ZYPADHERA 300mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

ZYPADHERA 210 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

ZYPADHERA 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

ZYPADHERA 405 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

ZYPADHERA 210 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine pamoat de olanzapină monohidrat echivalent cu olanzapină 210 mg. După reconstituire fiecare ml de suspensie conţine 150 mg olanzapină.

ZYPADHERA 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine pamoat de olanzapină monohidrat echivalent cu olanzapină 300 mg. După reconstituire fiecare ml de suspensie conţine 150 mg olanzapină.

ZYPADHERA 405 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine pamoat de olanzapină monohidrat echivalent cu olanzapină 405 mg. După reconstituire fiecare ml de suspensie conţine 150 mg olanzapină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Pulbere: culoare galbenă

Solvent: soluţie limpede, incoloră până la galben pal.

Tratament de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie care au fost stabilizaţi suficient în timpul tratamentului fazei acute cu olanzapină administrată oral.

ZYPADHERA 210 mg, 300 mg, 405 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită nu trebuie confundată cu olanzapina 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

Înaintea administrării ZYPADHERA, pacienţii trebuie trataţi iniţial cu olanzapină administrată oral pentru a se stabili tolerabilitatea şi răspunsul la tratament.

Pentru identificarea primei doze de ZYPADHERA la toţi pacienţii trebuie avută în vedere schema din tabelul 1.

Tabel 1 Schema dozelor recomandate între olanzapină administrată oral şi ZYPADHERA

Doza ţintă de olanzapină Doza iniţială recomandată de Doza de întreţinere după 2 luni de administrată oral ZYPADHERA tratament cu ZYPADHERA 10 mg/zi 210 mg/2 săptămâni sau 150 mg/2 săptămâni sau 300 mg/4 405 mg/4 săptămâni săptămâni 15 mg/zi 300 mg/2 săptămâni 210 mg/2 săptămâni sau 405 mg/4 săptămâni 20 mg/zi 300 mg/2 săptămâni 300 mg/2 săptămâni

Pe parcursul primei sau primelor două luni de tratament pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de recădere. Ameliorarea stării clinice a pacientului în cursul tratamentului antipsihotic poate dura de la câteva zile până la câteva săptămâni. Pe parcursul acestei perioade pacienţii trebuie monitorizaţi atent. În funcţie de starea clinică individuală dozele pot fi ajustate pe parcursul tratamentului. După reevaluarea clinică dozele pot fi ajustate în intervalul 150 mg până la 300 mg la fiecare 2 săptămâni sau 300 mg până la 405 mg la fiecare 4 sâptămâni (tabelul 1).

Suplimentare

Suplimentarea cu olanzapină administrată oral nu a fost autorizată în studiile clinice dublu-orb. Dacă din punct de vedere clinic este indicată suplimentarea cu olanzapină administrată oral, atunci doza totală combinată de olanzapină din ambele forme farmaceutice nu trebuie să depăşească doza maximă corespunzătoare unei doze de olanzapină administrată oral de 20 mg/zi.

Înlocuirea tratamentului cu alte medicamente antipsihotice

Nu există informaţii sistematizate care să se adreseze specific situaţiilor de înlocuire a tratamentului cu

ZYPADHERA cu alte medicamente antipsihotice. În cazul în care din punct de vedere medical se ia în considerare înlocuirea tratamentului cu un alt antipsihotic, datorită dizolvării lente a sării de pamoat de olanzapină care eliberează lent şi constant olanzapină timp de aproximativ şase până la opt luni de la ultima administrare injectabilă, este necesară supravegherea de către un medic, în special pe parcursul primelor 2 luni după întreruperea tratamentului cu ZYPADHERA.

ZYPADHERA nu a fost studiat sistematic la pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 ani). ZYPADHERA nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor vârstnici decât dacă s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat şi eficace cu olanzapină administrată oral. Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (150 mg/4 săptămâni), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu

ZYPADHERA la pacienţii cu vârsta >75 ani (vezi pct. 4.4).

ZYPADHERA nu trebuie utilizat decât dacă s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat şi eficace cu olanzapină administrată oral. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (150 mg la fiecare 4 săptămâni). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 150 mg la fiecare 4 săptămâni şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Monitorizarea clinică este recomandată şi dacă este necesar poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct.4.5).

