ZINFORO 600mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Zinforo 600 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare flacon conţine ceftarolină fosamil acetat - ceftarolină fosamil dizolvată în acid acetic monohidrat, echivalent cu ceftarolină fosamil 600 mg [ceftarolinum fosamilum].

După reconstituire, 1 ml de soluţie conţine ceftarolină fosamil 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare alb-gălbui deschis până la galben deschis.

Zinforo este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la pacienţi nou-născuți, sugari, copii, adolescenți și adulți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi (ICCTM)

- Pneumonie comunitară dobândită (PCD)

Se vor lua în considerare ghidurile oficiale referitoare la administrarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Durata recomandată a tratamentului este de 5-14 zile pentru ICCTM și 5-7 zile pentru PCD.

Tabelul 1 Doze la adulți cu funcție renală normală, clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/minut

Indicații Doze Durata perfuziei(mg/perfuzie) (minute)/Frecvență

Doză standarda

Infecții complicate cutanate și ale țesuturilor moi 5 - 60b/la interval de (ICCTM) 12 ore600 mg

Pneumonie comunitară dobândită (PCD)

Doză mareb120/la interval de 8 ore

ICCTM confirmate sau suspectate a fi provocate de S. aureus cu o CMI = 2 mg/l sau 4 mg/l a ceftarolineica Pentru pacienți cu clearance-ul renal supranormal care primesc doza standard, este de preferat o durată a perfuziei de 60 de minute.

b Durata perfuziei de mai puțin de 60 minute și recomandările pentru doză mare se bazează numai pe analizele de farmacocinetică și farmacodinamică. Vezi pct. 4.4 și 5.1.

c Pentru tratamentul S. aureus pentru care CMI a ceftarolinei este ≤ 1 mg/l, este recomandată doza standard.

Tabelul 2 Doze la copii și adolescenți cu funcție renală normală, clearance-ul creatininei (ClCr) > 50 ml/minut*

Indicații Grupa de vârstă Doze Durata perfuziei(mg/perfuzie) (minute)/Frecvență

Adolescenți cu vârsta de la 5-60b/la interval de

Doză standarda 12 la < 18 ani cu greutate 600 mg12 orecorporală ≥ 33 kg

Adolescenți cu vârsta de la

Infecții complicate 12 ani la < 18 ani, greutate 12 mg/kg până 5-60b/la interval de cutanate și ale țesuturilor corporală < 33 kg și copii la un maxim 8 oremoi (ICCTM) ≥ 2 ani la < 12 ani de 400 mg

Sugari ≥ 2 luni până la 5-60a/la interval de 8 mg/kg

Pneumonie comunitară < 2 ani 8 oredobândită (PCD) Nou-născuți de la naștere la b 6 mg/kg 60/la interval de 8 ore< 2 luni

Doză mareb12 mg/kg până

Copii și adolescenți cu la un maxim 120/la interval de 8 ore

ICCTM confirmate sau vârsta de la > 2 ani la de 600 mgsuspectate a fi provocate < 18 anide S. aureus cu o CMI Sugari ≥ 2 luni până la = 2 mg/l sau 4 mg/l a < 2 ani 10 mg/kg 120/la interval de 8 oreceftarolineica Pentru pacienți cu clearance-ul renal supranormal care primesc doza standard, este de preferat o durată a perfuziei de 60 de minute.

b Durata perfuziei de mai puțin de 60 minute, neonatal și recomandările pentru doză mare se bazează numai pe analizele de farmacocinetică și farmacodinamică. Vezi pct. 4.4 și 5.1.

c Pentru tratamentul S. aureus pentru care CMI a ceftarolinei este ≤ 1 mg/l, este recomandată doza standard.

* Se calculează utilizând formula Schwartz (în ml/minut/1,73 m2) pentru copii și adolescenți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu valori ale clearance-ului creatininei > 50 ml/minut (vezi pct. 5.2).

Doza trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei (ClCr) are valori ≤ 50 ml/minut, conform tabelelor 3 și 4 (vezi pct. 4.9 și 5.2). Durata recomandată a tratamentului este de 5-14 zile pentru

ICCTM și 5-7 zile pentru PCD.

