ZOFENOPRIL MYLAN 30mg comprimate filmate prospect medicament

Zofenopril Mylan 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine zofenopril calcic 30 mg, echivalent la zofenopril 28,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, în formă de capsulă, de culoare albă, biconvexe, de 5,5 mmx 10.0 mm marcate cu 'ZP/1” pe o faţă şi cu 'M” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Hipertensiunea arterială

Zofenopril este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale uşoară până la moderată.

Zofenopril Mylan este indicat ca tratament iniţial în primele 24 de ore la pacienţi cu infarct miocardic acut, cu sau fără semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, stabili din punct de vedere hemodinamic la care nu s-a administrat tratament trombolitic.

Notă! Vă rugăm să reţineţi că nu toate dozele recomandate pot fi administrate utilizând acest medicament, deoarece cea mai mică doză care poate fi obţinută cu acest medicament este de 15 mg (jumătate de comprimat).

Stabilirea dozei se va face în funcţie de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Necesitatea de a ajusta doza se va determina prin măsurarea tensiunii arteriale înainte de administrarea unei doze. Doza va fi crescută într-un interval de 4 săptămâni.

Pacienţi fără depleţie volemică sau de sodiu

Tratamentul se va începe cu o doză de 15 mg o dată pe zi şi va fi ajustat până la realizarea unui control optim al tensiunii arteriale.

Doza uzuală eficace este de 30 mg, o dată pe zi.

Doza maximă este de 60 mg pe zi, administrată în una sau două prize.

În cazul unui răspuns inadecvat, se pot asocia alte antihipertensive, cum ar fi diureticele (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.3, 4.5 și pct. 5.1).

Pacienţi cu suspiciune de depleţie volemică sau de sodiu

La pacienţii cu risc mare poate să apară hipotensiune arterială la administrarea primei doze (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) se impune corecţia deficitelor de sodiu şi/sau volemice, încetarea terapiei preexistente cu diuretice cu două sau trei zile înainte şi administrarea unei doze de iniţiere de 15 mg pe zi. Dacă nu este posibil, doza de iniţiere va fi de 7,5 mg pe zi.

Pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială severă acută trebuie atent monitorizaţi, de preferinţă în spital, pe perioada în care este de aşteptat efectul maxim după administrarea primei doze şi ori de câte ori doza de inhibitor ECA şi/sau de diuretic este crescută. Acest principiu se aplică şi pacienţilor cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate duce la apariţia unui infarct miocardic sau a unui accident vascular cerebral.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală şi care efectuează şedinţe de dializă

La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 45 ml/min) doza unică zilnică de zofenopril va fi aceeaşi ca la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance creatininei < 45 ml/min) se va administra jumătate din doza terapeutică de zofenopril; schema de administrare în doză unică zilnică nu necesită modificare.

Doza iniţială şi doza de întreţinere cu zofenopril la pacienţii hipertensivi care efectuează şedinţe de dializă va fi un sfert din doza utilizată la pacienţii cu funcţie renală normală.

Observaţii clinice recente au arătat o incidenţă crescută a reacţiilor anafilactoid-like la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA în cursul hemodializei cu membrane de dializă cu flux mare sau în timpul LDL -aferezei (vezi pct. 4.4).

Doze la pacienţii vârstnici

La pacienţii vârstnici cu un clearance al creatininei normal nu este necesară ajustarea dozei.

La pacienţii vârstnici cu un clearance al creatininei redus (sub 45 ml/min) se recomandă administrarea a jumătate din doza zilnică.

Clearance-ul creatininei poate fi estimat, cunoscând valoarea creatininei serice, după următoarea formulă:

Clearance al creatininei (ml/min)= (140 - vârsta) x greutate (kg) Creatinina serică (mg/dl) x 72

Această formulă permite calcularea clearance-ului creatininei pentru pacienţii de sex masculin. Pentru persoanele de sex feminin, valoarea obţinută trebuie înmulţită cu 0,85.

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică:

La pacienţii hipertensivi care au insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza iniţială de zofenopril calcic va fi jumătate din doza administrată la pacienţii cu funcţia hepatică normală.

Zofenopril este contraindicat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul cu Zofenopril Mylan trebuie început în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de infarct miocardic acut şi trebuie continuat timp de şase săptămâni.