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

Siguranţa şi eficacitatea ZYPADHERA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

Date disponibile sunt descrise la pct. 4.8 și pct. 5.1 dar nu poate fi făcută o recomandare cu privire la doze.

NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAMUSCULARĂ. A NU SE ADMINISTRA

INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT (vezi pct. 4.4)

ZYPADHERA trebuie administrat doar prin injectare intramusculară adâncă în zona gluteală de către personal medical instruit asupra tehnicilor de injectare corecte şi în locaţii ce permit ţinerea sub observaţie şi accesul la asistenţă medicală corespunzătoare în caz de supradozaj.

După fiecare injectare, pacienţii trebuie supravegheaţi de către personal medical calificat, într-o unitate de asistenţă medicală, pentru cel puţin 3 ore pentru apariţia semnelor şi simptomelor corespunzătoare supradozajului cu olanzapină. Imediat după părăsirea unităţii medicale, trebuie confirmat că pacientul este alert, orientat şi fără semne sau simptome de supradozaj. Daca se suspectează supradozajul, supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până când examinarea pacientului arată că semnele şi simptomele s-au remis (vezi pct. 4.4). Perioada de 3 ore de supraveghere trebuie prelungită, atunci când este indicată din punct de vedere clinic, la pacienţii care prezintă orice semne sau simptome compatibile cu supradozaj cu olanzapină.

Pentru instrucţiunile de utilizare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

Trebuie acordată o atenţie deosebită utilizării tehnicii corecte de injectare pentru a se evita administrarea accidentală intravasculară sau subcutanată (vezi pct. 6.6).

Utilizarea la pacienţii cu stare de agitaţie acută sau cu stare psihotică severă

ZYPADHERA nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu schizofrenie cu stare de agitaţie acută sau cu stare psihotică severă, care necesită controlul rapid al simptomatologiei.

Sindromul post-injectare

În timpul studiilor clinice dinaintea lansării pe piaţă, la pacienţi carora li s-a administrat o injecţie cu

ZYPADHERA au fost raportate reacţii ce prezentau semne şi simptome corespunzătoare supradozajului cu olanzapină. Aceste reacţii au apărut la <0,1% dintre injecţii şi la aproximativ 2% dintre pacienţi. Majoritatea acestor pacienţi au dezvoltat simptome de sedare (variind de la severitate uşoară până la comă) şi/sau delir (incluzând confuzie, dezorientare, agitaţie, anxietate şi alte afectări cognitive). Alte simptome constatate includ simptome extrapiramidale, dizartrie, ataxie, agresivitate, ameţeli, slăbiciune, hipertensiune arterială şi convulsii. În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele iniţiale asociate acestei reacţii au apărut în decurs de 1 oră de la injectare şi în toate cazurile recuperarea completă a fost raportată la 24-72 ore după injectare. Reacţiile au apărut rar (<1 din 00 de injecţii) între 1 şi 3 ore şi foarte rar (<1 din 10 000 injecţii) după 3 ore. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la acest risc potenţial şi asupra necesităţii de a fi ţinuţi sub observaţie timp de 3 ore într-o unitate de asistenţă medicală la fiecare administrare de ZYPADHERA. Rapoarte de după lansarea pe piaţă, referitoare la sindromul post-injectare după autorizarea ZYPADHERA, sunt, în general, în concordanţă cu experienţa avută în studiile clinice.

După fiecare injecţie, pacienţii vor fi ţinuţi sub observaţie într-o unitate medicală de către personalul calificat corespunzător pentru cel puţin 3 ore pentru a detecta apariţia semnelor şi simptomelor de supradozaj la olanzapină.

Imediat înaintea părăsirii unităţii medicale, se va confirma că pacientul este alert, orientat şi nu prezintă semne şi simptome de supradozaj. Dacă se suspectează supradozajul, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie continuate până când examinarea indică remiterea semnelor şi simptomelor. Perioada de 3 ore de supraveghere trebuie prelungită, atunci când este indicată din punct de vedere clinic, la pacienţii care prezintă orice semne sau simptome compatibile cu supradozaj cu olanzapină.

Pacienţii trebuie sfătuiţi ca pentru restul perioadei din zi de după injectare să fie atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de supradozaj secundare reacţiilor adverse post-administrare, să fie în stare să obţină asistenţă dacă este cazul şi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje (vezi pct. 4.7).

