SPRAVATO 28mg nasenspray-lösung merkblatt medikamente

Spravato 28 mg Nasenspray, Lösung.

Jeder Nasenspray-Applikator enthält Esketaminhydrochlorid (entsprechend 28 mg Esketamin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Nasenspray, Lösung.

Klare, farblose, wässrige Lösung.

Spravato, in Kombination mit einem SSRI oder SNRI, wird bei Erwachsenen mit therapieresistenter

Major Depression angewendet, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episodeauf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen haben.

Spravato, in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie, wird angewendet beierwachsenen Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression alsakute Kurzzeitbehandlung zur schnellen Reduktion depressiver Symptome, die nach ärztlichem

Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen.

Siehe Abschnitt 5.1 für eine Beschreibung der untersuchten Populationen.

Die Entscheidung zur Verordnung dieses Arzneimittels muss von einem Psychiater getroffen werden.

Es ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht von medizinischem

Fachpersonal vorgesehen.

Eine Behandlungssitzung beinhaltet die nasale Anwendung und eine anschließende Nachbeobachtung.

Die Anwendung und die anschließende Nachbeobachtung muss in einem geeigneten medizinischen

Umfeld stattfinden.

Beurteilung vor Behandlungsbeginn

Vor der Anwendung von Spravato muss der Blutdruck des Patienten gemessen werden.

Wenn der Ausgangs-Blutdruck erhöht ist, müssen die Risiken, die mit kurzzeitig erhöhten

Blutdruckwerten einhergehen, gegen den Nutzen der Behandlung abgewogen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn ein erhöhter Blutdruck oder einerhöhter intrakranieller Druck ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder

Atemwegserkrankungen benötigen zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen. Bei diesen Patienten muss das

Arzneimittel in einem Umfeld angewendet werden, in dem eine geeignete Ausstattung zur

Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, das in kardiopulmonalen

Wiederbelebungsmaßnahmen geschult ist, verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Nachbeobachtung nach der Anwendung

Der Blutdruck sollte etwa 40 Minuten nach Anwendung von Spravato sowie anschließend nachklinischem Ermessen erneut kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wegen des möglichen Auftretens von Sedierung, Dissoziation und erhöhtem Blutdruck müssen die

Patienten von medizinischem Fachpersonal überwacht werden, bis der Patient nach klinischer

Einschätzung stabil genug ist, um entlassen zu werden (siehe Abschnitt 4.4).

Therapieresistente Major Depression

Die Dosisempfehlungen für die therapieresistente Major Depression sind in Tabelle 1 und Tabelle 2(Erwachsene ≥ 65 Jahre) aufgeführt. Es wird empfohlen, die Dosis, die der Patient am Ende der

Induktionsphase erhält, in der Erhaltungsphase beizubehalten. Dosisanpassungen sollten in

Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorangegangenen Dosis erfolgen.

Während der Erhaltungsphase sollte die Dosierung individuell auf das längste Applikationsintervalleingestellt werden, mit dem die Remission/das Ansprechen aufrechterhalten wird.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato für Erwachsene < 65 Jahre mittherapieresistenter Major Depression

Induktionsphase Erhaltungsphase

Woche 1-4: Woche 5-8:

Initialdosis Tag 1: 56 mg 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich

Anschließende Dosen: 56 mg oder 84 mgzweimal wöchentlich Ab Woche 9:56 mg oder 84 mg alle 2 Wochen odereinmal wöchentlich

Am Ende der Induktionsphase soll der Der weitere Behandlungsbedarf soll intherapeutische Nutzen beurteilt werden, um über regelmäßigen Abständen überprüft werden.den weiteren Behandlungsbedarf zu entscheiden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Spravato für Erwachsene ≥ 65 Jahre mittherapieresistenter Major Depression

Induktionsphase Erhaltungsphase

Woche 1-4: Woche 5-8:

Initialdosis Tag 1: 28 mg 28 mg, 56 mg oder 84 mg einmal

Anschließende Dosen: 28 mg, 56 mg oder 84 mg wöchentlich, alle Dosisänderungen sind inzweimal wöchentlich, alle 28-mg-Schritten durchzuführen

Dosisänderungen sind in28-mg-Schritten Ab Woche 9:durchzuführen 28 mg, 56 mg oder 84 mg alle 2 Wochenoder einmal wöchentlich, alle

Dosisänderungen sind in 28-mg-Schrittendurchzuführen

Am Ende der Induktionsphase soll der Der weitere Behandlungsbedarf soll intherapeutische Nutzen beurteilt werden, um über regelmäßigen Abständen überprüft werden.den weiteren Behandlungsbedarf zu entscheiden.

Nach Eintritt einer Besserung der Symptome der Depression wird empfohlen, die Behandlung übereinen Zeitraum von mindestens 6 Monaten fortzusetzen.

Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression

Die empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten (< 65 Jahre) beträgt 84 mg zweimal wöchentlichfür 4 Wochen. In Abhängigkeit der Verträglichkeit kann eine Dosisreduktion auf 56 mg vorgenommenwerden. Nach der vierwöchigen Behandlung mit Spravato sollte die Therapie mit oralen

Antidepressiva (AD) nach ärztlichem Ermessen fortgesetzt werden.

Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Spravato Bestandteil eines umfassenden klinischen

Behandlungsplans sein.

Empfehlungen zu Mahlzeiten und Getränken vor der Anwendung

Da es bei einigen Patienten nach der Anwendung des Arzneimittels zu Übelkeit und Erbrechenkommen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, mindestens 2 Stunden vor der Anwendungnichts zu essen und mindestens 30 Minuten vorher nichts zu trinken (siehe Abschnitt 4.8).

Corticosteroid-haltige oder abschwellende Nasensprays

Patienten, die an einem Tag, an dem die Behandlung mit Spravato vorgesehen ist, ein Corticosteroid-haltiges oder abschwellendes Nasenspray benötigen, sollten angewiesen werden, diese Arzneimittelnicht innerhalb von 1 Stunde vor der Anwendung von Spravato anzuwenden.

Versäumte Behandlungssitzung(en)

Bei versäumten Behandlungssitzungen während der ersten 4 Behandlungswochen sollte das aktuelle

Dosierungsschema fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit therapieresistenter Major Depression, die eine oder mehrere Behandlungssitzungenwährend der Erhaltungsphase versäumen und eine Verschlechterung der Depressionssymptomeaufweisen, sollte nach ärztlichem Ermessen erwogen werden, zum vorherigen Dosierungsschemazurückzukehren (siehe Tabellen 1 und 2).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Ältere Patienten erhalten bei therapieresistenter Major Depression eine Initialdosis Spravato von28 mg Esketamin (Tag 1, Initialdosis, siehe Tabelle 2 oben). Die nachfolgenden Dosen sollenbasierend auf der Wirksamkeit und Verträglichkeit in 28-mg-Schritten auf 56 mg oder 84 mghochtitriert werden.

Spravato wurde nicht bei älteren Patienten als akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen

Notfalls im Rahmen einer Major Depression untersucht.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch sollte die Höchstdosis von 84 mgbei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Spravato bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse C) wurde nicht untersucht. Die Anwendung in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Dialysepflichtige Patienten wurden nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spravato bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 17 Jahrenund jünger ist nicht erwiesen. Es gibt keinen relevanten Nutzen von Spravato bei Kindern unter7 Jahren.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur nasalen Anwendung bestimmt. Der Nasenspray-Applikatorist ein Einmal-Applikator der insgesamt 28 mg Esketamin, aufgeteilt auf zwei Sprühstöße (ein

Sprühstoß pro Nasenloch) enthält. Um einen Arzneimittelverlust zu vermeiden, darf vor der

Anwendung kein Funktionstest durchgeführt werden. Das Nasenspray ist zur Anwendung durch den

Patienten selbst unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal bestimmt, wobei 1 Applikator(für eine Dosis von 28 mg), 2 Applikatoren (für eine Dosis von 56 mg) oder 3 Applikatoren (für eine

Dosis von 84 mg) jeweils im Abstand von 5 Minuten angewendet werden.

Niesen nach der Anwendung

Wenn der Patient unmittelbar nach der Anwendung nießt, sollte kein Ersatzapplikator verwendetwerden.

Anwendung im gleichen Nasenloch bei 2 aufeinanderfolgenden Sprühstößen

Wenn beide Sprühstöße in das gleiche Nasenloch appliziert werden, sollte kein Ersatzapplikatorverwendet werden.

Das Absetzen der Behandlung erfordert kein Ausschleichen; basierend auf Daten aus klinischen

Studien ist das Risiko von Absetzerscheinungen gering.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Ketamin oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

- Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks einschwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Abschnitt 4.8):

- Patienten mit Gefäßaneurysma (einschließlich intrakranieller Gefäße, Brust- oder

Bauchaorta oder periphere Arterien).

- Patienten mit intrazerebraler Blutung in der Anamnese.

- Kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtes kardiovaskuläres Ereigniseinschließlich Myokardinfarkt (MI).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Die Wirksamkeit von Esketamin in Bezug auf die Suizidprävention oder die Reduzierung suizidaler

Gedanken oder Verhaltensweisen ist nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von

Esketamin schließt die Notwendigkeit einer Krankenhausaufnahme nicht aus, wenn dies klinischbegründet ist, selbst wenn bei den Patienten nach der ersten Dosis von Esketamin eine Besserungeintritt.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn sowie nach Dosisanpassungen sollte die Therapie mit einersorgfältigen Überwachung der Patienten, insbesondere solcher mit hohem Suizidrisiko einhergehen.

Patienten (und deren Betreuungsperson) sind auf die Notwendigkeit der Überwachung auf jedeklinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken sowie ungewöhnliche

Verhaltensänderungen hinzuweisen; wenn derartige Symptome auftreten, sollten sie unverzüglichmedizinischen Rat einholen.