Administrarea se face astfel:

Prima şi a 2-a zi: 7,5 mg la fiecare 12 ore

A 3-a şi a 4-a zi: 15 mg la fiecare 12 ore

Începând din ziua a 5-a: 30 mg la fiecare 12 ore

În cazul unei tensiuni arteriale sistolice scăzute (≤ 120 mm Hg) la debutul tratamentului sau în timpul primelor trei zile după infarctul de miocard nu se va creşte doza zilnică. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale (≤100 mm Hg), tratamentul se va continua cu doza iniţială tolerată. În cazul hipotensiunii arteriale severe (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg la două determinări consecutive la interval de cel puţin o oră), tratamentul cu zofenopril trebuie întrerupt.

Pacienţii trebuie reevaluaţi după 6 săptămâni de tratament, iar tratamentul trebuie oprit la pacienţii fără semne de disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă. Dacă sunt prezente astfel de semne, tratamentul poate fi continuat timp îndelungat.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze, dacă este cazul, tratamentul standard cum ar fi cel cu nitraţi, acid acetilsalicilic sau beta-blocante.

Doze la pacienţii vârstnici

Zofenopril trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii în vârstă de peste 75 de ani cu infarct miocardic.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală şi care efectuează şedinţe de dializă

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu zofenopril la pacienţii cu infarct miocardic şi insuficienţă renală sau care efectuează şedinţe de dializă nu au fost stabilite. Din acest motiv, zofenopril nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Eficacitatea şi siguranţa zofenoprilului în tratamentul infarctului miocardic acut la pacienţii care au insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Prin urmare, nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa utilizării de zofenopril la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Din acest motiv, zofenopril nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi.

Pentru administrare orală. Zofenopril se poate administra înainte, în timpul sau după mese.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Antecedente de angioedem asociat tratamentului anterior cu inhibitori ECA.

Angioedem ereditar/idiopatic.

Trimestrul al doilea sau al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Femeilor la vârstă fertilă dacă nu sunt protejate prin metode eficiente de contracepție.

Stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală în caz de rinichi unic.

Utilizarea concomitentă de Zofenopril Mylan cu medicamente ce conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG< 60 ml/min/1,73 m2)(vezi pct.4.5 și pct. 5.1).

Similar altor inhibitori ECA, zofenoprilul poate determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale, în special după administrarea primei doze, deşi hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată.

Riscul de apariţie al hipotensiunii arteriale este mai mare la pacienţii cu depleţie volemică sau de electroliţi în urma unui tratament diuretic, a restricţiei alimentare de sodiu, dializei, diareei sau vărsăturilor sau care au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Hipotensiunea arterială a fost descrisă în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Este mai probabilă apariţia ei la pacienţii cu un grad mai mare al insuficienţei cardiace, aşa cum este reflectat de tratamentul cu doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţa renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, tratamentul trebuie început sub o atentă supraveghere medicală, de preferat în spital, cu doze iniţiale mici şi ajustarea atentă a dozelor.

Dacă este posibil, tratamentul diuretic trebuie întrerupt temporar la începutul administrării zofenopril.

Aceste consideraţii sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau cu boală cerebrovasculară, la care hipotensiunea arterială excesivă poate duce la apariţia unui infarct miocardic sau a unui accident vascular cerebral.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal. Poate fi necesară repleţia volemică cu ser fiziologic administrat intravenos. Apariţia hipotensiunii arteriale după prima doza nu exclude ajustarea atentă a dozelor.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate să apară scăderea suplimentară a tensiunii arteriale cu zofenopril. Acest efect este anticipat şi, în general, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea zofenoprilului.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia situaţiei în care continuarea tratamentului este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să fie trecute pe un tratament hipotensor alternativ, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În cazul diagnosticării sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Hipotensiune arterială în infarctul miocardic acut:

Tratamentul cu Zofenopril Mylan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut dacă există riscul de deprimare hemodinamică severă după tratamentul vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mm Hg sau cu şoc cardiogen. Tratamentul cu zofenopril la pacienţii cu infarct miocardic acut poate determina hipotensiune arterială severă. În cazul hipotensiunii arteriale persistente (tensiune arterială sistolică < 90 mm Hg timp de peste 1 oră), administrarea zofenopril trebuie întreruptă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă după un infarct acut de miocard, zofenopril poate fi administrat numai dacă pacientul este stabil din punct de vedere hemodinamic.

Infarct miocardic şi insuficienţă hepatică:

Eficacitatea şi siguranţa administrării zofenopril la pacienţii cu infarct miocardic şi insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Prin urmare, zofenopril nu trebuie administrat la aceşti pacienţi.

Zofenopril trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu infarct miocardic şi vârsta ≥75 ani.

