ZUBSOLV 5.7mg / 1.4mg sublingualtabletten merkblatt medikamente

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg Sublingualtabletten

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg Sublingualtabletten

Zubsolv 2,9 mg/0,71mg Sublingualtabletten

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg Sublingualtabletten

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg Sublingualtabletten

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg Sublingualtabletten

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg Sublingualtabletten

Jede 0,7 mg/0,18 mg Sublingualtablette enthält 0,7 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 0,18 mg Naloxon(als Hydrochlorid-Dihydrat).

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg Sublingualtabletten

Jede 1,4 mg/0,36 mg Sublingualtablette enthält 1,4 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 0,36 mg Naloxon(als Hydrochlorid-Dihydrat).

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg Sublingualtabletten

Jede 2,9 mg/0,71 mg Sublingualtablette enthält 2,9 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 0,71 mg Naloxon(als Hydrochlorid-Dihydrat).

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg Sublingualtabletten

Jede 5,7 mg/1,4 mg Sublingualtablette enthält 5,7 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 1,4 mg Naloxon (als

Hydrochlorid-Dihydrat).

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg Sublingualtabletten

Jede 8,6 mg/2,1 mg Sublingualtablette enthält 8,6 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 2,1 mg Naloxon (als

Hydrochlorid-Dihydrat).

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg Sublingualtabletten

Jede 11,4 mg/2,9 mg Sublingualtablette enthält 11,4 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 2,9 mg Naloxon(als Hydrochlorid-Dihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Sublingualtablette

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tabletten, 6,8 mm lang und 4,0 mm breit, mit der Prägung '.7“ auf einer

Seite.

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, dreieckige Tabletten, 7,2 mm breit an der Basis und 6,9 mm hoch, mit der Prägung'1.4“ auf einer Seite.

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, D-förmige Tabletten, 7,3 mm hoch und 5,65 mm breit, mit der Prägung '2.9“ aufeiner Seite.

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten, 7 mm Durchmesser, mit der Prägung '5.7“ auf einer Seite.

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, diamantförmige Tabletten, 9,5 mm lang und 8,2 mm breit, mit der Prägung '8.6“auf einer Seite.

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg Sublingualtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Tabletten, 10,3 mm lang und 8,2 mm breit, mit der Prägung '11.4“auf einer Seite.

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer

Maßnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Zubsolv istzur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren angezeigt, die einer Suchtbehandlungzugestimmt haben.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von

Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen.

Zubsolv ist nicht mit anderen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln austauschbar, da unterschiedliche

Buprenorphin-haltige Arzneimittel eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit haben. Aus diesem Grund kann sichdie in mg angegebene Dosis je nach Arzneimittel unterscheiden. Sobald die angemessene Dosis mit einembestimmten Buprenorphin-haltigen Arzneimittel für einen Patienten bestimmt wurde, sollte dieses

Arzneimittel nicht durch ein anderes ersetzt werden.

Wenn ein Patient zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln oder Buprenorphin- und Naloxon- haltigen

Arzneimitteln wechselt, sind eventuelle Dosisanpassungen aufgrund der potenziellen Unterschiede in der

Bioverfügbarkeit notwendig (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Es wird nicht empfohlen, ein Vielfaches der drei niedrigsten Zubsolv-Dosen als Ersatz für eine der dreihöheren Dosierungen anzuwenden (z. B. in Fällen, wenn die höhere Dosierung vorübergehend nichtverfügbar ist) (siehe Abschnitt 5.2).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames

Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigtwerden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon oder

Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B.

kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid

Withdrawal Scale, COWS anzeigt, als Richtwert verwendet werden).

* Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste Dosis

Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach derletzten Opioidanwendung angewendet werden.

* Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Buprenorphin/Naloxon-

Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin/Naloxon-

Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis

Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24

Stunden, nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphinkann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Initialtherapie (Einleitung)

Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt 1,4 mg/0,36 mg oder 2,9mg/0,71 mg täglich. In Abhängigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten kann am ersten Tag zusätzlich eine

Sublingualtablette Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg oder 2,9 mg/0,71 mg angewendet werden.

Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die

Tablette korrekt unter die Zunge gelegt wird und um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie beobachtenzu können, auf dessen Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisstabilisierung und Erhaltungstherapie

Nach Einleitung der Behandlung an Tag 1 muss der Patient schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosiseingestellt werden, indem die Dosis so titriert wird, dass er die Behandlung beibehält und

Opioidentzugserscheinungen unterdrückt werden; maßgebend ist dabei die Neubewertung des klinischen undpsychologischen Zustands des Patienten. Die maximale tägliche Einzeldosis von 17,2 mg Buprenorphin(beispielsweise angewendet als 11,4 mg + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg oder 3 x 5,7 mg) sollte nicht überschritten werden.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten

Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Die Stärke 0,7 mg/0,18 mg soll zur Feineinstellung der Dosis bei Patienten verwendet werden, insbesonderewährend des Ausschleichens der Behandlung oder im Fall von Verträglichkeitsproblemen während der Titration.

Ärzte sind aufgefordert, möglichst ein Dosierungsschema mit nur einer Tablette einmal täglich zu verordnen, umdas Risiko der Abzweigung zum illegalen Gebrauch zu minimieren.

Seltenere als einmal tägliche Gabe

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Zubsolv auf ein 2-

Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. Inbestimmten Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierungauf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (z. B. montags, mittwochs und freitags. Die Montags- unddie Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis. Die

Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen. An den übrigen Tagen erfolgenkeine Dosisgaben.) Die an einem Tag gegebene Dosis sollte jedoch 17,2 mg Buprenorphin nicht übersteigen. Für

Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 5,7 mg Buprenorphin/Tag benötigen, ist dieses Behandlungsschemamöglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosisallmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen Fällen kann die

Therapie beendet werden. Die Verfügbarkeit von sechs verschiedenen Tablettenstärken unterstützt dieindividuelle Dosistitration und das individuelle Ausschleichen. Nach dem medizinischen Entzug sind die

Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten über 65

Jahren vor. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert seinkann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosenund eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Änderung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame undsichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette muss bis zurvollständigen Auflösung unter der Zunge gehalten werden. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine

Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Zubsolv zerfällt normalerweise innerhalb von 40 Sekunden. Es kann aber 5 bis 10 Minuten dauern, bis der

Patient das Gefühl hat, dass die Tablette vollständig aus dem Mund verschwunden ist.

Wenn mehr als eine Tablette erforderlich ist, können alle gleichzeitig oder auf zwei Portionen aufgeteiltangewendet werden. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere respiratorische Insuffizienz.

Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.

Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder

Opioidabhängigkeit.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nichtbestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen

Anwendung sind z.B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen undsystemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von

Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risikoneuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vombetreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen

Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den

Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der einezu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der

Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen,reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen

Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete

Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosengleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen

Überwachung angesetzt werden.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Zubsolv sollen nicht bestimmungsgemäßer Gebrauchund Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in Zubsolv das Auftretenvon Entzugssymptomen bei von Heroin, Methadon oder sonstigen Opioid- Agonisten abhängigen Personenbeschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Zubsolv missbräuchlich intravenös oder intranasalappliziert wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener

Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikosfür eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der

Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter

Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nichtgemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit dergleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol undanderen Opioiden, berichtet.

Bei Anwendung von Buprenorphin bei nicht opioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den

Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronischobstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie,vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziellresultierender Atemnot)) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher

Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen.

Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die

Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitgliederunzugänglich aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher

Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

Das Zentrale Nervensystem (ZNS) dämpfende Wirkung

Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oderzentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommenwird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten

Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oderverwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risikenist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für diees keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verordnung von

Zubsolv zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendetwerden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf

Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhangwird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe

Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern,selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) odertrizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen

Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird einesorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes,autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerungoder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zur Abhängigkeitvom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur

Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen

Agonisten, z. B. Morphin.

Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom mitverzögertem Eintritt führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fällevon akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passagerenasymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose,hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehendemitochondriale Störungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderenpotenziell hepatotoxischen Arzneimitteln) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlichsein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und während der Therapie müssendiese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden.

Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierungerforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um

Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie istdie Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt über das partiell agonistische

Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zumbeschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6

Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24

Stunden nach der letzten Methadon- Dosis verabreicht wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von

Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genau beobachtet werden, da über Entzugssymptomeberichtet wurde.

Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte die Einleitung der Behandlung mit

Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxonwurde in einer Anwendungsbeobachtung untersucht. Da Buprenorphin und Naloxon extensiv in der Lebermetabolisiert werden, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung verglichenmit gesunden Personen nach einer Einzeldosisgabe erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxonfestgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von ausgeprägten Opioidentzugserscheinungenund einer durch erhöhte Buprenorphin- und/oder Naloxonkonzentration verursachten Toxizität oder

Überdosierung überwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durch-zuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestetwerden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden

Leberfunktionsstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Es wird eine regelmäßige

Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zubsolv Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Buprenorphin/Naloxon sind bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.

Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A-Hemmer

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen.

Daher kann eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit

CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxon vorsichtig erfolgen,da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Klasseneffekte

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, sodass Opioidebei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des

Liquordrucks oder bei Patienten mit Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenoseangewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der

Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die

Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus

Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit

Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der

Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln

Die in mg angegebene Dosis kann sich zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln unterscheiden, und die

Arzneimittel sind nicht direkt untereinander austauschbar. Daher sollten die Patienten beim Wechsel aufunterschiedliche Buprenorphin-haltige Arzneimittel überwacht werden, da Unterschiede in der Bioverfügbarkeit(siehe Abschnitt 5.2) in einigen individuellen Fällen bemerkbar sein können. Aus diesem Grund könnten

Dosisanpassungen erforderlich sein.

Anwendung bei Jugendlichen (Alter 15 bis < 18 Jahre)

Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 bis < 18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppewährend der Therapie engmaschiger überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Zubsolv sollte nicht zusammen angewendet werden mit:

* Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von

Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Zubsolv zusammen mit:

* Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln,

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie

Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression,

Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer dergleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimittel sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4)..

Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepinegleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem daraufhinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres

Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

* Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kannzu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

* Anderen zentral dämpfenden Mitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und

Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen

Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese

Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund derherabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zubedienen.

* Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten, die

Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher besteht die

Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiellagonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegelsinken.

* Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer(Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer(Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das

Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe

Abschnitt 4.4).

* Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von

Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer Behandlung mit

Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches

Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

* CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einemstarken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für

Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen.

Patienten, die Zubsolv erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter

Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Protease- Hemmern Ritonavir, Nelfinavir oder

Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika)möglicherweise einer Dosisreduzierung.

* CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kanndie Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen

Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die

Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-

Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

* Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehendvon der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen.

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Buprenorphin/Naloxon bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine

Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während derletzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B.

Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im

Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der

Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines

Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte der Einsatz von Buprenorphin/Naloxon während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältigüberprüft werden. Buprenorphin/Naloxon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wennder potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und dessen

Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass

Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen sollte deshalb während der Behandlung mit Zubsolvunterbrochen werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt(systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von17,2 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten) (siehe Abschnitt 5.3).

Buprenorphin/Naloxon hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Das Arzneimittel kann

Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei

Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit

Alkohol oder Arzneimitteln angewendet wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystemausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, da

Buprenorphin/Naloxon ihre diesbezüglichen Fähigkeiten beeinträchtigen kann.

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studienbeschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiertsind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete

Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhö und erhöhten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegendbeurteilt.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien, in denen 342 von 472

Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen berichteten, sowie die Nebenwirkungen, die nach Markteinführungberichtet wurden, zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach

Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Grippe Harnwegsinfektionparasitäre Infektion Vaginalinfektion

Erkrankungen Pharyngitis

Rhinitis

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des Leukozytose

Lymphsystems Leukopenie

Lymphadenopathie

Erkrankungen des Überempfindlichke Anaphylaktischer

Immunsystems it Schock

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörunge Appetitn Hyperglykämie

Hyperlipidämie

Psychiatrische Schlaflosigkeit Angstgefühl Abnorme Träume Halluzinationen

Erkrankungen Depression Agitiertheit

Verminderte Apathie

Libido Depersonalisation

Nervosität Arzneimittelabhäng

Abnormes igkeit

Denken Euphorie

Feindseligkeit

Erkrankungen des Kopfschmerzen Migräne Amnesie Hepatische

Nervensystems Schwindel Hyperkinesie Enzephalopathie

Hypertonie Krampfanfall Synkope

Parästhesie Sprachstörung

Somnolenz Tremor

Erkrankungen des A mblyopie Konjunktivitis

Auges TSorämnneonflelunszs störun Miosisg

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Angina pectoris

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Hypertonie Hypotonie Orthostatische

Vasodilatation Hypotonie

Erkrankungen der Husten Asthma Bronchospasmus

Atemwege, des Dyspnoe Atemdepression

Brustraums und Gähnen

Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation Abdominalschmer Mundulzerationen Karies

