ZINFORO 600mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Zinforo 600 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Ceftarolinfosamilacetat (1:1) 1 H2O, entsprechend 600 mg

Ceftarolinfosamil.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 30 mg Ceftarolinfosamil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Blasses gelblich-weißes bis hellgelbes Pulver.

Zinforo wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Neugeborenen, Säuglingen,

Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

- Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen (complicated skin and soft tissue infections,cSSTI)

- Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP)

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zuberücksichtigen.

Die jeweils empfohlene Behandlungsdauer ist 5-14 Tage bei cSSTI und 5-7 Tage bei CAP.

Tabelle 1 Dosierung bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance(CrCL) > 50 ml/min

Anwendungsgebiete Dosierung Infusionsdauer(mg/Infusion) (Minuten)/Häufigkeit

Standarddosisa

Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen5-60b/alle 12 Stunden(cSSTI)600 mg

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)

Hohe DosisbcSSTI mit S. aureus als bestätigter oder vermuteter 120/alle 8 Stunden

Ursache mit einer MHK = 2 mg/l oder 4 mg/lgegenüber Ceftarolinca Bei Patienten mit supranormaler Nierenclearance, die die Standarddosis erhalten, kann eine Infusionszeit von60 Minuten besser sein.

b Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich aufpharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

c Zur Behandlung von S. aureus bei einer Ceftarolin-MHK ≤ 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Tabelle 2 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-

Clearance (CrCL) > 50 ml/min*

Anwendungsgebiete Altersgruppe Dosierung Infusionsdauer(mg/Infusion) (Minuten)/Häufigkeit

Jugendliche von12 Jahren bis < 18 Jahren600 mg 5-60balle 12 Stundenmit einem Körpergewicht

Standarddosisa≥ 33 kg

Jugendliche von12 Jahren bis < 18 Jahren 12 mg/kg bis

Komplizierte Haut- undmit einem Körpergewicht maximal 5-60b/alle 8 Stunden

Weichgewebeinfektionen< 33 kg und Kinder von 400 mg(cSSTI)≥ 2 Jahren bis < 12 Jahren

Säuglinge und

Kleinkinder von

Ambulant erworbene 8 mg/kg 5-60b/alle 8 Stunden≥ 2 Monaten bis

Pneumonie (CAP)< 2 Jahren

Neugeborene von derb 6 mg/kg 60/alle 8 Stunden

Geburt bis < 2 Monaten

Hohe Dosisb Kinder und Jugendliche 12 mg/kg bisvon ≥ 2 Jahren bis maximal 120/alle 8 StundencSSTI mit S. aureus als < 18 Jahren 600 mgbestätigter odervermuteter Ursache mit Säuglinge und Kinder voneiner MHK = 2 mg/l oder ≥ 2 Monaten bis10 mg/kg 120/alle 8 Stunden4 mg/l gegenüber < 2 Jahren

Ceftarolinca Bei Patienten mit supranormaler Nierenclearance, die die Standarddosis erhalten, kann eine Infusionszeitvon 60 Minuten besser sein.

b Die Infusionsdauer unter 60 Minuten, neonatal und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglichauf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

c Zur Behandlung von S. aureus bei einer Ceftarolin-MHK ≤ 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

* Berechnet nach der Schwartz-Formel (in ml/min/1,73 m2) für Kinder und Jugendliche.

Bei älteren Menschen mit Kreatinin-Clearance-Werten von > 50 ml/min ist keine Dosisanpassungnotwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCL) von ≤ 50 ml/min sollte die Dosis wie in den Tabellen 3 und 4angegeben angepasst werden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2). Die jeweils empfohlene

Behandlungsdauer ist 5-14 Tage bei cSSTI und 5-7 Tage bei CAP.

