ZUBSOLV 5.7mg / 1.4mg comprimate sublinguale prospect medicament

Fiecare comprimat sublingual de 0,7 mg/0,18 mg conține buprenorfină 0,7 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 0,18 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare comprimat sublingual de 1,4 mg/0,36 mg conține buprenorfină 1,4 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 0,36 mg de (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare comprimat sublingual de 2,9 mg/0,71 mg conține buprenorfină 2,9 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 0,71 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare comprimat sublingual de 5,7 mg/1,4 mg conține buprenorfină 5,7 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 1,4 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare comprimat sublingual de 8,6 mg/2,1 mg conține buprenorfină 8,6 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 2,1 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Fiecare comprimat sublingual de 11,4 mg/2,9 mg conține buprenorfină 11,4 mg (sub formă de clorhidrat) și naloxonă 2,9 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat sublingual

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, de formă ovală, cu lungimea de 6,8 mm și lățimea de 4,0 mm, marcat cu '.7” pe o față.

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, de formă triunghiulară, cu baza de 7,2 mm și înălțimea de 6,9 mm, marcat cu '1.4” pe o față.

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, de forma literei D, cu înălțimea de 7,3 mm și lățimea de 5,65 mm, marcat cu '2.9” pe o față.

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, de formă rotundă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu '5.7” pe o față.

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, cu formă de romb, cu lungimea de 9,5 mm și lățimea de 8,2 mm, marcat cu '8.6” pe o față.

Comprimat de culoare albă până la aproape albă, cu formă de capsulă, cu lungimea de 10,3 mm și lățimea de 8,2 mm, marcat cu '11.4” pe o față.

Tratament de substituție pentru dependența de opioide, în cadrul unui tratament medical, social și psihologic. Scopul asociat componentei naloxonă este acela de a descuraja utilizarea intravenoasă necorespunzătoare. Zubsolv este indicat utilizării la adulți și adolescenți cu vârsta peste 15 ani, care sunt de acord să fie tratați pentru adicție.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în gestionarea dependenței/adicției de opioide.

Zubsolv nu poate fi schimbat cu alte medicamente pe bază de buprenorfină, deoarece diferitele medicamente pe bază de buprenorfină au biodisponibilități diferite. Prin urmare, doza în mg poate să fie diferită între medicamente. După ce a fost identificată doza adecvată pentru un pacient, cu un medicament pe bază de buprenorfină, medicament respectiv nu trebuie schimbat cu alt medicament.

Dacă la un pacient se efectuează conversia de la un medicament pe bază de buprenorfină sau buprenorfină și naloxonă la altul, pot fi necesare ajustări ale dozei din cauza diferențelor potențiale de biodisponibilitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este recomandată utilizarea de multipli ai celor trei forme farmaceutice cu doze mai scăzute ale

Zubsolv pentru a substitui vreuna dintre cele trei forme farmaceutice cu doze mai crescute ( de exemplu în cazuri în care nu sunt disponibile temporar forme farmaceutice cu doze mai crescute) (vezi pct. 5.2).

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie luat în considerare tipul de opioid pentru care există dependență (și anume opioid cu durată lungă sau scurtă de acțiune), timpul de la ultima utilizare a opioidului și gradul dependenței de opioid. Pentru a evita precipitarea sevrajului, tratamentul de inducție cu buprenorfină/naloxonă sau buprenorfină trebuie administrat numai atunci când sunt prezente semne obiective și clare de sevraj (de exemplu, demonstrate printr-un scor care indică sevraj ușor până la moderat pe Scala clinică de evaluare a sevrajului la opioide, validată, COWS [Clinical

Opioid Withdrawal Scale])

* Pentru pacienții dependenți de heroină sau opioide cu durată scurtă de acțiune, prima doză de buprenorfină/naloxonă trebuie luată atunci când apar semne de sevraj, însă nu mai devreme de 6 ore de la momentul la care pacientul a utilizat ultima dată opioide.

* Pentru pacienții tratați cu metadonă, doza de metadonă trebuie redusă la maxim 30 mg/zi înainte de începerea terapiei cu buprenorfină/naloxonă. Trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătățire plasmatică al metadonei atunci când se începe administrarea de buprenorfină/naloxonă. Prima doză de buprenorfină/naloxonă trebuie luată atunci când apar semne de sevraj, însă nu mai devreme de 24 ore de la momentul la care pacientul a utilizat ultima dată metadonă. Buprenorfina poate precipita simptomele sindromului de sevraj la pacienții dependenți de metadonă

Terapie de inițiere (inducție)

Doza inițială recomandată pentru adulți și adolescenți cu vârsta de peste 15 ani este de 1,4 mg/0,36 mg sau 2,9 mg/0,71 mg pe zi. Poate fi administrat suplimentar Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg sau 2,9 mg/0,71 mg în prima zi, în funcție de necesitățile fiecărui pacient.

În timpul inițierii tratamentului, este recomandată supravegherea zilnică a administrării, în scopul asigurării plasării sublinguale corecte a dozei și al monitorizării răspunsului pacientului la tratament, pentru a determina ajustarea eficientă a dozei conform efectului clinic.

Doza de stabilizare și terapia de întreținere

În urma inducției tratamentului din ziua 1, pacientul trebuie stabilizat rapid cu o doză de întreținere adecvată prin titrare pentru a se atinge o doză care menține pacientul sub tratament și suprimă efectele de sevraj la opioide și este ghidată de reevaluarea statusului clinic și psihologic al pacientului. Doza maximă unică zilnică nu trebuie să depășească 17,2 mg de buprenorfină (de exemplu, administrată ca 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg sau 3 x 5,7 mg).

În timpul terapiei de întreținere, poate fi necesară restabilizarea periodică a pacientului pe o nouă doză de întreținere ca răspuns la schimbarea nevoilor pacientului.