Depression ist mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbstschädigendes Verhalten und

Suizid (suizidbezogene Ereignisse) assoziiert. Dieses Risiko besteht, bis eine signifikante Besserungder Symptome eintritt, daher sollten Patienten engmaschig überwacht werden. Die allgemeineklinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in den frühen Phasen des Ansprechens auf die

Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem suizidalem Verhalten oder Patienten, die vor Beginn der

Therapie ausgeprägte Suizidabsichten zeigten, ist das Risiko für Suizidgedanken oder -versucheerhöht. Diese Patienten sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Neuropsychiatrische und motorische Beeinträchtigungen

In den klinischen Studien wurde berichtet, dass Esketamin Somnolenz, Sedierung, dissoziative

Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwindelgefühl, Vertigo und Angst auslösen kann (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Wirkungen können mit Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, der

Urteilsfähigkeit, des Denkvermögens, der Reaktionsgeschwindigkeit und der motorischen Fähigkeiteneinhergehen. Bei jeder Behandlungssitzung muss der Patient unter der Aufsicht von medizinischem

Fachpersonal nachbeobachtet werden, bis der Patient nach klinischer Einschätzung stabil ist (siehe

Abschnitt 4.7).

Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketaminoder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Diegleichzeitige Anwendung von Esketamin mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine

Sedierung erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Während der Anwendung nach der Markteinführung wurdenseltene Fälle von Atemdepression beobachtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde in Kombination mitzentral dämpfenden Substanzen und/oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas,

Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen berichtet. Diese Ereignissewaren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher

Sauerstoffzufuhr ab. Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwachtwerden.

Auswirkung auf den Blutdruck

Esketamin kann einen vorübergehenden Anstieg der systolischen und/oder diastolischen

Blutdruckwerte verursachen, deren Spitzen etwa 40 Minuten nach Anwendung des Arzneimittelserreicht werden und etwa 1 bis 2 Stunden anhalten (siehe Abschnitt 4.8). Ein substanzieller Anstiegdes Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Esketamin ist bei Patienten, für dieein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit kardiovaskulären und zerebrovaskulären

Erkrankungen sollten vor der Verordnung von Esketamin sorgfältig untersucht werden, um zuentscheiden, ob der potentielle Nutzen von Esketamin die Risiken überwiegt.

Bei Patienten, bei denen vor der Anwendung ein erhöhter Blutdruck gemessen wird (allgemeiner

Richtwert: > 140/90 mmHg für Patienten < 65 Jahre und > 150/90 mmHg für Patienten ≥ 65 Jahre), isteine Änderung des Lebensstils und/oder Anpassung der pharmakologischen Therapien angezeigt, umden Blutdruck vor Einleitung der Behandlung mit Esketamin zu senken. Bei bereits vor der

Anwendung von Esketamin erhöhtem Blutdruck sollte die Entscheidung, den Therapiebeginn mit

Esketamin zu verzögern, individuell und unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesgetroffen werden.

Der Blutdruck muss nach der Anwendung überwacht werden. Der Blutdruck sollte etwa 40 Minutennach Anwendung sowie anschließend nach klinischem Ermessen erneut kontrolliert werden, bis einakzeptabler Wert erreicht ist. Wenn der Blutdruck über einen längeren Zeitraum erhöht bleibt, mussunverzüglich ein Arzt mit Erfahrung in der Blutdruckkontrolle hinzugezogen werden. Patienten mit

Symptomen einer hypertensiven Krise müssen unverzüglich eine Notfallbehandlung erhalten.

Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder

Die Behandlung mit Esketamin darf bei Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilenkardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen nur dann eingeleitet werden, wenn der

Nutzen die Risiken überwiegt. Bei diesen Patienten muss Esketamin in einem Umfeld angewendetwerden, in dem eine geeignete Ausstattung zur Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, dasin kardiopulmonalen Wiederbelebungsmaßnahmen geschult ist, verfügbar ist. Beispiele für

Erkrankungen, die berücksichtigt werden sollten, schließen folgendes ein, sind aber nicht daraufbeschränkt:

- Signifikante respiratorische Insuffizienz, einschließlich COPD;

- Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);

- Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer

Instabilität führen;

- Anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und freivon kardialen Symptomen sein;

- Hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV;

Klassifikation gemäß New York Heart Association).

Arzneimittelmissbrauch, -abhängigkeit und -entzug

Menschen mit anamnestisch bekanntem Arzneimittelmissbrauch oder anamnestisch bekannter

Arzneimittelabhängigkeit können ein erhöhtes Risiko für Missbrauch und Abhängigkeit von

Esketamin haben. Vor der Verordnung von Esketamin sollte bei jedem Patienten das individuelle

Risiko für Missbrauch oder Abhängigkeit beurteilt werden. Während der Therapie mit Esketaminsollen Patienten auf die Entwicklung von Verhaltensweisen oder Zuständen von Abhängigkeit oder

Missbrauch, einschließlich Drogenbeschaffungsverhalten, beobachtet werden.

In Verbindung mit der langfristigen Anwendung von Ketamin wurde über Abhängigkeit und

Toleranzentwicklung berichtet. Bei Ketamin-abhängigen Personen wurde nach dem Absetzen von

Ketamin über Entzugssymptome wie starkes Verlangen (Craving), Angst, Zittern, Schweißausbrücheund Herzrasen berichtet.

Es gab Berichte, dass Ketamin, das Racemat aus den Enantiomeren R-Ketamin und Esketamin,missbräuchlich angewendet wird. Das Risiko für Missbrauch, Fehlgebrauch und missbräuchliche

Weiterverbreitung von Esketamin ist minimal, da die Anwendung von Spravato unter der direkten

Aufsicht von medizinischem Fachpersonal stattfindet. Spravato enthält Esketamin und könntemissbräuchlich angewendet oder für die missbräuchliche Weiterverbreitung entwendet werden.

Andere gefährdete Patientengruppen

Bei Patienten mit den nachstehenden Erkrankungen sollte Spravato mit Vorsicht angewendet werden.

Diese Patienten sollten vor der Verordnung von Spravato sorgfältig untersucht und die Behandlungnur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt:

- Aktuelle oder anamnestisch bekannte Psychose;

- Aktuelle oder anamnestisch bekannte Manie oder bipolare Störung;

- Nicht ausreichend behandelte Hyperthyreose;

- Anamnestisch bekannte Hirnverletzung, hypertensive Enzephalopathie, intrathekale Therapiemit ventrikulo-peritonealen Shunts oder jede andere Krankheit, die mit erhöhtemintrakraniellem Druck assoziiert ist.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten, die mit Spravato behandelt werden, kann nach der Anwendung ein erhöhtes

Sturzrisiko bestehen, daher sollten diese sorgfältig überwacht werden.

Wegen einer erwarteten erhöhten Exposition und fehlenden klinischen Erfahrungen wird Spravato bei

Patienten mit Child-Pugh-Klasse C (schwerer) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Da im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Ketamin über Hepatotoxizität berichtet wurde,kann die Möglichkeit dieses Effekts für die Langzeitanwendung von Spravato nicht ausgeschlossenwerden. In einer Langzeitstudie mit Patienten, die im Mittel über eine Gesamtdauer von 42,9 Monaten(bis zu 79 Monaten) behandelt wurden, wurden keine Anzeichen von Lebertoxizität beobachtet.

Symptome des Harntrakts

Während der Anwendung von Spravato wurde über Symptome des Harntrakts und der Harnblaseberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, während der Behandlung auf Symptome des

Harntrakts und der Harnblase zu achten und bei anhaltenden Symptomen an einen entsprechenden

Facharzt zu verweisen.

Die gleichzeitige Anwendung von Spravato und zentral dämpfenden Substanzen (z. B.

Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) kann die sedierende Wirkung verstärken, so dass deshalb eineengmaschige Überwachung notwendig ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit Psychostimulanzien (z. B. Amphetamine,

Methylphenidat, Modafinil, Armodafinil) oder anderen Arzneimitteln, die einen Blutdruckanstiegverursachen können (z. B. Xanthinderivate, Ergometrin, Thyroidhormone, Vasopressin oder MAO-

Hemmer wie Tranylcypromin, Selegilin, Phenelzin), muss der Blutdruck engmaschig überwachtwerden.

Spravato wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten,nicht empfohlen.

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Esketamin bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ketamin, das Racemat aus den

Enantiomeren R-Ketamin und Esketamin, eine neurotoxische Wirkung auf die Entwicklung des Fötushat (siehe Abschnitt 5.3). Ein ähnliches Risiko mit Esketamin kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn eine Frau während der Behandlung mit Spravato schwanger wird, muss die Behandlungabgebrochen und die Patientin sollte schnellstmöglich über die möglichen Risiken für den Fötus unddie klinischen/therapeutischen Optionen aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Esketamin in die Muttermilch übergeht. Daten aus Tierstudien zeigen, dass

Esketamin in die Milch übergeht. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Esmuss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit Spravato verzichtet werden soll/die Behandlung mit Spravato zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass Fertilität und Reproduktionsfähigkeitvon Esketamin beeinträchtigt werden.

Spravato hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. In klinischen Studien mit Spravato wurde über Somnolenz, Sedierung, dissoziative

Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwindelgefühl, Vertigo und Angst berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Vor der Anwendung von Spravato sollten Patienten angewiesen werden, bis zumfolgenden Tag, nach einem erholsamen Schlaf, keine potentiell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben,die ein Höchstmaß an Aufmerksamkeit und motorischer Koordination erfordern, wie zum Beispiel das

Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei mit Spravato behandelten Patienten waren

Schwindelgefühl (31 %), Dissoziation (27 %), Übelkeit (27 %), Kopfschmerzen (23 %), Somnolenz(18 %), Dysgeusie (18 %), Vertigo (16 %), Hypästhesie (11 %), Erbrechen (11 %) und erhöhter

Blutdruck (10 %).