Tabelul 3 Doze la adulți cu funcție renală afectată, clearance-ul creatininei (ClCr) ≤ 50 ml/minut

Indicații Clearance-ul Doze Durata perfuzieicreatininei (mg/perfuzie) (minute)/Frecvență(ml/minut)a

Doză standard> 30 până la ≤ 50 400 mg

Infecții complicate cutanate și ale țesuturilor moi ≥ 15 până la ≤ 30 300 mg 5-60c/la interval de (ICCTM) 12 ore

BRST, inclusiv 200 mg

Pneumonie comunitară hemodializăbdobândită (PCD)

Doză marec > 30 până la ≤ 50 400 mg≥ 15 până la ≤ 30 300 mg

ICCTM confirmate sau suspectate a fi provocate de 120/la interval de 8 ore

BRST, inclusiv

S. aureus cu o CMI 200 mghemodializăb= 2 mg/l sau 4 mg/l a ceftarolineida Calculat utilizând formula Cockcroft-Gault pentru adulți. Doza se bazează pe ClCr. ClCr trebuie monitorizat atent, iar doza ajustată în funcție de modificarea funcției renale.

b Ceftarolina este hemodializabilă; astfel, Zinforo trebuie administrat după hemodializă în zilele cu hemodializă.c Durata perfuziei de mai puțin de 60 minute și recomandările pentru doză mare se bazează numai pe analizele de farmacocinetică și farmacodinamică. Vezi pct. 4.4 și 5.1.d Pentru tratamentul S. aureus pentru care CMI a ceftarolinei este ≤ 1 mg/l, este recomandată doza standard.

Recomandările de doze la nou-născuți, sugari și copii și adolescenți se bazează pe modelarea farmacocinetică (FC).

Nu există date suficiente pentru a recomanda ajustarea dozelor la adolescenți cu vârste de la 12 la < 18 ani cu greutate corporală < 33 kg cu BRST şi la copii cu vârste de 2 până la 12 ani cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Nu există date suficiente pentru a recomanda ajustarea dozelor la copii cu vârste < 2 ani cu insuficienţă renală moderată, gravă sau BRST.

Tabelul 4 Doza la copii și adolescenți cu funcție renală afectată, clearance-ul creatininei (ClCr) ≤ 50 ml/minut

Indicații Grupa de vârstă Clearance-ul Doze Durata perfuzieicreatininei (mg/perfuzie) (minute)/Frecvență(ml/minut)a

Doză standard > 30 până la 400 mg

Adolescenți cu ≤ 50vârsta de la 12 la ≥ 15 până la 5-60c/la interval de 300 mg

Infecții < 18 ani cu greutate ≤ 30 12 orecomplicate corporală ≥ 33 kg BRST, inclusiv cutanate și ale 200 mg hemodializăbțesuturilor moi 8 mg/kg până

Adolescenți cu (ICCTM) > 30 până la vârsta de la 12 ani la un maxim ≤ 50de 300 mg la < 18 ani, greutate 5-60c/la interval de corporală < 33 kg și 8 ore

Pneumonie 6 mg/kg până ≥ 15 până la copii ≥ 2 ani la comunitară la un maxim ≤ 30< 12 anidobândită (PCD) de 200 mg

Doză marec 10 mg/kg > 30 până la până la un

ICCTM ≤ 50 maxim de confirmate sau 400 mg

Copii și adolescenți suspectate a fi 120/la interval de cu vârsta de la provocate de S. 8 ore>2 ani la < 18 ani 8 mg/kg până aureus cu o CMI ≥ 15 până la la un maxim = 2 mg/l sau ≤ 30de 300 mg4 mg/l a ceftarolineida Calculat utilizând formula Schwartz pentru copii și adolescenți (în ml/minut/1,73 m2). Doza se bazează pe

ClCr. ClCr trebuie monitorizat atent, iar doza ajustată în funcție de modificarea funcției renale.

b Ceftarolina este hemodializabilă; astfel, Zinforo trebuie administrat după hemodializă în zilele cu hemodializă.c Durata perfuziei de mai puțin de 60 minute și recomandările pentru doză mare se bazează numai pe analizele de farmacocinetică și farmacodinamică. Vezi pct. 4.4 și 5.1.d Pentru tratamentul S. aureus pentru care CMI a ceftarolinei este ≤ 1 mg/l, este recomandată doza standard.

