ZONEGRAN 50mg kapseln merkblatt medikamente

Zonegran 50 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 50 mg Zonisamid.

Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Hartkapsel enthält 1,5 mg hydriertes pflanzliches Öl (aus Sojabohnen).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Weißes, opakes Kapselunterteil und graues, opakes Kapseloberteil mit dem Aufdruck 'ZONEGRAN50” in Schwarz.

Zonegran wird angewendet als:

* Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierungbei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie (siehe Abschnitt 5.1);

* Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierungbei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung - Erwachsene

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Bei Erwachsenen kann Zonegran als Monotherapie eingesetzt oder zu einer bestehenden Therapiehinzugefügt werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Dieempfohlenen Dosissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 1 aufgelistet. Einige Patienten,insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere

Dosierungen ansprechen.

Absetzen von Zonegran

Muss die Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an erwachsenen Patienten wurden Dosisreduktionen von 100 mgin wöchentlichen Abständen bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptikavorgenommen (sofern dies erforderlich war).

Tabelle 1 Erwachsene - empfohlenes Dosissteigerungs- und Erhaltungsregime

Behandlungsregime Titrationsphase Übliche

Monotherapie- Woche 1 + 2 Woche 3 + 4 Woche 5 + 6

Neu diagnostizierte 100 mg/Tag 200 mg /Tag 300 mg/Tag 300 mg pro Tagerwachsene Patienten (einmal täglich) (einmal täglich) (einmal täglich) (einmal täglich)

Wenn eine höhere Dosiserforderlich ist: inzweiwöchigen

Abständen mit

Dosissteigerungsschrittenvon 100 mg auf bis zumaximal 500 mgerhöhen.

Zusatztherapie Woche 1 Woche 2 Woche 3 bis 5

- mit CYP3A4- 50 mg/Tag 100 mg/Tag Steigerung in 300 bis 500 mg pro Tag

Induktoren(aufgeteilt auf (aufgeteilt auf wöchentlichen (einmal täglich oder(siehe Abschnitt 4.5) zwei Dosen) zwei Dosen) Abständen aufgeteilt auf zweiin Schritten von Dosen).

100 mg

- ohne CYP3A4- Woche 1 + 2 Woche 3 + 4 Woche 5 bis 10

Induktoren; oder mit 50 mg/Tag 100 mg /Tag Steigerung in 300 bis 500 mg pro Tageingeschränkter(aufgeteilt auf (aufgeteilt auf zweiwöchigen (einmal täglich oder

Nieren- oderzwei Dosen) zwei Dosen) Abständen aufgeteilt auf zwei

Leberfunktionin Schritten bis Dosen).

zu 100 mg Einige Patientensprechen eventuell aufniedrigere Dosen an.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Zonegran bei speziellen Patientengruppen

Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren)

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Zonegran muss zu einer bestehenden Therapie für Kinder ab 6 Jahren hinzugefügt werden. Die Dosissollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Die empfohlenen Dosissteigerungenund Erhaltungsdosen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine

CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Behandelnde Ärzte sollen Kinder und deren Eltern/Betreuer auf die in einem Kasten speziellhervorgehobenen Hinweise für Patienten zur Hitzschlagvermeidung in der Gebrauchsinformationaufmerksam machen (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Tabelle 2 Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren) - empfohlenes Dosissteigerungs- und

Erhaltungsregime

Behandlungsregime Titrationsphase Übliche Erhaltungsdosis

Zusatztherapie Woche 1 Woche 2- 8 Patienten mit einem Patienten mit einem

- mit CYP3A4- Körpergewicht von Körpergewicht

Induktoren 20 bis 55 kga > 55 kg(siehe Abschnitt 4.5) 1 mg/kg/Tag Steigerung in 6 bis 8 mg/kg/Tag 300 - 500 mg/Tag(einmal täglich) wöchentlichen (einmal täglich) (einmal täglich)

Abständen in

Schritten von1 mg/kg

Woche 1 + 2 Woche ≥ 3

- ohne CYP3A4- 1 mg/kg/Tag Steigerung in 6 bis 8 mg/kg/Tag 300 - 500 mg/Tag

Induktoren (einmal täglich) zweiwöchigen (einmal täglich) (einmal täglich)

Abständen in

Schritten von1 mg/kg

Hinweis:

a. Damit eine Aufrechterhaltung der therapeutischen Dosis gewährleistet ist, sollte das Gewicht des

Kindes regelmäßig kontrolliert und die Dosis an etwaige Gewichtsveränderungen bis zu einem

Körpergewicht von 55 kg angepasst werden. Das Dosisschema beträgt 6 - 8 mg/kg/Tag bis zueiner Höchstdosis von 500 mg/Tag.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zonegran bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Körpergewichtunter 20 kg ist bisher noch nicht erwiesen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen

Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter20 kg Vorsicht geboten.