Pacienţi cu hipertensiune reno-vasculară:

La pacienţii cu hipertensiune arterială reno-vasculară şi stenoză bilaterală preexistentă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic care sunt trataţi cu inhibitori ECA există un risc crescut de hipotensiune severă şi insuficienţă renală. Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care poate precipita apariţia acestora. Deteriorarea funcţiei renale poate fi însoţită de modificări uşoare ale valorilor creatininemiei chiar la pacienţii cu stenoză unilaterală de arteră renală. Dacă este absolut necesar, tratamentul cu zofenopril trebuie început în spital, sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi ajustare atentă a dozelor. La iniţierea tratamentului cu zofenopril, tratamentul diuretic trebuie întrerupt temporar, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament.

Zofenopril Mylan trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, aceştia necesitând administrarea unor doze reduse. În timpul tratamentului este necesară monitorizarea atentă a funcţiei renale. Apariţia insuficienţei renale a fost raportată în asociere cu inhibitorii ECA, în principal la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau cu afectare renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală. Unii pacienţi fără afectare renală aparentă preexistentă au dezvoltat creşteri ale concentraţiilor ureei şi creatininei serice, în special în cazul tratamentului asociat cu diuretice. Poate fi necesară reducerea dozei de inhibitor ECA şi/sau întreruperea diureticului. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în timpul primelor săptămâni de tratament.

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu zofenopril la pacienţi cu infarct miocardic şi insuficienţă renală. Prin urmare, zofenopril nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină serică ≥ 2,1 mg/dl şi proteinurie ≥ 500 mg/zi) şi infarct de miocard.

Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă:

Pacienţii care efectuează şedinţe de dializă la care se utilizează membrane de poliacrilonitril de flux mare (de exemplu AN 69) şi care sunt trataţi cu inhibitori ECA pot prezenta reacţii anafilactoide, cum sunt edem facial, hiperemie facială, hipotensiune arterială şi dispnee în decurs de câteva minute de la începerea hemodializei. Se recomandă utilizarea unei alte membrane sau a unui alt medicament antihipertensiv.

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu zofenopril la pacienţi cu infarct miocardic ca efectuează hemodializă. Din acest motiv nu se recomandă utilizarea zofenoprilului la aceşti pacienţi.

Pacienţi care efectuează LDL afereză:

Pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA şi care efectuează afereză LDL cu dextran sulfat pot prezenta reacţii anafilactoide similare celor observate la pacienţii hemodializaţi utilizând membrane de flux mare (vezi mai sus). La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea unui medicament dintr-o altă clasă de antihipertensive.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării sau după înţepături de insecte:

În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ECA în timpul desensibilizării (de exemplu venin de himenoptere) sau după înţepături de insecte au prezentat reacţii anafilactoide cu potenţial letal. La unii pacienţi, aceste reacţii pot fi evitate prin oprirea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte de fiecare desensibilizare, dar au reapărut în cazul readministrării accidentale a medicamentului. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA şi care vor fi supuşi procedurii de desensibilizare.

Transplantul renal:

Nu există experienţă privind administrarea zofenoprilului la pacienţii cu transplant renal recent.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund în general la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Din acest motiv nu se recomandă utilizarea zofenoprilului la aceşti pacienţi.

La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA poate apărea angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, mai frecvent în timpul primelor săptămâni de tratament. Cu toate acestea, în cazuri rare, poate apărea angioedem sever după un tratament îndelungat cu un inhibitor ECA. Tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi înlocuit cu un antihipertensiv din altă clasă.

Angioedemul care implică limba, glota sau laringele poate provoca decesul. În cazul apariţiei sale, trebuie administrat imediat un tratament de urgenţă, şi acesta va include (dar nu se va limita la) administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) sau administrare lentă, intravenoasă, de adrenalină 1 mg/ml (care va fi diluată conform instrucţiunilor), cu monitorizarea atentă a ECG şi a tensiunii arteriale. Pacientul trebuie spitalizat şi monitorizat timp de cel puţin 12 până la 24 de ore şi nu trebuie externat înainte de dispariţia completă a simptomelor.

Chiar şi în cazurile în care apare umflarea limbii, fără a apare dificultate la respiraţie, pacienţii pot necesita monitorizare atentă, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie necesar.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o rată mai mare de angioedem la pacienţii de rasă neagră, faţă de ceilalţi.

Pacienţii cu istoric de angioedem independent de tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul terapiei cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie ) (vezi pct. 4.5).

În cursul tratamentului cu zofenopril poate apare o tuse uscată, neproductivă, care dispare după întreruperea administrării zofenoprilului.

Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în considerare ca diagnostic diferenţial al tusei.

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care începe cu icter colestatic şi progresează către necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.