Nu se consideră că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Administrarea intravenoasă. Zinforo se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 5 până la 60 de minute sau de 120 minute pentru doza mare (ICCTM provocate de S. aureus cu o CMI de 2 sau 4 mg/l a ceftarolinei) la volumele perfuzabile de 50 ml, 100 ml sau 250 ml (vezi pct. 6.6). Reacțiile legate de perfuzie (cum este flebita) pot fi controlate prin prelungirea duratei de perfuzare.

Volumul perfuziei la pacienții copii și adolescenți variază în funcție de greutatea copilului.

Concentrația soluției perfuzabile în timpul preparării și administrării nu trebuie să depășească 12 mg/ml ceftarolină fosamil.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la antibioticele din clasa cefalosporinelor.

Hipersensibilitate imediată şi severă (de exemplu reacţie anafilactică) la oricare alt tip de medicament antibacterian beta-lactamic (de exemplu peniciline sau carbapenemi).

Este posibil să apară reacţii de hipersensibilitate severe şi ocazional letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) şi pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA) în asociere cu tratamentul cu antibiotice beta-lactamice (inclusiv cefalosporine).

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte antibiotice beta-lactamice pot prezenta şi hipersensibilitate la ceftarolină fosamil. Ceftarolina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-grave la oricare tip de antibiotice beta-lactamice (de ex. peniciline sau carbapenemi). În cazul apariţiei unei reacţii alergice severe sau RACS în timpul tratamentului cu Zinforo se va întrerupe administrarea medicamentului şi se vor lua măsurile adecvate.

În cazul altor antibiotice beta-lactamice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate care au evoluat spre sindromul Kounis (arteriospasm coronarian alergic acut care poate duce la infarct miocardic, vezi pct. 4.8).

Diareea asociată Clostridium difficile

Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul administrării ceftarolinei fosamil şi pot avea forme de manifestare de la uşoare la ameninţătoare de viaţă. De aceea, este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree pe durata sau după terapia cu ceftarolină fosamil (vezi pct. 4.8). În această situaţie, se va lua în considerare întreruperea terapiei cu ceftarolină fosamil şi utilizarea măsurilor suportive în asociere cu administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile.

Suprainfecţiile pot apărea în timpul sau după tratamentul cu Zinforo.

Pacienţii cu tulburări convulsive pre-existente

Crizele convulsive au fost raportate în studiile de toxicologie la concentraţii de 7-25 ori mai mari decât valorile Cmax pentru ceftarolină la om (vezi pct. 5.3). Experienţa din studiile clinice cu ceftarolină fosamil la pacienţii cu tulburări convulsive pre-existente este foarte limitată. De aceea, Zinforo trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi.

Seroconversie la testul antiglobulinic direct (test Coombs) şi risc potenţial de anemie hemolitică

Este posibil ca în timpul tratamentului cu cefalosporine să apară rezultate pozitive ale testului antiglobulinic direct (TAD). Incidenţa cumulată a seroconversiei TAD la pacienţii trataţi cu ceftarolină fosamil a fost de 11,2% în cele cinci studii pivot, cu administrare la interval de 12 ore (600 mg administrate timp de 60 de minute la interval de 12 ore) şi de 32,3% într-un studiu cu pacienţi cărora li s-a administrat ceftarolină fosamil la interval de 8 ore (600 mg administrate timp de 120 de minute la interval de 8 ore) (vezi pct. 4.8). Nu s-a evidenţiat hemoliză la pacienţii care au prezentat rezultate pozitive ale TAD la administrarea tratamentului în studiile clinice. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă apariţia anemiei hemolitice asociată tratamentului cu cefalosporine, inclusiv Zinforo. La pacienţii care prezintă anemie în timpul sau după tratamentul cu Zinforo trebuie investigată această posibilitate.

Limitele datelor clinice

Nu există experienţă cu ceftarolina în tratamentul PCD la următoarele grupe de pacienţi: imunocompromişi, cu sepsis sever/ şoc septic, afecţiune pulmonară de fond severă (de exemplufibroză chistică, vezi pct 5.2), cu clasa de risc V PORT, şi/ sau PCD necesitând ventilaţie mecanică la prezentare, PCD cu S. aureus meticilino-rezistent sau pacienţii care necesită terapie intensivă. Se recomandă precauţie în tratamentul acestor pacienţi.

Nu există experienţă privind administrarea ceftarolinei în tratamentul ICCTM la următoarele grupuri de pacienţi: imunocompromişi, cu sepsis sever/ şoc septic, fasceită necrozantă, abces perirectal şi pacienţii cu arsuri de gradul trei pe suprafeţe mari. Există experienţă limitată în tratarea pacienţilor cu infecţii ale piciorului diabetic. Se recomandă precauţie în tratamentul acestor pacienţi.