Die Nebenwirkungen mit Esketamin sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt; den Häufigkeitsangaben werden die folgenden

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Psychiatrische Dissoziation Angst, Euphorie, psycho-

Erkrankungen Verwirrtheitszu- motorischestand, Verlangsamung,

Derealisation, emotionaler

Reizbarkeit, Stress,

Halluzinationen Dysphorieeinschließlichoptischer

Halluzinationen,

Agitiertheit,

Illusionen,

Panikattacke,veränderte

Zeitwahrnehmung

Erkrankungen des Nerven- Schwindelge- Parästhesie, Nystagmus, Krampfanfallsystems fühl, Sedierung, Tremor, psychomotori-

Kopfschmer- geistige schezen, Beeinträchtigung, Hyperaktivität

Somnolenz, Lethargie,

Dysgeusie, Dysarthrie,

Hypästhesie Aufmerksamkeits-störung

Augenerkrankungen verschwommenes

Sehen

Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen des Ohrs und Vertigo Tinnitus,des Labyrinths Hyperakusis

Herzerkrankungen Tachykardie Bradykardie

Gefäßerkrankungen arterielle Hypotonie

Erkrankungen der Atem- Nasenbeschwerden, Atemdepressionwege, des Brustraums und Rachenreizung,

Mediastinums Schmerzen im

Oropharynx,trockene

Nasenschleimhautinklusive

Nasenverkrustung,nasaler Pruritus

Erkrankungen des Gastroin- Übelkeit, orale Hypoästhesie, Hypersalivationtestinaltrakts Erbrechen Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und Hyperhidrose kalter Schweißdes Unterhautgewebes

Erkrankungen der Nieren Pollakisurie,und Harnwege Dysurie, Harndrang

Allgemeine Erkrankungen anormales Gefühl, Gangstörungund Beschwerden am Verab- Trunkenheitsge-reichungsort fühl, Asthenie,

Weinen, Gefühl der

Körpertemperatur-änderung

Untersuchungen erhöhter

Langzeit-Sicherheit

Die Langzeit-Sicherheit wurde in einer offenen multizentrischen Verlängerungsstudie der Phase 3(TRD3008) bei 1 148 erwachsenen Patienten mit therapieresistenter Major Depression untersucht. Die

Studie umfasste insgesamt 3 777 Patientenjahre. Die Patienten wurden im Mittel über eine

Gesamtdauer von 42,9 Monaten (bis zu 79 Monaten) mit Esketamin behandelt, wobei 63 % der

Patienten mindestens 3 Jahre und 28 % mindestens 5 Jahre lang behandelt wurden. Das

Sicherheitsprofil von Esketamin entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil, das in den pivotalenklinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken identifiziert.

Dissoziation

Dissoziation (27 %) war eine der häufigsten psychotropen Wirkungen von Esketamin. Andereverwandte Begriffe schlossen Derealisation (2,2 %), Depersonalisation (2,2 %), Illusionen (1,3 %) und

Zeitverzerrung (1,2 %) ein. Diese Nebenwirkungen wurden als vorübergehend und selbstlimitierendbeschrieben und traten am Tag der Anwendung auf. Eine Dissoziation hoher Intensität trat über alle

Studien mit einer Rate von weniger als 4 % auf. Die Dissoziationssymptome klangen typischerweiseinnerhalb von 1,5 Stunden nach Anwendung der Dosis ab, der Schweregrad war im Zeitverlauf beiwiederholter Behandlung tendenziell abnehmend.

Sedierung/Somnolenz/Atemdepression

In klinischen Studien waren die Nebenwirkungen Sedierung (9,3 %) und Somnolenz (18,2 %) primärleicht oder mittelschwer ausgeprägt, traten am Tag der Anwendung auf und klangen am selben Tagspontan ab. Die sedativen Wirkungen klangen typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach

Anwendung der Dosis ab. Die Somnolenzraten im Verlauf der Langzeitbehandlung lagen auf einemrelativ konstanten Niveau. Bei den Fällen von Sedierung wurden keine Symptome von Atemstörungenbeobachtet und die hämodynamischen Parameter (einschließlich Vitalfunktionen und

Sauerstoffsättigung) blieben innerhalb der Normbereiche. Während der Anwendung nach

Markteinführung wurden seltene Fälle von Atemdepression beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Blutdruckveränderungen

In klinischen Studien zur Behandlung der therapieresistenten Major Depression betrug der Anstieg dessystolischen (SBD) und diastolischen Blutdrucks (DBD) bei Patienten, die Spravato und ein orales

Antidepressivum erhielten, etwa 7 bis 9 mmHg SBD und 4 bis 6 mmHg DBD gemessen 40 Minutennach der Anwendung und 2 bis 5 mmHg SBD und 1 bis 3 mmHg DBD gemessen 1,5 Stunden nachder Anwendung (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Esketamin und ein orales Antidepressivumerhielten, bewegten sich die Häufigkeiten für auffällig anormal erhöhte Blutdruckwerte für den SBD(Anstieg ≥ 40 mmHg) zwischen 8 % (< 65 Jahre) und 17 % (≥ 65 Jahre) und für den DBD (Anstieg≥ 25 mmHg) zwischen 13 % (< 65 Jahre) und 14 % (≥ 65 Jahre). In 3 % der Fälle betrug der Anstiegdes SBD ≥ 180 mmHg, in 4 % der Fälle betrug der Anstieg des DBD ≥ 110 mmHg.

Kognitive Beeinträchtigungen und Gedächtnisstörungen

Im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung oder dem Missbrauch von Ketamin wurde überkognitive Beeinträchtigungen und Gedächtnisstörungen berichtet. Diese Wirkungen steigerten sich im

Laufe der Zeit nicht und waren nach dem Absetzen von Ketamin reversibel. In klinischen Studieneinschließlich einer klinischen Studie mit Patienten, die im Mittel über eine Gesamtdauer von42,9 Monaten (bis zu 79 Monaten) behandelt wurden, wurde die Wirkung von Esketamin Nasensprayauf die kognitive Funktion über den Verlauf der Behandlung untersucht, und es zeigte sich eineunverändert stabile Leistung.

Symptome des Harntrakts

Im Zusammenhang mit der täglichen und langfristigen Anwendung von Ketamin in hohen Dosenwurde über Fälle von interstitieller Zystitis berichtet. In klinischen Studien mit Esketamin gab es keine

Fälle von interstitieller Zystitis, allerdings wurden bei mit Esketamin behandelten Patienten höhere

Inzidenzraten für Symptome des unteren Harntraktes (Pollakisurie, Dysurie, Harndrang, Nykturie und

Zystitis) beobachtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. In einer Langzeitstudie mit Patienten,die im Mittel über eine Gesamtdauer von 42,9 Monaten (bis zu 79 Monaten) behandelt wurden,wurden keine Fälle von interstitieller Zystitis beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Das Risiko für eine Überdosierung von Spravato durch den Patienten ist durch das Produktdesign unddie Tatsache, dass die Behandlung unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal stattfindet,minimiert (siehe Abschnitt 4.2).

Die maximale Einzeldosis Esketamin Nasenspray, die an gesunden Freiwilligen getestet wurde, betrug112 mg und zeigte keinerlei Hinweise auf Toxizität und/oder unerwünschte klinische Ergebnisse. Im

Vergleich mit dem empfohlenen Dosisbereich war die 112 mg Dosis Esketamin Nasenspray jedochmit höheren Nebenwirkungsraten assoziiert, einschließlich Schwindelgefühl, Hyperhidrose,

Somnolenz, Hypästhesie, anormales Gefühl, Übelkeit und Erbrechen.

Mit lebensbedrohlichen Symptomen ist basierend auf Erfahrungen mit Ketamin im 25-Fachen derüblichen anästhetischen Dosis zu rechnen. Als klinische Symptome wurden Krampfanfälle,

Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand beschrieben. Es ist unwahrscheinlich, dass einevergleichbare supratherapeutische Dosis Esketamin nasal angewendet werden kann.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Esketamin. Im Fall einer Überdosierung solltedie Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel berücksichtigt werden. Bei Überdosierungmit Spravato sollten die klinischen Symptome therapiert und der Patient entsprechend überwachtwerden. Die engmaschige Überwachung und Beobachtung sollten fortgesetzt werden, bis sich der

Patient erholt hat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX27.

Esketamin ist das S-Enantiomer des racemischen Ketamins. Es ist ein nicht-selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des ionotropen N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Glutamatrezeptors. Über den

NMDA-Rezeptor-Antagonismus verursacht Esketamin einen vorübergehenden Anstieg der

Glutamatausschüttung, der zu einer vermehrten Stimulation des α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptors (AMPA-Rezeptor) und in der Folge zu einer erhöhten Neurotrophin-induzierten Signalweiterleitung führt, die zu einer Wiederherstellung der synaptischen Funktionen inden Hirnregionen beitragen kann, die für die Stimmungs- und Emotionsregulation zuständig sind. Die

Wiederherstellung der dopaminergen Neurotransmission in den für das Belohnungs- und

Motivationssystem zuständigen Hirnregionen und die verminderte Stimulation der Hirnregionen, diemit Anhedonie assoziiert sind, trägt möglicherweise zum schnellen Wirkungseintritt bei.