Concentrația de 0,7 mg/0,18 mg este destinată utilizării în vederea adaptării precise a dozei pentru pacienți, în special în timpul reducerii treptate a tratamentului sau în cazul unor probleme de tolerabilitate în timpul reducerii treptate a dozei.

Medicii sunt încurajați să prescrie o schemă cu un singur comprimat, administrat o dată pe zi, atunci când este posibil, pentru a se reduce la minimum riscul de deturnare.

După ce s-a obținut o stabilizare satisfăcătoare, frecvența administrării de Zubsolv poate fi scăzută până la administrarea o dată la două zile a unei doze de două ori mai mari decât doza zilnică ajustată individual. De exemplu unui pacient stabilizat cu o doză zilnică de 8 mg/2 mg i se poate administra o doză de 16 mg/4 mg o dată la două zile, fără a i se administra nicio doză în celelalte zile. La unii pacienți, după obținerea unei stabilizări satisfăcătoare, frecvența administrării poate fi scăzută la o frecvență de administrare de 3 ori pe săptămână (spre exemplu, luni, miercuri și vineri. Doza de luni și miercuri trebuie să fie de două ori doza zilnică ajustată individual, iar doza de vineri trebuie să fie de trei ori doza zilnică ajustată individual, fără nicio doză în celelalte zile.) Totuși, doza administrată în oricare zi nu trebuie să depășească 17,2 mg de buprenorfină. S-ar putea ca pacienții care necesită o doză zilnică ajustată > 5,7 mg buprenorfină pe zi să considere această schemă ca nefiind adecvată.

După ce s-a obținut o stabilizare satisfăcătoare, dacă pacientul este de acord, doza poate fi redusă treptat până la o doză de întreținere mai scăzută; în unele cazuri favorabile, tratamentul poate fi întrerupt. Faptul că sunt disponibile doze de comprimat sublingual de 2 mg/0,5 mg și 8 mg/2 mg permite o scădere treptată a dozelor. Pentru pacienții care necesită o doză mai mică de buprenorfină, se poate folosi comprimatul sublingual de buprenorfină 0,4 mg. După întreruperea definitivă a administrării, pacienții trebuie monitorizați, pentru că este posibil să recidiveze.

Siguranța și eficacitatea buprenorfinei/naloxonei la pacienți cu vârsta peste 65 ani nu au fost stabilite.

Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Având în vedere că este posibil ca farmacocinetica buprenorfinei/naloxonei să fie modificată la pacienții cu insuficiență hepatică, se recomandă doze inițiale mai mici și o ajustare atentă a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (vezi pct. 5.2). Buprenorfina/naloxona este contraindicată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Nu este necesară modificarea dozei de buprenorfină/naloxonă la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă prudență în cazul administrării la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea buprenorfinei/naloxonei la copii cu vârsta sub 15 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Medicii trebuie să își avertizeze pacienții că administrarea pe cale sublinguală reprezintă singura cale eficientă și sigură pentru administrarea acestui medicament (vezi pct. 4.4). Comprimatul trebuie pus sub limbă, până se dizolvă în întregime. Pacienții nu trebuie să înghită sau să consume alimente sau băuturi până când comprimatul nu se dizolvă complet.

Zubsolv se dezintegrează în mod uzual în decurs de 40 de secunde, însă poate dura până la 5- 10 minute ca pacientul să simtă că a dispărut complet comprimatul din gură.

Dacă este necesar mai mult de un comprimat, acestea pot fi luate toate în același timp sau în două prize; cea de-a doua priză trebuie luată imediat după ce s-a dizolvat prima priză.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență respiratorie severă. Insuficiență hepatică severă.

Alcoolism acut sau delirium tremens.

Administrarea concomitentă de antagoniști de opioide (naltrexonă, nalmefenă) pentru tratamentul dependenței de alcool sau opioide.

Utilizarea necorespunzătoare, abuzul și deturnarea

Buprenorfina poate fi utilizată necorespunzător sau abuziv într-o manieră similară cu cea pentru alte opioide, legale sau ilegale. Printre riscurile utilizării necorespunzătoare sau abuzive a opioidelor se numără supradozajul, răspândirea infecțiilor virale cu difuziune hematogenă sau a infecțiilor localizate și sistemice, detresa respiratorie și leziunile hepatice. Utilizarea necorespunzătoare a buprenorfinei de către altă persoană decât pacientul vizat prezintă un risc suplimentar de creare de dependență la persoane noi care folosesc buprenorfina ca medicament principal de abuz și poate apărea dacă medicamentul este distribuit pentru utilizare ilegală direct de către pacientul vizat sau dacă medicamentul nu este protejat împotriva furtului.

Tratamentul sub-optimal cu buprenorfină/naloxonă poate determina utilizarea necorespunzătoare a medicamentului de către pacient, conducând la supradozaj sau la renunțarea la tratament. Pacientul care ia o doză mai mică de buprenorfină/naloxonă decât cea recomandată poate continua să răspundă la simptomele de sevraj necontrolate, administrându-și singur opioide, alcool sau alte hipnotice sedative, cum sunt benzodiazepinele.

Pentru a reduce la minimum riscul de utilizare necorespunzătoare, abuz sau deturnare, trebuie luate măsuri de precauție corespunzătoare atunci când se prescrie și se eliberează buprenorfină, cum ar fi evitarea prescrierii mai multor rețete deodată, într-o fază incipientă a tratamentului și efectuarea vizitelor de urmărire pentru monitorizarea clinică a pacientului, care să corespundă necesităților pacientului.

Combinarea buprenorfinei cu naloxonă în Zubsolv are scopul de a descuraja utilizarea necorespunzătoare sau abuzul de buprenorfină. Se preconizează că utilizarea necorespunzătoare pe cale intravenoasă sau intranazală a Zubsolv este mai puțin probabilă decât în cazul utilizării exclusiv a buprenorfinei, deoarece naloxona din Zubsolv poate precipita sevrajul persoanelor dependente de heroină, metadonă sau alți agoniști de opioide.

