ZONEGRAN 50mg capsule prospect medicament

Zonegran 50 mg capsule.

Fiecare capsulă conține zonisamidă 50 mg.

Fiecare capsulă conține ulei vegetal hidrogenat (din boabe de soia) 1,5 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Corp opac de culoare albă și capac opac de culoare gri, inscripționat cu 'ZONEGRAN 50” cu caractere negre.

Zonegran este indicat ca:

* monoterapie pentru tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulți cu epilepsie nou diagnosticată (vezi pct. 5.1);

* medicație adjuvantă în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste.

Doze - Adulți

Creșterea treptată a dozelor și doze de întreținere

La pacienții adulți, Zonegran poate fi administrat în monoterapie sau adăugat la tratamentul existent.

Doza trebuie crescută treptat în funcție de efectele clinice. În Tabelul 1 sunt prezentate creșterea treptată a dozelor și dozele de întreținere recomandate. Unii pacienți, în special cei care nu utilizau inductori ai CYP3A4, ar putea răspunde la doze mai scăzute.

În cazul întreruperii tratamentului cu Zonegran, este necesară scăderea treptată a dozelor (vezi pct.

4.4). În cadrul studiilor clinice la pacienți adulți, dozele au fost scăzute în trepte de 100 mg la intervale de o săptămână, cu ajustarea concomitentă a dozelor celorlalte medicamente antiepileptice (la nevoie).

Tabelul 1 Adulți - schema recomandată pentru creșterea treptată a dozelor și pentru dozele de întreținere

Schemă de Faza de creștere treptată a dozei Doza obișnuită de tratament întreținere

Monoterapie - Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Săptămâna 5 + 6

Pacienți adulți nou 100 mg/zi 200 mg/zi 300 mg/zi 300 mg pe zi diagnosticați (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi).

Dacă este necesară o doză mai mare: se crește doza progresiv, în trepte de 100 mg până la maxim 500 mg la intervale de două săptămâni.

Tratament Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 - 5 adjuvant 50 mg/zi 100 mg/zi Creșteri progresive 300 - 500 mg pe zi

- cu medicamente în trepte de 100 mg inductoare ale (divizat în două (divizat în două (o dată pe zi sau divizat la intervale de o

CYP3A4 doze) doze) în două doze).

săptămână (vezi pct. 4.5)

- fără medicamente Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Săptămâna 5 - 10 inductoare ale 50 mg/zi 100 mg/zi Creșteri progresive 300 - 500 mg pe zi

CYP3A4; sau cu în trepte de maxim insuficiență renală (divizat în două (divizat în două (o dată pe zi sau divizat 100 mg la intervale sau hepatică doze) doze) în două doze).

de două săptămâni

Unii pacienți pot răspunde la doze mai mici.

Recomandări generale privind dozele de Zonegran la anumite grupe de pacienți

Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)

Creșterea treptată a dozelor și doze de întreținere

Zonegran trebuie să fie adăugat la tratamentul existent pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. Doza trebuie crescută treptat în funcție de efectele clinice. În Tabelul 2 sunt prezentate creșterea treptată a dozelor și dozele de întreținere recomandate. Unii pacienți, în special cei cărora nu li se administrează medicamente inductoare ale CYP3A4, pot răspunde la doze mai scăzute.

Medicii trebuie să atragă atenția pacienților copii și adolescenți și părinților/aparținătorilor acestora asupra Cardului de avertizare a pacientului (în prospect) referitor la prevenirea șocului caloric (vezi pct. 4.4: Copii și adolescenți).

Tabelul 2 Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste) - schema recomandată pentru creșterea treptată a dozelor și pentru dozele de întreținere

Schemă de Faza de creștere treptată a dozei Doza obișnuită de întreținere tratament

Tratament Săptămâna Săptămânile 2 Pacienți cu Pacienți cu adjuvant - cu 1 până la 8 greutatea greutatea > 55 kg medicamente între 20 și 55 kga inductoare ale 1 mg/kg/zi Creștere la 6 până la 8 mg/kg/zi 300 - 500 mg/zi

CYP3A4 (vezi pct. intervale 4.5) (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi) săptămânale, în trepte de 1 mg/kg Săptămâna Săptămâna ≥ 3

- fără 1 + 2 6 până la 8 mg/kg/zi 300 - 500 mg/zi medicamente 1 mg/kg/zi Creștere la (o dată pe zi) (o dată pe zi) inductoare ale (o dată pe zi) intervale de două

CYP3A4 săptămâni, în trepte de 1 mg/kg

a. Pentru a asigura menținerea dozei terapeutice, greutatea copilului trebuie monitorizată, iar doza revizuită pe măsură ce apar modificări ale greutății până la o greutate de 55 kg. Schema de dozare este de 6-8 mg/kg/zi până la o doză maximă de 500 mg/zi.

Siguranța și eficacitatea Zonegran la copii cu vârsta sub 6 ani sau la cei care cântăresc mai puțin de 20 kg nu au fost încă stabilite.

Datele provenite din studii clinice la pacienți cu o greutate corporală mai mică de 20 kg sunt limitate.

Prin urmare, copiii cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală mai mică de 20 kg trebuie să fie tratați cu atenție.

Nu este întotdeauna posibil să se obțină cu precizie doza calculată cu concentrațiile de capsule de

Zonegran disponibile. În aceste cazuri, se recomandă, prin urmare, ca doza totală de Zonegran să fie rotunjită în sus sau în jos la cea mai apropiată doză disponibilă care poate fi obținută cu concentrațiile de capsule de Zonegran disponibile în comerț (25 mg, 50 mg și 100 mg).

În cazul întreruperii tratamentului cu Zonegran, este necesară scăderea treptată a dozelor (vezi pct.

4.4). În cadrul studiilor clinice la pacienți copii și adolescenți, modificarea în sensul scăderii a fost efectuată prin reduceri ale dozei la intervale săptămânale, în trepte de aproximativ 2 mg/kg (adică în conformitate cu programul din Tabelul 3).

Tabelul 3 Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste) - programul recomandat de scădere treptată a dozei

Greutate Scădere la intervale săptămânale, în trepte de:

20 - 28 kg 25 până la 50 mg/zi* 29 - 41 kg 50 până la 75 mg/zi* 42 - 55 kg 100 mg/zi* >55 kg 100 mg/zi*

* Toate dozele se administrează o dată pe zi.

Inițierea tratamentului la pacienții vârstnici trebuie făcută cu precauție, deoarece informațiile disponibile referitoare la utilizarea Zonegran la această grupă de pacienți sunt limitate. Medicii trebuie, de asemenea, să ia în considerare profilul de siguranță al Zonegran (vezi pct. 4.8).

Tratamentul pacienților cu insuficiență renală trebuie făcut cu precauție, întrucât informațiile disponibile referitoare la utilizarea la acești pacienți sunt limitate și este posibil să fie necesar un ritm mai lent de creștere a dozei de Zonegran. Întrucât zonisamida și metaboliții săi se excretă pe cale renală, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută sau la care este observată o creștere stabilă, semnificativă din punct de vedere clinic, a creatininei serice.