Missbrauchspotential

In einer Studie zur Untersuchung des Missbrauchspotentials mit Konsumenten diverser Drogen(n = 41), wurden subjektive Kriterien wie 'Vorliebe/Beliebtheit“ und andere Parameter zur Bewertungder subjektiven Arzneimittelwirkungen nach Einzeldosen mit Esketamin Nasenspray (84 mg und112 mg) und mit der Positivkontrolle Ketamin intravenös (0,5 mg/kg Körpergewicht über eine

Infusionszeit von 40 Minuten) im Vergleich mit Placebo signifikant höher bewertet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin Nasenspray wurde in fünf klinischen Phase-III-

Studien (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, und TRD3005) an erwachsenen Patienten (im

Alter von 18 bis 86 Jahren) mit therapieresistenter Depression (TRD) untersucht, die die DSM-5-

Kriterien für eine Major Depressive Disorder erfüllten und im Verlauf ihrer aktuellen depressiven

Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva (AD) -Therapien in adäquater Dosis und Dauernicht angesprochen hatten. An diesen Studien nahmen 1 833 erwachsene Patienten teil, von diesen

Patienten erhielten 1 601 Patienten Esketamin. Darüber hinaus wurden in der Phase 2 Studie

TRD2005 in Japan 202 Patienten randomisiert (122 Patienten erhielten Esketamin), in der Phase 3

Studie TRD3006 wurden hauptsächlich in China 252 Patienten randomisiert (126 Patienten erhielten

Esketamin) und in der Phase 3 Studie TRD3013 wurden 676 Patienten randomisiert (334 Patientenerhielten Esketamin).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin Nasenspray wurde in zwei klinischen Phase-III-

Studien bei erwachsenen Patienten (18 bis 64 Jahre) mit einer mittelgradigen bis schweren Episodeeiner Major Depression (MADRS-Gesamtscore > 28) untersucht, welche die Mini International

Neuropsychiatric Interview (MINI)-Fragen B3 ('Haben Sie [auch nur einen Augenblick] darangedacht, sich selbst zu schädigen, weh zu tun oder sich selbst zu verletzen: mindestens mit einergewissen Absicht oder einem gewissen Bewusstsein, dass Sie daran sterben könnten; oder an

Selbstmord gedacht [d. h. daran, sich umzubringen]?“) und B10 ('Haben Sie in den letzten 24 Stundenbeabsichtigt, Selbstmordgedanken in die Tat umzusetzen?') zustimmend beantworteten. Es wurden456 erwachsene Patienten in die Studien eingeschlossen, von denen 227 Patienten mit Spravatobehandelt wurden.

Therapieresistente Depression - Kurzzeitstudien

Esketamin wurde in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Kurzzeitstudien(über 4 Wochen) an Patienten mit TRD untersucht. In die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und

TRANSFORM-2 (TRD3002) waren erwachsene Patienten im Alter von 18 bis < 65 Jahren, in die

Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) erwachsene Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren einbezogen.

Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit 56 mg

Esketamin in Kombination mit einem neu initiierten täglich einzunehmendem oralen AD oder einem

Placebo Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten täglich einzunehmendem oralen AD. Im

Verlauf einer vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimalwöchentlich entweder unverändert 56 mg Esketamin oder die Dosis wurde auf 84 mg oderentsprechendes Placebo Nasenspray hochtitriert. Die Esketamin-Dosen von 56 mg oder 84 mgwurden in Studie TRD3001 mit fixer Dosierung, und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierunggegeben. Patienten in Studie TRD3005 (≥ 65 Jahre) begannen an Tag 1 der Behandlung mit 28 mg

Esketamin in Kombination mit einem neu initiierten täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo

Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlaufder vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Esketamin oder Placebo

Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler

Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Esketamin-Dosis basierend auf der klinischen

Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden.

In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin,

Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-

Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des

Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderungdes MADRS Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.

Die demografischen und die krankheitsbezogenen Baseline-Merkmale für Patienten in TRD3002,

TRD3001 und TRD3005 sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005(komplette Analyse-Sets)

Studie TRD3002 Studie TRD3001 Studie TRD3005(n = 223) (n = 342) (n = 137)

Alter, Jahre

Median (Spannweite) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86)

Geschlecht, n (%)

Männlich 85 (38,1 %) 101 (29,5 %) 52 (38,0 %)

Weiblich 138 (61,9 %) 241 (70,5 %) 85 (62,0 %)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Weiß 208 (93,3 %) 262 (76,6 %) 130 (94,9 %)

Schwarz oder 11 (4,9 %) 19 (5,6 %) --afroamerikanisch

Vorangegangene orale AD-Therapie ohne Therapieansprechen (d. h. Therapieversagen)

Anzahl vorangegangener AD-Therapien, n (%)2 136 (61,0 %) 167 (48,8 %) 68 (49,6 %)3 oder mehr 82 (36,8 %) 167 (48,8 %) 58 (42,3 %)

Tabelle 4: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005(komplette Analyse-Sets)

Studie TRD3002 Studie TRD3001 Studie TRD3005(n = 223) (n = 342) (n = 137)

Am Tag der Randomisierung neu initiiertes orales AD, n (%)

SNRI 152 (68,2 %) 196 (57,3 %) 61 (44,5 %)

SSRI 71 (31,8 %) 146 (42,7 %) 76 (55,5 %)

Aus der Studie ausgeschie-den (aus beliebigen Grün- 30/227 (13,2 %) 31/346 (9,0 %) 16/138 (11,6 %)den), n/N (%)

In Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung erhielten 67 % der auf Esketamin randomisierten

Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg. In Studie TRD3002 zeigte Esketamin in Kombination miteinem neu initiierten oralen AD eine klinisch bedeutende und statistische Überlegenheit gegenüber

Placebo Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD (SNRI: Duloxetin,

Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 5), weiterhin wurde bereits 24 Stundennach der Anwendung eine Symptomreduktion beobachtet.

In Studie TRD3001 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase bezogen auf die Veränderungdes MADRS Gesamtscores gegenüber Baseline eine klinisch bedeutende therapeutische Wirkungzugunsten von Esketamin in Kombination mit einem neu initiierten AD versus Placebo Nasenspray in

Kombination mit einem neu initiierten AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram,

Sertralin) beobachtet (Tabelle 5). In Studie TRD3001 war der Behandlungseffekt für die Gruppe mit84 mg Esketamin in Kombination mit einem oralen AD gegenüber Placebo in Kombination mit einemoralen AD statistisch nicht signifikant.

In Studie TRD3005 erhielten 64 % der auf Esketamin randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosisvon 84 mg, 25 % eine Dosis von 56 mg und 10 % eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 wurdeam Ende der 4-wöchigen Induktionsphase bezogen auf die Veränderung des MADRS Gesamtscoresgegenüber Baseline eine klinisch bedeutende, aber statistisch nicht signifikante, therapeutische

Wirkung zugunsten von Esketamin in Kombination mit einem neu initiierten AD versus Placebo

Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI:

Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 5). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte

Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.

Tabelle 5: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores (ANCOVA

BOCF*)

LSM

Veränderung

Mittlerer LSM

Nr. der am Ende von

Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Baselinewert Differenz

Studie Woche 4(SD) (95 % KI)†versus

Baseline (SE)

Spravato -4,3115 37,4 (4,8) -18,9 (1,3)56 mg + orales AD (-7,8; -0,8)#

Spravato -1,2

TRD3001 114 37,8 (5,6) -16,2 (1,3)84 mg + orales AD (-4,7; 2,3)#

Placebo Nasenspray113 37,5 (6,2) -14,7 (1,3)+ orales AD

Spravato (56 mg oder -3,5114 37,0 (5,7) -17,7 (1,3)84 mg) + orales AD (-6,7; -0,3)‡

TRD3002

Placebo Nasenspray109 37,3 (5,7) -14,3 (1,3)+ orales AD

Tabelle 5: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores (ANCOVA

BOCF*)

LSM

Veränderung

Mittlerer LSM

Nr. der

Behandlungsgruppe§ am Ende von

Patientenzahl Baselinewert Differenz

Studie Woche 4(SD) (95 % KI)†versus

Baseline (SE)

Spravato (28 mg,

- 2,956 mg oder 72 35,5 (5,9) -10,1 (1,7)

TRD3005 (-6,5; 0,6)#84 mg) + orales AD(≥ 65 Jahre)

Placebo Nasenspray65 34,8 (6,4) -6,8 (1,7)+ orales AD

SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter

Randmittelwert (Least Squares Mean), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum

* ANCOVA-Analyse unter Verwendung von 'Baseline Observation Carried Forward“, was bedeutet, dass bei einem

Patienten, der die Behandlung abbricht, davon ausgegangen wird, dass der Depressionsgrad wieder auf den

Ausgangswert zurückkehrt (d. h. der Depressionsgrad ist derselbe wie vor Behandlungsbeginn).

§ Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = ein neu initiiertes AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard;

SSRI: Escitalopram, Sertralin)† Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war# Medianer erwartungstreuer Schätzer (d. h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo

Nasenspray + orales AD) und flexibles 95 % Konfidenzintervall

Ansprech- und Remissionsraten

Ansprechen war definiert als eine Reduktion des MADRS Gesamtscores um ≥ 50 % gegenüber

Baseline in der Induktionsphase. Bezogen auf die Reduktion des MADRS Gesamtscores gegenüber

Baseline war in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005 der Anteil Patienten mit einem

Ansprechen auf Esketamin plus orales AD während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden

Induktionsphase höher als in der Gruppe mit Placebo Nasenspray plus orales AD (Tabelle 6).

Remission war definiert als MADRS Gesamtscore von ≤ 12. In allen drei Studien war ein größerer

Anteil Patienten unter Esketamin plus orales AD versus Placebo Nasenspray plus orales AD am Endeder 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase in Remission (Tabelle 6).

Tabelle 6: Ansprech- und Remissionsraten nach Woche 4 in den klinischen Studien basierend auf

BOCF*-Daten

Patientenzahl (%)

Ansprechrate† Remissi-onsrate‡

Nr. der Behandlungs- 24 Stunden Woche Woche Woche 3 Woche 4 Woche 4

Studie gruppe§ 1 2

Spravato 56 mg 20 21 29 52 61 40+ orales AD (17,4 %) (18,3 %) (25,2 %) (45,2 %) (53,0 %) (34,8 %)

Spravato 84 mg 17 16 25 33 52 38

TRD3001 + orales AD (14,9 %)# (14,0 %) (21,9 %) (28,9 %) (45,6 %) (33,3 %)

Placebo8 5 15 25 42 33

Nasenspray(7,1 %) (4,4 %) (13,3 %) (22,1 %) (37,2 %) (29,2 %)+ orales AD

Spravato 56 mg18 15 29 54 70 53oder 84 mg +(15,8 %) (13,2 %) (25,4 %) (47,4 %) (61,4 %) (46,5 %)orales AD

TRD3002

Placebo11 13 23 35 52 31

Nasenspray(10,1 %) (11,9 %) (21,1 %) (32,1 %) (47,7 %) (28,4 %)+ orales AD

TRD3005 Spravato 28 mg,(≥ 65 Jahre) 56 mg oder 4 4 9 17 11

NA84 mg + orales (5,6 %) (5,6 %) (12,5 %) (23,6 %) (15,3 %)

AD

Placebo3 8 8 8 4

Nasenspray NA(4,6 %) (12,3 %) (12,3 %) (12,3 %) (6,2 %)+ orales AD

AD = Antidepressivum, NA = nicht verfügbar

* 'Baseline Observation Carried Forward“, was bedeutet, dass bei einem Patienten, der die Behandlung abbricht, davonausgegangen wird, dass der Depressionsgrad wieder auf den Ausgangswert zurückkehrt (d. h. der Depressionsgrad istderselbe wie vor Behandlungsbeginn).

