ZYNLONTA 10mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Zynlonta 10 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține loncastuximab tesirină 10 mg.

După reconstituire, fiecare ml conține loncastuximab tesirină 5 mg.

Loncastuximab tesirină este un conjugat de anticorp care țintește CD19 și agent alchilant, alcătuit dintr-un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG1/k, produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc și conjugat cu SG3199, un agent alchilant citotoxic dimer pirolobenzodiazepinic (PBD), printr-un element de legătură pe bază de valină-alanină clivabil cu protează. SG3199 atașat la elementul de legătură este desemnat ca SG3249, cunoscut și sub denumirea de tesirină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă, cu aspect compact.

Zynlonta în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) și limfom cu celule B de grad înalt (high-grade B-cell lymphoma, HGBL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Zynlonta trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticarea și tratarea pacienților oncologici.

Doza recomandată de Zynlonta este de 0,15 mg/kg la interval de 21 de zile, pentru 2 cicluri, urmată de administrarea dozei de 0,075 mg/kg la interval de 21 de zile pentru ciclurile ulterioare, până la progresia bolii sau la atingerea unei toxicități inacceptabile.

Premedicație cu dexametazonă

Dacă nu există contraindicații, se va administra dexametazonă 4 mg, pe cale orală sau intravenos, de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând cu ziua dinaintea administrării Zynlonta, pentru a atenua toxicitatea legată de pirolobenzodiazepină (PBD). Dacă tratamentul cu dexametazonă nu începe în ziua dinaintea inițierii tratamentului cu Zynlonta, administrarea de dexametazonă intravenos sau pe cale orală trebuie inițiată cel puțin cu 2 ore înainte de administrarea Zynlonta.

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză planificată de Zynlonta este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie ajustată pentru a se menține intervalul de 21 de zile dintre doze.

Pentru informații privind modificarea dozei din motive legate de reacțiile adverse hematologice și non-hematologice (vezi pct. 4.8), se va consulta Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1: Modificarea dozei de Zynlonta din cauza reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice

Reacții adverse Severitate Modificarea dozei

Reacții adverse hematologice

Număr absolut de Se întrerupe tratamentul cu Zynlonta

Neutropenie (vezi pct. 4.8) neutrofile mai mic de până când numărul de neutrofile 1 x 109/l revine la 1 x 109/l sau peste

Trombocitopenie Număr de trombocite mai Se întrerupe tratamentul cu Zynlonta (vezi pct. 4.8) mic de 50 000/µl până când numărul de trombocite revine la 50 000/µl sau peste

Reacții adverse non-hematologice

Edem sau efuziune Se întrerupe tratamentul cu Zynlonta (vezi pct. 4.8) Gradul 2 sau mai mare până când toxicitatea se remite la gradul 1 sau mai puțin

Se întrerupe tratamentul cu Zynlonta

Alte reacții adverse (vezi pct. 4.8) Gradul 3 sau mai mare până când toxicitatea se remite la gradul 1 sau mai puțin

Dacă administrarea dozelor este amânată cu mai mult de 3 săptămâni din cauza toxicității asociate cu

Zynlonta, dozele succesive trebuie scăzute cu 50%. Dacă este necesară o scădere a dozei din cauza toxicității după administrarea celei de-a doua doze de 0,15 mg/kg (ciclul 2), pacientului i se va administra doza de 0,075 mg/kg pentru ciclul 3.

Dacă în urma a două scăderi ale dozelor ca urmare a unei reacții adverse se manifestă din nou toxicitatea, trebuie avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei de Zynlonta la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei de Zynlonta la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Zynlonta nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (Clcr 15-29 ml/min). Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe și al bolii renale în stadiu terminal, cu sau fără hemodializă, asupra farmacocineticii loncastuximab tesirinei. Poate fi necesară o monitorizare suplimentară a eventualelor reacții adverse la acești pacienți atunci când se administrează loncastuximab tesirină.

Pentru SG3199, datele colectate de la un model animal (șobolan) indică excreție renală minimă. Nu sunt disponibile date clinice.

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară [valoarea bilirubinei totale ≤ limita superioară a intervalului valorilor normale (LSVN) și valoarea aspartat aminotransferazei (AST) > LSVN sau valoarea bilirubinei totale > 1 - 1,5 × LSVN și orice valoare

AST].

Zynlonta nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (valoarea bilirubinei totale > 1,5 × LSVN și orice valoare AST).