Pacienţii care primesc inhibitori ai ECA şi dezvoltă icter sau creşteri ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi monitorizaţi corespunzător.

Hiperpotasemia poate să apară în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei care utilizează concomitent diuretice economisitoare de potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau pacienţi care iau alte substanţe active asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu heparină, cotrimoxazol, de asemenea, cunoscut sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol). Dacă utilizarea concomitentă a produselor menţionate anterior este considerată necesară, acestea pot fi utilizate monitorizând frecvent potasemia (vezi pct. 4.5).

Intervenţii chirurgicale/Anestezie:

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc hipotensiv la pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei, deoarece pot bloca formarea angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. Dacă nu este posibilă întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA, este necesară monitorizarea atentă a volumului intravascular şi plasmatic.

Stenoza aortică sau de valvă mitrală/Cardiomiopatia hipertrofică:

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a valvei mitrale şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng.

Neutropenia/ agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii care primesc inhibitori ai ECA. Riscul de neutropenie pare să fie legat de doza şi tipul de inhibitor ECA şi depinde de starea clinică a pacientului. Neutropenia apare rar la pacienţii fără complicaţii, dar poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală, în special atunci când se asociază cu o boală vasculară de colagen, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie sau cu tratamentul cu agenţi imunosupresori, tratamentul cu allopurinol sau procainamidă sau cu o combinaţie a acestor factori de risc. La unii pacienţi apar infecţii severe care în câteva cazuri nu răspund la tratamentul antibiotic intensiv.

Dacă se utilizează zofenopril la aceşti pacienţi, se recomandă să se efectueze numărătoarea de leucocite şi formula leucocitară, la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament cu zofenopril şi apoi periodic. În timpul tratamentului toţi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu durere în gât, febră), ocazie cu care trebuie efectuată formula leucocitară. Zofenoprilul şi cealaltă terapie asociată (vezi pct. 4.5) trebuie întrerupte dacă este decelată sau suspectată neutropenia (neutrofile mai puţin de 1000/mm3).

Este reversibilă după întreruperea inhibitorului ECA.

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu psoriazis.

Proteinuria poate apărea în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la cei trataţi cu doze relativ mari de inhibitori ECA. La pacienţii cu boală renală preexistentă trebuie să se determine proteinele urinare (dip-stick sau din prima urină de dimineaţă) înainte de tratament şi periodic ulterior.

Pacienţi diabetici

La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabeticeorale sau insulină trebuie să se monitorizeze cu atenţie valorile glicemice în timpul primei săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

În general, asocierea de litiu cu zofenopril nu este recomandată ( vezi pct. 4.5).

Ca şi în cazul altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, este posibil ca zofenoprilul să fie mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, faţă de cei de alte rase.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii de rasă neagră faţă de cei de alte rase.

Există dovezi că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA, blocanţi ai receptorilor de angiotensină II şi aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin utilizarea de inhibitori ai ECA, blocanţi ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă blocarea dublă este absolut necesară, acest tratament trebuie atent supravegheat de specialist şi trebuie atent monitorizate funcţia renală, concentraţia de electroliţi şi tensiunea arterială la pacienţi.

Inhibitorii de ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu. Inhibitorii ECA atenuează pierderile urinare de potasiu determinate de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu: spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare alimentară care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasiului seric. Dacă se indică utilizarea în asociere, datorită hipopotasemiei dovedite, aceste medicamente trebuie administrate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric şi a ECG-ului (vezi pct. 4.4).

Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă). Pacienţii trataţi anterior cu doze mari de diuretice pot prezenta depleţie de volum şi risc de hipotensiune după iniţierea terapiei zofenopril (vezi pct. 4.4).

Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensoare poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau prin ingestia de sare sau prin iniţierea terapiei cu doze mai mici zofenopril. .

Litiu. În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile a concentraţiei serice a litiului şi efecte toxice ale acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi mări suplimentar riscul deja crescut al toxicităţii litiului în asociere cu inhibitori ai ECA.

Prin urmare, zofenoprilul nu este recomandat în asociere cu litiu, iar în cazul în care terapia asociată este necesară este necesară monitorizarea frecventă a valorilor litemiei.

Aur. La pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ai ECA, după administrarea de aur injectabil (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate mai frecvent reacţii de tip nitritoid (simptome date de vasodilataţie, cum sunt roşeaţa pielii, greaţa, ameţeli şi hipotensiune, ce pot fi foarte severe).

Anestezice. Inhibitorii ECA pot amplifica efectul hipotensor al anumitor anestezice.