Mit den handelsüblichen Dosisstärken von Zonegran-Kapseln ist es nicht immer möglich, die genaueberechnete Dosis zu erzielen. In diesen Fällen wird deshalb empfohlen, die Gesamtdosis Zonegran aufdie nächste höhere oder niedrigere verfügbare Dosis, die mit den handelsüblichen Dosisstärken von

Zonegran-Kapseln (25 mg, 50 mg und 100 mg) erzielt werden kann, auf- oder abzurunden.

Absetzen von Zonegran

Muss die Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen wurden Dosisreduktionen in

Schritten von ca. 2 mg/kg (in Übereinstimmung mit dem in Tabelle 3 angegebenen Behandlungsplan)in wöchentlichen Abständen vorgenommen.

Tabelle 3 Jugendliche und Kinder (ab 6 Jahren) - empfohlenes Dosisreduktionsschema

Körpergewicht Dosisreduktion in wöchentlichen Abständen in Schritten von:

20 - 28 kg 25 bis 50 mg/Tag*29 - 41 kg 50 bis 75 mg/Tag*42 - 55 kg 100 mg/Tag*> 55 kg 100 mg/Tag*

Hinweis:

* Alle Dosen sind einmal täglich einzunehmen.

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonegran beidiesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte sollten auch das

Sicherheitsprofil von Zonegran bedenken (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur

Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und einelangsamere Auftitrierung von Zonegran erforderlich sein kann. Da Zonisamid und seine Metabolitenüber die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die einakutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des

Serumkreatinins beobachtet wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer

Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid warbei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht.

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wirdeine Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Vorsichtist geboten bei der Therapie von Patienten mit geringfügiger bis mäßiger Leberfunktionsstörung. Einelangsamere Auftitrierung von Zonegran kann erforderlich sein.

Zonegran-Hartkapseln sind zum Einnehmen bestimmt.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Zonegran kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Sulfonamide.

Zonegran enthält hydriertes pflanzliches Öl (aus Sojabohnen). Patienten, die gegenüber Erdnuss oder

Soja allergisch sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Hautausschläge unbekannter Ursache

Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie treten schwerwiegende Hautausschläge auf,einschließlich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom.

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzenvon Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen

Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei

Patienten geboten, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, die unabhängig davon

Hautausschläge verursachen können.

Anfallsaktivität bei Absetzen von Zonegran

In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonegran bei

Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die

Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Datenzum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit

Zonegran, sobald mit Zonegran in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Dahermuss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen.

Sulfonamid-Reaktionen

Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das

Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppeenthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion undschwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie, die in äußerst seltenen

Fällen tödlich sein kann.

Über Fälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenieund Leukozytose wurde berichtet. Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einenetwaigen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie undsekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patientenberichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder

Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen

Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokulärer Druck festgestelltwerden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iriseinhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalbvon wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlungbesteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden

Arztes und geeigneten Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter

Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen,einschließlich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von Zonisamidbei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika inverschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eineserhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonegran nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten(und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nierensteine

Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann einerhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik,

Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen

Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene

Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser

Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonegran-

Therapie. Außerdem können Patienten, die andere potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende

Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und

Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazubeitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose

Metabolische Azidose mit Hyperchloridämie und non-Anionenlücke (verringerter Serum-

Bicarbonatspiegel unterhalb des Referenzbereiches ohne gleichzeitige chronisch respiratorische

Alkalose) können im Zusammenhang mit einer Zonegran-Behandlung auftreten. Metabolische

Azidose kann durch vermehrte Ausscheidung von Bicarbonat-Ionen über die Niere infolge der

Hemmung der Carboanhydrase durch Zonisamid verursacht werden. Ein solches Ungleichgewicht im

Elektrolythaushalt wurde in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Zonegran sowie nach der

Markteinführung beobachtet. In der Regel tritt eine durch Zonisamid induzierte metabolische Azidosefrühzeitig während der Zonegran-Behandlung auf, wenngleich auch ein späteres Auftreten nichtausgeschlossen ist. Der Umfang der Absenkung des Bicarbonatspiegels ist zumeist leicht bis moderat(durchschnittlich ~3,5 mEq/l bei einer Dosierung von 300 mg täglich für Erwachsene); seltener tretenstärkere Absenkungen auf. Begleiterkrankungen oder Behandlungen, die das Auftreten einer Azidosebegünstigen (Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus,

Diarrhoe, Operationen, ketogene Diät oder Medikamente) können die durch Zonisamidhervorgerufene Absenkung des Bicarbonatspiegels noch weiter verstärken.

Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten metabolischen Azidose scheint beijüngeren Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und

Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung gezogen werden, wenn neben der

Zonisamidtherapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einemgesteigerten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei

Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Beim Auftreten und Fortbestehen einermetabolischen Azidose ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Zonegran (durch Ausschleichenoder Reduktion einer therapeutischen Dosis) zu erwägen, da sich eine Osteopenie entwickeln kann.

Insofern die Zonegranbehandlung trotz bestehender Azidose fortgesetzt werden soll, sollte einealkalisierende Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die metabolische Azidose hat das Potenzial, zu einer Hyperammonämie zu führen. Hyperammonämiemit oder ohne Enzephalopathie wurde während der Zonisamid-Behandlung berichtet. Das Risiko füreine Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Arzneimitteleinnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z. B. Valproat), oder die eine zugrundeliegenden Störung des Harnstoffzyklus oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität der Leberaufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie odermentale Veränderungen entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in

Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.

Zonegran ist bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Carboanhydraseinhibitoren wie Topiramatoder Acetazolamid erhalten, mit Vorsicht anzuwenden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, umeine pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und

Jugendliche, und Abschnitt 4.5).

Hitzschlag

Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei

Kindern und Jugendlichen gemeldet (ausführliche Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Kinder und

Jugendliche). Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonegran in Kombination mit anderen

Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren;hierunter fallen Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (siehe auch

Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonegran einnehmen und die klinischen Anzeichen und

Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und -amylase zuüberwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wirdempfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Rhabdomyolyse

Für Patienten, die Zonegran einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine

Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine

Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind dieseerhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-mal-Anfall,wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Zonegran-Behandlung und bis zu einen Monatnach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Zonegrandarf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden nichtangewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangenwird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter,die mit Zonisamid behandelt werden, sollten fachärztlichen Rat einholen. Vor Beginn der Behandlungsollten Frauen im gebärfähigen Alter über die möglichen Auswirkungen von Zonegran auf den Fötusumfassend informiert werden und diese verstehen. Die Risiken sollten im Gespräch mit der Patientingegen den Nutzen abgewogen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte bei einer

Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden. Frauen, die eine

Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit Zonegran erneutbeurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen, bevor sie schwangerwerden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird. Frauen im gebärfähigen Alter, die

Zonegran einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich unverzüglich an ihren Arztwenden sollten, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein. Ärzte, die Patientinnenmit Zonegran behandeln, sollten sicherstellen, dass die Patientinnen ausführlich über die

Notwendigkeit der Anwendung geeigneter wirksamer kontrazeptiver Maßnahmen informiert sind, undsollten auf der Basis der individuellen klinischen Situation der Patientin beurteilen, ob orale

Kontrazeptiva beziehungsweise die Dosierung der Bestandteile oraler Kontrazeptiva geeignet sind.

Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte

Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliertoder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzenvon Zonegran erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender(siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder.

Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen treffen speziell auf Kinder und

Jugendliche zu.

Hitzschlag und Dehydratation

Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern

Zonegran kann bei Kindern zu verminderter Schweißbildung und damit zur Überhitzung des Körpersführen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Diegrößte Gefahr für Kinder besteht bei heißem Wetter.

Während der Behandlung des Kindes mit Zonegran sind folgende Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

* Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiß ist.

* Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiß ist.

* Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken.

* Das Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen:

Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie

Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).

WENN EINER DER NACHFOLGEND GENANNTEN ZUSTÄNDE AUFTRITT, MUSS SICH

DAS KIND DRINGEND IN ÄRZTLICHE BEHANDLUNG BEGEBEN:

Wenn sich die Haut sehr heiß anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweißabsonderung auftrittoder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls odereine beschleunigte Atmung hat.

* Bringen Sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz.

* Kühlen Sie die Haut des Kindes mit Wasser.

* Geben Sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.

Überwiegend bei Kindern und Jugendlichen wurde über Fälle von vermindertem Schwitzen underhöhter Körpertemperatur berichtet. Es wurden einige Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für einestationäre Behandlung diagnostiziert. Es liegen Berichte über Fälle von Hitzschlag vor, die einestationäre Behandlung erforderten und tödlich verliefen. Die meisten Meldungen erfolgten in Phasenwarmen Wetters. Die Ärzte sollten mit den Patienten und deren Betreuern über die möglichenschwerwiegenden Folgen eines Hitzschlags, über die Situationen, in denen ein Hitzschlag auftretenkann und über die zu ergreifenden Maßnahmen im Fall von Anzeichen und Symptomen eines