Opioidele pot provoca tulburări de respirație în somn, inclusiv apnee centrală în somn (CSA) și hipoxemie în somn. Utilizarea opiaceelor crește riscul de CSA într-o manieră dependentă de doză. A se lua în considerare scăderea dozei totale de opioide în cazul pacienților care prezintă CSA.

Au fost raportate câteva cazuri de deces din cauza depresiei respiratorii, în special în cazul în care buprenorfina a fost utilizată în asociere cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5) sau în cazul în care buprenorfina nu a fost utilizată conform informațiilor de prescriere. Au fost raportate și decese asociate administrării concomitente de buprenorfină și alte substanțe depresante cum sunt alcoolul sau alte opioide.

Dacă se administrează buprenorfină unor persoane care nu sunt dependente de opioide, care nu tolerează efectele opioidelor, poate apărea detresa respiratorie potențial letală.

Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți care suferă de astm bronșic sau insuficiență respiratorie (de exemplu, boală pulmonară obstructivă cronică, cord pulmonar, rezervă respiratorie scăzută, hipoxie, hipercapnie, detresă respiratorie pre-existentă sau cifoscolioză (curbare a coloanei ce poate duce potențial la lipsa de aer)).

Buprenorfina/naloxona poate produce detresă respiratorie severă, posibil letală, la copii și la persoanele nedependente în cazul ingestiei accidentale sau deliberate. Pacienții trebuie avertizați să păstreze blisterul în siguranță, să nu deschidă niciodată blisterul în avans, să nu îl lase îndemâna copiilor și a altor membri ai familiei și să nu ia acest medicament în prezența copiilor. În cazul ingestiei accidentale sau al suspiciunii de ingestie trebuie contactată imediat o unitate de primiri urgențe.

Depresia sistemului nervos central (SNC)

Buprenorfina/naloxona poate provoca somnolență, în special dacă este luată împreună cu alcool sau alte substanțe depresante ale sistemului nervos central (cum ar fi benzodiazepine, tranchilizante, sedative sau hipnotice, vezi pct. 4.5 și 4.7).

Utilizarea concomitentă a buprenorfinei/naloxonei și a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, poate determina sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie rezervată pacienților care nu au opțiuni de tratament alternative. Dacă se ia decizia de a prescrie buprenorfină/naloxonă concomitent cu medicamente sedative, trebuie alese cele mai scăzute doze eficace de medicament sedativ și duratele minime de tratament posibile. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă insistent ca pacienții și persoanele care îi îngrijesc să fie informați pentru a fi atenți la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a Zubsolv cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai

MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, poate determina sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice se justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al creșterilor dozei.

Printre simptomele sindromului serotoninergic se pot număra modificări ale stării psihice, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor.

Buprenorfina este un agonist parțial al receptorului opioid μ (miu), iar administrarea cronică produce dependență de tip opioid. Studiile efectuate la animale, precum și experiența clinică, au demonstrat că buprenorfina poate produce dependență, însă la un nivel mai scăzut comparativ cu un agonist complet, cum este morfina.

Întreruperea bruscă a tratamentului nu este recomandată, deoarece ar putea cauza un sindrom de sevraj care ar putea avea un debut tardiv.

Au fost raportate cazuri de leziuni hepatice acute la dependenții de opioide, atât în studii clinice, cât și în raportările de reacții adverse în urma punerii pe piață. Tulburările variază de la creșteri asimptomatice tranzitorii ale valorilor transaminazelor hepatice până la raportări de cazuri de insuficiență hepatică, necroză hepatică, sindrom hepatorenal, encefalopatie hepatică și deces. În multe cazuri, prezența unei afectări mitocondriale pre-existente (boală genetică, anomalii ale enzimelor hepatice, infecții cu virusul hepatitic B sau C, abuz de alcool, anorexie, utilizarea concomitentă de alte medicamente cu potențial hepatotoxic) și continuarea utilizării de medicamente intravenoase pot avea un rol cauzal sau favorizant. Acești factori subiacenți trebuie luați în considerare înainte de a prescrie buprenorfină/naloxonă și în timpul tratamentului.

Atunci când se suspectează un eveniment hepatic, este necesară o evaluare biologică și etiologică suplimentară. În funcție de constatări, medicamentul poate fi întrerupt cu prudență, astfel încât să se prevină apariția simptomelor de sevraj și revenirea la utilizarea de substanțe ilegale. Dacă se continuă tratamentul, trebuie monitorizată cu atenție funcția hepatică.

Când se începe tratamentul cu buprenorfină/naloxonă, medicul trebuie să ia în considerare profilul de agonist parțial al buprenorfinei și faptul că aceasta poate determina apariția sindromului de sevraj la pacienții dependenți de opioide, în special dacă este administrată la mai puțin de 6 ore de la ultima utilizare de heroină sau de alt opioid cu durată scurtă de acțiune, sau dacă este administrată la mai puțin de 24 ore după ultima doză de metadonă. Pacienții trebuie să fie monitorizați cu atenție în timpul perioadei de conversie a tratamentului, de la buprenorfină sau metadonă la buprenorfină/naloxonă, deoarece s-au raportat simptome de sevraj. Pentru a evita precipitarea simptomelor de sevraj, inducția cu buprenorfină/naloxonă trebuie efectuată atunci când sunt clare semne obiective de sevraj (vezi pct. 4.2).

Simptomele de sevraj pot fi asociate și cu o dozare sub-optimală.

Efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii buprenorfinei și naloxonei au fost evaluate într- un studiu efectuat după punerea pe piață. Având în vedere că și buprenorfina, și naloxona sunt metabolizate extensiv la nivel hepatic, s-au observat concentrații plasmatice de buprenorfină și naloxonă mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de sevraj, toxicitate sau supradozaj cu opioide precipitat, provocate de concentrațiile crescute de naloxonă și/sau buprenorfină.