La pacienții cu insuficiență hepatică se recomandă monitorizarea pentru depistarea eventualelor reacții adverse.

Siguranța și eficacitatea loncastuximab tesirinei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Zynlonta este pentru administrare intravenoasă.

Perfuzia se administrează printr-o linie intravenoasă, timp de 30 minute.

Extravazarea Zynlonta a fost asociată cu iritație, inflamație, durere și/sau leziuni tisulare, care pot fi severe (vezi pct. 4.8). Locul administrării perfuziei trebuie monitorizat pentru a se depista eventuale infiltrări subcutanate în timpul administrării medicamentului.

Zynlonta trebuie reconstituit și diluat folosind o tehnică aseptică, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Trebuie administrat printr-o linie de perfuzie dedicată, prevăzută cu un filtru apirogen, steril, montat în linie sau încorporat (cu o dimensiune a porilor de 0,2 sau 0,22 micrometri), cu captare redusă de proteine, și cu un cateter.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Acest medicament conține o componentă citotoxică, care este atașată covalent de anticorpul monoclonal (vezi 'Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare” la pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Efuziune și edem

La pacienții tratați cu Zynlonta s-au raportat efuziune și edem grave (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica edeme sau efuziuni nou apărute sau agravate. În caz de edem sau efuziune de gradul 2 sau mai mare, tratamentul cu Zynlonta trebuie suspendat până la remiterea toxicității. La pacienții care dezvoltă simptome de efuziune pleurală sau pericardită lichidiană, cum sunt dispneea sau durerea toracică, nou apărute sau agravate, și/sau de ascită, cum sunt umflarea abdominală și balonarea, trebuie luată în considerare utilizarea imagisticii de diagnosticare.

Trebuie instituită o schemă terapeutică corespunzătoare pentru edeme sau efuziuni (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Zynlonta poate cauza mielosupresie gravă sau severă, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie (vezi pct. 4.8).

Înainte de administrarea fiecărei doze de Zynlonta trebuie monitorizată hemoleucograma completă.

Este posibil ca în prezența citopeniilor să fie necesare o monitorizare mai frecventă a analizelor de laborator și/sau întreruperea administrării, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Zynlonta.

Trebuie luată în considerare administrarea profilactică de factor de stimulare a coloniilor granulocitare, în funcție de caz (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu Zynlonta s-au raportat infecții grave și infecții letale, inclusiv infecții oportuniste (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuale semne sau simptome nou apărute sau agravate, care pot sugera o infecție. În cazul unor infecții de gradul 3 sau 4, tratamentul cu Zynlonta trebuie întrerupt până la remiterea infecției (vezi pct. 4.2).

Fotosensibilitate și reacții cutanate

La pacienții tratați cu Zynlonta au fost raportate reacții cutanate grave. În cadrul studiilor clinice cu

Zynlonta, s-au utilizat corticosteroizi cu administrare orală sau topică și terapie anti-prurit pentru tratarea reacțiilor cutanate (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica eventuale reacții cutanate nou apărute sau care se agravează, inclusiv reacții de fotosensibilitate. În cazul unor reacții cutanate severe (gradul 3), tratamentul cu Zynlonta trebuie întrerupt până la remiterea acestora (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie sfătuiți să reducă la minimum sau să evite expunerea la lumina solară naturală sau artificială directă, inclusiv expunerea prin ferestre de sticlă. Pacienții trebuie instruiți să își protejeze pielea împotriva expunerii la radiația solară purtând îmbrăcăminte de protecție solară și/sau folosind produse de protecție solară. Dacă apare o reacție cutanată sau o erupție cutanată tranzitorie, trebuie avut în vedere consultul dermatologic (vezi pct. 5.3).

Când se administrează la femei gravide, Zynlonta poate dăuna embrionului sau fătului, deoarece conține un compus genotoxic (SG3199) care afectează celulele în faza de diviziune activă.

Femeile gravide trebuie avertizate cu privire la riscul potențial pentru făt.

Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Zynlonta și timp de 10 luni după ultima doză. Bărbații cu partenere având potențial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Zynlonta și timp de 7 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6).

În studiile nonclinice, loncastuximab tesirina a fost asociată cu toxicitate testiculară, deci poate afecta funcția de reproducere și fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la om cu loncastuximab tesirină, tesirină liberă, SG3199 și metaboliții acestora.

Nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice cu importanță clinică (vezi pct. 5.2).

