ZUTECTRA 500UI soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Zutectra 500 UI soluţie injectabilă în seringă preumplută

Imunoglobulină umană anti-hepatită B

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană anti-hepatită B 500 UI (puritate minim 96% IgG)

Fiecare seringă preunplută a 1 ml de soluție conține: 150 mg proteină umană, cu un conţinut de anticorpi împotriva antigenului de suprafaţă (HBs) al virusului hepatitic B de 500 UI.

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG1: 59 %

IgG2: 35 %

IgG3: 3 %

IgG4: 3 %

Conţinutul maxim de IgA este de 6000 micrograme/ml.

Este produsă din plasmă de la donatori umani.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţia este limpede până la opalescentă şi incoloră până la culoarea galben pal cu un pH de 5,0-5,6 și o osmolalitate de 300-400 mOsm/kg. .

Prevenirea reinfecţiei cu virusul hepatitic B (VHB) la pacienţii adulţi cu AgHBs și ADN-VHB negativ, la cel puţin o săptămână după efectuarea unui transplant de ficat pentru insuficienţa hepatică indusă de hepatita B. Statusul ADN-VHB negativ trebuie confirmat într-un interval anterior de 3 luni înainte de THO (transplant hepatic ortotopic). Pacienții trebuie să aibă AgHBs negativ înainte de inițierea tratamentului.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor virostatice adecvate trebuie luată în considerație ca profilaxie standard a reinfecţiei cu virusul hepatitic B.

La pacienți adulți cu ADN-VHB negativ, după cel puțin o săptămână de la transplantul hepatic, se administrează subcutanat injecții cu Zutectra, în fiecare săptămână sau o dată la două săptămâni, în funcție de titrurile plasmatice minime de anticorpi anti-HBs.

Înaintea iniţierii tratamentului cu Zutectra administrat subcutanat, concentraţiile plasmatice adecvate de anticorpi anti-HB trebuie stabilizate prin administrarea, pe cale intravenoasă, a unei imunoglobuline anti-hepatită B, până la obţinerea unor concentraţii egale sau mai mari de 300 - 500 UI/l pentru a asigura o acoperire adecvată de anticorpi anti-HBs în timpul tranziţiei de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată. La pacienţii cu AgHBs negativ şi ADN-VHB negativ trebuie să se menţină concentraţii de anticorpi > 100 UI/l.

Doza poate fi stabilită în mod individual și ajustată de la 500 UI până la 1000 UI (în cazuri excepționale, până la 1500 UI), şi va fi administrată subcutanat sub formă de injecții în fiecare săptămână sau o dată la două săptămâni, în funcție de titrurile plasmatice de anticorpi anti-HBs și conform deciziei medicului curant. Trebuie să se mențină titruri de anticorpi > 100 UI/l.

Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru măsurarea concentraţiilor plasmatice de anticorpi anti-HBs. Titrurile plasmatice de anticorpi anti-HBs trebuie măsurate cel puțin o dată la 2-4 săptămâni, precum și la latitudinea medicului responsabil, timp de cel puțin jumătate de an.

Nu există nicio indicaţie relevantă pentru utilizarea Zutectra la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Numai pentru administrare subcutanată.

Când tratamentul este efectuat la domiciliu, injectarea medicamentului de către pacient sau de către persoana care îl asistă necesită instruirea acestora de către un medic cu experienţă în îndrumarea pacienţilor pentru tratamentul la domiciliu. Pacientul sau persoana care îl asistă vor fi instruiţi cu privire la tehnicile de injectare, menţinerea unui jurnal de tratament şi măsurile care trebuie luate în cazul unor evenimente adverse severe. Se impune o perioadă de supraveghere suficientă, în care să se obţină concentraţii plasmatice stabile de anticorpi anti-HBs mai mari de 100 UI/l, precum şi o schemă terapeutică stabilită: programul de monitorizare a titrurilor de anticorpi anti-HBs (vezi mai sus) trebuie urmat îndeaproape. În plus, pacientul sau persoana care îl asistă trebuie să respecte tehnica de injectare şi schema terapeutică, pentru asigurarea unor concentraţii plasmatice de anticorpi anti-HBs mai mari de 100 UI/l, după perioade prelungite, între măsurarea concentraţiilor.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la imunoglobuline umane. În special, în cazuri foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul care trebuie tratat prezintă anticorpi împotriva IgA.