Înainte de inițierea terapiei, se recomandă efectuarea de teste ale funcţiei hepatice inițiale și documentarea statusului aferent hepatitelor virale. Pacienții cu rezultat pozitiv la testele de hepatită virală, cărora li se administrează concomitent alte medicamente (vezi pct. 4.5) și/sau cei cu disfuncții hepatice existente prezintă risc mai ridicat de leziuni hepatice.

Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice (vezi pct. 4.4).

Comprimatele sublinguale de Zubsolv trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.3 și 5.2). Buprenorfina/naloxona este contraindicată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Eliminarea renală poate fi prelungită, având în vedere că 30% din doza administrată este eliminată pe cale renală. Metaboliții buprenorfinei se acumulează la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă prudență în cazul administrării la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Inhibitori ai CYP 3A4

Medicamentele care inhibă enzima CYP3A4 pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice de buprenorfină. Poate fi necesară o reducere a dozei de buprenorfină/naloxonă. La pacienții care urmează deja tratament cu inhibitori ai CYP3A4, doza de buprenorfină/naloxonă trebuie ajustată cu atenție, deoarece pentru acești pacienți poate fi suficientă o doză redusă (vezi pct. 4.5).

Efectele de clasă

Opioidele pot produce hipotensiune arterială ortostatică la pacienții tratați în regim ambulator.

Opioidele pot determina creșterea presiunii lichidului cefalorahidian, fapt care poate duce la convulsii, motiv pentru care opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu traumatisme craniene, leziuni intracraniene, în alte circumstanțe în care presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută, sau la pacienții cu un istoric de convulsii.

Opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu hipotensiune arterială, cu hipertrofie a prostatei sau cu stenoză uretrală.

Mioza indusă de opioide, modificările stării de conștiență sau modificările de percepție a durerii ca simptom al bolii pot interfera cu evaluarea pacientului sau pot complica stabilirea diagnosticului sau evoluția clinică a bolii concomitente.

Opioidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu mixedem, hipotiroidie sau insuficiență corticală suprarenală (de exemplu, boală Addison).

S-a demonstrat că opioidele determină creșterea presiunii intracoledociene și trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu disfuncție a tractului biliar.

Opioidele trebuie administrate cu precauție la pacienții vârstnici sau debilitați.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor monoaminoxidazei (IMAO) poate exacerba efectele opioidelor, pe baza experienței cu morfina (vezi pct. 4.5).

Conversia tratamentului de la un medicament care conține buprenorfină la altul

Doza în mg poate să difere între medicamentele care conțin buprenorfină și medicamentele nu pot fi schimbate între ele în mod direct. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atunci când se efectuează conversia de la un medicament care conține buprenorfină la altul, deoarece se pot observa diferențe de biodisponibilitate (vezi pct. 5.2) în unele cazuri individuale. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei.

Utilizare la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 15 și < 18 ani)

Din cauza lipsei de date la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 15 și < 18 ani), pacienții din această grupă de vârstă trebuie monitorizați mai îndeaproape pe parcursul tratamentului.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Zubsolv nu trebuie administrat în asociere cu:

* băuturi alcoolice sau medicamente ce conțin alcool, deoarece alcoolul amplifică efectul sedativ al buprenorfinei (vezi pct. 4.7).

Zubsolv trebuie utilizat cu prudență în cazul administrării concomitente cu:

* sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite

Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, determină creșterea riscului de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Trebuie limitate doza și durata utilizării concomitente a medicamentelor sedative (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie preveniți că este extrem de periculos să își autoadministreze benzodiazepine neprescrise atunci când iau acest medicament și trebuie, de asemenea, atenționați să utilizeze benzodiazepine concomitent cu acest produs doar conform instrucțiunilor medicului (vezi pct. 4.4).

* administrarea concomitentă de Zubsolv cu gabapentinoizi (gabapentinăă şi pregabalină) poate conduce la deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, sedare profundă, comă sau deces (vezi pct. 4.4).

* alte substanțe depresante ale sistemului nervos central, alți derivați de opioide (de exemplu, metadona, analgezicele și antitusivele), anumite substanțe antidepresante, antagoniști sedativi ai receptorilor H1, barbiturice, anxiolitice, altele decât benzodiazepinele, neurolepticele, clonidina și substanțele înrudite: aceste asocieri accentuează depresia sistemului nervos central. Nivelul redus al vigilenței poate face periculoasă conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

* în plus, poate fi dificil de obținut analgezia adecvată în condițiile administrării unui agonist complet de opioid la pacienți cărora li se administrează buprenorfină/naloxonă. Prin urmare, există riscul supradozării cu un agonist complet, în special atunci când se încearcă depășirea efectelor parțial agoniste ale buprenorfinei sau atunci când scad concentrațiile plasmatice ale buprenorfinei.

* medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori ai MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau antidepresive triciclice, întrucât riscul de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol este crescut (vezi pct. 4.4).

* naltrexona și nalmefena sunt antagoniști opioizi care pot bloca efectele farmacologice ale buprenorfinei. Administrarea concomitentă în timpul tratamentului cu buprenorfină/naloxonă este contraindicată, ca urmare a interacțiunii potențial periculoase care poate precipita un debut brusc al simptomelor prelungite și intense ale sevrajului la opioide (vezi cap. 4.3).

* inhibitori ai CYP3A4: un studiu al interacțiunii dintre buprenorfină și ketoconazol (un inhibitor potent al CYP3A4), a avut ca rezultat creșterea Cmax și a ASC (aria de sub curbă) ale buprenorfinei (aproximativ 50% și respectiv 70%) și într-o măsură mai mică, a norbuprenorfinei. Pacienții tratați cu Zubsolv trebuie monitorizați cu atenție și poate fi necesară reducerea dozei în cazul asocierii cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, inhibitori de protează cum sunt ritonavirul, nelfinavirul sau indinavirul sau antifungice azolice, cum sunt ketoconazolul sau itraconazolul, antibioticele macrolide).