Hitzschlags sprechen. Die Patienten und deren Betreuer müssen gewarnt werden, damit sie auf eineausreichende Flüssigkeitszufuhr achten und die Exposition gegenüber extremen Temperaturen sowieanstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten vermeiden. Behandelnde Ärztesollen Kinder, Jugendliche und deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor

Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Gebrauchsinformation aufmerksam machen. Bei

Anzeichen oder Symptomen von Dehydratation, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollteein Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimittelnangewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazugehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und dieversäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert(siehe Abschnitt 4.8). Zonegran wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäß denaltersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Inzidenz von zu niedrigem Körpergewicht ist quer durch alle Altersgruppen einheitlich (siehe

Abschnitt 4.8). Angesichts der potenziell schwerwiegenden Auswirkungen eines Gewichtsverlusts bei

Kindern sollte das Körpergewicht bei dieser Patientengruppe regelmäßig kontrolliert werden. Bei

Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, sollte eine

Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden,andernfalls sollte Zonegran abgesetzt werden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen

Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter20 kg Vorsicht geboten. Die Langzeitauswirkungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die

Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Metabolische Azidose

Das Risiko für das Auftreten einer Zonisamid-induzierten metabolischen Azidose scheint bei Kindernund Jugendlichen höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Bei dieser Patientengruppe sollte dahereine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen(vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4 - Metabolische Azidose; zur Inzidenz vonerniedrigten Bicarbonatspiegeln siehe Abschnitt 4.8). Die Langzeitfolgen von erniedrigten

Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen

Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt4.5).

Nierensteine

Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (vollständige Warnhinweise siehe

Abschnitt 4.4, Nierensteine).

Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann einerhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik,

Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen

Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene

Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser

Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonegran-

Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mitprädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn der

Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchgeführt werden. Falls

Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonegran abgesetzt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie

Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT)und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte keineinheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, solltedie Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Kognition

Eine bei Epileptikern aufgetretene Beeinträchtigung der Kognition war mit der Grunderkrankungund/oder der Gabe von Antiepileptika assoziiert. In einer an Kindern und Jugendlichen durchgeführtenplacebokontrollierten Studie mit Zonisamid war der Anteil von Patienten mit beeinträchtigter

Kognition in der Zonisamid-Gruppe zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe.

Auswirkungen von Zonegran auf Cytochrom-P450-Enzyme

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25 %)

Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 bei

Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serumetwa um das Doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die

Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramingezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonegran

Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinischrelevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder

Natriumvalproat.

In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-state-Dosierung von

Zonegran Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem

Kombinationspräparat nicht.

Carboanhydraseinhibitoren

Zonegran darf bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Carboanhydraseinhibitoren wie

Topiramat und Acetazolamid behandelt werden, nur mit Vorsicht angewendet werden, da dieverfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkungauszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Zonegran darf nicht als Begleitmedikation bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, dieandere Carboanhydrasehemmer wie Topiramat und Acetazolamid erhalten (siehe Abschnitt 4.4,

Kinder und Jugendliche).

P-gp-Substrat

In einer In-vitro-Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit einer

IC50 von 267 µMol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie odereiner Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittelerhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zonegran durch andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid. Eine Kombination von Zonegran mit anderen

Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von

Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden.

Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferasen und

Konjugation mit Glukuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzierenoder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:

− Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin,

Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese

Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonegran zueiner vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentrationkönnen jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere

Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen

Fällen kann eine Anpassung der Zonegran-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter

CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patientenengmaschig zu überwachen und die Dosierungen von Zonegran und anderen CYP3A4-

Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

− CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische undunspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf diepharmakokinetischen Expositionsparameter von Zonisamid auszuüben. Steady-state-

Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keineklinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer

Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zonegran-Dosis nichterforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Zonegran-Behandlung und bis zu einen Monatnach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Zonegran darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden,nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davonausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen imgebärfähigen Alter, die mit Zonisamid behandelt werden, sollten fachärztlich beraten werden. Vor

Beginn der Behandlung sollten Frauen umfassend über die möglichen Auswirkungen von Zonegranauf den Fötus informiert werden und diese verstehen. Die Risiken sollten im Verhältnis zum Nutzenabgewogen und mit der Patientin besprochen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Zonisamidsollte bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit

Zonisamid erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen,bevor sie schwanger werden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird.

Wie bei allen Antiepileptika sollte ein plötzliches Absetzen von Zonisamid vermieden werden, da dieszu Durchbruchanfällen führen kann, die ernsthafte Folgen für die Frau und das ungeborene Kindhaben können. Das Risiko für angeborene Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit

Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten gemeldeten

Fehlbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine

Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für angeborene

Fehlbildungen verbunden sein als eine Monotherapie.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zonegran bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim

Menschen ist das potenzielle Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen und neurologischer

Entwicklungsstörungen nicht bekannt.

