ZYNLONTA 10mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Zynlonta 10 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält10 mg Loncastuximab tesirin.

Nach der Rekonstitution enthält jeder Milliliter 5 mg Loncastuximab tesirin.

Loncastuximab tesirin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat aus einem auf CD19 abzielenden

Antikörper und einem alkylierenden Wirkstoff. Der Antikörper ist ein humanisierter monoklonaler

IgG1-Kappa-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters produziert wird. Das Konjugat ist SG3199, ein Pyrrolobenzodiazepin-(PBD-)Dimer, das alszytotoxisches Alkylans wirkt. Dieses ist über einen proteolytisch spaltbaren Valin-Alanin-Linker anden Antikörper gebunden. SG3199 wird in seiner Bindung an den Linker SG3249 bzw. Tesiringenannt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis gebrochen weißes lyophilisiertes Pulver, das wie eine geformte Masse ('cake“) aussieht.

Zynlonta wird angewendet als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des rezidivierten oderrefraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und des hochmalignen B-Zell-

Lymphoms (HGBL) nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien.

Zynlonta darf nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit der Diagnostikund Behandlung von Krebserkrankungen hat.

Die empfohlene Dosis von Zynlonta beträgt 0,15 mg/kg alle 21 Tage für 2 Zyklen, gefolgt von0,075 mg/kg alle 21 Tage für nachfolgende Zyklen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder

Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität.

Dexamethason-Prämedikation

Sofern nicht kontraindiziert, werden, um durch Pyrrolobenzodiazepin (PBD) bedingte toxische

Wirkungen abzumildern, 3 Tage lang zweimal täglich per os oder intravenös 4 mg Dexamethasonverabreicht, beginnend am Tag vor der Gabe von Zynlonta. Wird die Dexamethason-Prämedikationnicht am Tag vor der Zynlonta-Gabe begonnen, sollte mindestens 2 Stunden vor der Zynlonta-Gabemit einer peroralen oder intravenösen Dexamethason-Gabe begonnen werden.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Wurde eine geplante Zynlonta-Dosis nicht gegeben, so ist die Dosis so bald wie möglich nachzuholen.

Anschließend ist das Dosisregime so anzupassen, dass der Abstand von 21 Tagen zwischen den Dosenerhalten bleibt.

Tabelle 1 enthält Informationen zu Dosismodifikationen bei Auftreten von hämatologischen odernicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 1: Modifikationen der Zynlonta-Dosis bei hämatologischen odernicht-hämatologischen Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Schweregrad Dosismodifikation

Absolute Mit der Gabe von Zynlonta warten,

Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8) Neutrophilenzahl unter bis die Neutrophilenzahl wieder bei1 x 109/l 1 x 109/l oder darüber liegt

Thrombozytopenie Thrombozytenzahl unter Mit der Gabe von Zynlonta warten,(siehe Abschnitt 4.8) 50.000/µl bis die Thrombozytenzahl wiederbei 50.000/µl oder darüber liegt

Ödem oder Erguss Mit der Gabe von Zynlonta warten,(siehe Abschnitt 4.8) Grad 2 oder höher bis die Toxizität auf den Grad 1 oderdarunter abgeklungen ist

Andere Nebenwirkungen (siehe Mit der Gabe von Zynlonta warten,

Abschnitt 4.8) Grad 3 oder höher bis die Toxizität auf den Grad 1 oderdarunter abgeklungen ist

Wenn die Gabe von Zynlonta wegen einer durch Zynlonta bedingten Toxizität um mehr als 3 Wochenaufgeschoben wird, sollten die nachfolgenden Dosen um 50 % reduziert werden. Wenn nach derzweiten Dosis von 0,15 mg/kg (Zyklus 2) eine Toxizität eintritt, die eine Dosisreduktion erfordert,sollte der Patient in Zyklus 3 die Dosis von 0,075 mg/kg erhalten.

Tritt die Toxizität nach zwei wegen unerwünschter Ereignisse erfolgten Dosisreduktionen erneut auf,ist zu erwägen, die Behandlung mit Zynlonta auf Dauer abzubrechen.

Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Zynlonta erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Zynlonta erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Zynlonta wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr von 15 bis 29 ml/min)nicht untersucht. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung oder terminalen

Niereninsuffizienz (mit oder ohne Hämodialyse) auf die Pharmakokinetik von Loncastuximab tesirinsind nicht bekannt. Gegebenenfalls ist eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungenerforderlich, wenn diese Patienten Loncastuximab tesirin erhalten.