* inductori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu buprenorfină poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice de buprenorfină, determinând un tratament posibil sub-optimal al dependenței opioide cu buprenorfină. Se recomandă ca pacienții tratați cu buprenorfină/naloxonă să fie monitorizați cu atenție în cazul administrării concomitente de inductori (de exemplu, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, rifampicină). Poate fi necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de buprenorfină sau de inductor al CYP3A4.

* conform experienței cu morfină, utilizarea concomitentă a inhibitorilor monoaminoxidazei (IMAO) poate exacerba efectele opioidelor.

Nu există sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea buprenorfinei/naloxonei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște riscul potențial pentru om.

Spre finalul sarcinii, buprenorfina poate induce detresa respiratorie la nou-născut, chiar și după o perioadă scurtă de administrare. Administrarea pe termen lung a buprenorfinei în timpul ultimelor trei luni de sarcină poate determina un sindrom de sevraj la nou-născut (de exemplu, hipertonie, tremor neonatal, agitație neonatală, mioclonie sau convulsii). Sindromul apare în general cu o întârziere de câteva ore până la câteva zile după naștere.

Ca urmare a timpului lung de înjumătățire al buprenorfinei, la finalul sarcinii trebuie luată în considerare monitorizarea nou-născutului timp de câteva zile pentru a preveni riscul de detresă respiratorie sau de sindrom de sevraj la nou-născut.

În plus, utilizarea de buprenorfină/naloxonă în timpul sarcinii trebuie evaluată de către medic.

Buprenorfina/naloxona trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă potențialul beneficiu depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă naloxona/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Buprenorfina și metaboliții acesteia se excretă în laptele matern la om. La șobolan, s-a demonstrat că buprenorfina inhibă secreția lactată. De aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Zubsolv.

Studiile la animale au evidențiat o reducere a fertilității la femele în cazul unor doze mari (expunere sistemică > 2,4 ori față de expunerea la om la doza maximă recomandată de 17,2 mg de buprenorfină, pe baza ASC) (vezi pct. 5.3).

Buprenorfina/naloxona are influență mică până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje atunci când se administrează pacienților dependenți de opioide. Acest medicament poate determina somnolență, amețeli sau afectarea gândirii, în special în perioada de inițiere a tratamentului și de ajustare a dozei. Dacă se ia în asociere cu alcool sau cu substanțe depresante ale sistemului nervos central, este posibil ca efectul să fie accentuat (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pacienții trebuie atenționați privind conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje periculoase în cazul în care buprenorfina/naloxona le-ar putea afecta negativ capacitatea de a se angaja în astfel de activități.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse legate de acest tratament, raportate în timpul studiilor clinice pivot, au fost constipația și simptomele asociate în mod frecvent cu sevrajul (adică insomnie, cefalee, greață, hiperhidroză și durere). Au fost considerate grave și unele raportări de convulsii, vărsături, diaree și valori crescute ale rezultatelor la testele funcției hepatice.

Tabelul 1 rezumă reacțiile adverse raportate în urma unor studii clinice pivot, în care 342 din 472 pacienți (72,5%) au raportat reacții adverse și reacțiile adverse raportate în cadrul supravegherii ulterioare punerii pe piață.

Frecvența reacțiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită folosind convenția următoare:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse legate de tratament, raportate în studiile clinice cu buprenorfină/naloxonă și în cadrul supravegherii ulterioare punerii pe piață

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută

Infecții și infestări Gripă Infecție de tract

Infecție urinar

Faringită

Rinită Infecție vaginală

Tulburări Anemie hematologice și Leucocitoză limfatice Leucopenie

Limfadenopatie

Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc anafilactic sistemului imunitar

Tulburări Inapetență metabolice și de Hiperglicemie nutriție Hiperlipidemie

Tulburări psihice Insomnie Anxietate Vise neobișnuite Halucinații

Detresă Agitație

Scăderea libido- Apatie ului Depersonalizare

Nervozitate Dependență de

Gânduri anormale droguri

Dispoziție euforică

Ostilitate

Tulburări ale Durere de cap Migrenă Amnezie Encefalopatie sistemului nervos Amețeală Hiperchinezie hepatică

Hipertonie Convulsii Sincopă

Parestezie Tulburări de

Somnolență vorbire

Tremor

Tulburări oculare Ambliopie Conjunctivită

Tulburări Mioză lacrimale

Tulburări acustice Vertij și vestibulare

Tulburări Angină pectorală cardiace Bradicardie

Palpitații

Tulburări Hipertensiune Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială arterială

Vasodilatație ortostatică

Tulburări Tuse Astm Bronhospasm respiratorii, Dispnee Detresă toracice și Căscat respiratorie mediastinale

Tulburări gastro- Constipație Dureri Ulcerație la Carii dentare intestinale Greață abdominale nivelul cavității

Diaree bucale

Dispepsie Modificări de

Flatulență culoare la nivelul

Vărsături limbii

Tulburări Hepatită hepatobiliare Hepatită acută

Icter

Necroză hepatică

Afecțiuni cutanate Hiperhidroză Prurit Acnee Angioedem și ale țesutului Erupție cutanată Alopecie subcutanat tranzitorie Dermatită

Urticarie exfoliativă

Uscăciunea pielii

Noduli la nivelul pieli

Tulburări Dorsalgie Artrită musculo- Artralgie scheletice și ale Spasme țesutului musculare conjunctiv Mialgie

Tulburări renale Anomalii ale Albuminurie și ale căilor urinei Disurie urinare Hematurie