Tabelle 3 Dosierung bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-

Clearance (CrCL) ≤ 50 ml/min

Anwendungsgebiete Kreatinin-Clearance Dosierung Infusionsdauer(ml/min)a (mg/Infusion) (Minuten)/Häufigkeit

Standarddosis> 30 bis ≤ 50 400 mg

Komplizierte Haut- und

Weichgewebeinfektionen ≥ 15 bis ≤ 30 300 mg 5-60c/alle 12 Stunden(cSSTI)

ESRD, einschließlich 200 mg

Ambulant erworbene Hämodialyseb

Pneumonie (CAP)

Hohe Dosisc > 30 bis ≤ 50 400 mg≥ 15 bis ≤ 30 300 mgcSSTI mit S. aureus alsbestätigter oder vermuteter120/alle 8 Stunden

Ursache mit einer ESRD, einschließlich200 mg

MHK = 2 mg/l oder Hämodialyseb4 mg/l gegenüber

Ceftarolinda Berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel bei Erwachsenen. Dosis basierend auf der CrCL. Die CrCLsollte engmaschig überwacht und die Dosis gemäß einer sich verändernden Nierenfunktion angepasstwerden.

b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyseangewendet werden.

c Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich aufpharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

d Zur Behandlung von S. aureus bei einer Ceftarolin-MHK ≤ 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Dosierungsempfehlungen für Neugeborene, Säuglinge und Kinder und Jugendliche basieren auf

Pharmakokinetik(PK)-Modellen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis< 18 Jahren mit einem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mitterminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) zu empfehlen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Kindern < 2 Jahren mit mäßigeroder schwerwiegender Niereninsuffizienz oder mit ESRD zu empfehlen.

Tabelle 4 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion,

Kreatinin-Clearance (CrCL) ≤ 50 ml/min

Anwendungsgebiete Altersgruppe Kreatinin- Dosierung Infusionsdauer

Clearance (mg/Infusion (Minuten)/Häufigkei(ml/min)a ) t

Jugendliche > 30 bis ≤ 50 400 mgvon 12 Jahren ≥ 15 bis ≤ 30 300 mgbis ESRD,

Standarddosis < 18 Jahren einschließlic 5-60c/alle 12 Stundenmit einem h 200 mg

Körpergewich Hämodialyse

Komplizierte Haut- und t ≥ 33 kg b

Weichgewebeinfektione Jugendliche 8 mg/kg bisn (cSSTI) von 12 Jahren > 30 bis ≤ 50 maximalbis 300 mg< 18 Jahrenmit einem

Ambulant erworbene 5-60c/alle 8 Stunden

Körpergewich 6 mg/kg bis

Pneumonie (CAP) t < 33 kg und ≥ 15 bis ≤ 30 maximal

Kinder von 200 mg≥ 2 Jahren bis< 12 Jahren

Hohe Dosisc10 mg/kg bis

Kinder und > 30 bis ≤ 50 maximalcSSTI mit S. aureus als

Jugendliche 400 mgbestätigter odervon ≥ 2 Jahren 120/alle 8 Stundenvermuteter Ursache mitbis 8 mg/kg biseiner MHK = 2 mg/l ≥ 15 bis ≤ 30< 18 Jahren maximaloder 4 mg/l gegenüber 300 mg

Ceftarolinda Berechnet mittels Schwartz-Formel (in ml/min/1,73 m2) bei Kindern und Jugendlichen. Dosis basierend aufder CrCL. Die CrCL sollte engmaschig überwacht und die Dosis gemäß einer sich verändernden

Nierenfunktion angepasst werden.

b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyseangewendet werden.

c Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich aufpharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

d Zur Behandlung von S. aureus bei einer Ceftarolin-MHK ≤ 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird eine Dosisanpassung als nicht notwendig angesehen (siehe

Abschnitt 5.2).

Intravenöse Anwendung. Zinforo wird als intravenöse Infusion über 5 bis 60 Minuten bei der

Standarddosis oder 120 Minuten bei der hohen Dosis (für cSSTI verursacht durch S. aureus mit einer

MHK von 2 oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolin) angewendet. Dies gilt für Infusionsvolumina von50 ml, 100 ml oder 250 ml (siehe Abschnitt 6.6). Infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Phlebitis)können durch eine Verlängerung der Infusionsdauer verhindert werden.

Die Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die

Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml

Ceftarolinfosamil nicht übersteigen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.

Plötzlich einsetzende und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktische Reaktion)gegen jegliche andere Art von Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme).