Daten aus einer Register-Studie weisen auf einen Anstieg des Anteils an Säuglingen hin, die mitniedrigem Geburtsgewicht (engl. low birth weight; kurz LBW), zu früh oder zu klein für das

Gestationsalter (engl. small for gestational age; kurz SGA) geboren wurden. Diese Anstiege liegenzwischen ca. 5 % und 8 % für LBW, zwischen ca. 8 % und 10 % für Frühgeborene und zwischen ca.

7 % und 12 % für SGA, jeweils verglichen mit Müttern, die mit einer Lamotrigin-Monotherapiebehandelt wurden.

Zonegran darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko fürden Fötus rechtfertigt. Wird Zonegran während der Schwangerschaft verordnet, sollten die

Patientinnen ausführlich über den potenziellen Schaden für den Fötus informiert werden, und es wirddie Anwendung der minimalen wirksamen Dosis zusammen mit einer sorgfältigen Überwachungempfohlen.

Zonisamid wird in die Muttermilch ausgeschieden; die Konzentration in der Muttermilch ist mit derim mütterlichen Plasma vergleichbar. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zonegran verzichtet werden soll/die

Behandlung mit Zonegran zu unterbrechen ist. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im

Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wiederaufgenommen werden.

Über die Wirkungen von Zonisamid auf die menschliche Fertilität liegen keine klinischen Daten vor.

Studien an Tieren haben Veränderungen der Fertilitätsparameter gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da es aber bei einigen Patienten insbesondere zu

Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung zu Benommenheit oder Konzentrationsstörungenkommen kann, muss den Patienten geraten werden, bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an

Aufmerksamkeit erfordern, wie beim Fahren und Bedienen von Maschinen, vorsichtig zu sein.

Zonegran wurde in klinischen Studien bei über 1200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patientenerhielten Zonegran mindestens ein Jahr lang. Außerdem liegen in Japan seit 1989 und in den USA seitdem Jahr 2000 weit reichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor.

Es sollte bedacht werden, dass Zonegran ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppeenthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln,welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag,allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer

Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonegran als Zusatztherapie waren

Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und Anorexie. In einer randomisierten, kontrollierten Studie zur

Monotherapie, in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde,waren die häufigsten Nebenwirkungen Absinken der Bicarbonatserumspiegel, Appetitverlust und

Gewichtsabnahme. Die Inzidenz von stark erniedrigten Bicarbonatspiegeln im Serum (mit Abnahmenauf unter 17 mEq/l und um mehr als 5 mEq/l) lag bei 3,8 %. Die Inzidenz von deutlichen

Gewichtsabnahmen von 20 % oder mehr lag bei 0,7 %.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Mit Zonegran im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der

Post-Marketing-Überwachung aufgetreten sind, sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind gemäß folgendem Schema angegeben:

sehr häufig ≥ 1/10häufig ≥ 1/100, < 1/10gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000sehr selten < 1/10.000nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 4 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zonegran aus klinischen Studien als

Zusatztherapie und aus der Post-Marketing-Überwachung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten(MedDRA-

Terminologie)

Infektionen und Pneumonieparasitäre Harnwegs-

Erkrankungen infektion

Erkrankungen des kleinflächige Agranulozytose

Blutes und des Hautblutungen Aplastische Anämie

Lymphsystems Leukozytose

Leukopenie

Lymphadenopathie

Panzytopenie

Erkrankungen des Überempfind- Arzneimittelinduziertes

Immunsystems lichkeit Überempfindlichkeits-syndrom

Arzneimittelexanthemmit Eosinophilie undsystemischen

Symptomen

Stoffwechsel- und Anorexie Hypokaliämie Metabolische Azidose

Ernährungs- Renaltubuläre Azidosestörungen

Psychiatrische Agitiertheit Affektlabilität Wut Halluzination

Erkrankungen Reizbarkeit Angst Aggression

Verwirrungs- Schlaflosigkeit Suizidgedan-zustand Psychotische ken

Depression Störung Suizidversuch

Erkrankungen des Ataxie Bradyphrenie Anfälle Amnesie

Nervensystems Schwindel Aufmerksam- Koma

Gedächtnis- keitsstörung Grand-mal-Anfallbeein- Nystagmus Myasthenischesträchtigung Parästhesie Syndrom

Schläfrigkeit Sprachstörung Malignes

Tremor neuroleptisches

Syndrom

Status epilepticus

Augen- Diplopie Engwinkelglaukomerkrankungen Augenschmerzen

Myopie

Verschwommenes

Sehen

Verminderte

Sehschärfe

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Aspirationspneumonie

Brustraums und Respirationsstörungen

Mediastinums allergische

Pneumonitis

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten(MedDRA-

Terminologie)