Gastrointestinaltrakt Übelkeit z Verfärbung ders Diarrhö Zunge

Dyspepsie

Flatulenz

Leber- und Hepatitis

Gallenerkrankungen Akute Hepatitis

Gelbsucht

Hepatische Nekrose

Hepatorenales

Syndrom

Erkrankungen der Hyperhidrosis Pruritus Akne Angioödem

Haut und des Hautausschlag Alopezie

Unterhautzellgewebe Urtikaria Dermatitiss exfoliativa

Trockene Haut

Raumforderung der

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Arthritis

Bindegewebs- und Arthralgie

Knochenerkrankung Muskelspasmenen Myalgie

Erkrankungen der Anomalie des Albuminurie

Nieren und Urins Dysurie

Harnwege Hämaturie

Nephrolithiasis

Harnretention

Erkrankungen der Erektionsstörunge Amenorrhoe

Geschlechtsorgane n Ejakulationsstörungund der Brustdrüse Menorrhagie

Metrorrhagie

Allgemeine Arzneimittelentz Asthenie Hypothermie Arzneimittelentzugs

Erkrankungen und ugssyndrom Brustkorbschmerz syndrom des

Beschwerden am Schüttelfrost Neugeborenen

Verabreichungsort Fieber

Unwohlsein

Schmerz

Periphere Ödeme

Untersuchungen abnormer Erhöhter Erhöhte

Leberfunktionstes Kreatininwert im Transaminasent Blut

Gewichtsabnahme

Verletzungen, Verletzungen Hitzschlag

Blutvergiftung undverfahrenstechnische

Komplikationen

In Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln wurden einige Nebenwirkungen eher dem

Umstand des Missbrauchs als dem Arzneimittel selbst zugeschrieben, dazu gehören lokale, inmanchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis), und potenziell schwerwiegende akute

Hepatitis sowie andere Infektionen wie Pneumonie und Endokarditis wurden berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zueinem Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndromähnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine

Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand undzum Tod führen könnte. Zeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie,

Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.

Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem-und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression undintensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützendeoder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mitkompletter Reanimationsausrüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkungbei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptomedurch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon angewendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen

Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange

Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphinausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der

Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann.

Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Dieintravenösen Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung von

Suchterkrankungen, ATC-Code: N07BC51.

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ und κ (Kappa)-

Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioidenberuht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die μ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das

Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werdenkann.

Opioid-agonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien beiopioidabhängigen Patienten beschrieben.

Naloxon wirkt antagonistisch an den μ-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in denüblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezuvollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Beiintravenöser Anwendung bei opioidabhängigen Patienten führt der Naloxon-Bestandteil in Zubsolvjedoch zu ausgeprägten opioid-antagonistischen Wirkungen und Opioidentzugwas einen intravenösen

Missbrauch verhindert.

Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon stammen hauptsächlich auseiner einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Vergleichvon Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin und einem Placebo und im Anschluss daran eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326heroinabhängige Patienten randomisiert und erhielten entweder Buprenorphin/Naloxon 16 mg täglichoder Buprenorphin 16 mg täglich oder Placebo. Patienten, die einer der Verumgruppen zugewiesenwurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg (zwei 8-mg-

Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der Buprenorphin/Naloxon-

Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten kamen zur

Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik (Montag bis Freitag).

Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer Vergleichswert der Studiewar die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxonversus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im

Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für Buprenorphin/Naloxon versus

Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001) statistisch höher.

In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von

Buprenorphin-Ethanol-Lösung gegen einen Vollagonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patientenrandomisiert und der Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierungvon 8 mg/Tag (diese Dosis entspricht ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Buprenorphin/Naloxon)oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verum-Kontrollpräparats zugewiesen (eine dieser

Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zum Placebo zu dienen). Die Studie umfasste eine3- bis 10-tägige Einleitungsphase, eine 16-wöchige Erhaltungsphase und eine 7-wöchige

Detoxifikationsphase. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis auftitriert. Die

Dosistitration des Verum-Kontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den Patienten, die in

Behandlung blieben, und vom prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben,die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, zeigte sich Buprenorphin im Hinblick aufdie Fortführung der Therapie durch die Heroinabhängigen und die Reduktion ihres Gebrauchs von

Opioiden unter der Therapie wirksamer als das niedrig dosierte Kontrollpräparat. Die Wirksamkeit von

Buprenorphin 8 mg täglich war mit der Wirksamkeit des moderat dosierten Verum- Kontrollpräparatsvergleichbar, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.