Für SG3199 zeigen Daten aus einem Tiermodell (Ratte) eine minimale renale Exkretion. Es liegenkeine klinischen Daten vor.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs[OGN] und Aspartataminotransferase [AST] > OGN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5 × OGN undbeliebige AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Zynlonta wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin >1,5 × OGN und beliebige AST) nicht untersucht.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine Überwachung auf Nebenwirkungen empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Loncastuximab tesirin bei Kindern und Jugendlichen im Altervon unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zynlonta ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Die Infusion wird über die Dauer von 30 Minuten über einen intravenösen Zugang verabreicht.

Ein Austreten von Zynlonta in das umgebende Gewebe (Extravasation) war mit Reizung, Schwellung,

Schmerzen und/oder Gewebeschädigung verbunden. Diese können schwer ausgeprägt sein (siehe

Abschnitt 4.8). Während der Gabe des Arzneimittels sollte die Infusionsstelle auf eine möglichesubkutane Infiltration überwacht werden.

Zynlonta muss unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal und mit aseptischer Technikrekonstituiert und verdünnt werden. Es muss über ein eigenes Infusionsset, bestehend aus einemsterilen, nicht-pyrogenen In-line- oder Add-on-Filter (Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometer) mitgeringer Proteinbindung und einem Infusionsschlauch, gegeben werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den monoklonalen

Antikörper gebunden ist (siehe Abschnitt 6.6 'Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung“).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Erguss und Ödem

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten wurden schwerwiegende Fälle von Erguss und Ödembeobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf neue oder sich verstärkende Ödeme oder Ergussbildungen zu beobachten.

Wenn ein Ödem oder Erguss vom Grad 2 vorliegt, soll mit der nächsten Gabe von Zynlonta gewartetwerden, bis die Toxizität abklingt. Bei Patienten, bei denen Symptome eines Pleuraergusses oder

Perikardergusses auftreten, wie neue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Brustschmerz und/oder

Aszites (z. B. Schwellung im Abdomen und Blähungen), ist eine diagnostische Bildgebung zuerwägen. Ein Ödem oder Erguss ist angemessen zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Zynlonta kann eine schwerwiegende oder schwere Myelosuppressioneinschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor jeder Gabe von Zynlonta ist das große Blutbild (Differentialblutbild) zu kontrollieren. Wenn

Zytopenien vorliegen, sind gegebenenfalls häufigere Kontrollen der Laborwerte und/oder eine

Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Zynlonta erforderlich.

Sofern geeignet, ist die prophylaktische Gabe eines Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor zuerwägen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten wurden tödliche und schwerwiegende Infektionen,einschließlich opportunistische Infektionen, gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf neue oder sich verstärkende, auf eine Infektion hinweisende Anzeichen und

Symptome zu überwachen. Im Fall einer Infektion vom Grad 3 oder 4 sollte die Gabe von Zynlontaunterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Lichtempfindlichkeitsreaktionen und Hautreaktionen

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten wurden schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet. Inklinischen Studien mit Zynlonta wurden Hautreaktionen mit oralen und topischen Kortikosteroidenund einer antipruriginösen Therapie behandelt (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf neue oder sich verstärkende Hautreaktionen, einschließlich

Lichtempfindlichkeitsreaktionen, zu überwachen. Im Fall einer schweren (Grad 3) Hautreaktion solltedie Gabe von Zynlonta unterbrochen werden, bis die Reaktion abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Exposition gegenüber direktem natürlichem oderkünstlichem Sonnenlicht, einschließlich der Exposition durch Glasfenster, zu minimieren oder zuvermeiden. Darüber hinaus sind sie anzuhalten, die Haut durch sonnendichte Kleidung und/oder

Sonnenschutzmittel vor Sonneneinstrahlung zu schützen. Bei Auftreten einer Hautreaktion oder eines

Hautausschlags ist gegebenenfalls ein Hautarzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 5.3).

Da Zynlonta eine genotoxische Komponente (SG3199) beinhaltet, welche Zellen beeinflusst, die sichaktiv teilen, kann es bei der Gabe an eine Schwangere den Embryo oder Feten schädigen.

Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für den Feten aufzuklären.

Frauen, die schwanger werden können, sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit

Zynlonta und für die Dauer von 10 Monaten nach der letzten Dosis eine effektive

Schwangerschaftsverhütung durchführen müssen. Männer mit Partnerinnen, die schwanger werdenkönnen, sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Zynlonta und für die Dauervon 7 Monaten nach der letzten Dosis eine effektive Schwangerschaftsverhütung durchführen müssen(siehe Abschnitt 4.6).