Zutectra nu trebuie administrat intravascular.

Pentru a trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. De asemenea, această recomandare este valabilă și în cadrul tratamentului la domiciliu, în ceea ce priveşte documentarea în jurnalul de tratament, în decursul auto-administrării medicamentului.

Se va asigura faptul că Zutectra nu este administrat într-un vas sanguin, deoarece există riscul de şoc.

Dacă primitorul este un purtător de AgHBs, nu există beneficiu terapeutic al administrării acestui medicament.

Nu există date privind eficacitatea în profilaxia post-expunere.

Reacţiile de hipersensibilitate adevărate sunt rare.

Zutectra conţine o cantitate mică de IgA (vezi pct. 2). La persoanele cu deficit de IgA este posibilă apariţia anticorpilor IgA şi aceste persoane pot prezenta reacţii anafilactice după administrarea unor componente de sânge care conţin IgA. Ca urmare, medicul trebuie să evalueze beneficiul tratamentului cu Zutectra în raport cu riscul posibil de reacţii de hipersensibilitate.

Rar, imunoglobulina umană anti-hepatită B poate induce o scădere a tensiunii arteriale asociată cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobuline umane.

Complicaţiile posibile pot fi deseori evitate dacă există siguranţa că pacienții:

- nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, prin injectarea iniţială lentă a medicamentului;

- sunt atent monitorizaţi în vederea apariţiei oricăror simptome în timpul injectării. În special, pacienţii care nu au urmat tratament cu imunoglobulină umană normală, pacienții la care s-a efectuat conversia de la un alt medicament sau în cazul în care a existat un interval mare de timp de la administrarea injecției anterioare, trebuie monitorizați în timpul administrării primei injecții și timp de o oră după aceasta, pentru a detecta potențiale simptome adverse. Toți ceilalți pacienți trebuie observați timp de cel puţin 20 minute după administrare.

Suspectarea reacţiilor de tip alergic sau anafilactic necesită întreruperea imediată a injectării. În cazul şocului, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.

Interferenţa cu testarea serologică

După injectarea de imunoglobuline, creşterea tranzitorie a titrurilor plasmatice ale diferiţilor anticorpi transferaţi în mod pasiv în sângele pacientului poate determina rezultate fals pozitive la testarea serologică.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul pentru antiglobulină directă (TAD, testul Coombs direct).

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, screening-ul (trierea) donărilor individuale şi a rezervelor de plasmă, în vederea identificării markerilor specifici de infecţie şi includerea etapelor de producţie eficace pentru inactivarea sau eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, când se administrează medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, nu se poate exclude complet posibilitatea transmiterii microorganismelor infecţioase. Acest aspect este valabil, de asemenea, în cazul virusurilor necunoscute sau nou-apărute sau al altor microorganisme patogene.

Măsurile întreprinse sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC) şi pentru virusul hepatitic A (VHA) neîncapsulat. Măsurile întreprinse pot avea valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum este parvovirusul B19.

Există o experienţă clinică convingătoare privind absenţa transmiterii virusului hepatitei A sau parvovirusului B19 în cazul administrării imunoglobulinelor; de asemenea, conţinutul de anticorpi se consideră a avea o contribuţie importantă la siguranţa virală.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea imunoglobulinelor poate interfera cu apariţia răspunsului imun la vaccinuri cu virusuri vii atenuate, cum sunt vaccinurile anti-rubeolă, anti-parotidită epidemică, anti-rujeolă şi anti-varicelă, pentru o perioadă de 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie păstrat un interval de cel puţin 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.