Zubsolv zerfällt normalerweise innerhalb von 40 Sekunden. Es kann aber 5 bis 10 Minuten dauern, bisder Patient das Gefühl hat, dass die Tablette vollständig aus dem Mund verschwunden ist.

Zubsolv Sublingualtabletten haben eine höhere Bioverfügbarkeit als konventionelle

Sublingualtabletten. Aus diesem Grund kann sich die in mg angegebene Dosis je nach Arzneimittelunterscheiden. Zubsolv ist nicht mit anderen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln austauschbar.

In Vergleichsstudien zur Bioverfügbarkeit zeigte Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg eine äquivalente

Buprenorphin-Exposition wie 16 mg/4 mg (2x8/2 mg) Buprenorphin/Naloxon, die als herkömmliche

Sublingualtabletten angewendet wurden. Jedoch zeigte Zubsolv 2x1,4/0,36 mg eine 20 % niedrigere

Buprenorphin-Exposition als 2 x 2/0,5 mg Buprenorphin/Naloxon, das als herkömmliche

Sublingualtabletten angewendet wurde. Die Naloxon-Exposition unter Zubsolv war in keiner dergeprüften Dosierungen höher.

Buprenorphin

Buprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-

Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendung istfür dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Für die drei niedrigeren Stärken (2,9/0,71, 1,4/0,36, and 0,7/0,18 mg) gibt es im Vergleich zu den dreihöheren Stärken geringe Abweichungen in den Expositionsparametern der Buprenorphin

Dosisproportionalität sowie Abweichungen von der strikten Proportionalität der Zusammensetzung.

Daher dürfen keine Vielfachen der niedrigen Dosisstärken verwendet werden, um eine der höheren

Dosistärken zu ersetzen.

Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden ungefähr 90 Minuten nach der sublingualen Applikationerreicht. Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit steigender sublingual applizierter Dosis von

Buprenorphin/Naloxon an. Sowohl die Cmax-Werte als auch die AUC von Buprenorphin stiegen mit

Erhöhung der Dosis. Der Anstieg war allerdings nicht dosisproportional, sondern fiel geringer aus.

Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase (die

Distributionshalbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden).

Buprenorphin ist stark lipophil, was zu einer raschen Penetration der Blut-Hirn-Schranke führt.

Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Protein gebunden und zwar vorwiegend an Alpha- und Beta-

Globulin

Die Metabolisierung von Buprenorphin erfolgt in erster Linie durch N-Dealkylierung mithilfe von

CYP3A4 in den Lebermikrosomen. Das Stammmolekül und der dealkylierte Hauptmetabolit

Norbuprenorphin unterliegen anschließend einer Glukuronidierung. Norbuprenorphin bindet in vitroan Opioidrezeptoren; es ist jedoch nicht bekannt, ob Norbuprenorphin zur Gesamtwirkung von

Buprenorphin/Naloxon beiträgt.

Die Elimination von Buprenorphin verläuft bi- oder tri-exponentiell und mit einer mittleren terminalen

Plasma-Halbwertszeit von 32 Stunden

Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (zu etwa 70 %) über die

Fäzes ausgeschieden. Der Rest (etwa 30%) wird über den Urin ausgeschieden.

Naloxon

Nach sublingualer Gabe von Buprenorphin/Naloxon sind die Plasmaspiegel von Naloxon niedrig undnehmen rasch ab. Die mittleren Spitzenkonzentrationen von Naloxon im Plasma waren zu niedrig, umdie Dosisproportionalität beurteilen zu können. Es wurde kein Einfluss von Naloxon auf die

Pharmakokinetik von Buprenorphin festgestellt.

Naloxon wird zu etwa 45 % an Protein, vorwiegend Albumin, gebunden.

Naloxon wird in der Leber, vorwiegend durch Glukuronidierung, metabolisiert und über den Urinausgeschieden.

Naloxon unterliegt einer direkten Glukuronidierung zu Naloxon-3-Glukuronid sowie einer N-

Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo-Gruppe.

Naloxon wird über den Urin ausgeschieden und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit reichtvon 0.9 bis 9 Stunden

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.

Die renale Eliminierung spielt bei der Gesamt-Clearance von Buprenorphin/Naloxon eine relativgeringe Rolle (~ 30 %). Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich.

Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und

Naloxon wurden in einer Anwendungsbeobachtung untersucht.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse einer klinischen Studie nach Einzeldosisgabe von

Buprenorphin/Naloxon als Sublingualtablette an gesunde Probanden und an Probanden mit

Leberfunktionsstörungen zusammen.

Tabelle 2: Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von

Buprenorphin und Naloxon nach Anwendung (Veränderungen im Vergleich zugesunden Probanden)

PK Parameter Leichte Mittelschwere Schwere

Leberfunktionsstörung Leberfunktionsstörung Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse A) (Child-Pugh-Klasse B) (Child-Pugh-Klasse C)(n = 9) (n = 8) (n = 8)

Buprenorphin

Cmax 1,2-fache Erhöhung 1,1-fache Erhöhung 1,7-fache Erhöhung

AUClast Vergleichbar zur 1,6-fache Erhöhung 2,8-fache Erhöhung

Kontrollgruppe

Naloxon

Cmax Vergleichbar zur 2,7-fache Erhöhung 11,3-fache Erhöhung

Kontrollgruppe

AUClast 0,2-fache Erhöhung 3,2-fache Erhöhung 14,0-fache Erhöhung

Insgesamt wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ein Buprenorphin-Anstieg im

Blutplasma um das Dreifache verzeichnet, während bei dieser Patientengruppe Naloxon im

Blutplasma 14-fach erhöht war.

Die Kombination von Buprenorphin und Naloxon ist in tierexperimentellen Studien auf akute

Toxizität und auf Toxizität bei wiederholter Dosisgabe (bis zu 90 Tage bei Ratten) untersuchtworden. Eine synergistische Erhöhung der Toxizität ist nicht beobachtet worden. Nebenwirkungenbasierten auf der bekannten pharmakologischen Aktivität von Opioidagonisten und/oder -antagonisten.

Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich ineinem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem zytogenetischen In-vitro- Assay mit Humanlymphozyten bzw. in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte alsnicht klastogen.

Reproduktionsstudien mit oraler Gabe von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deutetendarauf hin, dass bei Ratten unter allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Diegeringste untersuchte Dosis repräsentierte die 1-Fache Exposition für Buprenorphin und die 5-Fachefür Naloxon der auf einer mg/m²-Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den

Menschen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosenbeobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen Teratogenität beobachtet worden. Eineperi-postnatale Studie mit Buprenorphin/Naloxon wurde nicht durchgeführt. Die orale Verabreichungvon hohen Buprenorphin-Dosen an das Muttertier während der Gestation und Laktation führte jedochzu Geburtsschwierigkeiten (möglicherweise infolge der sedierenden Wirkung von Buprenorphin),hoher neonataler Mortalität und einer leichten Verzögerung bei der Ausbildung bestimmterneurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten.

Die Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon im Futter in Dosierungen von 500 ppm und darüberführte bei Ratten zu einer Verringerung der Fertilität, die sich in niedrigeren Konzeptionsraten bei den

Weibchen äußerte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (die geschätzte Exposition betrug für

Buprenorphin etwa das 2,4-Fache der Humandosis von 17,2 mg Buprenorphin/Naloxon, basierend aufder AUC; die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter der Nachweisgrenze für Ratten) beeinträchtigte die

Fertilität der Weibchen nicht.

Eine Kanzerogenitätsstudie mit Buprenorphin/Naloxon wurde bei Ratten in Dosierungen von 7, 30und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Die geschätzte Exposition betrug hier das 3- bis 75-Fache einer

Zubsolv äquivalenten, sublingualen Tagesdosis von 11,4 mg Buprenorphin beim Menschen(berechnet auf mg/m²-Basis). In allen Dosierungsgruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstiegder Inzidenz benigner interstitieller Hodenadenome (Leydigzell-Tumor) festgestellt.

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Citronensäure (E 330)

Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E 331)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Sucralose

Levomenthol

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

0,7 mg/0,18 mg2 Jahre1,4 mg/0,36 mg4 Jahre2,9 mg/0,71 mg3 Jahre5,7 mg/1,4 mg4 Jahre8,6 mg/2,1 mg4 Jahre11,4 mg/2,9 mg4 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/oPA/Al/PVC//Al/PET/Papier kindergesicherte Blisterpackungen.

Packungen mit 7, 28 oder 30 Sublingualtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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EU/1/17/1233/016

EU/1/17/1233/017

EU/1/17/1233/018

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017

Datum der letzten Verlängerung: 27. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.