Femei cu potențial fertil/Contracepție la bărbați și femei

Femei

Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu loncastuximab tesirină și timp de cel puțin 10 luni după ultima doză.

Bărbați

Din cauza potențialului de genotoxicitate, bărbații cu partenere având potențial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu loncastuximab tesirină și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.

Nu există date privind utilizarea loncastuximab tesirină la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii asupra funcției de reproducere la animale cu loncastuximab tesirină. Când se administrează la femei gravide, Zynlonta poate cauza toxicitate embrio-fetală, deoarece conține un compus genotoxic (SG3199) care afectează celulele în faza de diviziune activă. Nu se recomandă utilizarea Zynlonta în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru femeie depășește riscul potențial pentru făt. Zynlonta nu este recomandat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive.

Înainte de inițierea tratamentului cu Zynlonta, se recomandă efectuarea unui test de sarcină.

Nu există date privind prezența loncastuximab tesirinei sau a SG3199 în laptele uman, efectele asupra sugarului sau producerea de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Zynlonta și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.

Pe baza rezultatelor obținute din studiile la animale, este posibil ca loncastuximab tesirina să afecteze fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbații cărora li se administrează acest medicament trebuie sfătuiți să ia în considerare conservarea și păstrarea unor eșantioane de spermă înainte de inițierea tratamentului.

Zynlonta nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, s-a raportat oboseală la pacienții cărora li se administrează loncastuximab tesirină și trebuie ținut cont de acest fapt atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în asociere cu loncastuximab tesirina au fost valorile crescute ale gama-glutamiltransferazei (35,8%), neutropenia (34,9%), oboseala (30,2%), anemia (28,8%), trombocitopenia (28,4%), greața (26,5%), edemul periferic (23,3%) și erupția cutanată tranzitorie (20,0%). Cele mai frecvente reacții adverse severe (≥ gradul 3) au fost neutropenia (24,2%), valorile crescute ale gama-glutamiltransferazei (17,2%), trombocitopenia (15,8%), anemia (11,6%) și infecțiile (9,8%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost neutropenia febrilă (3,3%), durerea abdominală, dispneea și efuziunea pleurală (1,9% în cazul fiecăreia). Infecția pulmonară a fost identificată drept reacție adversă asociată cu consecințe letale (0,5%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost valorile crescute ale gama-glutamiltransferazei (8,8%), edemul periferic (2,8%), trombocitopenia (1,9%), efuziunea pleurală și cea pericardică (1,4% în cazul fiecăreia).

Incidența modificărilor de doză sau a întreruperilor tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 47,4%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei au fost valorile crescute ale gama-glutamiltransferazei (3,3%), iar cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întârzierea administrării dozei au fost valorile crescute ale gama-glutamiltransferazei (17,7%), neutropenia (11,2%) și trombocitopenia (7,9%).

Frecvențele reacțiilor adverse s-au calculat la 215 pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar, cărora li s-a administrat Zynlonta în monoterapie sub formă de perfuzie intravenoasă la doza inițială recomandată (0,15 mg/kg) în cadrul a două studii privind monoterapia; dintre aceștia, 145 pacienți au participat la studiul pivot de fază 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2), iar 70 pacienți au participat la studiul de fază 1 (ADCT-402-101). Acești pacienți au fost expuși la Zynlonta pentru o durată mediană de 45 zile (un interval de 1-569 zile).

Cu excepția cazului când se precizează altfel, frecvențele reacțiilor adverse sunt calculate pe baza frecvențelor evenimentelor adverse de orice cauză din cadrul studiilor clinice, unde o parte a evenimentelor corelate cu o anumită reacție adversă pot avea cauze diferite de cea indusă de medicament, de exemplu boala, administrarea altor medicamente sau cauze fără nicio legătură.

Reacțiile adverse sunt prezentate în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și sunt clasificate în funcție de frecvență după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse raportate asociate cu Zynlonta la pacienți adulți cu DLBCL recidivat sau refractar

Clasificarea

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin aparate, frecvente sisteme și organe

Infecții și Pneumoniea (include infecție infestări pulmonară)

Infecții ale tractului respirator superior

Infecții ale tractului respirator inferior

Tulburări Anemie Neutropenie febrilă hematologice Neutropenie și limfatice Trombocitopenie

Tulburări Scădere a apetitului Retenție de lichide Supraîncărcare metabolice și alimentar lichidiană de nutriție

Clasificarea

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin aparate, frecvente sisteme și organe