In nicht-klinischen Studien war Loncastuximab tesirin mit toxischen Wirkungen auf die Hodenverbunden. Entsprechend kann es bei Männern die reproduktive Funktion und die Fertilitätbeeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien mit Loncastuximab tesirin, freiem Tesirin, SG3199 und zugehörigen

Metaboliten zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt.

Es werden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen erwartet (siehe

Abschnitt 5.2).

Frauen, die schwanger werden können/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen, die schwanger werden können, sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit

Zynlonta und für die Dauer von 10 Monaten nach der letzten Dosis eine effektive

Schwangerschaftsverhütung durchführen müssen.

Da das Arzneimittel ein genotoxisches Potential hat, sind Männer mit Partnerinnen, die schwangerwerden können, darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Zynlonta und für die Dauervon 7 Monaten nach der letzten Dosis eine effektive Schwangerschaftsverhütung durchführen müssen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Loncastuximab tesirin bei Schwangeren vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit Loncastuximab tesirin durchgeführt.

Da Zynlonta eine genotoxische Komponente (SG3199) beinhaltet und sich aktiv teilende Zellenbeeinflusst, kann es bei Gabe an eine Schwangere den Embryo oder Feten schädigen. Die Anwendungvon Zynlonta während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzenfür die Frau überwiegt das potenzielle Risiko für den Feten. Zynlonta wird bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Vor Beginn der Behandlung mit Zynlonta sollte ein Schwangerschaftstest erfolgen.

Es liegen keine Daten zum Auftreten von Loncastuximab tesirin oder SG3199 in der menschlichen

Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchbildung vor. Ein

Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der

Behandlung mit Zynlonta und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Auf Grundlage der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien kann Loncastuximab tesirin bei

Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Daher sind Männer, die mit diesem

Arzneimittel behandelt werden, über die Möglichkeit aufzuklären, vor Behandlungsbeginn

Samenproben zu konservieren und in einer Samenbank aufbewahren zu lassen.

Zynlonta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde bei mit Loncastuximab tesirin behandelten

Patienten über Ermüdung (Fatigue) berichtet, was beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von

Maschinen zu berücksichtigen ist.

Die am häufigsten unter Loncastuximab tesirin gemeldeten Nebenwirkungen warenγ-Glutamyltransferase erhöht (35,8 %), Neutropenie (34,9 %), Ermüdung (Fatigue) (30,2 %), Anämie(28,8 %), Thrombozytopenie (28,4 %), Übelkeit (26,5 %), periphere Ödeme (23,3 %) und Ausschlag(20,0 %). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad ≥3) waren Neutropenie (24,2 %),γ-Glutamyltransferase erhöht (17,2 %), Thrombozytopenie (15,8 %), Anämie (11,6 %) und

Infektionen (9,8 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (3,3 %),

Abdominalschmerz, Dyspnoe und Pleuraerguss (jeweils 1,9 %). Lungeninfektionen wurden als miteinem tödlichen Verlauf assoziierte Nebenwirkung identifiziert (0,5 %).

Die häufigsten zu einem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen warenγ-Glutamyltransferase erhöht (8,8 %), periphere Ödeme (2,8 %), Thrombozytopenie (1,9 %), Pleura-und Perikarderguss (jeweils 1,4 %).

Die Häufigkeit einer Dosismodifikation oder Unterbrechung der Behandlung aufgrund von

Nebenwirkungen betrug 47,4 %. Die häufigste zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung warγ-Glutamyltransferase erhöht (3,3 %) und die häufigsten zu einem Aufschub der nächsten Dosisführenden Nebenwirkungen waren γ-Glutamyltransferase erhöht (17,7 %), Neutropenie (11,2 %) und

Thrombozytopenie (7,9 %).

Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen basieren auf 215 Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem DLBCL, die in zwei Monotherapie-Studien Zynlonta als Einzelsubstanz in Form einerintravenösen Infusion in der empfohlenen Anfangsdosis (0,15 mg/kg) erhielten. Von diesen nahmen145 Patienten an der Phase-II-Zulassungsstudie ADCT-402-201 (LOTIS-2) und 70 Patienten an der

Phase-I-Studie (ADCT-402-101) teil. Die Dauer der Exposition gegenüber Zynlonta betrug bei diesen

Patienten im Median 45 Tage (Spannweite: 1 bis 569 Tage).