La pacienții cu insuficiență renală, clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei. ASC plasmatic al zonisamidei a fost crescut cu 35% la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei < 20 ml/min.

Utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost studiată. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată trebuie făcut cu precauție și este posibil să fie necesar un ritm mai lent de creștere a dozei de Zonegran.

Zonegran capsule se administrează pe cale orală.

Zonegran poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la sulfonamide.

Zonegran conține ulei vegetal hidrogenat (din boabe de soia). Pacienții nu trebuie să utilizeze acest medicament dacă au alergie la arahide sau soia.

Erupții cutanate inexplicabile

În asociere cu tratamentul cu Zonegran apar erupții cutanate grave, inclusiv cazuri de sindrom

Stevens-Johnson.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zonegran la pacienții care dezvoltă o erupție cutanată a cărei etiologie nu poate fi explicată altfel. Toți pacienții care dezvoltă o erupție cutanată în timpul tratamentului cu Zonegran trebuie să fie supravegheați îndeaproape, cu acordarea unei atenții speciale pacienților cărora li se administrează concomitent medicamente antiepileptice care ar putea induce în mod independent apariția erupțiilor cutanate.

Crize epileptice la întreruperea tratamentului

În conformitate cu practica clinică curentă, întreruperea tratamentului cu Zonegran la pacienții cu epilepsie trebuie realizată printr-o scădere treptată a dozei, în vederea reducerii posibilității apariției crizelor la întreruperea tratamentului. Datele referitoare la întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice concomitente, cu scopul de a institui monoterapia cu Zonegran, după obținerea controlului crizelor prin adăugarea Zonegran în schema de tratament, sunt insuficiente. Prin urmare, întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice concomitente trebuie efectuată cu precauție.

Reacții la sulfonamidă

Zonegran este un derivat de benzisoxazol, care conține o grupare sulfonamidică. Reacțiile adverse grave de tip imun asociate cu medicamentele care conțin o grupare sulfonamidică includ erupții cutanate, reacții alergice și tulburări hematologice majore, inclusiv anemie aplastică, care foarte rar poate fi letală.

S-au raportat cazuri izolate de agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie aplastică, pancitopenie și leucocitoză. Informațiile disponibile nu sunt adecvate pentru evaluarea relației, dacă există vreuna, între doza și durata tratamentului și aceste evenimente.

Miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Un sindrom care constă în miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la pacienții adulți, copii și adolescenți cărora li s-a administrat zonisamidă. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale și/sau durerii oculare. La examenul oftalmologic se pot observa miopie, îngustare a camerei anterioare, precum și hiperemie (înroșire) oculară și presiune intraoculară crescută. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar care determină deplasarea anterioară a cristalinului și a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele pot apărea în decurs de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Tratamentul include întreruperea administrării zonisamidei cât mai rapid posibil, conform opiniei medicului curant, și măsuri adecvate pentru scăderea presiunii intraoculare. Presiunea intraoculară crescută, indiferent de etiologie, lăsată netratată, poate determina sechele grave, incluzând pierderea definitivă a vederii. Se impune precauție în tratamentul pacienților cu antecedente de tulburări oculare cu zonisamidă.

La pacienți cărora li s-au administrat medicamente antiepileptice pentru diverse indicații, s-au raportat ideație suicidară și comportament suicidar. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, privind medicamentele antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc ușor crescut de ideație suicidară și comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru Zonegran.

Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru semnele de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător. Pacienților (și persoanelor în grija cărora se află acești pacienți) trebuie să li se recomande să se adreseze medicului, în cazul apariției semnelor de ideație suicidară sau comportament suicidar.

Unii pacienți, în special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor în timpul tratamentului cu zonisamidă. De asemenea, pacienții care utilizează alte medicamente asociate cu litiaza renală pot prezenta un risc crescut. Creșterea volumului de lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la scăderea riscului de formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă factori de risc predispozanți.

Tratamentul cu Zonegran este asociat cu acidoză metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic (scăderea concentrației serice a bicarbonatului sub intervalul normal de referință, în absența alcalozei respiratorii cronice). Această acidoză metabolică este provocată de pierderea renală de bicarbonat, determinată de efectul inhibitor al zonisamidei asupra anhidrazei carbonice. Acest dezechilibru electrolitic a fost observat în cazul utilizării Zonegran în studii clinice controlate cu placebo și în timpul perioadei după introducerea medicamentului pe piață. În general, acidoza metabolică indusă de zonisamidă apare la începutul tratamentului, cu toate că pot apărea cazuri în orice moment în timpul tratamentului. Scăderile concentrației de bicarbonat sunt în general mici - moderate (scăderea medie este de aproximativ 3,5 mEq/l pentru doze zilnice de 300 mg la adulți); rareori, pacienții pot prezenta scăderi mai severe. Situațiile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt boală renală, tulburări respiratorii severe, stare de rău epileptic, diaree, intervenție chirurgicală, dietă cetogenă sau medicamente) se pot adăuga la efectele zonisamidei de scădere a concentrației bicarbonatului.

Riscul de apariție a acidozei metabolice induse de zonisamidă pare a fi mai frecvent și mai sever la pacienții mai tineri. Se impune evaluarea și monitorizarea adecvată a concentrațiilor serice de bicarbonat la pacienții cărora li se administrează zonisamidă și la care există situații subiacente care ar putea crește riscul acidozei, la pacienții care prezintă un risc crescut de consecințe adverse în cazul acidozei metabolice și la pacienții cu simptome sugestive de acidoză metabolică. Dacă acidoza metabolică apare și persistă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Zonegran (prin întreruperea sau scăderea treptată a dozei terapeutice) deoarece poate să apară osteopenie.

Dacă se decide continuarea tratamentului cu Zonegran în prezența acidozei persistente, trebuie luată în considerare inițierea unui tratament alcalinizant.

Acidoza metabolică are potențialul de a determina hiperamoniemie, care a fost raportată cu sau fără encefalopatie în timpul tratamentului cu zonisamidă. Riscul de hiperamoniemie poate fi crescut la pacienții tratați în mod concomitent cu alte medicamente care pot cauza hiperamoniemie (de exemplu, valproat) sau care au o tulburare subiacentă a ciclului ureei sau activitate mitocondrială hepatică redusă. La pacienții care dezvoltă letargie inexplicabilă sau modificări ale stării mintale în timpul tratamentului cu zonisamidă, se recomandă să se ia în considerare encefalopatia asociată cu hiperamoniemia și să se măsoare nivelurile de amoniac.