Tulburări ale Letargie sistemului nervos

Tulburări Pericardită lichidiană Pericardită cardiace

Tulburări Efuziune pleurală respiratorii, Dispneeb toracice și mediastinale

Tulburări Durere abdominalăc Ascită gastro- Diaree intestinale Greață

Afecțiuni Erupții cutanate Reacții de fotosensibilitate Erupție cutanată cutanate și ale tranzitorii Erupție cutanată pustuloasă țesutului Prurit maculopapulară subcutanat Eritem Hiperpigmentare cutanată

Erupție cutanată pruriginoasă

Tumefiere facială

Dermatită buloasă

Tulburări Durere la nivelul cefei Disconfort musculo- Durere la nivelul extremităților musculo-scheletic scheletice și Durere de spate Disconfort la ale țesutului Dureri musculo-scheletice nivelul membrelor conjunctiv Mialgie

Dureri musculo-scheletice toracice

Tulburări Edem periferic Edem facial Edem generalizat generale și la Oboseală Astenie Edem nivelul Tumefiere periferică locului de Tumefiere administrare Durere toracică de etiologie non-cardiacă

Investigații Valori crescute ale diagnostice gama-glutamiltransferazei

Valori crescute ale aspartat aminotransferazei

Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine a Reacții adverse asociate cu gradul 5 b Dispneea include dispnee și dispnee de efort c Durerea abdominală include durere abdominală, disconfort abdominal, durere abdominală inferioară și durere abdominală superioară

Efuziune și edem

Unii pacienți tratați cu Zynlonta au manifestat efuziune și edem grave. 5,6% din pacienți au manifestat edem și efuziune de grad ≥ 3. 1,4% din pacienți au manifestat pericardită lichidiană de gradul 3 sau 4. 2,8% din pacienți au manifestat efuziune pleurală de gradul 3, 1,4% au manifestat edem periferic de gradul 3 și 1,4% ascită, iar 0,5% din pacienți au manifestat tumefiere periferică (vezi pct. 4.4).

Efuziunea și edemul au determinat întreruperea tratamentului la 5,1% din pacienți. Nu s-au înregistrat evenimente letale de efuziune sau edem. Timpul median până la debutul efuziunii și edemului de grad ≥ 3 a fost de 115, respectiv 101 zile (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Zynlonta poate cauza mielosupresie severă. 24,2% din pacienți au manifestat neutropenie de gradul 3 sau 4, 15,8% au manifestat trombocitopenie de gradul 3 sau 4, iar 11,6% din pacienți au manifestat anemie de gradul 3 sau 4. 3,3% din pacienți au manifestat neutropenie febrilă (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia și neutropenia au determinat întreruperea tratamentului la 1,9% și, respectiv, 0,5% din pacienți. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza anemiei (vezi pct. 4.4). Timpul median până la debutul neutropeniei, trombocitopeniei și anemiei de gradul 3 sau 4 a fost de 36,0 zile, 28,5 zile și, respectiv, 22,0 zile (vezi pct. 4.4).

Pacienții tratați cu Zynlonta au manifestat infecții grave și infecții letale, inclusiv infecții oportuniste. 9,8% din pacienți au manifestat infecții de grad ≥ 3, asociate cu o infecție letală la 0,5% din pacienți (vezi pct. 4.4). Infecțiile au determinat întreruperea tratamentului la 0,9% din pacienți.

Unii pacienți tratați cu Zynlonta au manifestat reacții cutanate severe. 3,7% din pacienți au manifestat reacții cutanate de gradul 3, care au inclus reacție de fotosensibilitate (1,4%), erupție cutanată tranzitorie (0,9%), erupție cutanată pustuloasă (0,5%), erupție cutanată maculopapulară (0,5%) și eritem (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu s-au manifestat reacții cutanate de gradul 4 sau gradul 5. Trei (3) pacienți (1,4%) au întrerupt tratamentul cu Zynlonta din cauza reacțiilor cutanate de gradul 1-2; niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu Zynlonta din cauza unei reacții cutanate severe. Timpul median până la debutul reacțiilor de fotosensibilitate de gradul 3 a fost de 32,0 zile, iar până la debutul reacțiilor cutanate de gradul 3 diferite de fotosensibilitate a fost de 56,0 zile (vezi pct. 4.4).