Dacă administrarea parenterală de benzodiazepine este considerată esenţială pentru managementul reacţiilor adverse post-injectare, se recomandă o evaluare atentă a stării clinice pentru a dectecta apariţia sedării excesive sau a depresiei cardiorespiratorii (vezi pct. 4.5).

Evenimente adverse asociate locului de injectare

Reacţia adversă raportată cel mai frecvent la locul injectării a fost durerea. În majoritatea cazurilor a fost raportată ca fiind de severitate uşoară până la moderată. În cazul apariţiei unei reacţii adverse la locul injectării, trebuie luate măsurile corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

Psihozele asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată la pacienţii cu psihoze şi/sau tulburărilor de comportament asociate demenţei deoarece determină creşterea mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină adminstrată oral comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv, 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi oral cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi oral cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv, 0,4%). Toţi pacienţii trataţi oral cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8), iar olanzapina administrată oral nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicamente şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea orală de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul oral cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace).

Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întreruptă.

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat anterior creşterea greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente antipsihotice, de exemplu, măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv

ZYPADHERA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu, polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu, la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.

În studiile clinice controlate placebo s-au observat modificări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPADHERA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente antipsihotice, de exemplu, la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la 5 ani.

Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

În cazul în care administrarea orală a olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

În studiile clinice cu olanzapină administrată oral, prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. În studii clinice cu olanzapină pulbere pentru soluţie injectabilă sau cu ZYPADEHRA, olanzapina nu a fost asociată cu creşteri persistente ale valorilor absolute QT sau QTc. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0.1% and < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu, imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Ca urmare a efectelor olanzapinei în primul rând asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea administrării medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârstă peste 65 ani.

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiei de prolactină(vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Utilizare la vârstnici (cu vârsta >75 ani)

Nu există informaţii referitoare la administrarea ZYPADHERA la pacenţi cu vârsta >75 ani. Datorită modificărilor biochimice şi fiziologice precum şi datorită reducerii masei musculare, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu această formă de prezentare la această subgrupă de pacienţi.

După reconstituire, acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”.

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Este necesară prudenţă la pacienţii în tratament cu medicamente care pot determina hipotensiune arterială sau sedare.

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii în tratament cu fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau urmează tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activităţii sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Nu există studii cu control adecvat şi specific la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Într-un studiu cu olanzapină adminstrată oral la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

Efectele asupra fertilităţii sunt necunoscute (vezi pct. 5.3 pentru informaţia preclinică).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu manevrarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu manvreze utilaje pentru restul zilei după administrarea injecţiei, datorită posibilităţii apariţiei sindromului post-injectare, eveniment care determină simptome corespunzătoare supradozajului de olanzapină (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse observate la pamoat de olanzapină

Au fost înregistrate reacţii tip sindrom post-injectare la ZYPADHERA, ce au condus la simptome corespunzătoare supradozajului cu olanzapină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Semnele şi simptomele clinice au inclus simptome de sedare (care au variat de la severitate uşoară până la comă) şi/sau delir (incluzând confuzie, dezorientare, agitaţie, anxietate şi alte afectări ale funcţiei cognitive). Alte simptome ce au fost semnalate includ simptome extrapiramidale, dizartrie, ataxie, agresivitate, ameţeli, stare de slăbiciune, hipertensiune arterială şi convulsii.

Alte reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu ZYPADHERA au fost similare cu cele constatate la administrarea orală de olanzapină. În studiile clinice cu ZYPADHERA, singura reacţie adversă raportată cu o rată a frecvenţei semnificativ mai mare în grupul tratat cu ZYPADHERA decât în grupul placebo a fost sedarea (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Dintre toţi pacienţii trataţi cu

ZYPADHERA, sedarea a fost raportată de 4,7% dintre pacienţi.

În studiile clinice cu ZYPADHERA incidenţa reacţiilor adverse la locul injectării a fost de aproximativ 8%. Reacţia adversă raportată cel mai frecvent la locul injectării a fost durerea (5%); alte reacţii adverse raportate au fost (în ordinea descrescătoare a frecvenţei): reacţii de tip nodular, reacţii de tip eritem, reacţii nespecifice la locul injectării, iritaţii, reacţii de tip edem, echimoze, hemoragie şi anestezie. Aceste evenimente au apărut la aproximativ 0,1 până la 1,1% dintre pacienţi.