Zonegran trebuie utilizat cu precauție la pacienții adulți tratați în mod concomitent cu inhibitori de anhidrază carbonică precum topiramatul sau acetazolamida, întrucât datele existente sunt insuficiente pentru a exclude existența unei interacțiuni farmacodinamice (vezi și pct. 4.4 Copii și adolescenți și pct. 4.5).

Șoc caloric

S-au raportat cazuri de scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în principal la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 Copii și adolescenți pentru atenționarea completă). Se recomandă precauție la adulți în cazul în care Zonegran este prescris împreună cu alte medicamente care predispun la tulburări legate de hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază carbonică și medicamentele cu activitate anticolinergică (vezi și pct. 4.4 Copii și adolescenți).

La pacienții tratați cu Zonegran care dezvoltă semne și simptome de pancreatită, se recomandă monitorizarea nivelurilor lipazei și amilazei pancreatice. Dacă pancreatita este evidentă, în absența oricărei alte cauze evidente se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu

Zonegran și inițierea unui tratament adecvat.

La pacienții tratați cu Zonegran la care apar durerea musculară severă și/sau starea de slăbiciune, în prezența sau în absența febrei, se recomandă evaluarea markerilor afectării musculare, inclusiv a nivelurilor de creatin-fosfokinază și aldolază. Dacă acestea sunt crescute, în absența oricărei alte cauze evidente cum ar fi traumatismele sau crizele de grand-mal, se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Zonegran și inițierea unui tratament adecvat.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Zonegran și timp de o lună după oprirea acestuia (vezi pct. 4.6). Zonegran nu trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt.

Femeile cu potențial fertil tratate cu zonisamidă trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Pacienta trebuie să primească informații complete și să înțeleagă efectele posibile ale

Zonegran asupra fătului, iar aceste riscuri, împreună cu beneficiile, trebuie discutate cu pacienta înainte de instituirea tratamentului. Înainte de începerea tratamentului cu Zonegran la femeile cu potențial fertil, trebuie luat în considerare un test de sarcină. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să efectueze un consult la medicii specialiști curanți pentru a se reevalua tratamentul cu Zonegran și a se lua în considerare alte opțiuni de tratament înainte de concepție și înainte de oprirea contracepției. Femeile cu potențial fertil trebuie să fie sfătuite să contacteze medicul curant imediat dacă rămân gravide sau cred că pot fi gravide și iau Zonegran. Medicii care supraveghează paciente tratate cu Zonegran trebuie să se asigure că acestea sunt complet informate cu privire la necesitatea de a utiliza o metodă adecvată și eficace de contracepție, și să folosească evaluarea clinică generală pentru a vedea dacă contraceptivele orale (CO) sau dozele componentelor acestora sunt adecvate relativ la situația clinică individuală a pacientei.

Zonegran poate provoca scăderea greutății corporale. În cazul în care pacientul prezintă scădere ponderală sau are o greutate scăzută în timpul tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unor suplimente nutritive sau o creștere a aportului alimentar. În cazul în care are loc o scădere substanțială și nedorită a greutății, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zonegran.

Scăderea în greutate este în mod potențial mai gravă la copii (vezi pct. 4.4. Copii și adolescenți).

Atenționările și precauțiile menționate mai sus se aplică și la copii și adolescenți. Atenționările și precauțiile menționate mai jos sunt mai relevante pentru copii și adolescenți.

Șoc caloric și deshidratare

Prevenirea supraîncălzirii și deshidratării la copii

Zonegran poate provoca scăderea volumului transpirației și supraîncălzire la copii, iar în cazul în care copilul nu este tratat, acestea pot duce la leziuni cerebrale și deces. Copiii sunt cel mai expuși riscului în special în condiții de vreme caniculară.

Când un copil ia Zonegran:

* Temperatura copilului trebuie să fie menținută normală, în special în condiții de vreme caniculară

* Copilul trebuie să evite exercițiile fizice solicitante în special când vremea este caniculară

* Copilul trebuie să bea multă apă rece

* Copilul nu trebuie să ia niciunul dintre aceste medicamente:

inhibitori de anhidrază carbonică (cum sunt topiramat și acetazolamidă) și agenți anticolinergici (cum sunt clomipramină, hidroxizină, difenhidramină, haloperidol, imipramină, oxibutinină).

DACĂ APAR ORICARE DINTRE URMĂTOARELE, COPILUL NECESITĂ ÎNGRIJIRE

MEDICALĂ DE URGENȚĂ:

Pielea pare a fi foarte caldă, cu volum de transpirație scăzut sau transpirație absentă, sau copilul devine confuz sau are crampe musculare, sau ritmul cardiac ori respirația copilului sunt rapide.

* Duceți copilul într-un loc răcoros, umbrit

* Răcoriți pielea copilului cu apă

* Dați copilului să bea apă rece

S-au raportat cazuri de scădere a volumului transpirației și de creștere a temperaturii corporale, în principal la pacienții copii și adolescenți. În unele cazuri s-a raportat șoc caloric care a necesitat tratament intraspitalicesc. S-a raportat șoc caloric care a necesitat tratament intraspitalicesc și care a dus la deces. Majoritatea cazurilor raportate au avut loc în timpul unor perioade cu temperaturi ridicate. Medicii trebuie să discute cu pacienții și cu aparținătorii acestora despre gravitatea potențială a șocului caloric, situațiile în care acesta poate apărea, precum și măsurile care trebuie luate în cazul oricăror semne sau simptome. Pacienții sau aparținătorii trebuie să fie avertizați asupra necesității de a menține nivelul de hidratare și de a evita expunerea la temperaturi excesive și exerciții fizice extenuante, în funcție de starea pacientului. Medicii trebuie să atragă atenția pacienților copii și adolescenți și părinților/aparținătorilor acestora asupra recomandărilor din prospect referitoare la prevenirea șocului caloric și supraîncălzirii la copii așa cum sunt prezentate. În cazul semnelor sau simptomelor de deshidratare, oligohidroză sau temperatură corporală crescută, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării de Zonegran.

Zonegran nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alte medicamente care predispun pacienții la tulburări legate de hipertermie; acestea includ inhibitorii de anhidrază carbonică și medicamentele cu activitate anticolinergică.

Scăderea în greutate care duce la deteriorarea stării generale și la incapacitatea de a lua medicația antiepileptică a fost corelată cu un rezultat letal (vezi pct. 4.8). Zonegran nu se recomandă pacienților copii și adolescenți care sunt subponderali (definiți în conformitate cu categoriile de IMC ajustat în funcție de vârstă ale OMS) sau care au apetit alimentar scăzut.

Incidența scăderii greutății corporale este consecventă între grupurile de vârstă (vezi pct. 4.8); cu toate acestea, dată fiind gravitatea potențială a scăderii în greutate la copii, greutatea trebuie monitorizată la această categorie de pacienți. Un supliment alimentar sau creșterea aportului de alimente trebuie luate în considerare dacă pacientul nu ia în greutate în conformitate cu graficele de creștere; în caz contrar, administrarea Zonegran trebuie întreruptă.