§ Nasal angewendetes Spravato oder Placebo; orales AD = ein neu initiiertes AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI:

Escitalopram, Sertralin)† Ansprechen war definiert als eine Reduktion des MADRS Gesamtscores um ≥ 50 % gegenüber Baseline‡ Remission war definiert als ein MADRS Gesamtscore von ≤ 12.# Initialdosis: Spravato 56 mg + orales AD

Therapieresistente Depression - Langzeitstudien

Studie zur Rückfallprävention

Die Erhaltung der antidepressiven Wirkung wurde in einer Rückfallpräventionsstudie nachgewiesen.

Bei der Studie SUSTAIN-1 (TRD3003) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte,doppelblinde, aktiv kontrollierte Langzeit-Rückfallpräventionsstudie im Parallelgruppendesign. Derprimäre Endpunkt, um die Prävention eines Rückfalls in die Depression zu beurteilen, wurde anhanddes Parameters Zeit bis zum Rückfall gemessen. Insgesamt 705 Patienten waren in diese Studieeingeschlossen, 437 wurden direkt in die Studie aufgenommen, 150 traten aus Studie TRD3001 und118 aus TRD3002 über. Direkt aufgenommene Patienten erhielten während einer 4-wöchigenunverblindeten Induktionsphase Esketamin (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus orales AD.

Am Ende der unverblindeten Induktionsphase waren 52 % der Patienten in Remission (MADRS

Gesamtscore ≤ 12) und 66 % der Patienten zeigten ein Ansprechen (Verbesserung des MADRS

Gesamtscores um ≥ 50 %). Alle Patienten mit Ansprechen (455) erhielten während eineranschließenden 12-wöchigen Optimierungsphase weiter Esketamin plus orales AD. Im Anschluss andie Induktionsphase erhielten die Patienten über 4 Wochen einmal wöchentlich Esketamin und ab

Woche 8 wurde ein Algorithmus (basierend auf dem MADRS Gesamtscore) verwendet, um dasindividuelle Applikationsintervall festzusetzen. Patienten in Remission (MADRS Gesamtscore ≤ 12)erhielten alle zwei Wochen eine Dosis Spravato, wenn der MADRS Gesamtscore jedoch auf > 12anstieg, wurde das Applikationsintervall für die nächsten 4 Wochen auf einmal wöchentlich verkürzt,mit dem Ziel, mit dem jeweils längsten Applikationsintervall das Ansprechen/die Remission zuerhalten. Am Ende der 16-wöchigen Behandlungsphase wurden Patienten in stabiler Remission(n = 176) oder mit stabilem Ansprechen (n = 121) randomisiert, um mit Esketamin fortzufahren oder

Esketamin abzubrechen und auf Placebo-Nasenspray zu wechseln. Stabile Remission war als MADRS

Gesamtscore ≤ 12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase definiert, stabiles

Ansprechen war definiert als Reduktion des MADRS-Scores um ≥ 50 % gegenüber Baseline in denletzten 2 Wochen der Optimierungsphase, ohne eine stabile Remission zu erreichen.

Stabile Remission

Patienten in stabiler Remission, die die Behandlung mit Esketamin plus orales AD fortsetzten,verzeichneten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zur Rückkehr der depressiven Symptome(Rückfall) als Patienten, die Placebo Nasenspray plus ein neu initiiertes AD (SNRI: Duloxetin,

Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) erhielten (Abbildung 1). Rückfall war definiert alsein MADRS Gesamtscore ≥ 22 über 2 konsekutive Wochen oder Hospitalisierung aufgrund einer

Verschlimmerung der Depression oder eines beliebigen anderen klinisch relevanten Ereignisses, dasauf einen Rückfall hindeutete. Die mediane Zeit bis zum Rückfall lag in der Gruppe mit Placebo

Nasenspray plus neu initiiertes orales AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram,

Sertralin) bei 273 Tagen. In der Gruppe mit Esketamin plus orales AD konnte der Median nichtgeschätzt werden, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt eine Rückfallrate von 50 % erreichte.

Abbildung 1: Zeit bis zum Rückfall bei Patienten in stabiler Remission in Studie TRD3003(vollständiges Analyse-Set)

Bei Patienten in stabiler Remission lag die Rückfallrate basierend auf Kaplan-Meier-Schätzernwährend der 12- bzw. 24-wöchigen doppelblinden Nachbeobachtungsphase bei 13 % bzw. 32 % mit

Esketamin und bei 37 % bzw. 46 % mit Placebo Nasenspray.

Stabiles Ansprechen

Bei Patienten mit stabilem Ansprechen, die die Behandlung mit Esketamin plus orales AD fortsetzten,wurden bezogen auf die Wirksamkeitsparameter übereinstimmende Ergebnisse beobachtet. Sieverzeichneten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum Rückfall als Patienten, die Placebo

Nasenspray plus ein neu initiiertes orales AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI:

Escitalopram, Sertralin) erhielten (Abbildung 2). In der Gruppe mit Placebo Nasenspray plus neuinitiiertes orales AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) war diemediane Zeit bis zum Rückfall mit 88 Tagen kürzer als in der Gruppe mit Esketamin plus orales AD(635 Tage).

Abbildung 2: Zeit bis zum Rückfall bei Patienten mit stabilem Ansprechen in Studie TRD3003(vollständiges Analyse-Set)

Bei Patienten mit stabilem Ansprechen lag die Rückfallrate basierend auf Kaplan-Meier-Schätzernwährend der 12- bzw. 24-wöchigen doppelblinden Nachbeobachtungsphase bei 21 % bzw. 21 % mit

Esketamin und bei 47 % bzw. 56 % mit Placebo Nasenspray.

Die Aufnahme von Patienten in Studie TRD3003 erfolgte gestaffelt über etwa 2 Jahre. Die Dauer der

Erhaltungsphase war variabel und endete für den Patienten bei Rückfall oder bei Beendigung der

Therapie aus beliebigen anderen Gründen oder da die Studie beendet wurde, weil die vordefinierte

Zahl von Rückfallereignissen erreicht war. Die individuelle Anzahl Expositionen wurde dadurchbeeinflusst, dass die Studie basierend auf der Interimsanalyse mit Erreichen einer vordefinierten Zahlvon Rückfallereignissen beendet wurde. Nach einer anfänglichen 16-wöchigen Behandlung mit

Esketamin plus orales AD lag die mediane Dauer der Esketamin-Exposition von mit Spravatobehandelten Patienten (Patienten in stabiler Remission und mit stabilem Ansprechen) während der

Erhaltungsphase bei 4,2 Monaten (Spannweite: 1 Tag bis 21,2 Monate). In dieser Studie erhielten31,6 % der Patienten Esketamin während der Erhaltungsphase länger als 6 Monate und 7,9 % der

Patienten erhielten Esketamin länger als ein Jahr.

Dosierungsfrequenz

Die während der Erhaltungsphase am häufigsten angewendeten Dosierungsfrequenzen sind in

Tabelle 7 aufgeführt. Von den auf Spravato randomisierten Patienten erhielten 60 % eine Dosis von84 mg und 40 % eine Dosis von 56 mg.

Tabelle 7: Am häufigsten angewendete Dosierungsfrequenz während der Erhaltungsphase(Studie TRD3003)

Stabile Remission Stabiles Ansprechen

Placebo Placebo

Spravato + Nasenspray + Spravato + Nasenspray +orales AD orales AD orales AD orales AD(n = 90) (n = 86) (n = 62) (n = 59)

Häufigste

Dosierungsfrequenz

Wöchentlich 21 (23,3 %) 27 (31,4 %) 34 (54,8 %) 36 (61,0 %)

Alle zwei Wochen 62 (68,9 %) 48 (55,8 %) 21 (33,9 %) 19 (32,2 %)

Wöchentlich oder alle zwei7 (7,8 %) 11 (12,8 %) 7 (11,3 %) 4 (6,8 %)

Wochen

Studie TRD3013 (ESCAPE-TRD)

Die Wirksamkeit von Spravato wurde in einer randomisierten, offenen, für den Bewerter verblindeten,aktiv kontrollierten Langzeitstudie (TRD3013) untersucht, in der Esketamin mit Quetiapin Retard(XR) bei 676 erwachsenen Patienten (18 bis 74 Jahre) mit TRD verglichen wurde, die weiterhin ihrderzeitiges orales Antidepressivum (AD) (SSRI oder SNRI) einnahmen. Die Patienten erhielten eine

Behandlung mit flexibel dosiertem Esketamin (28, 56 oder 84 mg) oder Quetiapin XR, entsprechendden Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns in

Gebrauch waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Remission (MADRS Gesamtscore ≤ 10) in Woche 8 undder wichtigste sekundäre Endpunkt war die Rückfallfreiheit bis Woche 32 nach der Remission in

Woche 8. Ein Rückfall war als MADRS Gesamtscore ≥ 22 in zwei aufeinander folgenden Wochenoder Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Depression oder jedes andereklinisch relevante Ereignis, das auf einen Rückfall hinweist, definiert.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten der Patienten waren in der Gruppe, die

Esketamin plus ein orales Antidepressivum (AD) erhalten hat, und in der Gruppe, die Quetiapin XRplus ein orales Antidepressivum erhalten hat, ähnlich. Die mittleren (Standardabweichung, standarddeviation SD) MADRS-Gesamtscores betrugen zu Studienbeginn 31,4 (6,06) in der Gruppe, die

Esketamin plus ein orales Antidepressivum erhalten hat, und 31,0 (5,83) in der Gruppe, die Quetiapin

XR plus ein orales Antidepressivum erhalten hat.