Nefrolitiază

Retenție urinară

Tulburări ale Disfuncție erectilă Amenoree aparatului genital Tulburare de și sânului ejaculare

Menoragie

Metroragie

Tulburări Sindrom de sevraj Astenie Hipotermie Sindrom de sevraj generale și la la substanță Durere toracică la substanță, la nivelul locului de Frisoane nou-născut administrare Pirexie

Stare generală de rău

Durere

Investigații Valori anormale Creștere a Creștere a diagnostice ale funcției concentrației valorilor hepatice creatininei în transaminazelor

Scădere în sânge greutate

Leziuni, Leziuni Insolație intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Descrierea unor reacții adverse selectate

În cazul utilizării intravenoase necorespunzătoare a medicamentului, unele reacții adverse sunt atribuite mai degrabă utilizării necorespunzătoare decât medicamentului și includ reacții locale, uneori septice (abces, celulită) și hepatită acută potențial gravă, și au fost raportate și alte infecții, cum ar fi pneumonia sau endocardita (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu dependență de droguri semnificativă, administrarea inițială de buprenorfină poate produce un sindrom de sevraj similar cu cel asociat cu naloxona (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Detresa respiratorie ca rezultat al depresiei sistemului nervos central este principalul simptom ce necesită intervenție în cazul unui supradozaj, deoarece ar putea duce la stop respirator și deces.

Semnele supradozajului pot include, de asemenea, somnolență, ambliopie, mioză, hipotensiune arterială, greață, vărsături și/sau tulburări de vorbire.

Management

Trebuie luate măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea atentă a statusului respirator și cardiac al pacientului. Trebuie instituit tratamentul simptomatic al depresiei respiratorii și trebuie luate măsurile standard de terapie intensivă. Trebuie asigurate o cale respiratorie accesibilă și o ventilație asistată sau controlată a pacientului. Pacientul trebuie transferat într-un mediu în care sunt disponibile echipamente complete de resuscitare.

Dacă pacientul vomită, trebuie luate măsuri pentru a preveni aspirarea vomei.

Este recomandată utilizarea unui antagonist de opioide (cu alte cuvinte naloxonă), în pofida efectului modest pe care l-ar putea avea în ameliorarea simptomelor respiratorii determinate de buprenorfină, comparativ cu efectele sale în cazul medicamentelor cu efect agonist complet pentru opioide.

Dacă este utilizată naloxona, trebuie luată în considerare durata lungă de acțiune a buprenorfinei atunci când se stabilește durata tratamentului și a supravegherii medicale necesare pentru dispariția efectelor supradozajului. Naloxona poate fi eliminată mai rapid decât buprenorfina, permițând revenirea simptomelor controlate anterior ale supradozajului cu buprenorfină, astfel încât poate fi necesară o perfuzare continuă.

Dacă perfuzarea nu este posibilă poate fi necesară administrarea repetată a naloxonei. Vitezele de perfuzare intravenoasă trebuie ajustate în funcție de răspunsul pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, medicamente folosite pentru tulburări de dependență, codul ATC: N07BC51.

Buprenorfina este un agonist parțial/antagonist de opioide, care se leagă de receptorii cerebrali μ (miu) și k (kappa). Activitatea sa în cadrul tratamentului de întreținere opioid este atribuită proprietăților sale lent reversibile în ceea ce privește receptorii μ pentru opioide care, pe o perioadă prelungită, pot minimiza nevoia de substanță a pacienților dependenți.

Efectele de limitare a nivelului superior al agoniștilor de opioide au fost observate în studii de farmacologie clinică la pacienți dependenți de opioide.

Naloxona este un antagonist al receptorilor μ pentru opioide. Când se administrează oral sau sublingual în doze uzuale la pacienții cu sindrom de sevraj la opioide, naloxona prezintă puține efecte farmacologice sau deloc, datorită metabolizării sale aproape complete de prim pasaj. Totuși, când se administrează intravenos la pacienți dependenți de opioide, prezența naloxonei din Zubsolv produce efecte antagoniste marcate cu privire la opioide și sindrom de sevraj, descurajând astfel abuzul intravenos.

Datele privind eficacitatea și siguranța buprenorfinei/naloxonei provin în primul rând dintr-un studiu clinic cu durată de un an, care a inclus compararea randomizată, în regim dublu-orb, cu durată de 4 săptămâni a buprenorfinei/naloxonei, a buprenorfinei și a placebo, urmată de un studiu privind siguranța cu durată de 48 săptămâni efectuat cu buprenorfină/naloxonă. În acest studiu, 326 subiecți dependenți de heroină au fost randomizați (repartizați în mod aleatoriu)pentru a li se administra fie buprenorfină/naloxonă 16 mg pe zi, fie buprenorfină 16 mg pe zi, fie placebo. Pentru subiecții randomizați la oricare dintre tratamentele active, s-a început cu administrarea a 8 mg de buprenorfină în Ziua 1, urmată de 16 mg (două comprimate de 8 mg) de buprenorfină în Ziua 2. În Ziua 3, pacienții randomizați la administrarea de buprenorfină/naloxonă au fost trecuți la comprimatul combinat.

Subiecții au fost consultați zilnic la clinică (de luni până vineri) pentru administrarea dozelor și evaluarea eficacității. Pentru perioada week-end-urilor, li s-au furnizat doze pentru acasă. Comparația principală din studiu a fost evaluarea eficacității buprenorfinei și a buprenorfinei/naloxonei individual față de placebo. Procentajul de probe de urină recoltate de trei ori pe săptămână, care au fost negative pentru opioide care nu aparțin studiului, a fost statistic mai mare atât pentru buprenorfină/naloxonă față de placebo (p < 0,0001), cât și pentru buprenorfină față de placebo (p < 0,0001).