Într-o analiză a datelor de siguranţă din studiile clinice şi a rapoartelor spontane după punerea pe piaţă, abcesul la locul de infectare a fost foarte rar raportat (≥ 1/10 000 şi <1/00).

Reacţii adverse observate la olanzapină

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost observate după administrarea orală.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţă, creştere în greutate, eozinofilie, creşterea prolactinemiei, colesterolemiei, glicemiei şi trigliceridemiei (vezi pct. 4.4), glucozurie, creşterea apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism, leucopenia, neutropenia, (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamiltransferaza crescută, acidul uric crescut, creatinfosfokinaza crescută şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Trombocitopenie11

Leucopenie10

Neutropenie10

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate11

Creştere în Creştere a Apariţia sau Hipotermie12 greutate1 colesterolemiei2,3 exacerbarea

Creştere a diabetului zaharat glicemiei4 asociat ocazional cu

Creştere a cetoacidoză sau trigliceridemiei2,5 comă, inclusiv unele

Glicozurie cazuri letale (vezi pct.

Apetit alimentar 4.4)11 crescut

Somnolenţă Ameţeli Convulsii în Sindrom

Acatizie6 majoritatea cazurilor neuroleptic malign

Parkinsonism6 în care s-a raportat un (vezi pct. 4.4)12

Diskinezie6 risc de convulsii sau Simptomatologie de factori de risc dată de întreruperea pentru apariţia tratamentului7,12 convulsiilor11

Distonie (incluzând mişcări oculogire)11

Diskinezie tardivă11

Amnezie9

Disartrie

Balbism11

Sindromul picioarelor neliniștite11

Tulburări cardiace Bradicardie Tahicardie/fibrilaţie

Prelungirea ventriculară, intervalului QTc (vezi moarte subită (vezi pct. 4.4) pct. 4.4)11

Hipotensiune Tromboembolism arterială (incluzând embolism ortostatică10 pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9

Tulburări gastro-intestinale Efecte Distensie Pancreatită11 anticolinergice abdominală9 uşoare, tranzitorii Hipersecreție incluzând salivară11 constipaţie şi xerostomie

Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, Hepatită (incluzând asimptomatice ale forme prin afectare valorilor serice ale hepatocelulară, prin aminotransferazelor colestază sau prin hepatice (ALAT, mecanism mixt)11

ASAT), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată Reacţii de Reacții la tranzitorie fotosensibilitate medicament

Alopecie asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom

DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11

Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară,

Retenţie urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii11

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţii erectile Amenoree Priapism12 la bărbaţi Mărirea volumului

Scăderea libidoului sânilor la bărbaţi şi femei Galactoree la femei

Ginecomastie/mărirea volumului sânilor la bărbaţi

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Abces la locul de

Fatigabilitate injectare

Edeme

Febră10

Durere la locul injectării

Concentraţii Creşterea valorilor Creştere a valorilor plasmatice fosfatazei alcaline10 bilirubinei totale crescute ale Creşterea valorilor prolactinei8 creatinfosfokinazei1

Creşterea Gamma glutamiltransferazei

Creşterea acidului uric10 1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%).

2 Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice a lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale profilului lipidic.

3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6 În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7 Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când administrarea de olanzapină a fost întreruptă brusc.

8 În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9 Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.

10 Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12 Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de

Olanzapină.

Proporţia de pacienţi care au înregistrat modificări adverse, semnificative clinic, ale creşterii în greutate, ale glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau ale trigliceridelor a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat 9-12 luni de tratament, rata creşterii valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu un episod maniacal în cadrul bolii bipolare, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele de la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de populaţia adultă cu expuneri similare. Amplitudinea creşterii în greutate şi proporţia de pacienţi adolescenţi ce a înregistrat creşteri semnificative în greutate a fost mai mare în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) faţă de expunerea de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10).

Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, creştere a apetitului alimentar.

Frecvente: Creştere a colesterolemiei15.

Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Frecvente: Xerostomie.

Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Foarte frecvente: Scădere a valorilor bilirubinei totale, creştere a valorilor GGT, creştere a concentraţilor plasmatice de prolactină16.

13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l).