Sofern nicht anders angegeben, beruhen die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf den Häufigkeitenaller Nebenwirkungen in den klinischen Studien, wobei ein Teil der Nebenwirkungen andere Ursachenals das Arzneimittel haben kann, wie z. B. die Erkrankung, andere Arzneimittel oder nicht damitzusammenhängende Ursachen.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeitskategorie angegeben:sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000,<1/1 000) und sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL unter Zynlontagemeldete Nebenwirkungen

MedDRA-SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und Pneumoniea (schließtparasitäre Lungeninfektion ein)

Erkrankungen Infektion der oberen

Atemwege

Infektion der unteren

Atemwege

Erkrankungen des Anämie Febrile Neutropenie

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Flüssigkeitsretention Überwässerung

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Lethargie

Nervensystems

Herzerkrankungen Perikarderguss Perikarditis

Erkrankungen der Pleuraerguss

Atemwege, des Dyspnoeb

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Abdominalschmerzc Aszites

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Übelkeit

Erkankungen der Haut Ausschlag Lichtempfindlichkeits- Pustulöserund des Pruritus reaktion Ausschlag

Unterhautgewebes Erythem Makulo-papulöser

Ausschlag

Hauthyper-pigmentierung

Juckender Ausschlag

Gesichtsschwellung

Bullöse Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Nackenschmerzen Muskuloskelettale

Bindegewebs- und Schmerzen in einer Beschwerden

Knochenerkrankungen Extremität Gliederbeschwerden

Rückenschmerzen

Schmerzen des

Muskel- und

Skelettsystems

Myalgie

Brustschmerzen die

Skelettmuskulaturbetreffend

Allgemeine Peripheres Ödem Gesichtsödem Generalisiertes

Erkrankungen und Ermüdung (Fatigue) Asthenie Ödem

Beschwerden am Periphere Schwellung Ödem

Verabreichungsort Schwellung

Thoraxschmerz nicht-kardialen Ursprungs

MedDRA-SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Untersuchungen γ-Glutamyltransferaseerhöht

Aspartataminotransferaseerhöht

Alaninaminotransferaseerhöht

Alkalische Phosphataseim Blut erhöhta Im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen vom Grad 5b Dyspnoe schließt Dyspnoe und Belastungsdyspnoe einc Abdominalschmerz schließt Abdominalschmerz, Abdominale Beschwerden, Schmerzen

Unterbauch und Schmerzen Oberbauch ein

Erguss und Ödem

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten traten schwerwiegende Fälle von Erguss und Ödem auf. Bei5,6 % der Patienten waren ein Ödem und Erguss vom Grad ≥3, bei 1,4 % der Patienten ein

Perikarderguss vom Grad 3 oder 4, bei 2,8 % der Patienten ein Pleuraerguss vom Grad 3, bei jeweils1,4 % der Patienten ein peripheres Ödem oder ein Aszites vom Grad 3 und bei 0,5 % der Patienteneine periphere Schwellung vom Grad 3 zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.4). Bei 5,1 % der Patientenführte ein Erguss oder Ödem zum Abbruch der Behandlung. Es gab keine Todesfälle infolge eines

Ergusses oder Ödems. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Ergusses oder Ödems vom Grad ≥3betrug 115 Tage bzw. 101 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Zynlonta kann eine schwere Myelosuppression hervorrufen. Bei 24,2 % der

Patienten kam es zu einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4, bei 15,8 % zu einer Thrombozytopenievom Grad 3 oder 4 und bei 11,6 % zu einer Anämie vom Grad 3 oder 4. Eine febrile Neutropenie tratbei 3,3 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Bei 1,9 % und 0,5 % der Patienten führte eine

Thrombozytopenie bzw. Neutropenie zum Abbruch der Behandlung. Kein Patient brach die

Behandlung wegen einer Anämie ab (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer

Grad 3 oder 4 Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie betrug 36,0 Tage, 28,5 Tage bzw.22,0 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten traten tödliche und schwerwiegende Infektionen auf,einschließlich opportunistischer Infektionen. Infektionen des Grades ≥3 traten bei 9,8 % der Patientenauf, wobei bei 0,5 % der Patienten eine tödliche Infektion auftrat (siehe Abschnitt 4.4). Bei 0,9 % der

Patienten führte eine Infektion zum Abbruch der Behandlung.