Schwere und gelegentlich tödlich ausgehende Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Beta-Lactam-Antibiotika (einschließlich Cephalosporine)wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet,einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN),

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutegeneralisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, Penicilline oder andere

Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte sind möglicherweise auch überempfindlich gegen

Ceftarolinfosamil. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen aufjegliche andere Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme) in der Vorgeschichte,sollte Ceftarolin mit Vorsicht angewendet werden. Sollte während der Behandlung mit Zinforo eineschwere allergische Reaktion oder eine schwere kutane Nebenwirkung (SCAR) auftreten, ist das

Arzneimittel abzusetzen, und es sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum

Kounis-Syndrom voranschritten (akuter allergischer koronarer Arteriospasmus, der zu einem

Myokardinfarkt führen kann, siehe Abschnitt 4.8).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Im Zusammenhang mit Ceftarolinfosamil wurde über Antibiotika-assoziierte Kolitis undpseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad sich von leicht bis lebensbedrohlichbewegen kann. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei deneneine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Ceftarolinfosamil auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Unter diesen Umständen sollte der Abbruch der Therapie mit Ceftarolinfosamil und die Anwendungunterstützender Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung von

Clostridium difficile in Betracht gezogen werden.

Nichtempfindliche Erreger

Superinfektionen können während oder nach der Behandlung mit Zinforo auftreten.

Patienten mit vorbestehendem Anfallsleiden

Im Rahmen toxikologischer Studien sind Krampfanfälle bei Konzentrationen aufgetreten, die 7-25 malso hoch waren wie die Ceftarolin Cmax-Spiegel beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Erfahrungen ausklinischen Studien mit Ceftarolinfosamil bei Patienten mit bestehendem Anfallsleiden sind sehrbegrenzt. Deshalb sollte Zinforo bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Direkter Antiglobulintest (Coombs-Test) Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann es zur Entwicklung eines positiven direkten

Antiglobulintests (DAGT) kommen. Die Inzidenz des Auftretens einer DAGT-Serokonversion betrugin den fünf gepoolten zulassungsrelevanten Studien 11,2 % bei Patienten, die Ceftarolinfosamil alle12 Stunden (600 mg angewendet über 60 Minuten alle 12 Stunden) erhielten und in einer Studie32,3 % bei Patienten, die Ceftarolinfosamil alle 8 Stunden (600 mg angewendet über 120 Minuten alle8 Stunden) erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien gab es keinen Hinweis auf Hämolysebei Patienten, die unter Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die

Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschließlicheiner Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen währendoder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeituntersucht werden.

Limitation der klinischen Daten

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie mit

Ceftarolin keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer

Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrunde liegender Lungenerkrankung (z. B.

Mukoviszidose, siehe Abschnitt 5.2), Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulanterworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulanterworbene Pneumonie aufgrund von Methicillin-resistentem S. aureus oder Patienten, dieintensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von komplizierten Haut- und

Weichgewebeinfektionen mit Ceftarolin keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten,

Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis, perirektalem Abzess und

Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit großflächigen

Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit

Infektionen des diabetischen Fußes vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Ceftarolin zur Behandlung vondurch S. aureus verursachter cSSTI mit einer MHK von > 1 mg/l vor. Die in den Tabellen 1 bis 4dargestellten empfohlenen Dosierungen von Zinforo für die Behandlung von durch S. aureusverursachter cSSTI mit einer Ceftarolin-MHK von 2 oder 4 mg/l basieren auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulation (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zinforo sollte nichtzur Behandlung von durch S. aureus verursachter cSSTI angewendet werden, für die die Ceftarolin-

MHK > 4 mg/l beträgt.

Die in Tabelle 2 angegebene empfohlene Dosierung von Zinforo für Säuglinge < 2 Monaten basiertauf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulationen.

Infusionszeiten unter 60 Minuten basieren lediglich auf pharmakokinetischen undpharmakodynamischen Analysen.

Mit Ceftarolinfosamil wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln durchgeführt.

Das Wechselwirkungspotenzial von Ceftarolin oder Ceftarolinfosamil bezüglich Arzneimittel, die über

CYP450-Enzyme metabolisiert werden, wird als gering angenommen, da sie in-vitro weder

Inhibitoren noch Induktoren von CYP450-Enzymen sind. Ceftarolin oder Ceftarolinfosamil werdenin vitro nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass gleichzeitigangewendete CYP450-Induktoren oder -Inhibitoren die Pharmakokinetik von Ceftarolin beeinflussen.