Medicamente narcotice/Antidepresive triciclice/Antipsihotice/ Barbiturice. Poate să apară hipotensiune arterială posturală.

Alte antihipertensive (de exemplu β-blocantele, α-blocantele, antagonişti ai canalelor de calciu).

Poate să apară un efect hipotensor adiţional sau potenţare a celui existent. Tratamentul cu trinitrat de glicerină sau alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie utilizat cu precauţie.

Inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren:

Datele rezultate din studiile clinice au demonstrat că dubla blocare a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea asocierii de inhibitori ai ECA, blocanţi ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemie şi scăderea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur agent care acţionează pe SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Cimetidina. Poate creşte riscul de apariţie a unui efect hipotensor.

Ciclosporina. Creşterea riscului de insuficienţă renală când se utilizează în asociere cu inhibitorii

ECA.

Alopurinol, procainamidă, medicamente citoatatice sau imunosupresoare. Creşterea riscului de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate atunci când se utilizează în asociere cu inhibitorii ECA. Datele referitoare la alţi inhibitori ECA indică un risc crescut de leucopenie în cazul utilizării în asociere.

Medicamente antidiabetice. Rareori inhibitorii ECA pot potenţa efectul de scădere a glicemiei al insulinei şi antidiabeticelor orale, cum sunt sulfonilureea, la pacienţii diabetici. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei de antidiabetic oral în timpul tratamentului concomitent cu inhibitorii

ECA.

Hemodializa cu membrane de dializă de flux mare. Creşterea riscului de reacţii anafilactoide în cazul utilizării în asociere a inhibitorilor ECA.

Agenți citostatici sau imunosupresori ; corticosteroizi sistemici sau procainamidă.

Administrarea în asociere cu inhibitori ECA poate determina un risc crescut de leucopenie.

Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus). Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie ) (vezi pct. 4.4).

Cotrimoxazol (cunoscut sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol). Pacienții care utilizează concomitent cotrimoxazol (trimetropin/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de apariţie a hiperpotasemiei (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic  3g/zi). Administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Mai mult, s-a descris că asocierea antiinflamatoarelor nesteroidiene cu inhibitorii ECA are un efect aditiv în ceea ce priveşte creşterea potasemiei care poate fi însoţită şi de scăderea funcţiei renale. Aceste efecte sunt în principiu reversibile şi apar în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă. Rareori, poate să apară insuficienţa renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă, aşa cum sunt vârstnicii sau pacienţiideshidrataţi.

Antiacide. Reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.

Simpatomimetice. Pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a confirma atingerea efectului dorit.

Alimentele. Pot reduce viteza, dar nu şi proporţia absorbţiei de zofenopril calcic.

Nu sunt disponibile date clinice directe referitoare la interacţiunea zofenopril cu alte medicamente metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, studiile metabolice in vitro cu zofenopril nu au demonstrat existenţa unui potenţial de interacţiune cu medicamente metabolizate de enzimele CYP.

Utilizarea inhibitorilor de ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor de ECA este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creşteremică a riscului. Cu excepţia situaţiei în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, la femeile care doresc să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată în cursul tratamentului, trebuie întreruptă imediat administrarea inhibitorilor ECA şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţial un alt tip de tratament.

Este cunoscut faptul că, expunerea la inhibitorii ECA în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină produce efecte toxice la făt (afectarea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi şi pct. 5.3 ).

În cazul expunerii la inhibitorii ECA din trimestrul al doilea de sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale şi a structurii craniene a fătului. Copii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Deoarece nu sunt date disponibile referitor la utilizarea zofenoprilului în timpul alăptării, Zofenopril

Mylan nu este recomandat şi de preferat se vor utiliza medicamente antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit în cursul alăptării, mai ales în cazul alăptării nou-născuţilor şi sugarilor prematuri.

Nu există studii cu Zofenopril Mylan privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule. Trebuie avut în vedere că, ocazional, pot să apară somnolenţă, ameţeli sau oboseală.

Tabelul de mai jos prezintă toate racţiile adverse raportate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu zofenopril. Reacţiile adverse sunt clasificate pe sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, 1/100), rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente: Ameţeli, cefalee Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Tuse

Frecvente: Greaţă/vărsături

Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie

Rare: Angioedem

Mai puţin frecvente: Crampe musculare

Frecvente: Oboseală

Mai puţin frecvente: Slăbiciune

Următoarele reacţii adverse au fost descrise asociat tratamentului cu inhibitori ECA.

La câţiva pacienţi a apărut agranulocitoză şi pancitopenie.

La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază s-a raportat anemie hemolitică.