15 Modificări ale valorilor colesterolului total, normale iniţial în condiţii de repaus alimentar(< 4,39 mmol/l) şi care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) s-au observat frecvent. Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului total de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentarde la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16 Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Dacă sunt observate semnele şi simptomele de supradozaj corespunzătoare sindromului post-injectare, trebuie luate măsurile suportive adecvate (vezi pct. 4.4).

Cu toate că supradozajul este mai puţin probabil în cazul medicaţiei cu administrare parenterală faţă de cea orală, mai jos sunt prezentate informaţii esenţiale privind supradozajul cu olanzapină administrată oral:

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea stării de conştienţă, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma supradozajului acut cu numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut cu aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială.

Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotic, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC: N05A

H03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare la nivelul receptorilor 5 HT2 decât al celor D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test 'anxiolitic”.

Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la pacienţi trataţi cu ZYPHADERA (300 mg/4 săptămâni) ocuparea medie a receptorilor D2 a fost de 60% sau mai mare la finalul unei perioade de 6 luni, un nivel de ocupare în concordanță cu cel observat în timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral.

Eficacitatea ZYPHADERA în tratamentul şi tratamentul de întreţinere al schizofreniei este concordantă cu eficacitatea stabilită a olanzapinei forma cu administrare orală.

Un total de 1469 pacienţi cu schizofrenie au fost incluşi în 2 studii clinice pivot:

Primul, un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, placebo controlat a inclus pacienţi adulţi (n=404) care prezentau simptome psihotice acute. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze injecţii cu

ZYPHADERA 405 mg la fiecare 4 săptămâni, 300 mg la fiecare 2 săptămâni, 210 mg la fiecare 2 săptămâni sau placebo la fiecare 2 săptămâni. Nu a fost permisă administrarea orală a unui tratament antipsihotic suplimentar. Scorul total al simptomelor pozitive şi negative (PANSS) a arătat o ameliorare semnificativă faţă de valorile iniţiale (valoare medie a scorului total PANSS iniţial 101) la momentul final de evaluare (media modificărilor -22,5; -26,32; respectiv, -22,49) pentru fiecare doză de ZYPHADERA administrată (405 mg la fiecare 4 săptămâni, 300 mg la fiecare 2 săptămâni, 210 mg la fiecare 2 săptămâni) comparativ cu placebo (modificare medie -8,51). Conform observaţiilor din timpul vizitelor, modificarea medie a valorilor iniţiale faţă de valorile finale la scorul PANSS total în ziua a 3-a la pacienţii la care s-a administrat 300 mg/2 săptămâni şi 405 mg/4 săptămâni fost mai mare şi semnificativă statistic comparativ cu placebo (-8,6; -8,2 şi, respectiv, -5,2). În toate cele trei grupuri de tratament cu ZYPHADERA s-a observat o ameliorare mai mare şi semnificativă statistic comparativ cu grupul placebo la finele primei săptămâni. Aceste rezultate susţin eficacitatea PANSS iniţial pe o perioadă de 8 săptămâni de tratament şi un efect la medicamentului care a fost observat din prima săptămână de tratament.

Al doilea, un studiu clinic pe termen lung, a inclus pacienţi stabilizaţi clinic (n=1065) (scorul total

PANSS iniţial cuprins între 54,33 şi 57,75) trataţi iniţial cu olanzapină formă orală pentru 4 până la 8 săptămâni care apoi au continuat tratamentul fie cu olanzapină administrată oral, fie cu ZYPHADERA pentru 24 de săptămâni. Nu a fost permisă administrarea orală a unui tratament antipsihotic suplimentar. La grupurile de tratament cu ZYPHADERA, 150 mg şi 300 mg la fiecare 2 săptămâni (doze grupate pentru analiză) şi 405 mg administrate la fiecare 4 săptămâni nu s-au obţinut rezultate inferioare dozelor combinate de 10, 15 şi 20 mg olanzapină administrată oral (doze grupate pentru analiză) pe baza evaluării procentului de exacerbare a simptomelor de schizofrenie (procentul exacerbărilor de 10 %, 10% şi, respectiv, 7%). Exacerbarea a fost cuantificată prin agravarea elementelor scorului PANSS derivat din scala BPRS pozitivă şi spitalizare datorată agravării simptomelor psihotice pozitive. În grupurile combinate de tratament, cu 150 mg şi 300 mg la 2 săptămâni nu s-au obţinut rezultate inferioare faţă de grupul tratat cu 405 mg la 4 săptămani (rata exacerbărilor în fiecare grup a fost de 10%) la 24 săptămâni după randomizare.