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten traten schwere Hautreaktionen auf. Bei 3,7 % der Patiententraten Hautreaktionen vom Grad 3 auf. Dazu gehörten Lichtempfindlichkeitsreaktion (1,4 %),

Ausschlag (0,9 %), Ausschlag pustulös (0,5 %), Ausschlag makulo-papulös (0,5 %) und Erythem(0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es gab keine Grad 4 oder Grad 5 Hautreaktionen. Drei (3) Patienten(1,4 %) brachen die Behandlung mit Zynlonta wegen einer Grad 1-2 Hautreaktion ab. Kein Patientbrach die Behandlung mit Zynlonta wegen einer schweren Hautreaktion ab. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten einer Grad 3 Lichtempfindlichkeitsreaktion betrug 32,0 Tage und die mediane Zeit bis zum

Auftreten einer anderen Grad 3 Hautreaktion betrug 56,0 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit Zynlonta behandelten Patienten wurden schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet. Inklinischen Studien mit Zynlonta wurden Hautreaktionen mit oralen und topischen Kortikosteroidenund einer antipruriginösen Therapie behandelt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Abnormale Leberfunktionstests des Schweregrads ≥3 traten bei 19,5 % der Patienten auf, wobei17,2 % der Patienten eine Grad 3 oder 4 Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (GGT) hatten. Eineerhöhte GGT führte bei 17,7 % der Patienten zu einer Dosisverzögerung, bei 3,3 % der Patienten zueiner Dosisreduktion und bei 8,8 % der Patienten zum Behandlungsabbruch. Eine erhöhte

Alaninaminotransferase vom Grad 3 wurde bei 2,8 % der Patienten, eine erhöhte alkalische

Phosphatase im Blut bei 1,4 % und eine erhöhte Aspartataminotransferase bei 0,9 % der Patientenfestgestellt. Erhöhte Bilirubinwerte im Blut wurden bei 2,8 % der Patienten festgestellt, wobei bei1,4 % der Patienten ein Grad 3 auftrat.

Erfahrungen nach der Zulassung

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus den Postmarketing-Berichten zu

Zynlonta identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größegemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen oder einen

Kausalzusammenhang mit der Exposition herzustellen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Teleangiektasie, Blase, vesikulärer Ausschlag(Häufigkeit nicht bekannt).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die symptomatische Behandlung und supportive Maßnahmen sollten zur Behandlung von Toxizitätenangewandt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische

Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörperund Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX22

Loncastuximab tesirin ist ein auf CD19 abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Die ausdem monoklonalen IgG1-Kappa-Antikörper bestehende Komponente bindet an humanes CD19, ein

Transmembran-Protein, welches auf der Oberfläche von Zellen exprimiert wird, die von der B-Zell-

Linie abstammen. Die SG3199-Komponente gehört zur Gruppe der kleinen Moleküle und ist ein als

Alkylans wirkendes PBD-Dimer.

Nach Bindung an CD19 wird Loncastuximab tesirin in die Zelle aufgenommen, wo es nachproteolytischer Spaltung SG3199 freisetzt. Das freigesetzte SG3199 bindet an die kleine Furche der

DNA und bildet stark zytotoxische Crosslinks zwischen DNA-Strängen, was in der Folge den Zelltodinduziert.

Eine höhere Loncastuximab tesirin-Exposition in Zyklus 1 war über die Dosisspanne von 0,015-0,2 mg/kg (das 0,1- bis 1,33-fache der maximalen empfohlenen Dosis) mit einer höheren Wirksamkeitverbunden. Eine höhere Loncastuximab tesirin-Exposition in Zyklus 1 war mit einer höheren Inzidenzeiniger Nebenwirkungen vom Grad ≥2, darunter Reaktionen im Bereich der Haut und Nägel,abnormale Leberfunktionstests und erhöhte γ-Glutamyltransferase, assoziiert.

Loncastuximab tesirin verursacht unter der maximalen empfohlenen therapeutischen Dosis von0,15 mg/kg in Zyklus 1 und Zyklus 2 keine ausgeprägte mittlere Verlängerung (d. h. >20 msec) des

QTc-Intervalls.

Die Wirksamkeit von Zynlonta wurde in der unverblindeten einarmigen Studie ADCT-402-201(LOTIS-2) untersucht, an der 145 Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffusemgroßzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) teilnahmen, die zuvor mindestens 2 systemische

Behandlungsregime erhalten hatten. Patienten mit großer Tumormasse (Bulky Disease, definiert alsjeder Tumor von ≥ 10 cm in seiner längsten Abmessung) waren wegen einer reduzierten Ansprechratevon der Studie ausgeschlossen. Ebenso waren Patienten mit aktivem Lymphom des

Zentralnervensystems ausgeschlossen. Die Patienten erhielten über 2 Zyklen Zynlonta 0,15 mg/kg im

Abstand von 3 Wochen und anschließend in nachfolgenden Zyklen 0,075 mg/kg alle 3 Wochen. Die

Behandlung erfolgte für die Dauer von 1 Jahr oder bei Vorliegen eines klinischen Nutzens länger bzw.bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht vertretbaren Toxizität.