La pacienții tratați cu Zynlonta au fost raportate reacții cutanate grave. În cadrul studiilor clinice cu

Zynlonta, s-au utilizat corticosteroizi cu administrare orală sau topică și terapie anti-prurit pentru tratarea reacțiilor cutanate (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcției hepatice 19,5% din pacienți au avut rezultate anormale la testele funcției hepatice cu severitate de grad ≥ 3, iar 17,2% din pacienți au avut valori crescute ale gama-glutamiltransferazei (GGT) până la gradul 3 sau 4.

Creșterea valorilor GGT a determinat întârzierea administrării dozelor, scăderea dozelor și retragerea tratamentului la 17,7%, 3,3% și, respectiv, 8,8% din pacienți. 2,8% din pacienți au avut valori crescute ale alanin aminotransferazei de gradul 3, 1,4% din pacienți au avut valori crescute ale fosfatazei alcaline sangvine, iar 0,9% au avut valori crescute ale aspartat aminotransferazei. La 2,8% din pacienți s-au observat valori crescute ale bilirubinei sangvine, care au atins gradul 3 la 1,4% din pacienți.

Experiența de după punerea pe piață

Următoarele reacții adverse la medicament au fost identificate pe baza datelor colectate din rapoartele de după punerea pe piață privind Zynlonta. Întrucât aceste reacții sunt raportate spontan de o populație de mărime incertă, estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații de cauzalitate cu expunerea la medicament nu este întotdeauna posibilă.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: teleangiectazie, vezicule, erupție cutanată veziculară (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Trebuie administrat tratament simptomatic și instituite măsurile terapeutice de susținere standard pentru abordarea terapeutică a unei eventuale toxicități observate.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice și imunomodulatoare, medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament, alți anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament

Codul ATC: L01FX22

Loncastuximab tesirina este un conjugat anticorp-medicament (antibody-drug conjugate, ADC) care țintește CD19. Componenta anticorp monoclonal IgG1/k se leagă de CD19 uman, o proteină transmembranară exprimată pe suprafața celulelor de tip B. Componenta cu moleculă mică este

SG3199, un dimer pirolobenzodiazepinic (PBD) și agent alchilant.

La legarea de CD19, loncastuximab tesirină pătrunde în interiorul celulei, după care eliberează

SG3199 prin clivare proteolitică. SG3199 eliberat se leagă de concavitatea mai redusă a ADN-ului și formează punți intercatenare extrem de citotoxice, determinând ulterior moartea celulelor.

Expunerea prelungită la loncastuximab tesirină în ciclul 1 a fost asociată cu o eficacitate crescută în cazul administrării de doze cuprinse în intervalul de 0,015 și 0,2 mg/kg (de 0,1-1,33 ori doza maximă recomandată). Expunerea prelungită la loncastuximab tesirină în ciclul 1 a fost asociată cu o incidență crescută a unor reacții adverse de grad ≥ 2, care au inclus reacții cutanate și la nivelul unghiilor, valori anormale ale testelor funcției hepatice și valori crescute ale gama-glutamiltransferazei.

La doza terapeutică maximă recomandată de 0,15 mg/kg în timpul ciclului 1 și ciclului 2, loncastuximab tesirina nu cauzează prelungiri medii semnificative (adică > 20 msec) ale intervalului

QTc.

Eficacitatea Zynlonta a fost evaluată în ADCT-402-201 (LOTIS-2), un studiu clinic deschis, cu un singur braț, la 145 pacienți adulți cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) recidivat sau refractar, după cel puțin 2 scheme terapeutice sistemice anterioare. Din studiu au fost excluși pacienții cu masă tumorală mare (definită drept orice tumoare având lungimea cea mai mare ≥ 10 cm), din cauza unei rate de răspuns mai scăzute, precum și cei cu limfom activ la nivelul sistemului nervos central.

Pacienților li s-a administrat Zynlonta 0,15 mg/kg la interval de 3 săptămâni timp de 2 cicluri, apoi s-a administrat doza de 0,075 mg/kg la interval de 3 săptămâni pentru ciclurile ulterioare. Pacienților li s-a administrat tratament timp de 1 an sau peste, dacă acest lucru le aducea beneficii clinice, ori până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile.

În rândul celor 145 pacienți cărora li s-a administrat Zynlonta, numărul median de cicluri a fost 3 (într-un interval cuprins între 1 și 26), administrându-se trei sau mai multe cicluri la 60% dintre pacienți și cinci sau mai multe cicluri la 34%. La doisprezece (12) pacienți s-a efectuat transplant de celule stem imediat după tratamentul cu Zynlonta.