ZYPADHERA nu a fost studiat la populaţia pediatrică. Datele de eficacitate controlate (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina administrata oral a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu olanzapină administrată oral, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi.

Amplitudinea modificărilor valorilor colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Informaţii privind siguranţa administrării de lungă durată sunt limitate în primul rând la date necontrolate obţinute din studiu deschis.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugatul. Izoenzimele citocromului P450-CYP1A2 şi CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-desmetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată.

După o singură injecţie i.m. cu ZYPADHERA, începe imediat dizolvarea lentă a sării pamoat de olanzapină în ţesutul muscular şi asigură o eliberare lentă, continuă de olanzapină timp de mai mult de 4 săptămâni. Eliberarea scade progresiv în opt până la douăsprezece săptămâni. Suplimentarea cu medicaţie antipsihotică nu este necesară la iniţierea tratamentului cu ZYPADHERA (vezi pct. 4.2).

Combinaţia dintre profilul de eliberare şi regimul de dozaj (injectare i.m. la fiecare două sau patru săptămâni) determină concentraţii plasmatice constante ale olanzapinei. Concentraţiile plasmatice după fiecare injecţie de ZYPADHERA rămân măsurabile timp de câteva luni. Timpul de înjumătăţire plasmatică al olanzapinei după administrarea ZYPADHERA este de 30 zile faţă de 30 ore în cazul administrării orale. Absorbţia şi eliminare sunt complete după aproximativ şase până la opt luni de la ultima administrare injectabilă.

Olanzapina administrată oral este distribuită rapid. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.

După administrări injectabile im repetate cu ZYPADHERA 150 sau 300 mg la fiecare două săptămâni, valorile celei de-a 10-a până la cea de-a 90-a percentilă ale concentraţiei plasmatice la starea de echilibru au fost între 4,2 ng/ml şi 73,2 ng/ml. Concentraţiile plasmatice ale olanzapinei observate în intervalul de dozaj de la 150 mg la fiecare 4 săptămâni până la 300 mg la fiecare 2 săptămâni evidenţiază o expunere sistemică crescută la olanzapină proporţională cu creşterea dozelor de

ZYPADHERA. Pe parcursul primelor trei luni de tratament cu ZYPADHERA, a fost observată o acumulare a olanzapinei dar nu a mai existat o acumulare suplimentară pe parcursul utilizării îndelungate (12 luni) la pacienţi cărora li s-au administrat injectabil doze de până la 300 mg la fiecare două săptămâni.

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei administrată oral este mai mic la femei (18,9 l/oră) comparativ cu bărbaţii (27,3 l/oră), şi la nefumători (18,6 l/oră) comparativ cu fumători (27,7 l/oră). Diferenţe similare ale farmacocineticii între bărbaţi şi femei şi între fumători şi nefumători au fost observate în studiile clinice cu ZYPADHERA. Cu toate acestea, importanţa impactului sexului sau fumatului asupra clearance-ului este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Nu au fost efectuate investigaţii specifice privind administrarea ZYPADHERA la vârstnici.

ZYPADHERA nu este recomandat pentru tratamentul populaţiei vârstnice decât dacă în prealabil a fost stabilit un regim de dozaj cu olanzapină administrată oral bine tolerat şi eficace. La vârstincii (cu vârsta de 65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi. Cu toate că nu s-a studiat administrarea ZYPADHERA la pacienţii cu insuficienţă renală, la aceşti pacienţi se recomandă ca înaintea iniţierii tratamentului cu ZYPADHERA să se stabilească un tratament bine tolerat şi cu regim de dozaj eficace cu olanzapină administrată oral (vezi pct. 4.2).

Insuficiența hepatică

Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs

Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 - 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %).