Datele provenite din studii clinice pe pacienți cu o greutate corporală mai mică de 20 kg sunt limitate.

Prin urmare, copiii cu vârsta de 6 ani și peste care au o greutate corporală mai mică de 20 kg trebuie să fie tratați cu atenție. Efectul pe termen lung al scăderii în greutate la pacienții copii și adolescenți asupra creșterii și dezvoltării nu este cunoscut.

Riscul de acidoză metabolică indusă de zonisamidă pare să fie mai frecvent și sever la copii și adolescenți. La această categorie de pacienți, trebuie să se efectueze evaluarea și monitorizarea corespunzătoare a concentrațiilor serice de bicarbonat (vezi pct. 4.4 - Acidoză metabolică pentru atenționarea completă; vezi pct. 4.8 pentru incidența concentrațiilor scăzute de bicarbonat). Efectul pe termen lung al concentrațiilor scăzute de bicarbonat asupra creșterii și dezvoltării nu este cunoscut.

Zonegran nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și acetazolamida (vezi pct. 4.5).

Litiaza renală s-a produs la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4 Litiază renală pentru atenționarea completă).

Unii pacienți, în special cei cu o predispoziție la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a calculilor renali, cu semne și simptome asociate cum ar fi colica renală, durerea renală sau durerea în flanc. Nefrolitiaza poate duce la leziuni renale cronice. Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de nefrolitiază și hipercalciurie. Niciunul dintre acești factori de risc nu pot prezice în mod sigur formarea calculilor în timpul tratamentului cu zonisamidă.

Creșterea volumului de lichide ingerate și a volumului urinar poate ajuta la scăderea riscului de formare a calculilor, în special la pacienți care prezintă factori de risc predispozanți. Trebuie să se efectueze ultrasonograma renală, la indicația medicului. În cazul în care se detectează litiază renală, administrarea Zonegran trebuie întreruptă.

Creșterea valorilor parametrilor hepatobiliari, cum ar fi alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (AST), gama-glutamiltransferaza (GGT) și bilirubina, s-a produs la pacienții copii și adolescenți, fără un tipar consecvent în ceea ce privește observarea valorilor aflate peste limita normală. Cu toate acestea, dacă se suspectează un eveniment hepatic, funcția hepatică trebuie evaluată și trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării de Zonegran.

Funcție cognitivă

Deficiențele cognitive la pacienții care suferă de epilepsie au fost asociate cu o patologie subiacentă și/sau cu administrarea tratamentului antiepileptic. În cadrul unui studiu cu zonisamidă placebo controlat la copii și adolescenți, proporția de pacienți cu deficiențe cognitive a fost numeric mai mare în grupul cu zonisamidă comparativ cu grupul cu placebo.

Efectul Zonegran asupra enzimelor citocromului P450

Studiile in vitro care utilizează microzomi hepatici umani arată absența inhibării sau un grad mic de inhibare (<25%) a izoenzimelor 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4 ale citocromului

P450, la niveluri ale zonisamidei aproximativ de două ori mai mari decât concentrațiile serice, relevante din punct de vedere clinic, ale substanței în stare liberă. Prin urmare, nu este de așteptat ca

Zonegran să afecteze parametrii farmacocinetici ai altor medicamente prin intermediul mecanismelor mediate de citocromul P450, după cum a fost demonstrat, în condiții in vivo, în cazul carbamazepinei, fenitoinei, etinilestradiolului și desipraminei.

Potențialul Zonegran de a influența alte medicamente

La pacienții cu epilepsie, dozele de Zonegran administrate la starea de echilibru a concentrației plasmatice nu au condus la niciun efect relevant din punct de vedere farmacocinetic asupra carbamazepinei, lamotriginei, fenitoinei sau valproatului de sodiu.

În cadrul studiilor clinice la pacienți sănătoși, dozele de Zonegran administrate la starea de echilibru a concentrației plasmatice nu au afectat concentrațiile serice ale etinilestradiolului sau noretisteronului din compoziția unui contraceptiv oral combinat.

Inhibitorii de anhidrază carbonică

Zonegran trebuie utilizat cu prudență la pacienții adulți cărora li se administrează concomitent inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramat și acetazolamidă, deoarece datele existente sunt insuficiente pentru a exclude o posibilă interacțiune farmacodinamică (vezi pct. 4.4).

Zonegran nu trebuie utilizat ca medicație concomitentă la pacienți copii și adolescenți, împreună cu alți inhibitori de anhidrază carbonică, cum sunt topiramatul și acetazolamida (vezi pct. 4.4 Copii și adolescenți).

Substraturi ale P-gp

Un studiu in vitro arată că zonisamida este un inhibitor slab al P-gp (MDR1), cu o valoare a concentrației inhibitorii (CI50) de 267 µmol/l; în consecință, există potențialul teoretic ca zonisamida să afecteze farmacocinetica substanțelor care reprezintă substraturi ale P-gp. Se recomandă precauție la începerea sau oprirea tratamentului cu zonisamidă, precum și la modificarea dozei de zonisamidă la pacienții cărora li se administrează, de asemenea, medicamente care reprezintă substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, chinidină).

Potențialul altor medicamente de a influența Zonegran

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a lamotriginei nu a avut niciun efect evident asupra parametrilor farmacocinetici ai zonisamidei. Administrarea concomitentă a Zonegran cu alte medicamente care pot provoca litiază urinară poate crește riscul formării de calculi renali; de aceea, se recomandă evitarea administrării concomitente a unor asemenea medicamente.

Zonisamida este metabolizată parțial de către CYP3A4 (clivaj reductiv), precum și de către N-acetil-transferaze și prin conjugarea cu acidul glucuronic; de aceea, substanțele cu efect inductor sau inhibitor asupra acestor enzime pot influența parametrii farmacocinetici ai zonisamidei:

- Inducția enzimatică: Expunerea la zonisamidă este mai mică la pacienții cu epilepsie cărora li se administrează inductori ai CYP3A4 cum sunt fenitoina, carbamazepina și fenobarbitona. Este puțin probabil ca aceste efecte să fie semnificative din punct de vedere clinic atunci când

Zonegran este adăugat la tratamentul existent; cu toate acestea, în cazul întreruperii, ajustării sau introducerii dozelor medicației concomitente reprezentate de antiepileptice sau alte medicamente inductoare de CYP3A4 pot apărea modificări ale concentrațiilor de zonisamidă, caz în care este posibil să apară necesitatea ajustării dozei de Zonegran. Rifampicina este un inductor potent de CYP3A4. Dacă este necesară administrarea concomitentă, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar dozele de Zonegran și alte substraturi ale CYP3A4 trebuie ajustate în funcție de necesități.