Foarte rar hipoglicemie

Rar, depresie, tulburări stării de dispoziţie, tulburări ale somnului, stare confuzională

Ocazional parestezii, disgeuzie, tulburări de echilibru.

Rar, vedere înceţoşată

Rar, tinitus

În cazuri individuale au fost raportate tahicardie, palpitaţii, aritmii, angină pectorală, infarct de miocard în cursul tratamentului cu inhibitori ECA în asociere cu hipotensiunea arterială.

Hipotensiunea arterială severă a apărut după iniţierea tratamentului sau creşterea dozelor. Aceasta apare în special la anumite grupe de risc (vezi pct. 4.4). În asociere cu hipotensiunea pot apărea simptome ca ameţeli, senzaţie de slăbiciune, tulburări de vedere, rar tulburări ale stării de conştienţă (sincopă).

Rar poate să apară înroşirea feţei.

Rar au fost raportate dispnee, sinuzită, rinită, glosită, bronşită şi bronhospasm. Inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apariţia angioedemului la un număr mic de pacienţi, cu afectarea feţei şi a ţesuturilor orofaringiene. În cazuri izolate, angioedemul cu afectarea căilor respiratorii superioare a determinat obstrucţia letală a căilor respiratorii.

Ocazional pot apărea dureri abdominale, diaree, constipaţie şi xerostomie.

Au fost descrise cazuri izolate de pancreatită şi ileus asociate cu inhibitori ECA.

Foarte rar, angioedem al intestinului subţire

Tulburări hepatobiliare Au fost descrise cazuri izolate de icter colestatic şi hepatită în asociere cu inhibitori ai ECA.

Ocazional pot apărea reacţii alergice şi de hipersensibilitate, cum ar fi prurit, urticarie, eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, leziuni psoriaziforme, alopecie.

Acestea se pot însoţi de febră, mialgii, artralgii, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA.

Rar poate să apară hiperhidroza.

Ocazional pot să apară mialgii.

Poate să apară sau poate să fie agravată insuficienţa renală. A fost raportată apariţia insuficienţei renale acute (vezi pct. 4.4).

Rar pot să apară tulburări de micţiune.

Rar, disfuncţii erectile.

Tulburări generale şi la locul administrării

Foarte rar pot să apară edeme periferice şi durere toracică.

Pot să apară creşteri ale valorilor ureei şi creatininei plasmatice, reversibile la întreruperea tratamentului, în special în caz de insuficienţă renală, insuficienţa cardiacă severă şi hipertensiune arterială reno-vasculară.

La un număr mic de pacienţi au fost raportate scăderi ale hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi leucocitelor.

De asemenea, a fost raportată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arterială severă, stare de şoc, stupor, bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.

După ingestia unei supradoze, pacienţii trebuie supravegheaţi atent, de preferat într-o unitate de terapie intensivă. Este necesară monitorizarea frecventă a electroliţilor serici şi a creatininei. Măsurile terapeutice depind de natura şi de severitatea simptomelor. Dacă ingestia este recentă, se pot utiliza măsurile de prevenire a absorbţiei, cum sunt lavajul gastric şi administrarea de substanţe adsorbante şi sulfat de sodiu. În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie menţinut în poziţie ”de şoc” şi trebuie avute în vedere utilizarea substanţelor pentru expansiune volemică şi/sau tratamentul cu angiotensină II. Brahicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropină. Poate fi avută în vedere utilizarea unui pacemaker. Inhibitorii ECA pot fi îndepărtaţi din circulaţie prin hemodializă. Trebuie evitată utilizarea membranelor de flux mare din poliacrilonitril.

Grupul farmacoterapeutic: Medicamente ce acţionează pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai

ECA

Cod ATC: C09AA15.

Efectele benefice ale zofenoprilului în tratamentul hipertensiunii arteriale şi infarctului acut de miocard rezultă, în principal, din inhibarea sistemului plasmatic renină-angiotensină-aldosteron.

Inhibarea ECA (Ki 0,4 nM pe ţesut pulmonar de iepure pentru sarea de arginină a zofenoprilatului) determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, conducând la reducerea activităţii vasopresoare şi la scăderea secreţiei de aldosteron. Cu toate că scăderea secreţiei de aldosteron este limitată, pot să apară mici creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, împreună cu pierderi renale de sodiu şi apă. Întreruperea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei plasmatice. Activitatea ECA plasmatice este redusă cu 53,4% şi 74,4% la 24 de ore după administrarea unor doze unice pe cale orală de 30 mg şi, respectiv, 60 mg zofenopril calcic.