Cu toate că nu s-a studiat administrarea ZYPADHERA la pacienţii cu insuficienţă hepatică, la aceşti pacienţi se recomandă ca înaintea iniţierii tratamentului cu ZYPADHERA să se stabilească un tratament bine tolerat şi cu regim de dozaj eficace cu olanzapină administrată oral (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Au fost efectuate studii preclinice de siguranţă cu pamoat de olanzapină monohidrat. Principalele rezultate ale studiilor de toxicitate după doze repetate (şobolan, câine), ale unui studiu de carcinogenitate la şoarece de 2 ani şi ale studiilor de toxicitate aupra funcţiei de reproducere (şobolan, iepure) s-au limitat la reacţii la locul injectării pentru care nu s-a putut determina niciun NOAEL (no observed adverse effect level). Nu a putut fi identificat niciun efect toxic nou ca urmare a expunerii sistemice la olanzapină. Cu toate acestea, concentraţiile sistemice în aceste studii au fost, în general, mai mici decât cele observate în cazul apariţiei efectelor în cadrul studiilor cu administrare orală; ca urmare, pentru referinţă, mai jos sunt prezentate informaţii referitoare la administrarea orală a olanzapinei.

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, creşterea frecvenţei cardiace, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinemiei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

Nici unul

Carmeloză sodică

Manitol

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituirea în flacon: 24 ore. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, trebuie să fie agitat puternic pentru refacerea suspensiei. După ce suspensia este extrasă din flacon în seringă, suspensia trebuie utilizată imediat.

Stabilitatea chimică şi fizică a suspensiei din flacon a fost demonstrată pentru 24 ore la 20-25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi timpul de păstrare pe durata utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 20-25°C.

A nu se păstra la frigider sau congela.

ZYPADHERA 210 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare brun-roşcat.

ZYPADHERA 300 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare măslinie.

ZYPADHERA 405 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare albastră.

Solvent 3 ml: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare violet.

O cutie conţine un flacon cu pulbere şi un flacon cu solvent, o seringă Hypodermic a 3 ml cu ac preataşat, de 38 mm, măsura 19 prevăzut cu dispozitiv de siguranţă, un ac Hypodermic de 38 mm, măsura 19, prevăzut cu dispozitiv de siguranţă şi două ace Hypodermic de 50 mm, măsura 19, prevăzute cu dispozitiv de siguranţă.

NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAMUSCULARĂ PROFUNDĂ ÎN ZONA

GLUTEALĂ. A NU SE ADMINISTRA INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PASUL 1: Pregătirea materialelor

Se recomandă utilizarea mănuşilor deoarece ZYPADHERA poate irita pielea.

ZYPADHERA pulbere pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită se reconstituie doar cu solventul furnizat în ambalaj utilizând tehnici aseptice standard pentru reconstituirea medicamentelor cu administrare parenterală.

PASUL 2: Determinarea volumului de solvent necesar pentru reconstituire

Tabelul următor prezintă cantitatea de solvent necesară pentru reconstituirea ZYPADHERA pulbere pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

ZYPADHERA concentraţia Volumul de solvent ce trebuie flaconului (mg) adăugat (ml) 210 1,3 300 1,8 405 2,3

Este important de reţinut că în flacon se află mai mult solvent decât este necesar pentru reconstituire.

PASUL 3: Reconstituirea ZYPADHERA 1. Se omogenizează pulberea prin agitarea uşoară a flaconului. 2. Se deschide ambalajul seringii Hypodermic şi al acului prevăzut cu dispozitiv de siguranţă. Se îndepărtează folia de protecţie şi se extrage dispozitivul. Ataşaţi o seringă (dacă nu este deja ataşată) la conexiunea Luer a dispozitivului printr-o mişcare uşoară de rotaţie Ataşaţi acul de dispozitiv prin apăsare şi răsucire în sens orar, apoi scoateţi capacul de protecţie al acului.

Nerespectarea acestor instrucţiuni poate determina răniri cauzate de ac.

3. Se extrage în seringă volumul necesar de solvent (Pasul 2). 4. Se injectează volumul necesar de solvent în flaconul cu ZYPADHERA pulbere. 5. Se elimină aerul pentru a egaliza presiunea din flacon. 6. Se scoate acul ţinând flaconul în poziţie verticală pentru a preveni orice pierdere de solvent. 7. Activaţi dispozitivul de siguranţă al acului. Introduceţi acul în teaca de protecţie utilizând tehnica cu o mână. Această tehnică presupune apăsarea UŞOARĂ a tecii de protecţie pe o suprafaţă plată. ÎN TIMPUL APĂSĂRII TECII DE PROTECŢIE (Fig. 1), ACUL VA

PĂTRUNDE FERM ÎN TEACĂ ( Fig.2) 8. Inspectaţi vizual pentru a confirma că acul este introdus complet în teaca de protecţie. Atunci când este impus de o procedură medicală, îndepărtaţi dispozitivul doar cu acul introdus în teacă.