- Inhibarea CYP3A4: Conform datelor clinice, inhibitorii de CYP3A4 cunoscuți, specifici și nespecifici, par să nu aibă niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai expunerii la zonisamidă. Dozele de ketoconazol (400 mg/zi) sau cimetidină (1200 mg/zi), administrate la starea de echilibru, nu au avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai dozelor unice de zonisamidă administrate la pacienții sănătoși. Cu toate acestea, în mod normal nu este necesară modificarea dozelor de

Zonegran în cazul administrării asociate cu inhibitorii de CYP3A4 cunoscuți.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Zonegran și timp de o lună după oprirea acestuia.

Zonegran nu trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil, care nu utilizează metode contraceptive eficace, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt. Femeile cu potențial fertil tratate cu zonisamidă trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Pacienta trebuie să primească informații complete și să înțeleagă efectele posibile ale Zonegran asupra fătului, iar aceste riscuri, împreună cu beneficiile, trebuie discutate cu pacienta înainte de instituirea tratamentului. Înainte de începerea tratamentului cu

Zonegran la femeile cu potențial fertil, trebuie luat în considerare un test de sarcină. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să efectueze un consult la medicii specialiști curanți pentru a se reevalua tratamentul cu zonisamidă și a se lua în considerare alte opțiuni de tratament înainte de concepție și înainte de oprirea contracepției.

Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu zonisamidă trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor de recul, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Riscul de malformații congenitale crește de 2 până la 3 ori la copiii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Cele mai frecvent raportate sunt keiloschizis, malformațiile cardiovasculare și defectele de tub neural. În comparație cu monoterapia, terapia antiepileptică cu medicamente multiple se asociază cu risc mai mare de malformații congenitale.

Datele provenite din utilizarea Zonegran la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potențial de malformații congenitale majore și de tulburări ale dezvoltării neurologice nu este cunoscut.

Datele provenite dintr-un studiu de registru sugerează o creștere a proporției de copii născuți cu greutate mică la naștere (GMN), prematur sau mici pentru vârsta gestațională (MVG). Aceste creșteri variază între aproximativ 5% și 8% pentru GMN, între aproximativ 8% și 10% pentru nașterile premature și între aproximativ 7% și 12% pentru MVG, toate valorile fiind în comparație cu mamele tratate prin monoterapie cu lamotrigină.

Zonegran nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar și numai dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul pentru făt. Dacă se prescrie Zonegran în timpul sarcinii, pacientelor trebuie să li se ofere informații complete cu privire la vătămarea potențială a fătului și se recomandă utilizarea dozei minime eficace, împreună cu o monitorizare atentă.

Zonisamida se excretă în laptele uman; concentrația din laptele matern este egală cu cea din plasma maternă. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Zonegran. Din cauza timpului lung de persistență al zonisamidei în organism, alăptarea nu trebuie reluată decât după o lună de la finalizarea tratamentului cu Zonegran.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele zonisamidei asupra fertilității umane. Studiile la animale au indicat modificări ale parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, având în vedere faptul că unii pacienți ar putea prezenta stări de somnolență sau dificultăți de concentrare, în special în fazele precoce ale tratamentului sau după o creștere a dozei, pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți în cursul activităților care necesită un grad ridicat de vigilență, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

În cadrul studiilor clinice, Zonegran s-a administrat la mai mult de 1200 de pacienți, dintre care mai mult de 400 au fost tratați cu Zonegran pe o perioadă de cel puțin 1 an. De asemenea, s-a acumulat o vastă experiență ulterioară punerii pe piață a zonisamidei, începând din 1989 în Japonia și începând din 2000 în SUA.

Trebuie reținut faptul că Zonegran este un derivat de benzisoxazol, care conține o grupare sulfonamidică. Reacțiile adverse grave de tip imun asociate cu medicamentele care conțin o grupare sulfonamidică includ erupții cutanate, reacții alergice și tulburări hematologice majore inclusiv anemie aplastică, care foarte rar poate fi letală (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse constatate în cadrul studiilor controlate, cu utilizare ca terapie adjuvantă, au fost somnolența, amețeala și anorexia. Cele mai frecvente reacții adverse în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, cu administrare de monoterapie, în care s-a comparat zonisamida cu carbamazepina cu eliberare prelungită, au fost scăderea concentrațiilor serice ale bicarbonatului, scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală. Frecvența valorilor extrem de scăzute ale concentrațiilor serice de bicarbonat (o scădere sub 17 mEq/l și cu mai mult de 5 mEq/l) a fost de 3,8%.

Frecvența scăderilor ponderale semnificative, cu cel puțin 20%, a fost de 0,7%.

Reacțiile adverse asociate cu Zonegran, raportate în studiile clinice și observate ulterior punerii pe piață, sunt prezentate mai jos în formă tabelară. Frecvențele sunt prezentate după următoarea schemă:

foarte frecvente ≥ 1/10 frecvente ≥ 1/100 și < 1/10 mai puțin frecvente ≥ 1/1000 și < 1/100 rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 foarte rare < 1/10000 cu frecvență necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabelul 4 Reacții adverse asociate administrării de Zonegran, raportate în studiile clinice în care s-a administrat tratament adjuvant și observate ulterior punerii pe piață

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Foarte rare aparate, frecvente frecvente sisteme și organe (terminologia

MedDRA)

Infecții și Pneumonie infestări Infecții de tract urinar

Tulburări Echimoze Agranulocitoză hematologice și Anemie aplastică limfatice Leucocitoză

Limfadenopatie

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Foarte rare aparate, frecvente frecvente sisteme și organe (terminologia

MedDRA)

Tulburări ale Hipersensibilitate Sindrom de sistemului hipersensibilitate indus de imunitar medicamente

Erupție cutanată indusă de medicamente, asociată cu eozinofilie și simptome sistemice

Tulburări Anorexie Hipokaliemie Acidoză metabolică metabolice și Acidoză tubulară renală de nutriție

Tulburări Agitație Labilitate Furie Halucinații psihice Iritabilitate emoțională Agresivitate

Stare de Anxietate Ideație confuzie Insomnie suicidară

Depresie Tulburări Tentativă de psihotice suicid

Tulburări ale Ataxie Bradifrenie Convulsii Amnezie sistemului Amețeli Tulburări de Comă nervos Tulburări de atenție Crize de grand-mal memorie Nistagmus Sindrom miastenic

Somnolență Parestezie Sindrom neuroleptic malign

Tulburări de Status epilepticus vorbire

Tremor

Tulburări Diplopie Glaucom cu unghi închis oculare Durere oculară

Miopie

Vedere încețoșată

Acuitate vizuală redusă

Tulburări Dispnee respiratorii, Pneumonie de aspirație toracice și Tulburări respiratorii mediastinale Pneumonită de hipersensibilizare

Tulburări Durere Vărsături Pancreatită gastro- abdominală intestinale Constipație

Dispepsie

Tulburări Colecistită Afectare hepatocelulară hepatobiliare Litiază biliară

Afecțiuni Erupții cutanate Anhidroză cutanate și ale Prurit Eritem multiform țesutului Alopecie Sindrom Stevens-Johnson subcutanat Necroliză epidermică toxică

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Foarte rare aparate, frecvente frecvente sisteme și organe (terminologia

MedDRA)

Tulburări Rabdomioliză musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări Litiază renală Calculoză Hidronefroză renale și ale urinară Insuficiență renală căilor urinare Anomalii de urinare

Tulburări Oboseală generale și la Boală de tip gripal nivelul locului Stare febrilă de Edeme periferice administrare

Investigații Scăderea Scădere a Creșterea concentrației diagnostice concentrației greutății creatin-fosfokinazei de bicarbonat sanguine

Creșterea creatininemiei

Creșterea uremiei

Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice

Leziuni, Șoc caloric intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

În plus, au existat cazuri izolate de moarte subită inexplicabilă la pacienții cu epilepsie (SUDEP,

Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) tratați cu Zonegran.