Datele din studii clinice referitoare la utilizarea ceftarolinei pentru tratamentul ICCTM cauzate de S. aureus pentru CMI > 1 mg/l sunt limitate. Recomandările de doze pentru Zinforo prezentate în tabelele 1 până la 4 pentru tratamentul ICCTM cauzate de S. aureus pentru care CMI a ceftarolinei este de 2 sau 4 mg/l se bazează pe modelări și simulări farmacocinetice și farmacodinamice (vezi pct. 4.2 și 5.1). Zinforo nu trebuie folosit pentru tratamentul ICCTM cauzate de S. aureus pentru care

CMI a ceftarolinei este > 4 mg/l.

Doza recomandată de Zinforo prezentată în Tabelul 2 pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta < 2 luni este bazată pe modelarea și simularea farmacocinetică-farmacodinamică.

Durata perfuziei de mai puțin de 60 minute se bazează numai pe analizele de farmacocinetică și farmacodinamică.

Nu s-au realizat studii cu ceftarolină fosamil privind interacţiunile medicamentoase.

Se aşteaptă ca interacţiunea potenţială dintre ceftarolină sau ceftarolină fosamil şi medicamentele metabolizate de enzimele din categoria CYP450 să fie redusă deoarece, in vitro, nu a fost înregistrată acţiune inhibitorie sau inductorie a enzimelor citocromului CYP450. Ceftarolina sau ceftarolina fosamil nu sunt metabolizate de enzimele citocromului CYP450, in vitro, prin urmare este puţin probabil ca administrarea concomitentă a inductorilor sau inhibitorilor CYP450 să influenţeze farmacocinetica ceftarolinei.

Ceftarolina nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor de reabsorbţie renală (OCT2, OAT1 şi

OAT3) in vitro. De aceea, nu se aşteaptă să apară interacţiuni între ceftarolină şi medicamentele care sunt substraturi sau inhibitori (de exemplu probenecid) ai acestor transportori.

Ca și în cazul adulților, se așteaptă ca potențialul de interacțiuni șă fie redus la copii și adolescenți.

Datele privind utilizarea ceftarolinei fosamil la gravide sunt absente sau limitate. Studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra funcţiei de reproducere pentru expuneri similare concentraţiilor terapeutice. După administrarea la şobolan pe durata sarcinii şi în perioada de alăptare, nu au fost înregistrate efecte asupra greutăţii la naştere sau a creşterii puiului, cu toate acestea au fost constatate schimbări minore ale greutăţii fetale şi osificare întârziată a osului interparietal atunci când ceftarolina fosamil a fost administrată în timpul organogenezei (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Zinforo în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu un antibiotic care prezintă profilul antibacterian al Zinforo.

Nu se cunoaşte dacă ceftarolina fosamil sau ceftarolina este excretată în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/a nu se utiliza terapia cu Zinforo în funcţie de beneficiul alăptatului la sân pentru copil și al tratamentului pentru mamă.

Efectele ceftarolinei fosamil asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile efectuate la animale cu ceftarolină fosamil nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Pot apărea reacții adverse, de exemplu ameţeli şi acest lucru poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la ≥ 3% dintre cei 3242 pacienţii trataţi cu Zinforo în studii clinice au fost diareea, cefaleea, greaţa şi pruritul, și au fost în general de severitate uşoară sau moderată. Pot apărea de asemenea boli cauzate de Clostridium difficile (DACD) și reacții de hipersensibilitate severe.

S-a observat o incidență mai crescută a erupţiilor cutanate tranzitorii la pacienţii asiatici (vezi mai jos) şi a seroconversiei TAD (vezi pct. 4.4) la pacienții cu ICCTM tratate cu Zinforo 600 mg administrat timp de peste 120 minute la interval de 8 ore.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul studiilor clinice cu Zinforo şi după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarelor convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5 Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe raportate înstudiile clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu sisteme şi frecvente frecvente frecvență organe necunoscută

Infecţii şi Colită cu infestări Clostridium difficile (vezi pct. 4.4)

