătului în curs de dezvoltare (vezi pct. 4.6).

Esketamina nu a fost mutagenă, cu sau fără activare metabolică, în testul Ames. Efectele genotoxice asociate cu esketamina au fost observate într-un test de screening in vitro micronucleic, în prezența activării metabolice. Cu toate acestea, esketamina administrată intravenos a fost lipsită de proprietăți genotoxice într-un test in vivo micronucleic la șobolan și un test Comet in vivo pe celule hepatice de șobolan.

Într-un studiu privind toxicitatea pentru dezvoltarea embriofetală efectuat cu ketamină administrată nazal la șobolan, puiul nu au fost afectat negativ în prezența toxicității materne la doze care au generat o expunere de până la 6 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza valorilor ASC. Într-un studiu privind toxicitatea pentru dezvoltarea embriofetală efectuat cu ketamină administrată nazal la iepure, au fost observate malformații scheletice și scădere a greutății corporale a fetusului la doze care generează toxicitate maternă. La iepure, expunerea a fost similară expunerii la om, pe baza valorilor

ASC.

Studiile publicate efectuate la animale (inclusiv primate) la doze care determină anestezie ușoară până la moderată demonstrează că utilizarea agenților anestezici în perioada de creștere rapidă a creieruluisau de sinaptogeneză conduce la pierdere de celule la nivelul creierului aflat în curs de dezvoltare, faptce poate fi asociat cu deficiențe cognitive prelungite. Semnificația clinică a acestor descoperiri non-clinice nu este cunoscută.

Acid citric monohidrat

Edetat disodic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon din sticlă tip I cu opritor din cauciuc clorobutilic. Flaconul din sticlă umplut și blocat cu opritorul este asamblat sub forma unui dispozitiv de spray nazal cu activare manuală. Dispozitivul eliberează două pufuri.

În fiecare cutie, fiecare dispozitiv este ambalat individual într-un blister sigilat.

Ambalaje a câte 1, 2, 3 sau 6 dispozitive de spray nazal și ambalaje multiple care conțin 12 (4 ambalaje de câte 3) sau 24 (8 ambalaje de câte 3) dispozitive de spray nazal.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/19/1410/001 (1 recipient spray)

EU/1/19/1410/002 (2 recipiente spray)

EU/1/19/1410/003 (3 recipiente spray)

EU/1/19/1410/004 (6 recipiente spray)

EU/1/19/1410/005 (24 recipiente spray)

EU/1/19/1410/006 (12 recipiente spray)

Data primei autorizări: 18 Decembrie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 August 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.