Ceftarolin ist in-vitro weder ein Substrat noch ein Inhibitor der renalen Aufnahmetransporter (OCT2,

OAT1 und OAT3). Deshalb sind Arzneimittelwechselwirkungen von Ceftarolin mit Arzneistoffen, die

Substrate oder Inhibitoren (z. B. Probenecid) dieser Transporter sind, nicht zu erwarten.

Wie auch bei Erwachsenen, wird das Wechselwirkungspotenzial bei Kindern und Jugendlichen alsgering erachtet.

Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl an Daten zur Anwendung von Ceftarolinfosamil bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien, die mit Ratte und Kaninchen durchgeführt wurden,geben bei Expositionen im Bereich der therapeutischen Konzentrationen keinen Hinweis aufschädigende Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Nach Anwendung von

Ceftarolinfosamil während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit bei der Ratte war kein Effektauf das Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, obwohl geringfügige

Veränderungen des fetalen Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietalknochensbeobachtet wurden, wenn Ceftarolinfosamil während der Organogenese angewendet wurde (siehe

Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Zinforo während der

Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn der klinische Zustand der Frau verlangt die Behandlungmit einem Antibiotikum mit dem antibakteriellen Profil von Zinforo.

Es ist nicht bekannt, ob Ceftarolinfosamil oder Ceftarolin in die menschliche Muttermilchausgeschieden wird. Ein Risiko für die Neugeborenen/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die

Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochenbzw. von einer Behandlung mit Zinforo abgesehen wird.

Die Auswirkungen von Ceftarolinfosamil auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien mit Ceftarolinfosamil geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungenin Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es können Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel auftreten, die möglicherweise einen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 3 % der ca. 3.242 mit Zinforo in klinischen Studienbehandelten Patienten auftraten, waren Diarrhö, Kopfschmerzen, Übelkeit sowie Pruritus und warenim Allgemeinen von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö(CDAD) und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können ebenfalls auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz des Auftretens von Ausschlag bei asiatischen Patienten (siehe unten) und eineerhöhte Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Abschnitt 4.4) wurde in einer Studie miterwachsenen cSSTI-Patienten beobachtet, die Zinforo 600 mg, angewendet über 120 Minuten alle8 Stunden, erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der klinischen Studien und den Erfahrungen nach

Markteinführung mit Zinforo ermittelt. Die Nebenwirkungen sind geordnet nach Systemorganklasseund Häufigkeit. Die Häufigkeitskategorien basieren auf den folgenden Konventionen: sehr häufig( 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5 Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse, basierend auf

Erfahrungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Infektionen Clostridioidesund parasitäre difficile Kolitis (siehe

Erkrankungen Abschnitt 4.4)

Erkrankungen Anämie, Leukopenie, Agranulozytose,*des Blutes und Neutropenie,* Eosinophilie*des Thrombozytopenie,

Lymphsystems verlängerte

Prothrombinzeit(PT), aktiviertepartielle

Thromboplastinzeit(aPTT) verlängert,erhöhter INR (Inter-national Normalised

Ratio)

Erkrankungen Ausschlag, Anaphylaxie,des Pruritus Überempfindlichkeit

Immunsystems (z. B. Urtikaria,

Lippen- und

Gesichtsschwellung)(siehe Abschnitte 4.3und 4.4)

Erkrankungen Kopfschmerz Enzephalopathie*,+des Nerven- en,systems Schwindel

Gefäß- Phlebitiserkrankungen

Erkrankungen Eosinophileder Atemwege, Pneumonie*des

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Diarrhö,des Gastro- Übelkeit,intestinaltrakts Erbrechen,

Abdominalschmerz

Leber- und Erhöhte

Gallenerkrank Transaminasungen e-Werte

Erkrankungen Erhöhterder Nieren und Blutkreatinin-Wert

Harnwege

Allgemeine Pyrexie,

Erkrankungen Reaktionenund am

Beschwerden Infusionsortam (Erythem,

Verabreichung Phlebitis,sort Schmerz)

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Unter- Positiversuchungen direkter

Coombs-Test(siehe

Abschnitt 4.4)

* Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) nach dem Inverkehrbringen identifiziert+ Höheres Enzephalopathie-Risiko bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen die Ceftarolin-Dosis nichtangemessen verringert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9)

Schwere kutane Nebenwirkungen

SCARs (Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen, akute generalisierte exanthematische Pustulose) wurdenim Zusammenhang mit Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kounis-Syndrom

Bei der Anwendung anderer Beta-Lactam-Antibiotika wurde über ein akutes Koronarsyndrom im

Zusammenhang mit einer allergischen Reaktion (Kounis-Syndrom) berichtet.