Tulburări Anemie, Agranulocitoză*, hematologice leucopenie, eozinofilie*şi limfatice neutropenie*, trombocitopenie, prelungire a timpului de protrombină (PT), prelungire a timpului de tromboplastinăpartial activată(APTT), creştere a valorilor INR (international normalized ratio)

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu sisteme şi frecvente frecvente frecvență organe necunoscută

Tulburări ale Erupţie Anafilaxie, sistemului cutanată hipersensibilitate imunitar tranzitorie, (de exemplu prurit urticarie, umflare a buzelor şi a feţei) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări ale Cefalee, Encefalopatie*,+sistemului ameţelinervos

Tulburări Flebităvasculare

Tulburări Pneumonie respiratorii, eozinofilică*toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, greaţă, gastro- vărsături, dureri intestinale abdominale

Tulburări Creştere a hepatobiliare valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor

Tulburări Creştere a valorilor renale şi ale creatininei căilor urinare sanguine

Tulburări Febră, reacţii la generale şi la nivelul locului nivelul de administrare locului de aperfuziei administrare (eritem, flebită, durere)

Investigaţii Pozitivarea diagnostice rezultatelor testului

Coombs direct (vezi pct. 4.4)

* Reacții adverse (RA) identificate după punerea pe piață.+ Riscul de encefalopatie este mai mare la pacienții cu insuficiență renală la care doza de ceftarolină nu a fost redusă corespunzător (vezi pct. 4.2 și 4.9).

Au fost raportate RACS (sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice, pustuloză exantematoasă generalizată acută) la antibiotice beta-lactamice, inclusiv cefalosporine (vezi pct. 4.4).

Sindromul Kounis

Sindromul coronarian acut asociat cu o reacţie alergică (sindromul Kounis) a fost raportat în asociere cu alte antibiotice beta-lactamice.

Erupţia cutanată tranzitorie a fost observată frecvent atât în studiile extinse de fază III pentru ICCTM cu administrare de Zinforo la interval de 12 ore (600 mg administrate timp de 60 de minute la interval de 12 ore), cât şi în studiul pentru ICCTM cu administrare la interval de 8 ore (600 mg administrate timp de 120 de minute la interval de 8 ore). Totuşi, frecvenţa erupţiei cutanate tranzitorii în subgrupul de pacienţi asiatici cărora li s-a administrat Zinforo la interval de 8 ore a fost foarte frecventă (18,5%).

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță obținute din 2 studii clinice în care 227 copii și adolescenți cu vârste de la 2 luni la 17 ani cu ICCTM sau PCD cărora li s-a administrat Zinforo. În general, profilul de siguranță la acești 227 copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la populația adultă.

În plus, evaluarea siguranței la nou-născuți se bazează pe datele privind siguranța din 2 studii în care 34 de pacienți (cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 60 de zile) au primit Zinforo; 23 dintre acești pacienți au primit numai o singură doză de Zinforo. În general, evenimentele adverse raportate în aceste studii au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru Zinforo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Datele limitate provenite de la pacienţii trataţi cu doze de Zinforo mai mari decât cele recomandate evidenţiază reacţii adverse similare celor observate la pacienţii trataţi cu dozele recomandate.

Tratamentul supradozajului tratamentul trebuie să respecte standardele de practică medicală.

Cazuri relative de supradozaj ar putea apărea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Au fost observate sechele neurologice, inclusiv encefalopatie, în cazurile în care antibioticele beta-lactamice(inclusiv cefalosporinele) au fost administrate la pacienți cu funcție renală afectată fără reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Ceftarolina se poate elimina prin hemodializă; pe durata unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore, aproximativ 74% din doza administrată a fost recuperată în dializat.

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, alte cefalosporine și peneme, codul ATC:

J01DI02

Componenta activă după administrarea Zinforo este ceftarolina.

Ceftarolina este un antibiotic din clasa cefalosporinelor cu activitate in vitro împotriva bacteriilor gram-pozitive și -negative. Acțiunea bactericidă a ceftarolinei este mediată prin legarea la proteinele esențiale de legare a penicilinei modificate (PLP). Studiile biochimice au arătat că ceftarolina are o mare afinitate pentru PLP2a de Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (SAMR) şi PLP2x de

Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (SPRP). Ca rezultat, concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ceftarolinei pentru o parte din microorganismele testate este în intervalul de sensibilitate (vedeţi pct. Rezistenţa mai jos).