Vârsta mediană a celor 145 pacienți înrolați a fost de 66 ani (într-un interval cuprins între 23 și 94); 14% dintre pacienți au avut vârsta de 75 ani și peste, 59% erau bărbați, iar 94% au avut un scor de performanță pe scala Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology

Group, ECOG) de 0-1. Rasa a fost raportată la 97% din pacienți: dintre aceștia, 90% erau albi, 3% erau negri și 2% erau asiatici. Diagnosticul a fost DLBCL de tip nespecificat (not otherwise specified,

NOS) la 88% dintre pacienți (incluzând 20% cu DLBCL transformat din limfom de grad scăzut) și limfom cu celule B de grad înalt la 7%. Numărul median de tratamente precedente a fost 3 (într-un interval cuprins între 2 și 7). La 43% dintre pacienți se administraseră 2 tratamente precedente, în timp ce la 24% se administraseră 3 tratamente precedente, iar la 32% peste 3 tratamente precedente. 63% dintre pacienți au prezentat boală refractară, 17% au avut transplant anterior de celule stem, iar la 9% se administrase terapie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell, terapie cu celule T modificate care exprimă receptorul chimeric de antigen).

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei răspunsului global sau a fost evaluată de o Comisie independentă de evaluare (Independent Review Committee, IRC) cu ajutorul criteriilor Lugano 2014 (Tabelul 3). Timpul de urmărire median a fost de 7,8 luni (într-un interval cuprins între 0,3 și 31).

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar

Parametru de evaluare a eficacității Zynlonta

N = 145

Rata răspunsului global determinată de IRCa, (IÎ 95%) 48,3% (39,9, 56,7)

Rata răspunsului complet (IÎ 95%) 24,8% (18,0, 32,7)

Timpul median până la răspuns (interval), în luni 1,3 (1,1, 8,1)

Durata răspunsului global N = 70

Valoarea mediană (IÎ 95%), în luni 13,4 (6,9, NE)

IÎ = interval de încredere, NE = neevaluabil a IRC = comisie independentă de evaluare care a utilizat criteriile Lugano 2014

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, loncastuximab tesirina poate determina un răspuns imunitar la pacienții cărora le este administrată. În cadrul studiului ADCT-402-201 (LOTIS-2), 0 din 134 pacienți au avut rezultat pozitiv la testul de anticorpi anti-loncastuximab tesirină în urma tratamentului.

Dintre cei 145 pacienți cu limfom cu celule B mari cărora li s-a administrat Zynlonta în studiul

ADCT-402-201 (LOTIS-2), 55% aveau vârsta de 65 ani sau peste. Nu s-au constatat diferențe generale privind siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și cei mai tineri.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zynlonta la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

Limfomului non-Hodgkin cu celule B (B-cell non-Hodgkin Lymphoma, B-NHL) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Expunerea la loncastuximab tesirină la doza recomandată aprobată în ciclul 2 și la starea de echilibru este prezentată în Tabelul 4. La starea de echilibru, Cmax a loncastuximab tesirinei a fost cu 39,0% mai scăzută decât Cmax obținută după a doua doză. Timpul până la atingerea stării de echilibru a fost de aproximativ 15 săptămâni.

Tabelul 4: Parametrii expunerii la loncastuximab tesirină

Timp Cmax (ng/ml) ASCtau (ng x zi/ml)

Ciclul 2 2795 (36,4%) 22.082 (46,0%)

Starea de echilibru 1705 (31,6%) 16.265 (34,9%)

Cmax = Concentrația plasmatică maximă anticipată; ASCtau = Aria de sub curba concentrațiilor plasmatice în funcție de timp pentru intervalul de administrare a dozelor.

Date prezentate ca medii geometrice și coeficient de variație (% CV)

Zynlonta se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu s-au efectuat studii privind alte căi de administrare.

Media geometrică (% CV) a volumului de distribuție al loncastuximab tesirinei a fost de 7,14 (22,9%) l.

SG3199 este un substrat al glicoproteinei P (gp-P), însă nu și un substrat al proteinei de rezistență la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), al polipeptidei transportoare de anioni organici (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, sau al transportorului de cationi organici (organic cation transporter, OCT)1.