Ausschlag wurde häufig beobachtet, sowohl in den gepoolten Phase-3-Studien zu cSSTI mit

Anwendung von Zinforo alle 12 Stunden (600 mg angewendet über 60 Minuten alle 12 Stunden), alsauch in der Studie zu cSSTI mit einer Anwendung alle 8 Stunden (600 mg angewendet über120 Minuten alle 8 Stunden). Die Häufigkeit des Ausschlags betrug jedoch in einer Subgruppe vonasiatischen Patienten, die Zinforo alle 8 Stunden erhielten, sehr häufig (18,5 %).

Die Bewertung zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus2 Studien, in denen 227 Patienten im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren mit cSSTI oder CAP Zinforoerhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 227 Patienten mit dem bei der erwachsenen

Population beobachteten vergleichbar.

Darüber hinaus basiert die Sicherheitsbewertung für Neugeborene auf den Sicherheitsdaten von2 Studien, in denen 34 Patienten (Alterspanne von Geburt bis unter 60 Tage) Zinforo erhielten. 23dieser Patienten erhielten nur eine Einzeldosis von Zinforo. Insgesamt stimmten die in diesen Studienberichteten unerwünschten Ereignisse mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Zinforo überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Begrenzte Daten von Patienten, die höhere als die empfohlenen Zinforo-Dosierungen erhielten, zeigenähnliche Nebenwirkungen auf, wie sie bei Patienten beobachtet wurden, die die empfohlenen

Dosierungen erhielten. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich nach der üblichenmedizinischen Praxis richten.

Eine relative Überdosierung könnte bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz auftreten.

Neurologische Folgen, einschließlich Enzephalopathie, wurden in Fällen festgestellt, in denen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Beta-Lactam-Antibiotika (einschließlich

Cephalosporine) erhielten, ohne dass die Dosis verringert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ceftarolin kann durch Hämodialyse eliminiert werden; über einen Dialysezeitraum von 4 Stundenwurden ca. 74 % der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporineund Peneme, ATC-Code: J01DI02

Die aktive Wirkform nach Anwendung von Zinforo ist Ceftarolin.

Ceftarolin ist ein Cephalosporin-Antibiotikum mit in-vitro-Aktivität gegen grampositive und -negative

Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ceftarolin wird durch die Bindung an essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) vermittelt. Biochemische Studien haben gezeigt, dass Ceftarolin eine hohe

Affinität zu PBP2a von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und PBP2x bei

Penicillin-unempfindlichem Streptococcus pneumoniae (PNSP) aufweist. Demzufolge fallen dieminimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Ceftarolin gegen einen Teil dieser Erreger, die getestetwurden, in den empfindlichen Bereich (siehe Abschnitt zur Resistenz unten).

Ceftarolin ist nicht wirksam gegen Bakterienstämme der Enterobacterales, die Extended-Spectrum-

Betalactamasen (ESBLs) aus den TEM-, SHV- oder CTX-M-Familien bilden, gegen Serin-

Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalactamasen oder Klasse C (AmpC)-

Cephalosporinasen. Erreger, die diese Enzyme exprimieren und die folglich resistent gegen Ceftarolinsind, treten je nach Land und je nach Gesundheitseinrichtungen innerhalb eines Landes mit sehrvariablen Häufigkeiten auf. Wenn eine Behandlung mit Ceftarolin eingeleitet wird, bevor Ergebnisseaus Empfindlichkeitstests vorliegen, sollten lokale Informationen zum Risiko, Erreger anzutreffen, diediese Enzyme exprimieren, beachtet werden. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle

Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen vermittelt werden. Einer oder mehrere dieser

Mechanismen können in einem einzigen Bakterien-Isolat gleichzeitig ablaufen.

Wechselwirkung mit anderen Antibiotika

In-vitro-Studien ergaben keine Hinweise auf einen Antagonismus zwischen Ceftarolin in Kombinationmit anderen gebräuchlichen Antibiotika (z. B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin,

Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).

Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung

Die Interpretationskriterien der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für die

Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST) für Ceftarolinfosamil festgelegt und sind hier aufgelistet (nur auf Englisch verfügbar):https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Verhältnis

Wie bei anderen Beta_Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitraum des

Dosierungsintervalls, in dem die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Erregers überschrittenwird (%T > MHK), der Parameter ist, der am besten mit der Wirksamkeit von Ceftarolin korreliert.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in-vitroempfindlich gegenüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen

Grampositive Mikroorganismen

- Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter Stämme)

- Streptococcus pyogenes

- Streptococcus agalactiae

- Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius, und S.

constellatus)

- Streptococcus dysgalactiae

Gramnegative Mikroorganismen

- Escherichia coli

- Klebsiella pneumoniae

- Klebsiella oxytoca

- Morganella morganii

Ambulant erworbene Pneumonie

Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studieneingeschlossen. Die Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von

S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht begründet werden.

Grampositive Mikroorganismen

- Streptococcus pneumoniae

- Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)

Gramnegative Mikroorganismen

- Escherichia coli

- Haemophilus influenzae

- Haemophilus parainfluenzae

- Klebsiella pneumoniae

Antibakterielle Aktivität gegen andere relevante Pathogene

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohlin-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismenempfindlich gegenüber Ceftarolin sein könnten:

Grampositive Mikroorganismen

- Peptostreptococcus spp.

Gramnegative Mikroorganismen

- Fusobacterium spp.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftarolinsind:

- Chlamydophila spp.

- Legionella spp.

- Mycoplasma spp.

- Proteus spp.

- Pseudomonas aeruginosa

Die Cmax-Werte sowie die AUC von Ceftarolin erhöhen sich ungefähr dosisproportional bei einer

Einzeldosis im Bereich von 50 bis 1000 mg. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mgalle 8 oder 12 Stunden bei gesunden Erwachsenen mit einer CrCL > 50 ml/min wurde keinenennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.

Die Plasmaproteinbindung von Ceftarolin ist gering (ungefähr 20 %), und Ceftarolin wird von den

Erythrocyten nicht aufgenommen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Ceftarolin im steady statebetrug bei gesunden männlichen Erwachsenen nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mgradioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil 20,3 l, welches vergleichbar ist mit dem Volumen der

Extrazellulärflüssigkeit.

Ceftarolinfosamil (Prodrug) wird im Plasma durch die Phosphatase enzymatisch in das aktive

Ceftarolin umgewandelt; Konzentrationen des Prodrugs sind anfangs während der intravenösen

Infusion messbar. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Ringes von Ceftarolin wird der mikrobiologischinaktive ringoffene Metabolit, Ceftarolin M-1, gebildet. Bei gesunden Probanden beträgt (im Plasmagemessen) das Verhältnis der mittleren AUC von Ceftarolin M-1 zur mittleren AUC von Ceftarolinnach einer intravenös applizierten Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil ungefähr 20-30 %.

In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen war der metabolische Umsatz von Ceftarolin gering;dies weist darauf hin, dass Ceftarolin nicht über CYP450-Enzyme der Leber verstoffwechselt wird.

Ceftarolin wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert. Die renale Ceftarolin-Clearance ist in etwagleich oder etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in den Nieren. In-vitro-

Transporterstudien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von

Ceftarolin beiträgt.

Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Ceftarolin beträgt bei gesunden Erwachsenenungefähr 2,5 Stunden.

Nach der intravenösen Gabe einer Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil angesunde männliche Erwachsene wurden etwa 88 % der Radioaktivität im Urin und 6 % in den Faeceswiedergefunden.

Dosisanpassungen sind erforderlich bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einer

CrCL ≤ 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Jugendlichen mit ESRD im Altervon 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern mit ESRD im Altervon 2 bis < 12 Jahren zu empfehlen. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungenbei Kindern im Alter von < 2 Jahren mit mäßiger bis schwerwiegender Niereninsuffizienz oder ESRDzu empfehlen.

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Da

Ceftarolin anscheinend keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchläuft, ist nicht zuerwarten, dass die systemische Clearance von Ceftarolin durch Leberfunktionsstörungen signifikantbeeinflusst wird. Daher wird für Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen.