Inhibarea ECA determină o activitate crescută a sistemului kalikrein-kinină circulant şi local, care contribuie la vasodilataţie periferică prin activarea sistemului prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensor al zofenoprilului calcic şi este responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zofenoprilului calcic determină o reducere comparabilă a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism în aproximativ aceeaşi măsură, fără o creştere compensatorie a frecvenţei cardiace. Rezistenţa vasculară sistemică medie tinde să scadă după administrarea zofenoprilului.

Obţinerea unei scăderi optime a tensiunii arteriale poate să dureze mai multe săptămâni de tratament la unii pacienţi. Efectele antihipertensive se menţin în tratamentul de lungă durată.

Întreruperea bruscă a administrării nu a fost asociată cu o creştere rapidă a valorilor tensiunii arteriale.

Nu există date în prezent privind efectele zofenoprilului asupra morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii hipertensivi.

Cu toate că efectele antihipertensive au fost demonstrate la toate rasele studiate, pacienţii hipertensivi de rasă neagră (care aparţin, de obicei, unei populaţii hipertensive cu o activitate redusă a reninei) au în medie un răspuns mai redus la monoterapie cu inhibitori ECA decât pacienţii aparţinand altei rase decât cea neagră. Această diferenţă dispare în cazul asocierii cu un diuretic.

Efectul clinic al utilizării precoce post-infarct miocardic a zofenoprilului poate fi legat de mulţi factori, cum sunt reducerea concentraţiilor plasmatice de angiotensină II (limitând în acest mod procesul de remodelare ventriculară care poate avea o influenţă negativă asupra prognosticului vital al pacientului cu infarct) şi creşterea concentraţiilor plasmatice/tisulare ale unor substanţe vasodilatatoare (legate de sistemul prostaglandină-kinină).

A fost efectuat un studiu clinic randomizat, controlat placebo cu zofenopril la 1556 pacienţi cu infarct miocardic anterior la care nu s-a administrat tratament trombolitic. Tratamentul a fost iniţiat în primele 24 de ore şi continuat timp de 6 săptămâni. Incidenţa criteriului final principal combinat de evaluare (insuficienţă cardiacă severă şi/sau deces la 6 săptămâni) a fost redusă la pacienţii trataţi cu zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Grupul tratat cu zofenopril a avut o rată de supravieţuire mai mare după un an.

Două studii clinice extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VANEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) au examinat utilizarea asocierii de inhibitori ai ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat pe pacienţi cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară, sau diabet zaharat tip 2 asociat cu insuficienţă de organ. VANEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au demonstrat un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare şi a mortalităţii, în timp ce a fost observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficienţă renală acută şi/sau hipotensiune arterială comprativ cu monoterapia. Având în vedere proprietăţile lor farmacodinamice, aceste rezultate sunt de asemenea relevante şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi pentru blocanţi ai receptorilor de angiotensină II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu efectuat pentru a testa beneficiul asocierii de aliskiren la tratamentul standard cu inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat precoce datorită unui risc crescut de reacţii adverse. Moartea de cauză cardiovasculară şi accident vascular cerebral a fost numeric mai frecventă în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul placebo şi reacţiile adverse şi evenimentele adverse grave (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) au fost mai frecvent raportate în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul placebo.

Zofenoprilul calcic este un promedicament în timp ce inhibitorul activ este un compus sulfhidril liber, zofenoprilat, rezultat din hidroliza tioesterului.

Zofenoprilul calcic este rapid şi complet absorbit după administrarea pe cale orală şi suferă o conversie aproape completă la zofenoprilat, care atinge o concentraţie plasmatică maximă după 1,5 ore de la administrarea unei doze de zofenopril calcic pe cale orală. Cinetica dozelor unice este liniară pentru doze cuprinse între 10 şi 80 mg zofenopril calcic, iar după administrarea a 15-60 mg zofenopril calcic timp de 3 săptămâni nu a fost observat un efect de acumulare. Prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal reduce viteza, dar nu şi gradul de absorbţie, iar ariile de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp, ASC, pentru zofenoprilat sunt aproape identice în condiţii de repaus alimentar şi respectiv postprandial.

Aproximativ 88% din radioactivitatea circulantă măsurată ex-vivo după administrarea unei doze de zofenopril calcic radiomarcat este legată de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 96 litri.