SG3199 nu inhibă gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, transportorul de anioni organici (OAT)1,

OAT3, OCT2, OCT1, proteina de extrudare a medicamentelor antibacteriene și a compușilor toxici (multi-antimicrobial extrusion protein, MATE)1, MATE2-K, sau pompa exportatoare de săruri biliare (PESB) la concentrații plasmatice cu relevanță clinică de SG3199 neconjugat.

Se anticipează că porțiunea constituită din anticorpul monoclonal a loncastuximab tesirinei va fi metabolizată pe căi catabolice în peptide mici. Molecula mică, citotoxina, SG3199, este metabolizată de CYP3A4/5 in vitro.

Enzimele citocromului P450 (CYP): SG3199 nu inhibă CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5 la concentrații semnificative din punct de vedere clinic ale SG3199 neconjugat.

Media geometrică (% CV) a clearence-ului loncastuximab tesirinei a scăzut în timp, de la 0,34 l/zi (53,2%) după o doză unică la 0,26 l/zi (37,2%) la starea de echilibru. Timpul de înjumătățire plasmatică mediu (abatere standard) al loncastuximab tesirinei a fost de 15,8 (6,26) zile în ciclul 1 și de 20,5 (5,72) zile la starea de echilibru.

Principalele căi de excreție ale SG3199 nu au fost studiate la om. Datele colectate de la un model animal (șobolan) indică excreție renală minimă. Nu sunt disponibile date clinice.

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ce privește farmacocinetica loncastuximab tesirinei în funcție de vârstă (20 - 94 ani), sex, rasă (caucaziană comparativ cu neagră), greutate corporală (42,1-160,5 kg), status ECOG (0-2) sau insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr între 30 și < 90 ml/min determinat cu formula Cockcroft-Gault).

Clearance-ul loncastuximab tesirinei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (Clcr între 30 și < 90 ml/min determinat cu formula Cockcroft-Gault) nu a diferit în mod semnificativ de cel al pacienților cu funcție renală normală.

Pentru SG3199, datele colectate de la un model animal (șobolan) indică excreție renală minimă. Nu sunt disponibile date clinice.

Insuficiența hepatică ușoară (valoarea bilirubinei totale ≤ LSVN și valoarea AST > LSVN, sau valoarea bilirubinei totale > 1 - 1,5 × LSVN și orice valoare AST) poate mări expunerea la SG3199 neconjugat; totuși, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii loncastuximab tesirinei.

Zynlonta nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată până la severă (valoarea bilirubinei totale > 1,5 × LSVN și orice valoare AST).

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu loncastuximab tesirină sau cu SG3199.

Genotoxicitatea

SG3199 a prezentat genotoxicitate într-un test al micronucleelor in vitro și într-un test al aberațiilor cromozomiale pe limfocite umane, acționând printr-un mecanism clastogen. Aceste rezultate sunt concordante cu acțiunea farmacologică a SG3199 în calitate de agent care formează punți intercatenare covalente în ADN. Un test de mutație bacteriană inversă (testul Ames) a avut rezultate neconcludente din cauza citotoxicității.

Nu au fost efectuate studii dedicate la animale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere cu loncastuximab tesirină.

Totuși, componenta citotoxică a Zynlonta, SG3199, care formează legături încrucișate cu ADN-ul, este genotoxică și este toxică pentru celulele în faza de diviziune rapidă, ceea ce sugerează că are potențialul de a cauza toxicitate embrio-fetală.

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea cu loncastuximab tesirină.

Rezultatele provenite din studiile privind toxicitatea după doze repetate cu administrarea intravenoasă de loncastuximab tesirină la maimuțe cynomolgus indică posibilitatea de afectare a funcției de reproducere și a fertilității masculine. Administrarea de loncastuximab tesirină la maimuțe cynomolgus la interval de 3 săptămâni, la doza de 0,6 mg/kg pentru un total de 2 doze, sau la interval de 3 săptămâni la doza de 0,3 mg/kg timp de 13 săptămâni pentru un total de 5 doze, a dus la constatări negative, care au inclus scăderea greutății și/sau dimensiunii testiculelor și a epididimului, atrofierea tubulilor seminiferi, degenerarea celulelor germinale și/sau conținut redus de spermă epididimală. La animale, doza de 0,3 mg/kg determină o expunere (ASC) de aproximativ 3 ori mai mare decât expunerea la doza maximă recomandată la om (DMRO), de 0,15 mg/kg. Constatările s-au dovedit ireversibile la încheierea perioadei de recuperare de 12 săptămâni care a urmat celor 4 sau 13 săptămâni de administrare a dozelor.