Apucaţi cu degetul mare şi arătătorul baza tecii de protecţie şi îndepărtaţi acul având grijă să evitaţi contactul degetelor rămase libere cu capătul liber al dispozitivului de siguranţă (Fig. 3).

PĂST RAŢI

ACULLA VEDERE 9. Se agită ferm şi în mod repetat flaconul prin lovire de o suprafaţă dură, protejând cu un material moale, până când nu mai este vizibilă nicio urmă de pulbere (a se vedea figura A).

Figura A: Agitaţi ferm pentru amestecare 10. Se inspectează vizual pentru existenţa particulelor în suspensie. Pulberea neînglobată se prezintă sub formă de aglomerate uscate, de culoare galbenă, care aderă la pereţii flaconului. Poate fi necesară agitarea suplimentară dacă prezenţa aglomeratelor persistă (a se vedea Figura B).

Reconstituire incompletă: particule vizibile Reconstituire completă: fără particule vizibile

Figura B: Se va verifica pentru existenţa pulberii neînglobate în suspensie şi se va agita din nou dacă este cazul 11. Se agită puternic flaconul până când suspensia capătă un aspect uniform şi prezintă o culoare şi textură uniforme. Medicamentul sub formă de suspensie va fi de culoare galben opac (a se vedea

Figura C).

Figura C: Se agită ferm flaconul

Dacă se formează spumă, flaconul se lasă să stea pentru a permite disiparea spumei. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, se va agita puternic pentru refacerea suspensiei.

Suspensia reconstituită de ZYPADHERA rămâne stabilă în flacon timp de până la 24 ore.

PASUL 1: Injectarea ZYPADHERA

Tabelul următor prezintă volumul final de suspensie de ZYPADHERA ce trebuie injectat.

Concentraţia suspensiei este de 150 mg/ml olanzapină.

Doză Volum final de injectat (mg) (ml) 150 1,0 210 1,4 300 2,0 405 2,7 1. Identificaţi ce ac va fi utilizat pentru administrarea injecţiei. Pentru pacienţii obezi, se recomandă utilizarea acului de 50 mm:  Dacă se va utiliza pentru injectare acul de 50 mm, ataşaţi la seringă acul de 38 mm prevăzut cu dispozitiv de siguranţă pentru a extrage volumul corespunzător de suspensie.  Dacă se va utiliza pentru injectare acul de 38 mm, ataşaţi la seringă acul de 50 mm prevăzut cu dispozitiv de siguranţă pentru a extrage volumul corespunzător de suspensie. 2 Se extrage lent cantitatea dorită. În flacon va rămâne un surplus de produs. 3. Activaţi dispozitivul de siguranţă al acului şi demontaţi acul de pe seringă. 4. Ataşaţi acul pentru care v-aţi decis, de 50 mm sau de 38 mm prevăzut cu dispozitiv de siguranţă, înainte de injectare. Suspensia trebuie injectată imediat după ce a fost extrasă din flacon în seringă.

5. Se alege şi se pregăteşte un loc de injectare în zona gluteală. A NU SE INJECTA

INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT.

6. După introducerea acului se aspiră pentru câteva secunde pentru a se asigura că nu apare sânge.

Dacă în seringă se aspiră sânge, atât seringa cât şi acul trebuie aruncate şi trebuie preparată o nouă doză de medicament. Injecţia trebuie efectuată prin aplicarea unei presiuni constante şi continue.

NU SE MASEAZĂ LOCUL DE INJECTARE.

7. Activaţi dispozitivul de siguranţă al acului (Fig.1 şi 2). 8. Se aruncă flacoanele, seringa, acele utilizate şi cel suplimentar, precum şi orice cantităţi de solvent neutilizate în concordanţă cu procedurile clinice corespunzătoare. Flaconul este de unică utilizare.

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania.

EU/1/08/479/001

EU/1/08/479/002

EU/1/08/479/003

Data primei autorizări: 19/11/2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26/08/2013

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.