Ceftarolina nu este activă împotriva tulpinilor de Enterobacterales care secretă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) din familiile TEM, SHV sau CTX-M, carbapenemaze pe bază de serine (cum ar fi KPC), metalo-beta-lactamaze clasa B sau cefalosporinaze clasa C (AmpC). Frecvenţa de apariţie a tulpinilor care secretă aceste enzime şi care sunt, prin urmare, rezistente la terapia cu ceftarolină,variază, atât de la o ţară la alta, cât şi de la o unitate sanitară la alta pe teritoriul aceleiaşi ţări. În cazul in care tratamentul cu ceftarolină este început înaintea obţinerii rezultatelor la testele de susceptibiltate, se vor lua în considerare recomandările locale referitoare la riscul de apariţie a tulpinilor care produc aceste enzime. Rezistenţa poate fi, de asemenea, mediată de impermeabilitatea bacteriană sau prin mecanismul pompei de eflux pentru medicament. Este posibil ca unul sau mai multe dintre aceste mecanisme să co-existe într-un singur izolat bacterian.

Interacţiunea cu alte medicamente antibacteriene

Studiile in vitro nu au demonstrat niciun tip de antagonism între ceftarolina administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene frecvent utilizate (de exemplu amikacină, azitromicină, aztreonam, daptomicină, levofloxacină, linezolid, meropenem, tigeciclină şi vancomicină).

Criteriile pentru interpretarea CMI (concentraţie minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilităţii au fost stabilite de către Comitetul European pentru testarea sensibilității la antibiotice (European

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pentru ceftarolina fosamil, şi sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Similar altor medicamente beta-lactamice, s-a demonstrat că procentul din intervalul de dozaj (%T ) în care concentrația de medicament nelegat se menține peste concentrația minimă inhibitorie (CMI) a ceftarolinei pentru fiecare specie în parte (%T > CMI) este parametrul care se corelează optim cu eficacitatea ceftarolinei.

Eficacitatea clinică împotriva microorganismelor patogene specifice

În studiile clinice a fost demonstrată eficacitatea împotriva microorganismelor patogene prezentate sub fiecare indicaţie care au fost sensibile la ceftarolină in vitro.

Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi

Microorganisme Gram-pozitiv

- Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile meticilino-rezistente)

- Streptococcus pyogenes

- Streptococcus agalactiae

- Grupul Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius şi S. constellatus)

- Streptococcus dysgalactiae

Microorganisme Gram-negativ

- Escherichia coli

- Klebsiella pneumoniae

- Klebsiella oxytoca

- Morganella morganii

Pneumonie comunitară dobândită

Nu au fost înrolate în studii cazuri cu PCD cauzată de SAMR. Datele clinice disponibile nu pot confirma eficacitatea împotriva tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la penicilină.

Microorganisme Gram-pozitiv

- Streptococcus pneumoniae

- Staphylococcus aureus (doar tulpinile meticilino-sensibile)

Microorganisme Gram-negativ

- Escherichia coli

- Haemophilus influenzae

- Haemophilus parainfluenzae

- Klebsiella pneumoniae

Activitate antibacteriană împotriva altor microorganisme patogene importante

Nu a fost stabilită eficacitatea clinică împotriva următoarelor microorganisme patogene, deşi studiile in vitro sugerează că acestea pot prezenta sensibilitate pentru ceftarolină în absenţa mecanismelor rezistenţei dobândite:

Microorganisme Gram-pozitiv

- Peptostreptococcus spp.

Microrganisme Gram-negativ

- Fusobacterium spp.

Datele in vitro indică faptul că următoarele specii nu sunt sensibile la ceftarolină:

- Chlamydophila spp.

- Legionella spp.

- Mycoplasma spp.

- Proteus spp.

- Pseudomonas aeruginosa

În cazul unei doze unice cuprinsă între 50 şi 1000 mg, Cmax şi ASC pentru ceftarolină cresc aproximativ proporţional cu doza. Nu se observă o acumulare apreciabilă a ceftarolinei după administrarea repetată în perfuzie intravenoasă a ceftarolinei 600 mg la interval de 8 sau 12 ore la adulţii sănătoşi cu ClCr > 50 ml/minut.

Nivelul de legare de proteinele plasmatice a ceftarolinei este redus (aproximativ 20%) şi aceasta nu se distribuie în eritrocite. Volumul median de distribuţie al ceftarolină la starea de echilibru, la adulţi sănătoşi de sexul masculin după doză unică de ceftarolină fosamil de 600 mg, administrată intravenos, radiomarcată a fost de 20,3 l, similar volumului de lichid extracelular.