După administrarea unei doze marcate radioactiv de zofenopril calcic, în urina umană au fost identificaţi opt metaboliţi, responsabili pentru 76% din radioactivitatea urinară. Metabolitul principal este zofenoprilatul (22%), care este apoi metabolizat pe mai multe căi, inclusiv glucuronoconjugare (17%), ciclizare şi glucuronoconjugare (13%), cistein conjugare (9%) şi S-metilarea grupului tiol (8%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al zofenoprilat este de 5,5 ore, iar clearance-ul total în organism este de 1300 ml/min după administrarea orală de zofenopril calcic.

Zofenoprilatul marcat radioactiv administrat intravenos este eliminat pe cale renală (76%) şi materii fecale (16%), în timp ce după administrarea orală a unei doze de zofenopril calcic marcat radioactiv, 69% din această doză este regăsită în urină, iar 26% în materii fecale, ceea ce indică prezenţa unei căi duale de eliminare (renală şi hepatică).

Farmacocinetica la pacienţii vârstnici:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici atunci când funcţia renală este normală.

Farmacocinetica la pacienţii cu disfuncţie renală:

Pe baza comparaţiei parametrilor farmacocinetici cheie ai zofenoprilat măsuraţi după administrarea orală de zofenoprilat calcic radiomarcat, rata de eliminare a zofenoprilului din organism la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei > 45 şi < 90 ml/min) este aceeaşi cu cea înregistrată la subiecţii normali (clearance-ul creatininei > 90 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (7 - 44 ml/min), rata de eliminare este redusă la aproximativ 50% din normal. Aceasta indică faptul că la aceşti pacienţi trebuie administrată jumătate din doza uzuală pentru iniţierea tratamentului cu zofenopril.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă aflaţi în program de hemodializă şi dializă peritoneală, rata de eliminare este redusă la 25% din valoarea normală. Aceasta indică faptul că aceşti pacienţi trebuie să primească un sfert din doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu zofenopril.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată la care se administrează doze unice de zofenopril calcic radiomarcat, valorile Cmax şi Tmax pentru zofenoprilat au fost similare celor observate la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, valorile ASC la pacienţii cu ciroză hepatică au fost de aproximativ de două ori mai mari decât cele observate la subiecţii sănătoşi, indicând faptul că doza iniţială de zofenopril la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată trebuie să fie jumătate din cea administrată pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

Nu există date farmacocinetice referitoare la zofenopril şi zofenoprilat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, motiv pentru care zofenopril este contraindicat la aceşti pacienţi.

În studiile privind toxicitatea dozelor orale repetate, efectuate la trei specii de mamifere, majoritatea efectelor legate de tratament au fost cele uzual raportate pentru inhibitorii ECA. Aceste modificări au inclus o reducere a parametrilor eritrocitari, o creştere a ureii serice, o reducere a greutăţii cordului şi hiperplazia celulelor juxtaglomerulare, care au apărut la doze mult mai mari decât dozele maxime recomandate la om. Într-un studiu de toxicitate cu doze orale repetate efectuat la câini, la doze mari au apărut discrazii sanguine mediate imunologic, specifice pentru specie.

Într-un studiu de toxicitate cu doze orale repetate, cu durata de 1 an, la maimuţe, nu au fost înregistrate modificări semnificative ale activităţii enzimelor citocromului P450.

În studiile de toxicitate asupra reproducerii, zofenoprilul a determinat la descendenţi, o reducere dependentă de doză a ratei de creştere, nefrotoxicitate şi reducerea viabilităţii postnatale la doze de 90 şi 270 mg/kg în generaţia F1. Tratamentul cu zofenopril în timpul sarcinii a determinat toxicitate fetală şi efecte asupra dezvoltării la descendenţii de şobolan, precum şi embrio- şi fetotoxicitate la iepuri, dar numai la nivele de doze toxice pentru mame.

Studiile de toxicitate genetică au indicat că zofenopril nu are efecte mutagene sau clastogene.

Studiile de carcinogeneză efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat nici o dovadă de potenţial carcinogen. O incidenţă crescută a atrofiei testiculare a fost descrisă numai în studiul la şoarece, iar semnificaţia clinică a acesteia nu este cunoscută.

Celuloză microcristalină PH 102

Amidon de porumb pregelatinizat

Stearat de magneziu

Hipromeloză 3 cP

Hipromeloză 5 cP

Dioxid de titan

Macrogol 400

Polisorbat 80

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă ce conţine 500 comprimate (ambalaj pentru uz spitalicesc).

Cutie cu blistere din PVC-Aclar/Aluminiu a câte 7, 12, 14, 28, 30, 56, 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile pe piaţă.

Fără cerinţe speciale

Mylan Ireland Limited, Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irlanda

9325/2016/01-08

Data reînnoirii autorizaţiei - Septembrie 2016

Noiembrie 2018