Tabelul 5 Reacții adverse raportate în cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, cu administrare de monoterapie, care a comparat zonisamida cu carbamazepină cu eliberare prelungită

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente Mai puțin frecvente sisteme și organe frecvente (terminologia

MedDRA†)

Infecții și infestări Infecții de tract urinar

Pneumonie

Tulburări hematologice Leucopenie și limfatice Trombocitopenie

Tulburări metabolice și Scăderea apetitului alimentar Hipokaliemie de nutriție

Tulburări psihice Agitație Stare confuzională

Depresie Psihoză acută

Insomnie Agresivitate

Modificări ale dispoziției Ideație suicidară

Anxietate Halucinații

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente Mai puțin frecvente sisteme și organe frecvente (terminologia

MedDRA†)

Tulburări ale sistemului Ataxie Nistagmus nervos Amețeli Tulburări de vorbire

Tulburări de memorie Tremor

Somnolență Convulsii

Bradifrenie

Tulburări de atenție

Parestezie

Tulburări oculare Diplopie

Tulburări respiratorii, Tulburări respiratorii toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Constipație Durere abdominală intestinale Diaree

Dispepsie

Tulburări hepatobiliare Colecistită acută

Afecțiuni cutanate și ale Erupții cutanate tranzitorii Prurit țesutului subcutanat Echimoze

Tulburări generale și la Fatigabilitate nivelul locului de Febră administrare Iritabilitate

Investigații diagnostice Scăderea Scădere ponderală Rezultate anormale ale concentrației de Creșterea concentrației analizei urinei bicarbonat plasmatice de creatin-fosfokinazei

Creșterea concentrației de alanin aminotransferază

Creșterea concentrației de aspartat aminotransferază † MedDRA versiunea 13.1

O analiză globală a datelor de siguranță a 95 pacienți vârstnici a evidențiat o frecvență relativ mai mare a raportărilor privind edemele periferice și pruritul, comparativ cu populația adultă.

Analiza datelor ulterioare punerii pe piață sugerează faptul că pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare prezintă o frecvență mai mare a următoarelor evenimente, comparativ cu populația generală:

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și sindromul de hipersensibilitate indus de medicamente (SHIM).

Profilul evenimentelor adverse al zonisamidei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani din cadrul studiilor clinice placebo controlate a fost similar celui al adulților. În rândul celor 465 de subiecți din baza de date privind siguranța la copii și adolescenți (inclusiv 67 de subiecți suplimentari din faza de prelungire a studiului clinic controlat) s-au înregistrat 7 decese (1,5%; 14,6/1000 de persoane-ani): 2 cazuri de status epilepticus, din care unul a fost legat de scăderea severă în greutate (10% în 3 luni) la un subiect subponderal și de incapacitatea ulterioară de a lua medicația; 1 caz de leziune la nivelul capului/hematom; și 4 decese la pacienții cu deficite neurologice funcționale anterioare din diverse cauze (2 cazuri de sepsie indusă de pneumonie/insuficiență de organe, 1 caz de moarte subită inexplicabilă la subiecții cu epilepsie (SUDEP, Sudden Unexplained Death in Epilepsy

Patients) și 1 caz de leziune la nivelul capului). În total, 70,4% dintre subiecții copii și adolescenți cărora li s-a administrat ZNS în cadrul studiului controlat sau în faza de prelungire deschisă a acestuia au înregistrat cel puțin o măsurătoare a bicarbonatului sub 22 mmol/l provocată de tratament. Durata măsurătorilor scăzute ale bicarbonatului a fost, de asemenea, lungă (mediană de 188 zile).

O analiză globală a datelor privind siguranța provenite de la 420 de subiecți copii și adolescenți (183 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 237 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani, cu o durată de expunere medie de aproximativ 12 luni) a arătat o frecvență de raportare relativ mai ridicată a cazurilor de pneumonie, deshidratare, scădere a volumului transpirației, teste anormale ale funcției hepatice, otită medie, faringită, sinuzită și infecție a tractului respirator superior, tuse, epistaxis și rinită, durere abdominală, vărsături, erupție cutanată și eczemă, și febră, comparativ cu populația adultă (îndeosebi la subiecții cu vârsta sub 12 ani) și, cu o incidență scăzută, a cazurilor de amnezie, creștere a creatininei, limfadenopatie și trombocitopenie. Incidența scăderii greutății corporale cu peste 10% a fost de 10,7% (vezi pct. 4.4). În unele cazuri de scădere în greutate, s-a înregistrat o întârziere a trecerii la următorul stadiu Tanner și a maturizării osoase.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au existat cazuri de supradozaj accidental sau intenționat la pacienți adulți, copii și adolescenți. În unele cazuri, supradozajul a fost asimptomatic, în special atunci când provocarea vărsăturilor și lavajul au fost efectuate cu promptitudine. În alte cazuri, supradozajul a fost urmat de simptome precum somnolență, greață, gastrită, nistagmus, mioclonie, comă, bradicardie, diminuarea funcției renale, hipotensiune și deprimare respiratorie. În cazul unui pacient care a utilizat o supradoză de Zonegran și clonazepam s-a înregistrat o valoare foarte ridicată a concentrației plasmatice de zonisamidă, de 100,1 μg/ml, la aproximativ 31 de ore după ingestie; pacientul a prezentat comă și deprimare respiratorie, dar și-a recăpătat cunoștința după cinci zile și nu a rămas cu sechele.

Nu există antidoturi specifice pentru supradozajul cu Zonegran. Dacă se suspectează un supradozaj recent, ar putea fi indicată golirea stomacului prin lavaj gastric sau prin inducerea vărsăturilor, cu precauțiile obișnuite privind protecția căilor aeriene. Este indicată terapia de susținere generală care să includă monitorizarea frecventă a semnelor vitale și observația atentă. Zonisamida are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mare și prin urmare efectele sale pot fi persistente. Cu toate că nu a fost studiată în mod oficial ca tratament al supradozajului, hemodializa a redus concentrațiile plasmatice de zonisamidă la un pacient cu funcție renală diminuată și poate fi luată în considerare ca tratament al supradozajului, dacă există indicație clinică în acest sens.