Ceftarolina fosamil (prodrog) este convertită la ceftarolina activă în plasmă de către fosfataze, iar concentraţiile prodrogului sunt măsurabile în plasmă, în principal pe durata perfuziei intravenoase.

Hidroliza inelului beta-lactamic al ceftarolinei se produce cu formarea metabolitului inactiv din punct de vedere microbiologic, cu inel deschis, ceftarolină M-1. Raportul plasmatic mediu dintre ASC pentru ceftarolină M-1 şi ceftarolină după administrarea în perfuzie intravenoasă a unei doze unice de 600 mg de ceftarolină fosamil la voluntari sănătoşi este de aproximativ 20-30%.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că turnover-ul metabolic a fost redus pentru ceftarolină, indicând faptul că ceftarolina nu este metabolizată pe calea enzimelor hepatice CYP450.

Ceftarolina este eliminată în principal pe cale renală. Eliminarea renală a ceftarolinei este aproximativ egală sau uşor mai redusă decât rata de filtrare glomerulară la nivel renal şi studiile in vitro cu transportori indică faptul că secreţia activă nu contribuie la eliminarea renală a ceftarolinei.

Timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftarolinei la adulţi sănătoşi este de aproximativ 2,5 ore.

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoşi adulţi de sex masculin a unei doze unice de 600 mg de ceftarolină fosamil radiomarcată, aproximativ 88% din radioactivitate a fost recuperată în urină şi 6% în materiile fecale.

Este necesară ajustarea dozei la adulți, adolescenți și copii cu ClCr ≤ 50 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Nu există date suficiente pentru a recomanda ajustarea dozelor la adolescenți cu vârste de la 12 la < 18 ani cu greutate corporală < 33 kg cu BRST și la copii cu vârste de la 2 până la < 12 ani cu BRST.

Nu există date suficiente pentru a recomanda ajustarea dozelor la copii cu vârste < 2 ani cu insuficiență renală moderată, gravă sau BRST.

Nu a fost stabilită farmacocinetica ceftarolinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se pare că ceftarolina nu este supusă în măsură semnificativă metabolizării hepatice, nu se aşteaptă ca insuficienţa hepatică să aibă o influenţă importantă asupra asupra eliminării sistemice a ceftarolinei.

Ca urmare, nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de ceftarolină fosamil de 600 mg, farmacocinetica ceftarolinei a fost similară la subiecţii vârstnici sănătoşi (vârsta ≥ 65 ani) comparativ cu adulţii tineri sănătoşi (vârsta între 18-45 ani). S-a înregistrat o creştere de 33% a ASC0-∞ la vârstnici, care a putut fi atribuită în principal modificărilor funcţiei renale corelate cu vârsta. Nu este necesară ajustarea dozei de Zinforo la pacienţii vârstnici cu valori ale clearance-ului creatininei peste 50 ml/minut.

Este necesară ajustarea dozei la nou-născuți, sugari, copii și adolescenți cu greutate corporală < 33 kg(vezi pct. 4.2).

Pacienții cu fibroză chistică

Pacienții cu fibroză chistică au fost excluși din studiile clinice PCD.

Unele cazuri raportate și studii publicate sugerează necesitatea unei doze mai mari de ceftarolină fosamil la pacienții cu fibroză chistică din cauza posibilității modificării farmacocineticii ceftarolinei care să conducă la niveluri subterapeutice. Rezultatele unui studiu farmacocinetic populațional, pe baza datelor colectate din diferite studii, nu au arătat, în general, diferențe semnificative, relevante clinic, în parametrii farmacocinetici ai ceftarolinei la pacienții cu fibroză chistică (vârsta de 6 ani și peste). Clearance-ul ceftarolinei a fost similar între pacienții cu fibroză chistică și pacienții cu PCD sau cSSTI, în timp ce volumul central al ceftarolinei a fost similar cu subiecții sănătoși.

Rinichiul a fost principalul organ ţintă al toxicităţii la maimuţă şi şobolan. Rezultatele histopatologice au inclus depuneri pigmentare şi inflamaţie la nivelul epiteliului tubular. Modificările renale au fost ireversibile, însă s-au redus ca severitate după o perioadă de recuperare cu o durată de 4 săptămâni.