Imunoglobulina umană anti-hepatită B trebuie administrată la trei până la patru săptămâni după vaccinarea cu astfel de vaccinuri cu virusuri vii atenuate; în cazul în care administrarea imunoglobulinei umane anti-hepatită B este absolut necesară, aceasta va fi efectuată în decursul unui interval de trei până la patru săptămâni după vaccinare, iar ulterior vaccinarea cu vaccinuri care conţin virusuri vii atenuate trebuie repetată la trei luni după administrarea imunoglobulinei umane anti-hepatită B.

În studiile clinice controlate nu s-a stabilit siguranţa utilizării medicamentului în timpul sarcinii umane şi, ca urmare, acesta nu se va administra decât cu precauţie la gravide. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.

În studiile clinice controlate nu s-a stabilit siguranţa utilizării medicamentului în timpul alăptării şi, ca urmare, acesta nu se va administra decât cu precauţie la femeile care alăptează.

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Imunoglobulina anti-hepatită B nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Majoritatea reacţiilor adverse la medicament (RAM) au fost de intensitate uşoară până la moderată. În cazuri izolate, imunoglobulinele umane normale pot cauza şoc anafilactic.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul a patru studii clinice finalizate, în cadrul cărora s-au administrat subcutanat 4810 doze de Zutectra şi în cadrul unui studiu non-intervenţional referitor la siguranţă, după punerea pe piaţă (PASS), în cadrul căruia s-au administrat 1006 doze.

RAM raportate în cele patru studii sunt rezumate şi grupate mai jos, în funcţie de clasificarea

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa per administrare a fost evaluată utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse Frecvenţă aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Rinofaringită Rare*

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Rare*

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Palpitații, disconfort cardiac Rare*

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Rare*

Tulburări respiratorii, toracice şi Durere orofaringiană Rare* mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Durere la nivelul etajului Mai puţin frecvente abdominal superior

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Prurit, erupție cutanată tranzitorie Rare* subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale Spasme musculare Rare* ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Durere la locul injectării, urticarie Frecvente locului de administrare la locul injectării, hematom la locul injectării, eritem la locul injectării

Astenie, oboseală Rare*

* raportări unice de caz

Reacţii adverse observate în cazul altor preparate care conţin imunoglobuline umane

În cazul administrării de imunoglobuline normale, pot să apară ocazional reacţii adverse cum sunt frisoane, cefalee, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgie, tensiune arterială mică şi dureri lombare moderate.

Rar, imunoglobulinele umane normale pot provoca o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar şi atunci când pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la o administrare precedentă.

Tumefacţie, senzaţie de durere, eritem, induraţie, senzaţie de căldură locală, prurit, echimoze şi erupţie cutanată tranzitorie.

Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţă, în ceea ce priveşte transmiterea agenţilor patogeni, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu se cunosc consecinţele supradozajului.

Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline, imunoglobuline specifice, imunoglobulină anti-hepatită B, codul ATC: J06BB04

Imunoglobulina anti-hepatită B conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un conţinut specific crescut de anticorpi împotriva antigenului de suprafaţă (HBs) al virusului hepatitei B.

Studiul clinic deschis, prospectiv, cu un singur grup de tratament a înrolat 23 de persoane la care s-a efectuat transplant hepatic, cărora li s-a administrat tratament profilactic cu imunoglobuline anti-hepatită B pe cale intravenoasă şi care au fost trecuţi ulterior la tratamentul cu Zutectra, administrat subcutanat. Doza săptămânală, cu administrate subcutanată, a fost de 500 UI la pacienţii cu o greutate < 75 kg (a fost permisă o creştere a dozei de până la 1000 UI, dacă din punct de vedere medical era necesară menţinerea unei concentraţii plasmatice de siguranţă mai mare de 100 UI) şi de 1000 UI la pacienţii cu greutatea ≥ 75 kg; la 2 pacienţi s-a administrat o doză mai mare iar la 2 pacienţi s-a utilizat o doză mai mică decât doza recomandată conform schemei de stabilire a dozei bazate pe greutate. Concentraţiile plasmatice de anticorpi anti-

HBs de 100 UI/l şi mai mari (criteriul de eficacitate principal) au fost menţinute la toţi pacienţii, în timpul perioadei de studiu de 18 până la 24 săptămâni. Intervalul de siguranţă mai mare de 100 UI/l reprezintă valoarea concentraţiei plasmatice general acceptată pentru profilaxia eficace împotriva reinfecţiei cu VHB, la pacienţii cu transplant hepatic care prezintă acest risc. Niciun pacient nu a prezentat reinfecţie cu VHB. Auto-administrarea a fost posibilă la majoritatea pacienţilor.

Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice ale anticorpilor anti-HBs, înainte de schimbarea tratamentului, a fost de 393±139 UI/l. Toţi pacienţii au utilizat medicamente antivirale.

Utilizând metoda Clopper Pearson, rata de eşec după 18 săptămâni a fost de 0% la pacienţii din grupul

IDT (cu intenţie de tratament) [IÎ 95 %: (0, 14,8 %)]. De asemenea, s-a identificat o rată de eşec de 0% în cadrul fazei facultative de extensie (săptămâna 24) [IÎ 95 %: (0, 20,6 %)].

Obiectivele studiului clinic în regim deschis, prospectiv, cu grup unic, efectuat la 66 pacienţi, au fost investigarea fezabilităţii auto-administrării la domiciliu (inclusiv a complianţei pacienţilor), eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate a Zutectra la o populaţie de pacienţi stabili, în timpul tratamentului pe termen lung pentru profilaxie împotriva reinfecţiei ficatului transplantat. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au trebuit să parcurgă o perioadă de instruire de cel puţin 29 zile, iar auto-administrarea la domiciliu putea începe cel mai devreme în ziua 36. Cu excepţia a 6 pacienţi care s-au retras înainte de ziua 36, toţi pacienţii au realizat auto-administrarea completă, la spital şi la domiciliu. Niciun pacient nu a întrerupt prematur studiul din cauza lipsei de fezabilitate a auto-tratamentului la domiciliu. În timpul fazei de tratament de 48 săptămâni, la toţi pacienţii s-au determinat titruri constante de anticorpi anti-HBs ≥ 100 UI/l, la toate evaluările, cu valori medii de 312,0 ± 103,5 UI/l la sfârşitul perioadei de tratament. În total, în timpul acestui studiu, la 53/66 pacienţi (80,3%) s-a utilizat medicaţie antivirală, iar la 13 pacienţi s-a administrat Zutectra în monoterapie. Nu s-a raportat niciun caz de reinfecţie cu virusul hepatitic B şi niciun pacient nu a avut

AgHBs pozitiv pe durata perioadei de tratament de 48 săptămâni. Nu s-au raportat evenimente adverse grave în asociere cu medicaţia studiului. Nu s-au observat cazuri letale în timpul studiului.

Obiectivele studiului clinic deschis, prospectiv, cu grup unic, au fost investigarea eficacității și siguranței Zutectra pentru prevenirea reinfecției cu virusul hepatitei B (VHB) la o săptămână sau mai mult după transplantul hepatic ortotopic la pacienții cu AgHBs și ADN-VHB negative. La momentul transplantului, 21 de pacienți (42,9%) au avut VHD pozitiv, iar pacienții cu HIV sau VHC pozitiv au fost excluși de la participarea la studiu. La 49 de pacienți s-au administrat subcutanat injecții cu