Într-un studiu în regim dublu-orb, cu mascarea dublă a formei farmaceutice, cu grupuri paralele, care a comparat soluția etanolică de buprenorfină cu o substanță activă de control cu efect agonist complet, 162 subiecți au fost randomizați pentru a li se administra soluție etanolică sublinguală de buprenorfină de 8 mg/zi (o doză care este aproximativ comparabilă cu o doză de 12 mg/zi de buprenorfină/naloxonă) sau două doze relativ mici de substanță activă de control, una dintre ele suficient de mică pentru a servi drept alternativă la placebo, în timpul unei faze de inducție cu durata de 3 - 10 zile, al unei faze de întreținere cu durata de 16 săptămâni și al unei faze de dezintoxicare cu durata de 7 săptămâni. Doza de buprenorfină a fost crescută până la doza de întreținere până în Ziua 3; dozele de substanță activă de control au fost crescute în mod mai treptat. Pe baza nivelului de păstrare în cadrul tratamentului și a procentajului de probe de urină recoltate de trei ori pe săptămână, cu rezultat negativ pentru opioide care nu aparțin studiului, buprenorfina a fost mai eficientă decât substanța de control în doză mică în ceea ce privește păstrarea în cadrul tratamentului a persoanelor dependente de heroină și reducerea utilizării de către acestea a opioidelor în timpul tratamentului.

Eficacitatea buprenorfinei, în doză de 8 mg pe zi, a fost similară cu cea a substanței active de control în doză moderată, dar nu a fost demonstrată echivalența.

Zubsolv se dezintegrează în mod uzual în decurs de 40 de secunde, însă poate dura până la 5- 10 minute ca pacientul să simtă că a dispărut complet comprimatul din gură.

Zubsolv comprimate sublinguale prezintă o biodisponibilitate mai mare decât comprimatele sublinguale convenționale. Prin urmare, doza în mg poate să fie diferită între medicamente. Zubsolv nu poate fi schimbat cu alte medicamente care conțin de buprenorfină.

În cadrul studiilor comparative privind biodisponibilitatea, Zubsolv 11,4/2,9 mg a prezentat o expunere la buprenorfină echivalentă cu buprenorfină/naloxonă 16/4 mg (2 x 8/2 mg), administrată sub formă de comprimate sublinguale convenționale; cu toate acestea, Zubsolv 2 x 1,4/0,36 mg a prezentat o expunere la buprenorfină cu 20% mai redusă față de buprenorfină/naloxonă 2 x 2/0,5 mg, administrată sub formă de comprimate sublinguale convenționale. Expunerea la naloxonă nu a fost mai crescută față de Zubsolv în cazul niciunui nivel dintre nivelurile de doză testate.

Buprenorfină

În cazul administrării pe cale orală, buprenorfina este supusă metabolizării de prim pasaj prin N- dezalchilare și glucuroconjugare la nivelul intestinului subțire și al ficatului. De aceea, utilizarea acestui medicament pe cale orală este inadecvată.

Există mici abateri ale parametrilor expunerii privind proporționalitatea cu doza a buprenorfinei, precum și abateri de la proporționalitatea compozițională strictă pentru formele farmaceutice cu cele trei concentrații mai scăzute (2,9/0,71, 1,4/0,36 și 0,7/0,18 mg) comparativ cu formele farmaceutice cu cele trei concentrații mai crescute. Prin urmare, nu trebuie utilizați multipli ai celor trei forme farmaceutice cu doze mai scăzute ale Zubsolv pentru a substitui niciuna dintre cele trei forme farmaceutice cu doze mai crescute ale Zubsolv.

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 90 de minute de la administrarea sublinguală. Concentrațiile plasmatice de buprenorfină au crescut odată cu creșterea dozei sublinguale de buprenorfină/naloxonă. Atât Cmax, cât și ASC ale buprenorfinei au crescut odată cu creșterea dozei, deși creșterea a fost mai mică decât proporțională cu doza.

Absorbția buprenorfinei este urmată de o fază de distribuție rapidă (timp de înjumătățire plasmatică prin distribuție între 2 și 5 ore).

Buprenorfina este foarte lipofilă, ceea ce duce la penetrarea rapidă a barierei hematoencefalice.

Buprenorfina este legată în proporție de aproximativ 96% de proteine, în principal de alfa și beta globulină.

Buprenorfina este metabolizată în principal prin N-dealchilare de către CYP3A4 microsomal hepatic.

Molecula mamă și metabolitul primar dealchilat, norbuprenorfina, sunt supuse ulterior glucuronidării. Norbuprenorfina se leagă de receptorii opioizi in vitro; cu toate acestea, nu se știe dacă norbuprenorfina contribuie la efectul global al buprenorfinei/naloxonei.

Eliminarea buprenorfinei este bi- sau tri-exponențială și prezintă un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal de 32 ore.

Buprenorfina este excretată în fecale (~70 %) prin excreția biliară a metaboliților glucuroconjugați, restul (~30 %) fiind eliminată în urină.

Naloxonă

În urma administrării pe cale sublinguală a buprenorfinei/naloxonei, concentrațiile plasmatice de naloxonă sunt reduse și scad rapid. Concentrațiile plasmatice medii de vârf ale naloxonei au fost prea scăzute pentru a evalua proporționalitatea dozei. Nu s-a constatat că naloxona afectează farmacocinetica buprenorfinei.

Naloxona este legată în proporție de aproximativ 45% de proteine, în principal de albumină.

Naloxona este metabolizată în ficat, în special prin glucuroconjugare, și se excretă în urină. Naloxona suferă o glucuronidare directă în naloxonă 3-glucuronidă, precum și o N-dealchilare și o reducere a grupei 6-oxo.

Naloxona este excretată în urină, cu un timp de înjumătățire mediu de eliminare din plasmă cuprins între 0,9 și 9 ore.

Nu sunt disponibile date referitoare la farmacocinetică de la pacienți vârstnici.