Toxicități

În studiile privind toxicitatea după doze repetate la maimuțe cynomolgus, administrarea intravenoasă de loncastuximab tesirină a fost asociată cu toxicitate renală, inclusiv creștere în greutate a rinichilor și nefropatie, însoțite de inflamație și fibroză cu reversibilitate variabilă.

La maimuțele cynomolgus s-au observat pete negre la nivelul pielii, corelate cu fototoxicitatea, care au persistat și după o perioadă de 12 săptămâni fără tratament.

L-histidină

Monoclorhidrat de L-histidină

Polisorbat 20

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 5 ani

Soluția reconstituită

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare ale medicamentului în cursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 4 ore la frigider (2 ℃ - 8 ℃) sau 4 ore la temperatura camerei (20 ℃ - 25 ℃), cu excepția cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiții aseptice controlate și validate. Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată timp de până la 4 ore la frigider (2 °C - 8 °C) sau 4 ore la temperatura camerei (20 °C - 25 °C).

Soluția diluată

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare ale medicamentului în cursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 ore la frigider (2 °C - 8 °C) sau 8 ore la temperatura camerei (20 ℃ - 25 ℃), cu excepția cazului în care diluarea s-a realizat în condiții aseptice controlate și validate. Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile preparate a fost demonstrată timp de până la 24 ore la temperatura camerei (20 °C - 25 °C).

Nu utilizați medicamentul în cazul în care condițiile de păstrare depășesc limitele specificate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul exterior pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon (din sticlă transparentă de tip 1) închis cu dop (din cauciuc acoperit cu teflon), cu sigiliu din aluminiu și capac detașabil fără filet care conține loncastuximab tesirină 10 mg. Ambalaj cu un flacon.

Zynlonta conține o componentă citotoxică și trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice. Trebuie utilizate procedurile de manipulare și eliminare corespunzătoare ale medicamentelor antineoplazice și citotoxice.

Pe toată durata manipulării medicamentului trebuie respectate tehnicile aseptice corespunzătoare.

Medicamentul reconstituit nu conține conservanți și este indicat pentru administrarea unei singure doze.

Înaintea administrării, Zynlonta trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile și diluat într-o pungă de perfuzie intravenoasă conținând glucoză 5%.

Nici soluția reconstituită și nici soluția perfuzabilă diluată nu trebuie congelate sau expuse direct la lumina soarelui.

Calculați doza totală (în mg) necesară în funcție de greutatea corporală a pacientului și de doza prescrisă (vezi pct. 4.2).

* Este posibil să fie necesare mai multe flacoane pentru obținerea dozei calculate.

Reconstituirea pulberii pentru concentrat

* Reconstituiți fiecare flacon de pulbere pentru concentrat utilizând 2,2 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, îndreptând fluxul de apă spre peretele interior al flaconului, pentru a obține o concentrație finală de 5 mg/ml.

* Rotiți ușor flaconul, până la dizolvarea completă a pulberii. Nu agitați.

* Examinați soluția reconstituită pentru decelarea eventualelor modificări de culoare sau particule.

Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Soluția reconstituită nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare, este tulbure, sau dacă conține particule vizibile.

* Eliminați flaconul neutilizat după reconstituire dacă timpul de păstrare recomandat a expirat.

Diluare în pungă pentru perfuzie intravenoasă

* Extrageți volumul necesar de soluție reconstituită din flacon folosind o seringă sterilă. Eliminați orice reziduu neutilizat rămas în flacon.

* Adăugați doza calculată de soluție reconstituită de Zynlonta într-o pungă de perfuzie intravenoasă cu capacitatea de 50 ml care conține glucoză 5%.

* Amestecați ușor conținutul pungii de perfuzie intravenoasă, întorcând-o încet. Nu agitați.

* Nu s-au observat incompatibilități între Zynlonta și pungile de perfuzie intravenoasă fabricate din următoarele materiale care intră în contact cu medicamentul: policlorură de vinil (PVC), poliolefină (PO) și PAB (copolimer de etilenă și propilenă).

* Zynlonta trebuie administrat printr-o linie de perfuzie dedicată, prevăzută cu un filtru apirogen, steril, montat în linie sau încorporat (cu o dimensiune porilor de 0,2 sau 0,22 micrometri), cu captare redusă de proteine, și cu un cateter.

Zynlonta este strict pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

EU/1/22/1695/001

Data primei autorizări: 20 decembrie 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.