Erkrankungen des Bauchschmerzen Erbrechen Pankreatitis

Gastrointesti- Obstipationnaltrakts Diarrhoe

Dyspepsie

Übelkeit

Leber- und Cholezystitis Leberzellschädigung

Gallenerkrank- Cholelithiasisungen

Erkrankungen der Hautausschlag Anhidrose

Haut und des Pruritus Erythema multiforme

Unterhautzell- Alopezie Stevens-Johnsongewebes Syndrom

Toxische epidermale

Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Rhabdomyolyse

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen

Erkrankungen der Nephrolithiasis Harnsteine Hydronephrose

Nieren und Nierenversagen

Harnwege Abnormer Urin

Allgemeine Müdigkeit

Erkrankungen und Grippeähnliche

Beschwerden am Erkrankung

Verabreichungsort Fieber

Untersuchungen Erniedrigte Gewichtsabnahme Erhöhung der Kreatin-

Bikarbonat- phosphokinase im Blutspiegel Erhöhte

Kreatininspiegel im

Blut

Erhöhung des

Blutharnstoffs

Leberfunktionstestabnorm

Verletzung, Hitzschlag

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationen

Außerdem gab es Einzelfälle eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Patienten mit Epilepsie(Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients [SUDEP]), die Zonegran erhielten.

Tabelle 5 Nebenwirkungen aus einer randomisierten kontrollierten Studie zur Monotherapie,in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich(MedDRA-

Terminologie†)

Infektionen und Harnwegsinfektionparasitäre Pneumonie

Erkrankungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich(MedDRA-

Terminologie†)

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Appetitverlust Hypokaliämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Agitiertheit Verwirrungszustand

Erkrankungen Depression Akute Psychose

Schlaflosigkeit Aggression

Stimmungsschwankungen Suizidgedanken

Angst Halluzination

Erkrankungen des Ataxie Nystagmus

Nervensystems Schwindel Sprachstörung

Gedächtnisbeeinträchtigung Tremor

Schläfrigkeit Krampfanfall

Bradyphrenie

Aufmerksamkeitsstörungen

Parästhesie

Augenerkrankungen Diplopie

Erkrankungen der Respirationsstörungen

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Verstopfung Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Dyspepsie

Übelkeit

Leber- und Akute Cholezystitis

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Hautausschlag Juckreiz

Haut und des Ekchymose

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Müdigkeit

Erkrankungen und Fieber

Beschwerden am Reizbarkeit

Verabreichungsort

Untersuchungen Erniedrigte Gewichtsabnahme Abnormale Urinwerte

Bicarbonat- Erhöhung derspiegel Kreatinphosphokinase im

Blut

Erhöhung der

Alaninaminotransferase

Erhöhung der Aspartat-aminotransferase† MedDRA Version 13.1

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen:

Eine gepoolte Auswertung von Sicherheitsdaten bei 95 älteren Patienten hat eine im Vergleich zur

Erwachsenenpopulation relativ höhere Meldehäufigkeit von peripheren Ödemen und Pruritus ergeben.

Eine Überprüfung der Post-Marketing-Daten lässt vermuten, dass Patienten ab 65 Jahren häufiger alsdie Allgemeinbevölkerung folgende Ereignisse melden: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) undarzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome,

DIHS).

In placebo-kontrollierten klinischen Studien entsprach das Nebenwirkungsprofil von Zonisamid bei

Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren dem von Erwachsenen. Unter den 465 Patienten in derpädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschließlich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphaseder kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5 %; 14,6/1.000 Patientenjahre): 2 Fällevon Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10 % innerhalb von3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nichtmehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mitvorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von

Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem

Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4 % der Kinder und Jugendlichen, die

ZNS in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten,wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Dieerniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).

Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 pädiatrischen Patienten (183 Patienten im Altervon 6 bis 11 Jahren und 237 Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mit einer mittleren

Expositionsdauer von ungefähr 12 Monaten) zeigten eine relativ höhere Meldehäufigkeit von

Pneumonie, Dehydratation, reduziertem Schwitzen, abnormalen Leberfunktionswerten, Otitis media,

Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Epistaxis und Rhinitis,

Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag und Ekzem sowie Fieber als die Erwachsenenpopulation(dies gilt insbesondere für Patienten unter 12 Jahren) sowie eine niedrige Inzidenz von Amnesie,

Kreatininanstiegen, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Die Inzidenz einer

Körpergewichtsabnahme von 10 % oder mehr lag bei 10,7 % (siehe Abschnitt 4.4). In manchen Fällenvon Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadiumund bei der Knochenreife.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Kindern und

Jugendlichen. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofortein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die

Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma,

Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe

Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer

Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatösund hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine

Folgeerscheinungen.