Zutectra 500 UI (1 ml) sau 1000 UI (2 ml) (în cazuri excepționale, doza a fost ajustată până la 1500 UI) o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni, în funcție de titrurile plasmatice minime de anticorpi anti-HBs. S-a planificat ca durata tratamentului individual per pacient să fie de până la 24 de săptămâni după transplant. Nu s-au înregistrat eșecuri terapeutice în timpul perioadei de studiu cu durata de 6 luni. La toți pacienții, la toate momentele specifice, au fost măsurate titruri plasmatice ale anticorpilor anti-HBs peste nivelul minim de siguranță la concentrația minimă >100 UI/l, indiferent de tipul administrării (de către investigator, persoana care acordă îngrijiri sau auto-administrare), schema de administrare a dozelor (500 UI, 1000 UI, 1500 UI) sau intervalele de administrare a tratamentului. Nu s-au observat semne clinice de reinfecție cu hepatita B și niciun pacient nu a avut un rezultat pozitiv la testele pentru AgHBs și ADN-VHB în timpul studiului, ceea ce confirmă o protecție eficientă împotriva reinfecției cu virusul hepatitei B prin administrarea pe cale subcutanată de Zutectra ca parte a tratamentului asociat cu terapia virostatică VHB la 8 - 18 zile după transplantul hepatic ortotopic. S-a raportat un eveniment advers non - grav, ca fiind asociat cu Zutectra (hematom la locul de injectare). Nu s-a observat niciun caz letal în timpul studiului.

Studiul non-intervenţional post-autorizare referitor la siguranţă (PASS 978) a inclus 61 pacienţi adulţi, la ≥ 6 luni după transplantul de ficat pentru insuficienţa hepatică indusă de hepatita B. Obiectivul studiului a fost acela de a evalua nivelul complianţei pacienţilor la Zutectra administrat subcutanat sub formă de auto-tratament pentru prevenirea reinfecţiei cu virusul hepatitic B. Pacienţii urmau să fie trataţi cu Zutectra conform informaţiilor şi dozelor recomandate în RCP. S-a putut demonstra complianţa prin determinarea titrurilor de anticorpi anti-HBs la 57 pacienţi (din 61 pacienţi) (93%), fără valori sub 100 UI/l şi un titru mediu al anticorpilor anti-HBs de 254,3 UI/l la vizita finală. În total, în timpul acestui studiu, la 42/61 pacienţi (68,9 %) s-a utilizat medicaţie antivirală, iar la 19 pacienţi s-a administrat Zutectra în monoterapie. Pe parcursul întregii perioade de observare nu s-au observat eşecuri ale tratamentului, definite drept rezultate pozitive pentru ADN-VHB şi AgHBs. Nu s-a observat nicio reinfecţie. Nu s-a raportat nici o reacţie adversă gravă. Nu s-a observat nici un cazur letal în timpul studiului.

Zutectra este absorbită lent în circulaţia sistemică a pacientului şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 2-7 zile.

IgG şi complexele IgG sunt descompuse la nivelul sistemului reticuloendotelial.

Zutectra are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 - 4 săptămâni. Acest timp de înjumătăţire plasmatică poate varia de la pacient la pacient.

Imunoglobulinele sunt constituenţi normali ai organismului uman şi, ca urmare, testul de toxicitate la speciile heterologe nu are relevanţă.

Într-un studiu privind toleranţa locală efectuat la iepuri nu s-a evidenţiat iritaţie care să poată fi atribuită administrării Zutectra.

Nu s-au efectuat alte studii non-clinice.

Glicină

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

În soluţia Zutectra nu trebuie adăugate alte medicamente, deoarece orice modificare a concentraţiei electrolitice sau a pH-ului poate determina precipitarea sau denaturarea proteinelor.

2 ani.

După îndepărtarea capacului de protecție de pe seringa preumplută, soluţia trebuie administrată imediat.

A se păstra şi transporta la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Un ml soluţie injectabilă în seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu dop (din bromobutil) şi un capac la extremitatea seringii (din cauciuc bromobutilic).

Cutii cu cinci seringi preumplute ambalate în blistere.

Acest medicament trebuie adus la temperatura camerei (aproximativ 23°C-27°C), înainte de utilizare.

Aspectul soluţiei poate varia de la limpede la opalescent și de la incolor la galben pal.

Nu trebuie utilizate soluţii tulburi sau care prezintă depozite.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

D-63303 Dreieich

Germania

Tel.: + 49 6103 801-0

Fax: + 49 6103 801-150

Email: mail@biotest.com

EU/1/09/600/001

Data primei autorizări: 30 noiembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 septembrie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.