Für Esketamin plus ein orales Antidepressivum zeigte sich eine klinisch relevante und statistische

Überlegenheit im Vergleich zu Quetiapin XR plus ein orales Antidepressivum sowohl in Bezug aufden primären Wirksamkeitsindikator (Tabelle 8) als auch in Bezug auf den wichtigsten sekundären

Wirksamkeitsindikator (Tabelle 9).

Tabelle 8: Primäre Wirksamkeitsergebnisse der Studie TRD3013a

Behandlungsgruppe Spravato + orales AD Quetiapine XR + orales AD

Anzahl der Patienten in 91/336 (27,1 %) 60/340 (17,6 %)

Remission in Woche 8

Angepasste Risikodifferenz in 9,5 (3,3; 15,8) -

Prozent (KI 95 %) bp-Wertc p = 0,003 -

KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung (retard)a Ein Patient, der die Studienintervention vor Woche 8 abbrach, wurde als negatives Ergebnis gewertet, (d. h. keine

Remission). Bei Patienten, für die bei dem Besuch in Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die

Studienintervention nicht vor Woche 8 abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde die

LOCF-Methode (last observation carried forward) auf den MADRS angewendet.

b Es wird eine Mantel-Haenszel Schätzung der Risikodifferenz verwendet, stratifiziert nach Altersgruppen (18-64; ≥ 65)und der Gesamtanzahl an Therapieversagen. Diese geschätzte Differenz deutet auf einen Vorteil für Esketamin hin.

c Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test angepasst an Altersgruppen (18-64; ≥ 65) und die Gesamtzahl an

Therapieversagen.

Tabelle 9: Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsergebnisse der Studie TRD3013a

Behandlungsgruppe Spravato + orales AD Quetiapine XR + orales AD

Anzahl der Patienten sowohl in 73/336 (21,7 %) 48/340 (14,1 %)

Remission in Woche 8 als auchohne Rückfall in Woche 32

Angepasste Risikodifferenz in 7,7 (2,0; 13,5) -

Prozent (KI 95 %) bp-Wertc P = 0,008 -

KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung (retard)a Ein Patient, der die Studienintervention abbrach, wurde als negatives Ergebnis gewertet. Bei Patienten, für die bei dem

Besuch in Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die Studienintervention nicht vor Woche 8 abbrachen undnicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde die LOCF-Methode auf den MADRS angewendet.

b Es wird eine Mantel-Haenszel Schätzung der Risikodifferenz verwendet, stratifiziert nach Altersgruppen (18-64; ≥ 65)und der Gesamtanzahl an Therapieversagen. Diese geschätzte Differenz deutet auf einen Vorteil für Esketamin hin.

c Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test angepasst an Altersgruppen (18-64; ≥ 65) und die Gesamtzahl an

Therapieversagen.

Die Behandlungsabbruchraten während des 32-wöchigen Behandlungszeitraums aufgrundunerwünschter Ereignisse, mangelnder Wirksamkeit und insgesamt betrugen 4,2 %, 8,3 % bzw.23,2 % für Patienten in der Gruppe, die Esketamin plus ein orales Antidepressivum erhalten hat, und11,5 %, 15,0 % bzw. 40,3 % für Patienten in der Gruppe, die Quetiapin XR plus ein orales

Antidepressivum erhalten hat.

Therapieresistente Major Depression - Kurzzeitstudie bei japanischen Patienten

Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Kurzzeitstudie (TRD2005) (über 4 Wochen) bei 202 erwachsenen japanischen Patientenmit TRD untersucht. Die Patienten erhielten unter Fortsetzung des aktuellen oralen ADs eine4-wöchige Induktionstherapie mit Esketamin in einer Fixdosierung von 28 mg, 56 mg, 84 mg oder

Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS Gesamtscores vom

Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und die krankheitsbezogenen Merkmaleder Patienten zu Baseline waren in den Gruppen Esketamin plus AD und Placebo Nasenspray plus ADvergleichbar.

In der Studie TRD2005 wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Veränderungdes MADRS Gesamtscores im Vergleich zur Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase füreine der Esketamin plus orale AD Dosierungen im Vergleich zu oralem AD plus Placebo Nasenspraybeobachtet (Tabelle 10).

Tabelle 10: Ergebnisse der Studie TRD2005 nach Woche 4 bezogen auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores bei japanischen

Patienten (MMRM)

LSM

Veränderung

Mittlerer LSMam Ende von

Behandlungsgruppe Patientenzahl Baselinewert Differenz

Woche 4(SD) (90 % KI)†,#versus

Baseline (SE)

- 1,0

Spravato 28 mg + orales AD 41 38,4 (6,1) -15,6 (1,8)

- 5,77; 3,700,6

Spravato 56 mg + orales AD 40 37,9 (5,4) -14,0 (1,9)

- 4,32; 5,47

- 0,9

Spravato 84 mg + orales AD 41 35,9 (5,3) -15,5 (1,8)

- 5,66; 3,83

Orales AD + Placebo Nasenspray 80 37,7 (5,7) -14,6 (1,3)

Tabelle 10: Ergebnisse der Studie TRD2005 nach Woche 4 bezogen auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores bei japanischen

Patienten (MMRM)

LSM

Veränderung

Mittlerer LSMam Ende von

Behandlungsgruppe Patientenzahl Baselinewert Differenz

Woche 4(SD) (90 % KI)†,#versus

Baseline (SE)

SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter

Randmittelwert (Least Squares Mean), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum† Differenz (Spravato + orales AD minus orales AD + Placebo Nasenspray) der LSM-Veränderung versus Baseline# Das Konfidenzintervall basiert auf der Dunnett-Adjustierung.

Therapieresistente Major Depression - Kurzzeitstudie bei chinesischen Patienten

Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Kurzzeitstudie (TRD3006) (über 4 Wochen) bei 252 erwachsenen Patienten(224 chinesische Patienten, 28 nicht-chinesische Patienten) mit TRD untersucht.

Die Patienten erhielten eine 4-wöchige Induktionsbehandlung mit flexibler Dosierung von Esketamin(56 mg oder 84 mg) oder Placebo-Nasenspray, zusätzlich zu einem neu eingeleiteten oralen AD. Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS Gesamtscores vom Beginn der

Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patientenzu Baseline waren in den Gruppen Esketamin plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.

In der Studie TRD3006 wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Veränderungdes MADRS Gesamtscores im Vergleich zu Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase für

Esketamin plus orales AD im Vergleich zu oralem AD plus Placebo Nasenspray beobachtet(Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse der Studie TRD3006 nach Woche 4 bezogen auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores (MMRM)

LSM

Veränderung

Mittlerer LSM# am Ende von

Behandlungsgruppe Patientenzahl Baselinewert Differenz

Woche 4(SD) (95 % KI)†versus

Baseline (SE)

Alle Patienten

Spravato (56 mg oder 84 mg) -2,0124 36,5 (5,21) -11,7 (1,09)+ orales AD -4,64; 0,55

Orales AD + Placebo Nasenspray 126 35,9 (4,50) -9,7 (1,09)

Chinesische Population

Spravato (56 mg oder 84 mg) -0,7110 36,2 (5,02) -8,8 (0,95)+ orales AD -3,35; 1,94

Orales AD + Placebo Nasenspray 112 35,9 (4,49) -8,1 (0.95)

SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter

Randmittelwert (Least Squares Mean), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum.# 2 Patienten erhielten kein orales AD und wurden nicht in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen.† Differenz (Spravato + orales AD minus orales AD + Placebo Nasenspray) der LSM-Veränderung versus Baseline.

Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression

Spravato wurde in zwei identischen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Phase-III-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001) und Aspire II (SUI3002), beierwachsenen Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression(MADRS-Gesamtscore > 28) untersucht, welche die MINI-Fragen B3 ('Haben Sie [auch nur einen

Augenblick] daran gedacht, sich selbst zu schädigen, weh zu tun oder sich selbst zu verletzen:mindestens mit einer gewissen Absicht oder einem gewissen Bewusstsein, dass Sie daran sterbenkönnten; oder an Selbstmord gedacht [d. h. daran, sich umzubringen]?) und B10 ('Haben Sie in denletzten 24 Stunden beabsichtigt, Selbstmordgedanken in die Tat umzusetzen?') zustimmendbeantworteten. In diesen Studien erhielten die Patienten 4 Wochen lang zweimal wöchentlich eine

Behandlung mit 84 mg Esketamin oder Placebo Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine Behandlungim Rahmen eines umfassenden Therapiestandards (engl.: standard of care, SOC), einschließlich einerinitialen stationären Aufnahme im Krankenhaus und einer neu eingeleiteten oder optimierten oralen

Therapie mit Antidepressiva (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation), wie vom Prüfarztfestgelegt. Nach Einschätzung des Arztes war die akutpsychiatrische Hospitalisierung aufgrund derunmittelbaren Suizidgefahr des Patienten klinisch indiziert. Nach der ersten Dosis war eine

Dosisreduktion auf 56 mg Esketamin bei Patienten, die die Dosis von 84 mg nicht vertragen, erlaubt.

In den Studien SUI3001 und SUI3002 waren zu Beginn die demographischen Charakteristika und

Krankheitsmerkmale der Patienten in den Gruppen Esketamin plus SOC oder Placebo-Nasensprayplus SOC vergleichbar. Das Patientenalter lag im Median bei 40 Jahren (Bereich 18 bis 64 Jahre),61 % waren weiblich, 73 % kaukasisch und 6 % schwarz, und 63 % der Patienten hatten mindestenseinen vorherigen Suizidversuch unternommen. Vor Beginn der Studie erhielten 92 % der Patienteneine Therapie mit Antidepressiva. Während der Studie erhielten 40 % der Patienten im Rahmen des

Therapiestandards eine AD-Monotherapie, 54 % der Patienten eine AD-plus-Augmentationstherapieund 6 % erhielten sowohl eine AD-Monotherapie als auch eine AD-plus-AD-Augmentationstherapie.