Convulsiile au fost observate pentru expuneri relativ înalte în timpul studiilor cu doză unică şi cu doze multiple efectuate la şobolan şi maimuţă (≥ 7 ori peste valoarea estimată a Cmax pentru o doză de 600 mg ceftarolină administrată de două ori pe zi).

Alte rezultate toxicologice importante observate la şobolan şi maimuţă au inclus modificări histopatologice la nivelul vezicii şi splinei.

Toxicologie genetică

Ceftarolina fosamil şi ceftarolina au avut efect clastogen conform testării in vitro a aberaţiilor cromozomiale, însă nu au existat dovezi de activitate mutagenă conform testelor Ames, limfom la şoarece şi sinteza neplanificată a ADN-ului. Suplimentar, testele in vivo pe micronucleu la şobolan şi şoarece au fost negative. Nu au fost efectuate studii care sa investigheze carcinogenitatea.

Toxicologie asupra funcţiei de reproducere

În general, nu au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii sau a dezvoltării postnatale la şobolanii expuşi la doze de până la 5 ori expunerea terapeutică estimată la om. În cazul administrării ceftarolinei la şobolani în timpul organogenezei, la expuneri sub cele clinice, au fost înregistrate schimbări minore ale greutăţii fetale şi osificare întârziată a osului interparietal. Cu toate acestea, administrarea ceftarolinei fosamil pe durata sarcinii şi în perioada de alăptare nu a influenţat greutatea la naştere sau creşterea puiului. Administrarea ceftarolinei la iepuroaice gestante la expuneri similare celor clinice, a dus la creşterea incidenţei fetale a unei malformaţii a osului hioid, o variaţie scheletală frecventă la fetusul de iepure.

Administrarea ceftarolinei fosamil în bolus intravenous la șoareci pui începând cu vârsta de 7 până la 20 zile a fost bine tolerată la expuneri plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât cele administrate copiilor și adolescențior. Au fost observate chisturi corticale renale în toate grupurile, inclusiv în cele de control, la ziua 50 după naștere (PND50). Chisturile au afectat zone mici din rinichi și au apărut în absența unor modificări substanțiale ale funcției renale sau parametrilor urinari. Prin urmare, aceste observații nu au fost considerate a fi evenimente adverse.

Arginină

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Pulbere nereconstituită: 3 ani

Flaconul reconstituit trebuie dizolvat imediat.

Stabilitatea chimică şi fizică după pregătire a fost demonstrată pentru o perioadă de până la 12 de ore în condiţiile păstrării la temperaturi între 2-8°C și 6 ore la 25 ºC.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/ reconstituire/diluare exclude riscul de contaminare microbiană medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă 20 ml (tip 1) închis cu dop de cauciuc (halobutil) şi capsă detaşabilă din aluminiu.

Medicamentul este ambalat în cutii a câte 10 flacoane.

Pulberea trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile şi concentratul obţinut trebuie diluat imediat după aceea înainte de utilizare. Soluţia reconstituită este o soluţie de culoare galben deschis care nu prezintă particule.

Se vor utiliza tehnicile aseptice standard pentru prepararea şi administrarea soluţiei.

Pulberea de Zinforo trebuie reconstituită cu 20 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile. Soluţia obţinută trebuie agitată înainte de a fi transferată într-o pungă sau flacon pentru administrare prin perfuzie, care conţine fie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie pentru preparate injectabile, dextroză 50 mg/ml (5%) soluţie pentru preparate injectabile, clorură de sodiu 4,5 mg/ml şi dextroză 25 mg/ml soluţie pentru preparate injectabile (0,45% clorură de sodiu şi 2,5% dextroză) fie soluţie

Ringer lactat. Poate fi utilizată o pungă pentru perfuzie de 250 ml, 100 ml sau 50 ml pentru prepararea perfuziei, pe baza volumului necesar pentru pacient. Intervalul total de timp între iniţierea reconstituirii şi finalizarea pregătirii pentru perfuzia intravenoasă nu trebuie să depăşească 30 de minute.

Volumul perfuziei la pacienții copii și adolescenți variază în funcție de greutatea copilului.

Concentrația soluției perfuzabile în timpul preparării și administrării nu trebuie să depășească 12 mg/ml ceftarolină fosamil.

Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irlanda

EU/1/12/785/001

Data primei autorizări: 23 August 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Aprilie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.