Eliminarea pe cale renală deține un rol relativ minor (~30%) în eliminarea totală a buprenorfinei/naloxonei. Nu este necesară ajustarea dozei în raport cu funcția renală, însă se recomandă prudență în cazul administrării la subiecți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii buprenorfinei și naloxonei au fost evaluate într- un studiu efectuat după punerea pe piață.

Tabelul 2 rezumă rezultatele unui studiu clinic în care expunerea după administrarea unei doze unice de buprenorfină/naloxonă sub formă de comprimat sublingual a fost determinată la subiecți sănătoși și la subiecți cu insuficiență hepatică.

Tabelul 2: Efectul insuficienței hepatice asupra parametrilor de farmacocinetică ai buprenorfinei și naloxonei în urma administrării (modificare față de subiecții sănătoși)

Parametru Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică Insuficiență hepatică farmacocinetic ușoară moderată severă (Clasa A conform (Clasa B conform (Clasa C conform clasificării Child- clasificării Child- clasificării Child-

Pugh) Pugh) Pugh) (n=9) (n=8) (n=8)

Buprenorfină

Cmax Creștere de 1,2 ori Creștere de 1,1 ori Creștere de 1,7 ori

ASCultimă Similar cu grupul de Creștere de 1,6 ori Creștere de 2,8 ori control

Naloxonă

Cmax Similar cu grupul de Creștere de 2,7 ori Creștere de 11,3 ori control

ASCultimă Scădere de 0,2 ori Creștere de 3,2 ori Creștere de 14,0 ori

În mod global, expunerea plasmatică la buprenorfină a crescut de aproximativ 3 ori la pacienții cu insuficiență hepatică severă, în timp ce expunerea plasmatică la naloxonă a crescut de 14 ori în cazul insuficienței hepatice severe.

Combinația de buprenorfină și naloxonă a fost investigată în studii de toxicitate acută și după doze repetate (până la 90 zile la șobolani), la animale. Nu s-a observat nicio amplificare sinergică a efectelor toxice. Reacțiile adverse au fost cauzate de activitatea farmacologică cunoscută a substanțelor cu efect agonist și/sau antagonist pentru opioide.

Asocierea (4:1) de clorhidrat de buprenorfină și clorhidrat de naloxonă nu a avut niciun efect mutagen într-un test de mutații bacteriene (testul Ames), și niciun efect clastogenic într-un test citogenetic in vitro pe limfocite umane sau într-un test intravenos pe micronuclei la șobolani.

Studiile asupra funcției de reproducere pentru administrarea pe cale orală de buprenorfină: naloxonă (raport 1:1) au evidențiat apariția embrioletalității la șobolani, în prezența toxicității materne la toate dozele. Cea mai mică doză studiată a reprezentat expuneri multiple de 1x pentru buprenorfină și de 5x pentru naloxonă, față de doza terapeutică maximă la om, calculată în mg/m². Nu s-au observat efecte toxice asupra dezvoltării la iepuri la doze materne toxice. Mai mult, nu au fost înregistrate efecte teratogene nici la șobolani, nici la iepuri. Nu s-a efectuat un studiu peri-postnatal cu buprenorfină/naloxonă; totuși, administrarea pe cale orală de doze mari de buprenorfină la femele pe parcursul gestației și alăptării a dus la dificultăți de parturiție (posibil ca urmare a efectului sedativ al buprenorfinei), la o mortalitate neonatală crescută și la o ușoară întârziere în ceea ce privește dezvoltarea anumitor funcții neurologice (reflexul de redresare pe suprafață și reflexul de tresărire) la șobolanii nou-născuți.

Administrarea de buprenorfină/naloxonă în dieta șobolanilor, în doză de 500 ppm sau mai mare, a determinat o reducere a fertilității, evidențiată prin scăderea ratelor de concepție la femele. O doză de 100 ppm în dietă (expunerea la buprenorfină fiind estimată la aproximativ 2,4x față de o doză la om de 17,2 mg de buprenorfină/naloxonă pe baza ASC, concentrațiile plasmatice de naloxonă fiind sub limita de detecție la șobolani) nu a prezentat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor.

A fost efectuat un studiu de carcinogenitate la șobolani cu buprenorfină/naloxonă în doze de 7, 30 și 120 mg/kg și zi, cu expunere estimată ca fiind multiplu de 3 până la 75 de ori față de o doză umană sublinguală zilnică echivalentă cu Zubsolv de 11,4 mg de buprenorfină, calculată în mg/m². În toate grupurile de doze au fost observate creșteri semnificative statistic ale incidenței adenoamelor benigne ale celulelor interstițiale testiculare (celule Leydig).

Manitol (E 421)

Acid citric (E 330)

Citrat de sodiu (E 331)

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Sucraloză

Levomentol

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearilfumarat de sodiu

Nu este cazul.

0,7 mg/0,18 mg 2 ani 1,4 mg/0,36 mg 4 ani 2,9 mg/0,71 mg 3 ani 5,7 mg/1,4 mg 4 ani 8,6 mg/2,1 mg 4 ani 11,4 mg/2,9 mg 4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC-OPA- Al- PVC/Al-PET-hartie cu închidere securizată pentru copii.

Dimensiuni de ambalaj cu 7, 28 sau 30 de comprimate sublinguale.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona

Spania

EU/1/17/1233/001

EU/1/17/1233/002

EU/1/17/1233/003

EU/1/17/1233/004

EU/1/17/1233/005

EU/1/17/1233/006

EU/1/17/1233/007

EU/1/17/1233/008

EU/1/17/1233/009

EU/1/17/1233/010

EU/1/17/1233/011

EU/1/17/1233/012

EU/1/17/1233/013

EU/1/17/1233/014

EU/1/17/1233/015

EU/1/17/1233/016

EU/1/17/1233/017

EU/1/17/1233/018

Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri: 27 iulie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.