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX15

Zonisamida este un derivat de benzisoxazol. Este un medicament antiepileptic care prezintă, in vitro, o slabă activitate asupra anhidrazei carbonice. Nu este înrudită chimic cu alte medicamente antiepileptice.

Mecanismul de acțiune al zonisamidei nu este pe deplin elucidat, dar se pare că implică acțiunea asupra canalelor de sodiu și calciu voltaj-dependente, cu întreruperea fluxului neuronal de descărcări sincronizate, reducerea propagării descărcărilor specifice crizei epileptice și întreruperea activității consecutive de tip epileptic. Zonisamida are, de asemenea, un efect modulator asupra procesului de inhibare neuronală GABA-mediat.

Activitatea anticonvulsivantă a zonisamidei s-a evaluat pe o varietate de modele, la mai multe specii și cu crize induse sau native; zonisamida pare să acționeze ca un antiepileptic cu spectru larg la aceste modele. Zonisamida previne crizele provocate la testul electroșocului maximal și limitează răspândirea crizelor, inclusiv propagarea lor de la nivelul cortexului la structurile subcorticale, inhibând totodată activitatea epileptogenă de focar. Pe de altă parte, spre deosebire de fenitoină și carbamazepină, zonisamida acționează preferențial asupra crizelor care își au originea la nivel cortical.

Monoterapia în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară

Eficacitatea zonisamidei în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare prelungită (EP) la 583 subiecți adulți cu crize epileptice parțiale nou diagnosticate, cu sau fără crize epileptice tonico-clonice generalizate secundare. Subiecții au fost repartizați randomizat pentru a li se administra carbamazepină sau zonisamidă pentru o perioadă de tratament de până la 24 luni, în funcție de răspunsul terapeutic.

Subiecților li s-au administrat doze care au fost crescute până la doza țintă inițială de carbamazepină 600 mg sau zonisamidă 300 mg. Subiecților care au prezentat o criză epileptică li s-au administrat doze care au fost crescute până la următoarea doză țintă de carbamazepină 800 mg sau zonisamidă 400 mg. Subiecții care au prezentat o altă criză epileptică au primit doze care au fost crescute până la doza țintă maximă de carbamazepină 1200 mg sau zonisamidă 500 mg. Subiecții care nu au prezentat crize epileptice timp de 26 săptămâni la administrarea dozei țintă au continuat cu acea doză timp de alte 26 săptămâni.

Rezultatele principale ale acestui studiu sunt prezentate în acest tabel:

Tabelul 6 Rezultatele privind eficacitatea pentru Studiul 310 privind monoterapia Zonisamidă Carbamazepină n (Populația IDT) 281 300

Șase luni fără crize epileptice Dif. IÎ 95%

Populația PP* 79,4% 83,7% -4,5% -12,2% ; 3,1%

Populația IDT 69,4% 74,7% -6,1% -13,6% ; 1,4% ≤ 4 crize epileptice pe 71,7% 75,7% -4,0% -11,7% ; 3,7% parcursul perioadei inițiale de 3 luni > 4 crize epileptice pe 52,9% 68,9% -15,9% -37,5% ; 5,6% parcursul perioadei inițiale de 3 luni Zonisamidă Carbamazepină n (Populația IDT) 281 300

Perioada de 12 luni fără crize epileptice

Populația PP 67,6% 74,7% -7,9% - 17,2% ; 1,5%

Populația IDT 55,9% 62,3% -7,7% - 16,1% ; 0,7% ≤ 4 crize epileptice pe 57,4% 64,7% -7,2% -15,7% ; 1,3% parcursul perioadei inițiale de 3 luni > 4 crize epileptice pe 44,1% 48,9% -4,8% -26,9% ; 17,4% parcursul perioadei inițiale de 3 luni

Subtipul crizelor epileptice (populația PP fără crize epileptice timp de 6 luni)

Toate parțiale 76,4% 86,0% -9,6% -19,2% ; 0,0%

Parțiale simple 72,3% 75,0% -2,7% -20,0% ; 14,7%

Parțiale complexe 76,9% 93,0% -16,1% -26,3% ; -5,9%

Toate tonico-clonice generalizate 78,9% 81,6% -2,8% -11,5% ; 6,0%

Tonico-clonice secundare 77,4% 80,0% -2,6% -12,4% ; 7,1%

Tonico-clonice generalizate 85,7% 92,0% -6,3% -23,1% ; 10,5%

PP = Populația per protocol; IDT = Populația cu intenție de tratament

*Criteriul final principal

Tratament adjuvant pentru tratamentul pacienților adulți cu crize epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară

La adulți, eficacitatea Zonegran s-a demonstrat în cadrul a 4 studii dublu-orb, placebo controlate, desfășurate pe durata a 24 de săptămâni, cu administrare o dată sau de două ori pe zi. Studiile au arătat că valoarea mediană a reducerii frecvenței crizelor parțiale este dependentă de doza de Zonegran, cu obținerea unei eficacități stabile la doze de 300-500 mg pe zi.

Medicație adjuvantă în tratamentul crizelor epileptice parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste)

La pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste), eficacitatea zonisamidei a fost demonstrată în cadrul unui studiu dublu-orb, placebo controlat care a inclus 207 subiecți și a avut o durată a tratamentului de până la 24 de săptămâni. S-a observat o scădere de minim 50% față de valoarea de referință a frecvenței crizelor epileptice în timpul perioadei de 12 săptămâni cu doză stabilă la 50% dintre subiecții tratați cu zonisamidă și la 31% dintre pacienții care primeau placebo.

Problemele de siguranță specifice care au fost întâmpinate în cadrul studiilor la copii și adolescenți au fost: scăderea apetitului alimentar și scăderea în greutate, scăderea concentrațiilor de bicarbonat, creșterea riscului de litiază renală și deshidratarea. Toate aceste efecte și, în mod specific, scăderea în greutate, pot avea implicații dăunătoare pentru creștere și dezvoltare și pot duce la deteriorarea stării generale de sănătate. În ansamblu, datele privind efectele pe termen lung asupra creșterii și dezvoltării sunt limitate.

Zonisamida este absorbită aproape complet după administrarea orală, atingând, în general, concentrațiile maxime serice sau plasmatice în decurs de 2 până la 5 ore după administrare. Se consideră că metabolizarea la primul pasaj este neglijabilă. Biodisponibilitatea absolută este estimată la aproximativ 100%. Biodisponibilitatea orală nu este influențată de alimente, deși atingerea concentrațiilor maxime serice sau plasmatice ar putea fi întârziată.