Unter den 145 Patienten, die Zynlonta erhielten, betrug die mediane Anzahl von Zyklen 3(Spannweite: 1 bis 26); 60 % erhielten drei oder mehr Zyklen und 34 % erhielten fünf oder mehr

Zyklen. Zwölf (12) Patienten erhielten direkt im Anschluss an die Behandlung mit Zynlonta eine

Stammzelltransplantation.

Das mediane Alter der 145 Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Spannweite: 23 bis 94) und 14 %waren 75 Jahre oder älter, 59 % waren männlich und 94 % hatten einen Performance Status gemäß

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Bei 97 % der Patienten war die ethnische

Herkunft angegeben und von diesen waren 90 % weiß, 3 % schwarz und 2 % asiatisch. Bei 88 %lautete die Diagnose nicht weiter spezifiziertes DLBCL (NOS) (darunter 20 % mit aus einemniedriggradigen Lymphom hervorgegangenem DLBCL) und bei 7 % hochgradiges B-Zelllymphom.

Die mediane Anzahl von Vorbehandlungen betrug 3 (Spannweite: 2 bis 7): 43 % der Patienten hatten2 vorherige Therapien, 24 % hatten 3 vorherige Therapien und 32 % mehr als 3 vorherige Therapienerhalten. Bei 63 % der Patienten lag eine refraktäre Erkrankung vor und 17 % hatten bereits eine

Stammzelltransplantation und 9 % eine CAR-T-Zell-Therapie (CAR=chimärer Antigen-Rezeptor)erhalten.

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Beurteilung durch einunabhängiges Gremium (IRC für Independent Review Committee) anhand der Lugano-Kriterien ausdem Jahr 2014 bewertet (Tabelle 3). Die mediane Beobachtungsdauer betrug 7,8 Monate (Spannweite:0,3 bis 31).

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

Wirksamkeitsvariable Zynlonta

N = 145

Gesamtansprechrate gemäß IRCa, (95%-KI) 48,3% (39,9; 56,7)

Rate der Vollremissionen (95%-KI) 24,8% (18,0; 32,7)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen (Spannweite), Monate 1,3 (1,1; 8,1)

Gesamtansprechdauer N = 70

Median (95%-KI), Monate 13,4 (6,9; n.a.)

KI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht abschätzbara IRC = Independent Review Committee (unabhängiges Beurteilungsgremium), unter Verwendungder Lugano-Kriterien aus dem Jahr 2014

Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann es auch unter Loncastuximab tesirin bei den Patienten zueiner Immunantwort kommen. In der Studie ADCT-402-201 (LOTIS-2) wurden 0 von 134 Patientennach der Behandlung positiv auf Antikörper gegen Loncastuximab tesirin getestet.

Von den 145 Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom, die Zynlonta in der Studie ADCT-402-201(LOTIS 2) erhielten, waren 55 % 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in

Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zynlonta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Tabelle 4 gibt einen Überblick über die Exposition gegenüber Loncastuximab tesirin unter derzugelassenen empfohlenen Dosierung in Zyklus 2 und im Steady-State. Die Cmax von Loncastuximabtesirin war im Steady-State um 39,0 % niedriger als die Cmax nach der zweiten Dosis. Die Zeit bis zum

Erreichen des Steady-States betrug etwa 15 Wochen.

Tabelle 4: Parameter der Loncastuximab tesirin-Exposition

Zeitraum Cmax (ng/ml) AUCtau (ng * Tag/ml)

Zyklus 2 2.795 (36,4 %) 22.082 (46,0 %)

Steady-State 1.705 (31,6 %) 16.265 (34,9 %)

Cmax = Prognostizierte maximale Serumkonzentration; AUCtau = Fläche unter der Kurve über das

Dosisintervall.

Bei den Daten handelt es sich um geometrische Mittelwerte und Variationskoeffizienten (%CV)

Zynlonta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der

Anwendung durchgeführt.

Der geometrische Mittelwert (CV%) des Verteilungsvolumens von Loncastuximab tesirin betrug7,14 (22,9 %) Liter.

In-Vitro-Studien

SG3199 ist ein Substrat von P-Glycoprotein (P-gp), jedoch kein Substrat des Breast Cancer Resistance

Proteins (BCRP), der organischen Anionentransporter(-Polypeptide) (OATP)1B1 und OATP1B3 oderdes organischen Kationentransporters (OCT)1.

SG3199 bewirkt in klinisch relevanten unkonjugierten Konzentrationen keine Hemmung von P-gp,

BCRP, OATP1B1 und OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, OCT2,

OCT1, multi-antimikrobiellem Extrusionsprotein (MATE)1 und MATE2-K oder der

Gallensäurenexportpumpe (BSEP).