Es stehen keine spezifischen Antidote für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei

Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von

Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Sicherung der Atemwege müssenhierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie häufige Kontrolle der

Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-

Halbwertszeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich diesnicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von

Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher beiklinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX15

Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum mit schwacher

Carboanhydraseaktivität in vitro. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.

Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch aufspannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierteneuronale Entladung, wodurch die Ausbreitung von epileptiformen Entladungen reduziert und einedaraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich einemodulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Speziesmit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als

Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem

Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschließlich der Verbreitung von Anfällen vom

Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im

Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam,die ihren Ursprung im Kortex haben.

Monotherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

Die Wirksamkeit von Zonisamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden Parallelgruppen-

Vergleich zur Nichtunterlegenheit mit einer Carbamazepin retard-Formulierung an 583 erwachsenen

Patienten mit neu diagnostizierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle nachgewiesen. Die Patienten wurden auf eine Behandlung mit Carbamazepin und

Zonisamid randomisiert und erhielten je nach Ansprechen die Behandlung für eine Dauer von bis zu24 Monaten. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 600 mg Carbamazepin oder300 mg Zonisamid titriert. Patienten, bei denen ein epileptischer Anfall auftrat, wurden auf die nächste

Zieldosis, d. h. 800 mg Carbamazepin oder 400 mg Zonisamid, titriert. Patienten, die einen weiterenepileptischen Anfall erlitten, wurden auf die maximale Zieldosis von 1200 mg Carbamazepin oder500 mg Zonisamid titriert. Patienten, die unter der Behandlung mit einer Zieldosis 26 Wochen langkeinen epileptischen Anfall erlitten, wurden weitere 26 Wochen lang mit dieser Dosis weiterbehandelt.

Die Hauptergebnisse in dieser Studie sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 6 Wirksamkeitsendpunkte für Monotherapie-Studie 310

Zonisamid Carbamazepinn (ITT-Population) 281 300

Anfallsfreiheit für sechs Unterschied KI95 %

Monate

PP-Population* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 % ; 3,1 %

ITT-Population 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 % ; 1,4 %≤ 4 Anfälle während der 3- 71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 % ; 3,7 %monatigen Baseline-Phase> 4 Anfälle während der 3- 52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 % ; 5,6 %monatigen Baseline-Phase

Anfallsfreiheit für zwölf

Monate

PP-Population 67,6 % 74,7 % -7,9 % - 17,2 % ; 1,5 %

ITT-Population 55,9 % 62,3 % -7,7 % - 16,1 % ; 0,7 %≤ 4 Anfälle während der 3- 57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 % ; 1,3 %monatigen Baseline-Phase> 4 Anfälle während der 3- 44,1 % 48.9 % -4,8 % -26,9 % ;monatigen Baseline-Phase 17,4 %

Anfalls-Subtyp (6 Monate

Anfallsfreiheit - PP-

Population)

Alle fokalen Anfälle 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 % ; 0,0 %

Einfache fokale Anfälle 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 % ;14,7 %

Komplexe fokale Anfälle 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 % ; -5,9 %

Alle generalisierten tonisch- 78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 % ; 6,0 %klonischen Anfälle

Sekundäre tonisch-klonische 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 % ; 7,1 %

Anfälle

Generalisierte tonisch-klonische 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 % ;

Anfälle 10,5 %

PP = Per-Protocol-Population; ITT = Intent-To-Treat-Population

*Primärer Endpunkt

Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei

Erwachsenen

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonegran in 4 Placebo-kontrollierten, doppelblinden

Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studienzeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonegranim Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis500 mg/Tag.

Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei

Jugendlichen und Kindern (ab 6 Jahren)

Bei Jugendlichen und Kindern (ab 6 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Zonisamid in einer placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 207 Patienten bei einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochennachgewiesen. Bei 50 % der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31 % der Patienten unter

Placebo wurde eine Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber der Ausgangssituation von mindestens50 % während der 12-wöchigen stabilen Dosisphase beobachtet.

Spezielle Sicherheitsprobleme, die in den Studien an Kindern und Jugendlichen angetroffen wurden,waren: Appetitverlust und Gewichtsverlust, erniedrigte Bicarbonatspiegel, erhöhtes Risiko für

Nierensteinbildung und Dehydratation. Alle diese Wirkungen und speziell der Gewichtsverlust könnennachteilige Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung haben und zu einer allgemeinen

Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen. Die Daten über die langfristigen Auswirkungenauf Wachstum und Entwicklung sind insgesamt begrenzt.

Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasmaoder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der

First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa100 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale

Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.

AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereichvon 100 - 800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100 - 400 mgnahezu linear. Der Anstieg im Steady-state war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zuerwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der

Steady-state wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als

Einzeldosierungen erwarten ließen.

Zonisamid wird zu 40 - 50 % an humane Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien zeigen, dass diesdurch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin,

Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei

Erwachsenen etwa 1,1 - 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebeverteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.

Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch

CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die

Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Die Metaboliten, die im Plasmanicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweisdarauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.

Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-state nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std.,die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa60 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durchwiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum überein Dosierungsintervall ist gering (< 30 %). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metabolitenund unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids istrelativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 - 30 % der Dosis werden unverändert ausgeschieden.

Die Zonisamid-Exposition steigt mit der Zeit an, bis nach etwa 8 Wochen ein Steady-state erreicht ist.

Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren

Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-state zu haben. Dieser Effektscheint jedoch relativ moderat zu sein. Nach Korrektur hinsichtlich der Einflussgröße Körpergewichthaben Alter ( 12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei

Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung bei Antiepileptika,einschließlich CYP3A4-Induktoren, erforderlich.

Zonisamid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit im Zeitraum von 28 Tagen und die Abnahmeist proportional (log-linear) zur Durchschnittskonzentration von Zonisamid.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-

Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min um 35 % erhöht (siehe auch Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mitgestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.

Ältere Patienten: Zwischen jungen (21-40 Jahre) und älteren Patienten (65-75 Jahre) wurden keineklinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Kinder und Jugendliche (5-18 Jahre): Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gabenbis zum Steady-state aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich derbei Erwachsenen ist.

Befunde, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch beim Hund unter ähnlichen

Expositionsspiegeln wie in der klinischen Anwendung festgestellt wurden, waren:

Leberveränderungen (Vergrößerung, dunkelbraune Verfärbung, leichte Vergrößerung der Hepatozytenmit konzentrischen lamellären Körpern im Zytoplasma und zytoplasmatischer Vakuolisierung). Diesestanden im Zusammenhang mit einem erhöhten Metabolismus.

Zonisamid war nicht gentoxisch und hat kein kanzerogenes Potenzial.

Zonisamid verursachte Entwicklungsanomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für

Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, die zumütterlichen Plasmaspiegeln führten, welche vergleichbar oder niedriger als humantherapeutische

Spiegel waren.

In einer Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe bei juvenilen Ratten mit ähnlichen

Expositionsniveaus wie sie bei pädiatrischen Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis beobachtetwurden, waren eine Gewichtsabnahme, histopathologische Veränderungen der Nieren sowie

Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter und Verhaltensveränderungen festzustellen.

Die histopathologischen Nierenveränderungen und die Veränderungen der klinisch-pathologischen

Parameter wurden auf die Carboanhydrase-Hemmung durch Zonisamid zurückgeführt. Die Wirkungenauf dieser Dosisebene waren während des Erholungszeitraums reversibel. Auf einer höheren

Dosisebene (der 2- bis 3-fachen systemischen Exposition im Vergleich zur therapeutischen

Exposition) waren die histopathologischen Wirkungen in der Niere stärker ausgeprägt und nurteilweise reversibel. Die meisten bei juvenilen Ratten beobachteten unerwünschten Wirkungen warenmit denen vergleichbar, die in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Zonisamid beierwachsenen Ratten festgestellt wurden, doch Hyalintropfen in den Nierentubuli und einetransitorische Hyperplasie wurden nur in der Studie an juvenilen Ratten beobachtet. Auf dieserhöheren Dosisebene zeigten die juvenilen Ratten eine Abnahme des Wachstums, der Lernfähigkeitund der Entwicklungsparameter. Es wurde als wahrscheinlich betrachtet, dass diese Wirkungen mitder Körpergewichtsabnahme und den übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Zonisamid inder verträglichen Höchstdosis zusammenhingen.

Bei Ratten wurden nach Expositionsniveaus, die der höchsten therapeutischen Dosis beim Menschenentsprechen, eine geringere Zahl von Corpora lutea und Implantationsstellen beobachtet. Bei

Expositionsniveaus, die um das Dreifache höher waren, wurden unregelmäßige Östruszyklen und eine

Abnahme der Zahl von lebenden Feten festgestellt.

Mikrokristalline Cellulose

Hydriertes pflanzliches Öl (aus Sojabohnen)

Natriumdodecylsulfat

Kapselhüllen

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Schellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen, Packungen mit 14, 28, 56 und 84 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Amdipharm Limited3 Burlington Road,

Dublin 4, D04 RD68,

Irland

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.03.2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21/12/2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.