Das primäre Wirksamkeitsmaß war die Reduktion der depressiven Symptome, gemessen anhand der

Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline 24 Stunden nach der ersten Dosis(Tag 2).

In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus SOC eine statistische Überlegenheit beimprimären Wirksamkeitsmaß im Vergleich zu Placebo-Nasenspray plus SOC (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung gegenüber Baselineim MADRS-Gesamtscore 24 Stunden nach der ersten Dosis (Studien SUI3001 und

SUI3002) (ANCOVA BOCF*)

LSM-

Veränderungvon Baseline bis

Mittlerer 24 Stunden LSM-

Studien- Anzahl der Baselinewert nach der ersten Differenz

Nr. Behandlungsgruppe‡ Patienten (SD) Dosis (SE) (95 % KI)§

- 3,7

Spravato 84 mg + (-6,41; -112 41,2 (5,87) -15,7 (1,05)

Studie 1 SOC 0,92)#(SUI3001) P = 0,006

Placebo-Nasenspray +112 41,0 (6,29) -12,1 (1,03) -

SOC

- 3,9

Spravato 84 mg + (-6,65; -114 39,5 (5,19) -15,9 (1,02)

Studie 2 SOC 1,12)#(SUI3002) P = 0,006

Placebo-Nasenspray +113 39,9 (5,76) -12,0 (1,06) -

SOC

- 3,8

Spravato 84 mg +

Gepoolte 226 40,3 (5,60) -15,8 (0,73) (-5,69; -

SOC

Studien 1 1,82)und 2 Placebo-Nasenspray +225 40,4 (6,04) -12,1 (0,73) -

SOC

SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Squares Mean);

KI = Konfidenzintervall; SOC = Behandlungsstandard (standard of care)

* ANCOVA-Analyse anhand 'Baseline Observation Carried Forward“: In SUI3001 hatten 2 Teilnehmer (1 Teilnehmer injeder Gruppe) nicht den MADRS-Gesamtscore von Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) und in SUI3002 hatten6 Teilnehmer (4 Teilnehmer mit Esketamin und 2 Teilnehmer mit Placebo) nicht den MADRS-Gesamtscore von Tag 2(24 Stunden nach der ersten Dosis). Bei diesen Teilnehmern wird davon ausgegangen, dass der Depressionsgrad wiederzum Ausgangswert zurückkehrt (d. h. der Depressionsgrad ist derselbe wie zu Beginn der Behandlung) und die

MADRS-Gesamtscores vom Ausgangswert für die Analyse übernommen wurden‡ Nasal verabreichtes Esketamin oder Placebo§ Differenz (Spravato + SOC minus Placebo-Nasenspray + SOC) in LSM gegenüber dem Ausgangswert# Behandlungsgruppen, die dem Placebo-Nasenspray + SOC statistisch signifikant überlegen waren.

Die Behandlungsunterschiede (95 % KI) bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores an

Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) gegenüber dem Ausgangswert zwischen Esketamin + SOCund Placebo + SOC betrugen -4,70 (-7,16; -2,24) für die Subpopulation, bei der ein früherer

Suizidversuch berichtet wurde (N = 284), und -2,34 (-5,59; 0,91) für die Subpopulation, bei der keinfrüherer Suizidversuch berichtet wurde (N = 166).

Zeitlicher Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung

Sowohl in Studie SUI3001 als auch in Studie SUI3002 wurde ein Behandlungsunterschied von

Esketamin im Vergleich zu Placebo nach 4 Stunden beobachtet. Zwischen Stunde 4 und Tag 25, dem

Ende der Behandlungsphase, verbesserten sich sowohl die Esketamin- als auch die Placebogruppeweiter; der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich aber im

Laufe der Zeit bis Tag 25 nicht zu vergrößern. Abbildung 3 veranschaulicht den zeitlichen Verlauf desprimären Wirksamkeitsmaßes der Veränderung des MADRS-Gesamtscores anhand der gepoolten

Studien SUI3001 und SUI3002.

Abbildung 3: Mittlere LMS-Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zu Baselineanhand der Studien SUI3001 und SUI3002* (Gepoolte Daten, Sicherheitsanalyse-

Set) - ANCOVA BOCF

* Anmerkung: In diesen Studien war nach der ersten Dosis eine einmalige Dosisreduktion auf Spravato 56 mgfür Patienten erlaubt, die die Dosis von 84 mg nicht vertrugen. Bei etwa 16 % der Patienten wurde diezweimal wöchentliche Spravato-Dosierung von 84 mg auf 56 mg reduziert.

Remissionsraten

In den Phase-III-Studien war der Prozentsatz der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-

Gesamtscore ≤ 12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Esketamin + SOC-

Gruppe zu allen Zeitpunkten während der vierwöchigen doppelblinden Behandlungsphase größer alsin der Placebo + SOC-Gruppe (Tabelle 13).

Tabelle 13: Patienten, die eine Remission der Episoden einer Major Depression erreichten;doppelblinde Behandlungsphase; vollständiges Wirksamkeitsanalyseset

Gepoolte Studien

SUI3001 SUI3002 (SUI3001 and

SUI3002)

Placebo + Spravato + Placebo + Spravato + Placebo + Spravato +

SOC SOC SOC SOC SOC SOC112 112 113 114 225 226

Tag 1, 4 Stunden nachder ersten Dosis

Patienten mit9 (8,0 %) 12 (10,7 %) 4 (3,5 %) 12 (10,5 %) 13 (5,8 %) 24 (10,6 %)

Remission der MDD

Tag 2, 24 Stunden nachder ersten Dosis

Patienten mit10 (8,9 %) 21 (18,8 %) 12 (10,6 %) 25 (21,9 %) 22 (9,8 %) 46 (20,4 %)

Remission der MDD

Tag 25 (vor der

Dosierung)

Patienten mit 3846 (41,1 %) 31 (27,4 %) 49 (43,0 %) 69 (30,7 %) 95 (42,0 %)

Remission der MDD (33,9 %)

Tag 25 (4 Stunden nachder Dosierung)

Patienten mit 42 11460 (53,6 %) 42 (37,2 %) 54 (47,4 %) 84 (37,3 %)

Remission der MDD (37,5 %) (50,4 %)

SOC = Behandlungsstandard (standard of care)

Anmerkung: Die Remission basiert auf einem MADRS-Gesamtscore von ≤ 12. Teilnehmer, die dieses Kriterium nichterfüllten oder aus irgendeinem Grund vor diesem Zeitpunkt die Therapie abbrachen, werden nicht als in Remissionbefindlich betrachtet.

Wirkungen auf Suizidalität

Insgesamt zeigten Patienten in beiden Behandlungsgruppen eine Verbesserung des Schweregradesihrer Suizidalität, gemessen anhand der Skala 'Clinical Global Impression - Severity of Suicidality -revised“ (CGI-SS-r) am 24-Stunden-Endpunkt, obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschiedzwischen den Behandlungsgruppen gab.

Die langfristige Wirksamkeit von Esketamin hinsichtlich einer Suizidprävention wurde nichtnachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spravato eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Major Depression gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin, angewendet als Nasenspray, liegt bei ca.48 %.

Nach nasaler Anwendung wird Esketamin schnell über die Nasenschleimhaut resorbiert und kann nach

Anwendung einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma nachgewiesen werden. Die Zeitbis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt typischerweise 20 bis 40 Minutennach dem letzten Sprühstoß einer Behandlungssitzung (siehe Abschnitt 4.2).

Dosisabhängige Anstiege der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (Area Under the Curve, AUC∞) von Esketamin Nasenspray wurden mit

Dosen von 28 mg, 56 mg und 84 mg generiert.

Das pharmakokinetische Profil von Esketamin nach einer Einzeldosis und nach wiederholter

Anwendung ist vergleichbar; bei zweimal wöchentlicher Esketamin-Anwendung werden keinekumulativen Effekte im Plasma beobachtet.

Das mittlere Verteilungsvolumen von intravenös angewendetem Esketamin nach Erreichen des Steady

State beträgt 709 l.

Der an Proteine gebundene Anteil der Gesamtkonzentration Esketamin im menschlichen Plasma liegtim Schnitt bei 43 bis 45 %. Die Höhe des an Plasmaproteine gebundenen Anteils Esketamin istunabhängig von der Leber- oder Nierenfunktion.

Esketamin ist kein Substrat der Transporterproteine P-Glykoprotein (P-gp, auch bezeichnet als

Multidrug Resistance Protein 1), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder der Organo-Anion-

Transporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. Esketamin ist weder ein Inhibitor dieser

Transporterproteine, noch der Transporterproteine Multidrug and Toxin Extrusion 1 (MATE1) und

MATE2-K, oder der Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2), OAT1 oder OAT3.

Esketamin wird vornehmlich in der Leber metabolisiert. Der primäre Weg der Metabolisierung von

Esketamin in humanen Lebermikrosomen ist die N-Demethylierung zu Noresketamin. Die für die N-

Demethylierung von Esketamin hauptsächlich verantwortlichen Enzyme des Cytochrom (CYP)-P450-

Systems sind CYP2B6 und CYP3A4 mit wesentlich geringeren Beiträgen anderer CYP-Enzyme wie

CYP2C19 und CYP2C9. Noresketamin wird anschließend über CYP-abhängige Wege zu anderen

Metaboliten metabolisiert, von denen einige glucuronidiert werden.

Die mittlere Clearance von intravenös angewendetem Esketamin lag bei etwa 89 l/Stunde. Nach

Erreichen von Cmax nach nasaler Anwendung von Esketamin sanken die Esketamin-

Plasmakonzentrationen innerhalb der ersten Stunden zunächst schnell ab, danach allmählichlangsamer. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach der Anwendung als Nasenspray lag im

Allgemeinen bei 7 bis 12 Stunden.