Metabolismus/Biotransformation

Es wird erwartet, dass die monoklonale-Antikörper-Komponente in Loncastuximab tesirin überkatabole Wege in kleine Peptide metabolisiert wird. Das Zytotoxin vom Typ der kleinen Moleküle,

SG3199, wird in vitro durch CYP3A4/5 metabolisiert.

Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme: SG3199 bewirkt in klinisch relevanten unkonjugierten

Konzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5.

Der geometrische Mittelwert (CV%) der Clearance von Loncastuximab tesirin nahm mit der Zeit von0,34 l/Tag (53,2 %) nach einer Einzeldosis auf 0,26 l/Tag (37,2 %) im Steady-State ab. Die mittlere(Standardabweichung) Halbwertszeit von Loncastuximab tesirin betrug im 1. Zyklus 15,8 (6,26) Tageund im Steady-State 20,5 (5,72) Tage.

Exkretion

Der Hauptexkretionsweg von SG3199 beim Menschen wurde nicht untersucht. Daten aus einem

Tiermodell (Ratte) zeigen eine minimale renale Exkretion. Es liegen keine klinischen Daten vor.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Loncastuximab tesirinin Abhängigkeit von den Faktoren Alter (20 - 94 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß vs.schwarz), Körpergewicht (42,1 bis 160,5 kg), ECOG-Status (0 bis 2) oder leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis <90 ml/min auf Grundlage der Cockcroft-Gault-Gleichung)beobachtet.

Die Clearance von Loncastuximab tesirin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis <90 ml/min auf Grundlage der Cockcroft-Gault-Gleichung)unterschied sich nicht signifikant von der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Für SG3199 zeigen Daten aus einem Tiermodell (Ratte) eine minimale renale Exkretion. Es liegenkeine klinischen Daten vor.

Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ OGN und AST > OGN, oder Gesamtbilirubin>1 bis 1,5 × OGN und beliebige AST) kann die Exposition gegenüber unkonjugiertem SG3199erhöhen. Es wurde jedoch keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Loncastuximab tesirin beobachtet.

Zynlonta wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin > 1,5 × OGN und beliebige AST) untersucht.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential mit Loncastuximab tesirin oder SG3199durchgeführt.

SG3199 war in einem In-vitro-Mikronucleus-Test und einem Chromosomenaberrationstest anhumanen Lymphozyten über einen klastogenen Effekt genotoxisch. Diese Ergebnisse stehen im

Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von SG3199 als kovalente DNA-Crosslinksinduzierender Wirkstoff. Die Ergebnisse eines bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) warenwegen der Zytotoxizität nicht eindeutig.

Es wurden keine speziellen Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren mit Loncastuximab tesirindurchgeführt.

Allerdings bewirkt die zytotoxische Komponente in Zynlonta, SG3199, DNA-Crosslinks, istgenotoxisch und wirkt toxisch auf sich schnell teilende Zellen. Dies lässt ein Potenzial fürembryofetale Toxizität annehmen.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Loncastuximab tesirin durchgeführt.

Die Ergebnisse von Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen intravenöses

Loncastuximab tesirin an Langschwanzmakaken (Cynomolgus-Affen) verabreicht wurde, weisendarauf hin, dass das Arzneimittel potenziell die reproduktive Funktion und Fertilität bei Männernbeeinträchtigen kann. Die Gabe von Loncastuximab tesirin alle 3 Wochen in einer Dosis von0,6 mg/kg für insgesamt 2 Dosen oder alle 3 Wochen in einer Dosis von 0,3 mg/kg für 13 Wochenbzw. insgesamt 5 Dosen hatte bei den Affen unerwünschte Befunde wie eine Verminderung von

Gewicht und/oder Größe der Hoden und Nebenhoden, eine Atrophie der Tubuli seminiferi, eine

Keimzelldegeneration und/oder eine verminderte Spermienzahl in den Nebenhoden zur Folge. Bei

Tieren bewirkt die Dosis von 0,3 mg/kg eine Exposition (AUC) in Höhe des etwa 3-fachen der beim

Menschen mit der maximalen empfohlenen Dosis [MRHD] von 0,15 mg/kg erzielten Exposition. Die

Befunde hatten sich am Ende der auf die 4- oder 13-wöchige Behandlungsphase folgenden12-wöchigen Erholungsphase nicht zurückgebildet.