Valorile ASC și Cmax pentru zonisamidă au crescut în mod aproape liniar după administrarea unei doze unice situată în intervalul 100-800 mg, precum și după doze multiple cu administrare o dată pe zi, situate în intervalul 100-400 mg. Creșterea la starea de echilibru a fost ușor mai mare decât cea anticipată ținând cont de doză, acest lucru datorându-se probabil caracterului saturabil al legării zonisamidei de eritrocite. Starea de echilibru a concentrației plasmatice s-a atins în decurs de 13 zile.

În urma administrării de doze unice intervine un grad de acumulare ușor mai mare decât cel anticipat.

Zonisamida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție de 40 - 50 %, studiile in vitro indicând faptul că această cifră nu este afectată de prezența diverselor medicamente antiepileptice (mai exact, fenitoină, fenobarbitonă, carbamazepină și valproat de sodiu). Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 1,1 - 1,7 l/kg la adulți, indicând faptul că zonisamida se distribuie pe scară largă la nivelul țesuturilor. Rapoartele eritrocite/plasmă se situează la valori de aproximativ 15 pentru concentrațiile joase, și de aproximativ 3 pentru concentrațiile mai ridicate.

Metabolizarea zonisamidei se face în principal prin clivajul reductiv al inelului benzisoxazolic al compusului primar, de către CYP3A4, cu formarea 2-sulfamoilacetilfenolului (SMAP) și, pe de altă parte, prin N-acetilare. În plus, compusul primar și SMAP pot fi supuse procesului de glucuronidare.

Metaboliții, care nu pot fi detectați în plasmă, nu prezintă activitate anticonvulsivantă. Nu există dovezi care ar indica faptul că zonisamida și-ar induce propria metabolizare.

Clearance-ul aparent al zonisamidei la starea de echilibru, după administrarea orală, este de aproximativ 0,70 l/h, iar valoarea timpului de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare este de aproximativ 60 de ore, în absența inductorilor de CYP3A4. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare nu a fost dependent de doză și nu a fost afectat de administrarea repetată. Fluctuațiile concentrațiilor serice sau plasmatice în cadrul intervalului de dozare sunt mici (< 30 %). Principala cale de excreție a metaboliților zosinamidei și a medicamentului în stare nemodificată este calea renală. Clearance-ul renal al zosinamidei nemodificate este relativ scăzut (aproximativ 3,5 ml/min); o proporție de aproximativ 15 - 30 % din doză este eliminată în stare nemodificată.

Expunerea la zonisamidă crește în timp până când starea de stabilitate este atinsă după aproximativ 8 săptămâni. Când se compară același nivel de dozare, pacienții cu o masă corporală totală mai mare par să prezinte o valoare mai scăzută a concentrațiilor serice la starea de echilibru, dar acest efect pare să fie relativ modest. După ajustarea în funcție de efectul greutății, vârsta ( 12 ani) și sexul nu au niciun efect evident asupra expunerii la zonisamidă a pacienților cu epilepsie, la starea de echilibru a concentrației plasmatice. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul niciunui medicament antiepileptic, inclusiv al inductorilor CYP3A4.

Zonisamida scade frecvența medie a crizelor epileptice în decurs de 28 de zile, iar scăderea este proporțională (log-liniară) cu concentrația medie de zonisamidă.

Grupe de pacienți cu caracteristici speciale

La pacienții cu insuficiență renală, clearance-ul renal al dozelor unice de zonisamidă s-a corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei. ASC-ul plasmatic al zonisamidei a fost crescut cu 35% la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei < 20 ml/min (vezi și pct. 4.2.).

Pacienți cu funcție hepatică afectată: Parametrii farmacocinetici ai zonisamidei la pacienții cu funcție hepatică afectată nu au fost studiați în mod adecvat.

Vârstnici: Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește aspectele farmacocinetice între pacienții tineri (21-40 de ani) și cei vârstnici (65-75 de ani).

Copii și adolescenți (5-18 ani): Datele limitate existente indică faptul că parametrii farmacocinetici la copii și adolescenți, determinați la starea de echilibru a concentrației plasmatice, la doze zilnice de 1 mg/kg, 7 mg/kg sau 12 mg/kg administrate în mod fracționat, sunt similare cu cele observate la adulți, după ajustarea în funcție de greutate.

La câini, la nivele de expunere similare cu cele utilizate în practica clinică, s-au observat anumite modificări hepatice (mărirea ficatului, colorarea maronie întunecată, ușoara mărire a hepatocitelor cu apariția de corpi lamelari concentrici în citoplasmă și vacuolizarea citoplasmatică) asociate cu metabolizarea crescută, cu toate că ele nu au fost observate în cadrul studiilor clinice.

Zonisamida nu s-a dovedit genotoxică și nu a prezentat potențial carcinogenic.

Zonisamida a provocat anomalii de dezvoltare la șoareci, șobolani și câini, și a avut un efect letal asupra embrionului la maimuțe, în condițiile administrării în timpul perioadei de organogeneză la doze ale zonisamidei și niveluri plasmatice ale mamei similare sau mai mici decât nivelurile utilizate în scop terapeutic la om.

În cadrul unui studiu cu doze repetate privind toxicitatea orală la șobolanii tineri, la valori ale expunerii similare celor observate la pacienții copii și adolescenți la doza maximă recomandată, s-au observat scăderi ale greutății corporale și modificări ale histopatologiei renale și ale parametrilor de patologie clinică, precum și modificări comportamentale. S-a considerat că modificările histopatologiei renale și ale parametrilor de patologie clinică au legătură cu inhibarea anhidrazei carbonice de către zonisamidă. Efectele la aceste valori ale dozei au fost reversibile în timpul perioadei de recuperare. La o valoare mai ridicată a dozei (de 2-3 ori expunerea sistemică comparativ cu expunerea terapeutică), efectele histopatologice renale au fost mai severe și numai parțial reversibile.

Majoritatea reacțiilor adverse observate la șobolanii tineri au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu doze repetate la șobolani adulți privind toxicitatea zonisamidei, însă picăturile hialine din epiteliul tubilor renali și hiperplazia tranzitorie au fost observate numai în cadrul studiului la șobolani tineri. La aceste valori mai ridicate ale dozei, șobolanii tineri au manifestat o scădere a parametrilor de creștere, învățare și dezvoltare. Aceste efecte au fost considerate ca fiind probabil legate de greutatea corporală scăzută și de efectele farmacologice exagerate ale zonisamidei la doza maximă tolerată.

La șobolani, s-a observat scăderea numărului de corpi luteici și de locuri de implantare la valori ale expunerii echivalente cu doza terapeutică maximă la om; ciclurile estrale neregulate și o scădere a numărului de fetuși vii au fost observate la valori ale expunerii de trei ori mai mari.

Celuloză microcristalină

Ulei vegetal hidrogenat (din boabe de soia)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Shellac

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu, ambalaje de 14, 28, 56 și 84 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amdipharm Limited 3 Burlington Road,

Dublin 4, D04 RD68,

Irlanda

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

Data primei autorizări: 10/03/2005

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21/12/2009

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.