Nach intravenöser Anwendung von radioaktiv markiertem Esketamin fand man im Urin etwa 78 %und im Stuhl etwa 2 % der Gesamtradioaktivität wieder. Nach oraler Anwendung von radioaktivmarkiertem Esketamin fand man im Urin etwa 86 % und im Stuhl etwa 2 % der Gesamtradioaktivitätwieder. Primär wurde die radioaktive Dosis als Esketamin-Metaboliten ausgeschieden. Sowohl bei derintravenösen als auch bei der oralen Anwendung wurde < 1 % der Dosis als unveränderter Wirkstoffim Urin ausgeschieden.

Die Esketamin-Exposition steigt mit der Höhe der Dosis von 28 mg bis 84 mg. Der Anstieg der Werte

Cmax und AUC war geringer als proportional zur Dosis zwischen 28 mg, 56 mg und 84 mg, aber fastproportional zur Dosis zwischen 56 mg und 84 mg.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Esketamin

Inhibitoren von Leberenzymen

Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit oralem Ticlopidin, einem Inhibitor der hepatischen

CYP2B6-Aktivität, (250 mg zweimal täglich für 9 Tage vor und am Tag der Esketamin-Anwendung)hatte keinen Einfluss auf die Cmax von Esketamin-Nasenspray. Die Esketamin-AUC∞ stieg um ca.29 %. Die Vorbehandlung mit Ticlopidin hatte keinen Effekt auf die terminale Halbwertzeit von

Esketamin.

Eine Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin, einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität,(500 mg zweimal täglich für 3 Tage vor und am Tag der Esketamin-Anwendung) erhöhte die Cmax und

AUC∞ von Esketamin-Nasenspray um 11 % bzw. 4 %. Die Vorbehandlung mit Clarithromycin hattekeinen Effekt auf die terminale Halbwertzeit von Esketamin.

Induktoren von Leberenzymen

Eine Vorbehandlung mit oralem Rifampicin, einem starken Induktor, der die Aktivität verschiedenerhepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6 erhöht (600 mg täglich über 5 Tage vor der

Anwendung von Esketamin), führte bei der Anwendung von Esketamin als Nasenspray zu einem

Absinken der Cmax- und AUC∞-Mittelwerte um etwa 17 % bzw. 28 %.

Andere Nasensprays

Die Vorbehandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter allergischer Rhinitis, die gegenüber

Gräserpollen vorexponiert waren, mit als Nasenspray angewendetem Oxymetazolin (2 Sprühstöße der0,05 %igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Dosis Esketamin) hatte geringe Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Esketamin.

Die Vorbehandlung von gesunden Probanden mit nasal angewendetem Mometasonfuroat (200 µg pro

Tag über 2 Wochen, letzte Dosis Mometasonfuroat 1 Stunde vor der nasalen Anwendung von

Esketamin) hatte geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Esketamin.

Wirkung von Esketamin auf andere Arzneimittel

Die nasale Anwendung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich über 2 Wochen bewirkte ein

Absinken des AUC∞-Mittelwerts von oral eingenommenem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem

Substrat des Leberenzyms CYP3A4, um ca. 16 %.

Die nasale Anwendung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich über 2 Wochen hatte keine

Auswirkungen auf den AUC∞-Mittelwert von oral eingenommenem Bupropion (Einzeldosis 150 mg),einem Substrat des Leberenzyms CYP2B6.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Pharmakokinetik von Esketamin Nasenspray bei älteren, aber ansonsten gesunden Erwachsenenund jüngeren gesunden Erwachsenen wurde verglichen. Die Cmax- und AUC∞-Mittelwerte von

Esketamin nach einer Dosis von 28 mg waren in der Gruppe der älteren Probanden (Spannweite 65 bis81 Jahre) gegenüber den Werten in der Gruppe der jüngeren Probanden (Spannweite 22 bis 50 Jahre)um 21 % bzw. 18 % höher. Die Cmax- und AUC∞-Mittelwerte von Esketamin nach einer Dosis von84 mg waren in der Gruppe der älteren Probanden (Spannweite 75 bis 85 Jahre) gegenüber den Wertenin der Gruppe der jüngeren Probanden (Spannweite 24 bis 54 Jahre) um 67 % bzw. 38 % höher. Die

Eliminationshalbwertszeit von Esketamin war bei älteren und jüngeren erwachsenen Probandenvergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CLCR] 88 bis140 ml/Min.) lag die Cmax von Esketamin bei Probanden mit leichter (CLCR 58 bis 77 ml/min),mittelgradiger (CLCR 30 bis 47 ml/min) oder schwerer (CLCR 5 bis 28 ml/min, nicht dialysepflichtig)

Nierenfunktionsstörung nach einer Dosis von 28 mg Esketamin Nasenspray im Schnitt um 20 bis26 % höher. Die AUC∞ bei Probanden mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung war um 13 bis36 % höher.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Esketamin Nasenspray bei dialysepflichtigen Patientenvor.

Die Cmax- und AUC∞-Werte von Esketamin nach einer Dosis von 28 mg bei Probanden mit leichter(Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden waren vergleichbar. Die

Cmax- und AUC∞-Werte von Esketamin bei Probanden mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung waren um 8 % bzw. 103 % höher als bei gesunden Probanden.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Esketamin Nasenspray bei Patienten mit schwerer (Child-

Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Esketamin Nasenspray bei gesunden asiatischen und kaukasischen

Probanden wurde verglichen. Bei chinesischen Probanden ergab eine Einzeldosis von 56 mg

Esketamin um 14 % bzw. 33 % höhere Cmax- und AUC∞-Mittelwerte von Esketamin gegenüber

Kaukasiern. Bei koreanischen Probanden war die Cmax von Esketamin im Schnitt um 10 % niedrigerund die AUC∞ um 17 % höher als bei kaukasischen Probanden. Es wurde eine populationsbezogenepharmakokinetische Analyse durchgeführt, die neben gesunden japanischen Probanden auchjapanische Patienten mit therapieresistenter Depression umfasste. Basierend auf dieser Analyse warenbei einer verabreichten Dosis von Esketamin die Cmax und die AUC24h im Plasma von japanischen

Probanden um ca. 20 % höher, im Vergleich zu nicht-asiatischen Probanden. Die mittlere

Eliminationshalbwertszeit von Esketamin im Plasma von asiatischen Probanden lag zwischen 7,1 und8,9 Stunden, bei kaukasischen Probanden lag der Wert bei 6,8 Stunden.

Geschlecht und Körpergewicht

Basierend auf einer PK-Populationsanalyse wurden bezogen auf Geschlecht und Körpergewicht (> 39bis 170 kg) keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Esketamin Nasensprayfestgestellt.

Allergische Rhinitis

Die Pharmakokinetik einer 56 mg Einzeldosis Esketamin Nasenspray bei Patienten mit allergischer

Rhinitis, die gegenüber Gräserpollen vorexponiert waren, und gesunden Teilnehmern warvergleichbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität,

Neurotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In tierexperimentellen Studien mit Ketaminzeigten sich Nachweise für eine Entwicklungs-Neurotoxizität. Neurotoxische Wirkungen von

Esketamin auf die Entwicklung von Föten können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Im Ames-Test war Esketamin sowohl mit als auch ohne eine metabolische Aktivierung nicht mutagen.

Im In vitro-Mikrokern-Test wurden nach metabolischer Aktivierung genotoxische Wirkungen von

Esketamin beobachtet. Jedoch zeigte intravenös angewendetes Esketamin in einem In vivo-

Mikrokerntest aus dem Knochenmark von Ratten und einem In vivo-Comet-Assay aus den Leberzellenvon Ratten keine genotoxischen Eigenschaften.

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden mit nasalen Esketamin-

Dosen von bis zum 6-Fachen der humanen Exposition bezogen auf die AUC-Werte bei maternaler

Toxizität keine Fruchtschädigungen beobachtet. In einer Studie zur embryo-fetalen

Entwicklungstoxizität bei Kaninchen wurden mit nasalen Esketamin-Dosen bei maternaler Toxizität

Skelettmissbildungen und vermindertes Körpergewicht beim Fetus beobachtet. Die Exposition beim

Kaninchen lag bezogen auf die AUC-Werte im Bereich der humanen Exposition.

Publizierte Tierstudien (einschließlich Primaten) zeigen, dass bei Dosen, die zu einer leichten bismittelgradigen Anästhesie führen, die Anwendung von Anästhetika während der Periode der schnellen

Gehirnentwicklung oder der Synapsenentwicklung zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirnführt, der mit einem anhaltenden kognitiven Defizit assoziiert ist. Die klinische Signifikanz dieserpräklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

Citronensäure-Monohydrat

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchstechflasche, Typ I Glas, mit einem Stopfen aus Chlorobutyl-Kautschuk. Die gefüllte undverschlossene Durchstechflasche ist in einen manuell zu aktivierenden Nasenspray-Applikatoreingesetzt. Der Applikator gibt zwei Sprühstöße ab.

Jeder Applikator ist einzeln in einer versiegelten Blisterpackung verpackt.

Packungen mit 1, 2, 3 oder 6 Nasenspray-Applikatoren und in Mehrfachpackungen mit12 (4 Packungen zu 3) oder 24 (8 Packungen zu 3) Nasenspray-Applikatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/19/1410/001 (1 Nasenspray-Behältnis)

EU/1/19/1410/002 (2 Nasenspray-Behältnisse)

EU/1/19/1410/003 (3 Nasenspray-Behältnisse)

EU/1/19/1410/004 (6 Nasenspray-Behältnisse)

EU/1/19/1410/005 (24 Nasenspray-Behältnisse)

EU/1/19/1410/006 (12 Nasenspray-Behältnisse)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2019

Datum der Verlängerung der Zulassung: 22. August 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.