Toxische Wirkungen

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Langschwanzmakaken war die intravenöse Gabevon Loncastuximab tesirin mit einer Nierentoxizität assoziiert, die sich unter anderem in einemerhöhten Nierengewicht und einer Nephropathie mit variabel reversibler Entzündung und Fibroseäußerte.

Bei Langschwanzmakaken wurden schwarze Punkte auf der Haut beobachtet, die möglicherweise aufeine Phototoxizität zurückzuführen sind. Diese bestanden nach einem 12-wöchigen behandlungsfreien

Zeitraum fort.

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder zusammen in einer Infusion verabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche5 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verabreicht werden. Wird sienicht sofort verabreicht, so liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung bis zur Anwendung inder Verantwortung des Anwenders und sollten 4 Stunden im Kühlschrank (2℃ - 8℃) oder 4 Stundenbei Raumtemperatur (20℃ - 25℃) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Die chemische undphysikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2℃ -8℃) oder 4 Stunden bei Raumtemperatur (20℃ - 25℃) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die fertige Infusionslösung sofort verabreicht werden. Wird sienicht sofort verabreicht, so liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung bis zur Anwendung inder Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden im Kühlschrank (2℃ - 8℃) oder 8 Stundenbei Raumtemperatur (20℃ - 25℃) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Die chemische undphysikalische Stabilität der fertigen Infusionslösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur(20℃ - 25℃) nachgewiesen.

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden, wenn die Lagerungsbedingungen diese Grenzwerteüberschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Typ-1-Klarglas) mit 10 mg Loncastuximab tesirin, verschlossen mit einem

Stopfen (Teflon-beschichtetes Gummi), einer Aluminium-Versiegelung und einer Flip-off

Schutzkappe aus Kunststoff. Packungsgröße mit einer Durchstechflasche.

Zynlonta enthält einen zytotoxischen Wirkstoff und sollte unter Aufsicht eines Arztes verabreichtwerden, der Erfahrung mit der Anwendung von zytotoxischen Wirkstoffen hat. Dabei sind die

Verfahren für den adäquaten Umgang mit und die adäquate Beseitigung von antineoplastischen undzytotoxischen Arzneimitteln einzuhalten.

Bei der Handhabung des Arzneimittels ist stets auf eine korrekte aseptische Technik zu achten.

Das rekonstituierte Produkt enthält keine Konservierungsmittel und ist ausschließlich für deneinmaligen Gebrauch bestimmt.

Zynlonta muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und vor der Verabreichung ineinem intravenösen Infusionsbeutel mit 5 %iger Glucose verdünnt werden.

Weder die rekonstituierte Lösung noch die verdünnte Infusionslösung dürfen eingefroren oder direkter

Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden.

Die erforderliche Gesamtdosis (mg) auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten und derverordneten Dosis berechnen (siehe Abschnitt 4.2).

* Möglicherweise wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt, um die erforderliche Dosis zuerreichen.

Rekonstitution des Pulvers zur Herstellung eines Konzentrats

* Jede Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit 2,2 ml sterilem

Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Dabei den Strahl auf die Innenwand der

Durchstechflasche richten, um eine Endkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

* Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist. Nichtschütteln.

* Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung sollte klar bisleicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich sein. Nicht verwenden, wenn dierekonstituierte Lösung verfärbt oder trübe ist oder sichtbare Partikel enthält.

* Die ungebrauchte Durchstechflasche verwerfen, wenn die empfohlene Lagerungszeit nach der

Rekonstitution überschritten wurde.

Verdünnung in einem intravenösen Infusionsbeutel

* Mit einer sterilen Spritze das erforderliche Volumen an rekonstituierter Lösung aus der

Durchstechflasche entnehmen. Einen nicht benötigten, in der Durchstechflasche verbliebenen

Rest, verwerfen.

* Das berechnete Dosisvolumen an rekonstituierter Zynlonta-Lösung in einen intravenösen

Infusionsbeutel mit 50 ml an 5%iger Glucose geben.

* Den Inhalt des Infusionsbeutels durch langsames Umwenden des Beutels vorsichtig mischen.

Nicht schütteln.

* Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Zynlonta und intravenösen Infusionsbeutelnbeobachtet, bei denen die Materialien Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (PO) und PAB (ein

Ethylen-Propylen-Copolymer) in Kontakt mit dem Arzneimittel kommen.

* Zynlonta muss über ein eigenes Infusionsset, bestehend aus einem sterilen, nicht-pyrogenen In-line- oder Add-on-Filter (Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometer) mit geringer

Proteinbindung und einem Infusionsschlauch, gegeben werden.

Zynlonta ist ausschließlich für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/22/1695/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.