Nach der intravenösen Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil war die Pharmakokinetikvon Ceftarolin bei gesunden älteren Probanden (≥ 65 Jahre alt) und gesunden jungen erwachsenen

Probanden (18-45 Jahre alt) vergleichbar. Die Erhöhung der AUC0-∞ um 33 % bei den älteren

Probanden war hauptsächlich auf altersbedingte Veränderungen der renalen Funktion zurückzuführen.

Eine Dosisanpassung von Zinforo ist bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über50 ml/min nicht notwendig.

Dosisanpassungen sind bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit einem

Körpergewicht von < 33 kg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Mukoviszidose

Patienten mit Mukoviszidose waren von den klinischen CAP-Studien ausgeschlossen.

Einige Fallberichte und veröffentlichte Studien deuten auf die Notwendigkeit einer höheren Dosis von

Ceftarolinfosamil bei Mukoviszidose-Patienten aufgrund einer möglicherweise veränderten

Pharmakokinetik von Ceftarolin hin, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen könnte. Die

Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Studie, basierend auf gepoolten Daten ausverschiedenen Studien, zeigten insgesamt keine signifikanten, klinisch relevanten Unterschiede in denpharmakokinetischen Parametern von Ceftarolin bei Mukoviszidose-Patienten (Alter 6 Jahre undälter). Die Ceftarolin-Clearance war bei Mukoviszidose-Patienten ähnlich zu der bei Patienten mit

CAP oder cSSTI, während das zentrale Ceftarolin-Volumen ähnlich wie bei gesunden Probanden war.

Die Niere war das primäre Toxizitätszielorgan sowohl bei dem Affen als auch bei der Ratte.

Histopathologische Befunde umfassten Pigmentablagerung sowie Entzündung des Tubulusepithels.

Veränderungen der Niere waren nicht reversibel, nahmen jedoch nach einer 4-wöchigen

Erholungsphase in ihrem Schweregrad ab.

In Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurden bei relativ hohen Expositionen (≥ 7-faches desgeschätzten Cmax-Spiegels von 2-mal täglich 600 mg) Konvulsionen sowohl bei der Ratte als auch beidem Affen beobachtet.

Weitere wichtige toxikologische Befunde, die bei der Ratte und dem Affen festgestellt wurden,umfassten histopathologische Veränderungen in der Blase und der Milz.

Genetische Toxizität

In einer Untersuchung zur chromosomalen Aberration zeigten Ceftarolinfosamil und Ceftarolinin vitro eine klastogene Wirkung, allerdings gab es im Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test und im Testzur unplanmäßigen DNA-Synthese keinen Hinweis auf eine mutagene Aktivität. Darüber hinauswaren in-vivo-Mikronucleus-Assays von Ratten und Mäusen negativ. Karzinogenitätsstudien wurdenbisher nicht durchgeführt.

Bei Ratten wurden bei Expositionen, die bis zu 5-mal so hoch waren wie die klinisch beobachtete,insgesamt keine unerwünschten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die postnatale Entwicklungbeobachtet. Wenn Ceftarolin während der Organogenese angewendet wurde, bei Expositionen, dieunter der klinisch beobachteten lagen, traten bei der Ratte geringfügige Veränderungen des fetalen

Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietalknochens auf. Jedoch war kein Effekt aufdas Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, wenn Ceftarolinfosamilwährend der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit angewendet wurde. Die Anwendung von

Ceftarolin bei trächtigen Kaninchen führte bei Expositionen, die mit den klinisch beobachtetenvergleichbar waren, zu einer erhöhten Inzidenz eines gewinkelten Zungenbeinflügels beim Fötus, einebei Kaninchenföten häufig auftretende Skelettveränderung.

Intravenöse Bolusgaben von Ceftarolinfosamil an säugende Ratten von Tag 7 bis 20 postnatal wurdengut vertragen, wobei die Expositionen im Plasma etwa 2-fach höher waren als die pädiatrischer

Patienten. Zysten am Nierenkortex wurden in allen Gruppen beobachtet, einschließlich der Kontrollenan Tag 50 postnatal. Die Zysten betrafen einen kleinen Teil der Niere und traten ohne signifikante

Veränderungen der Nierenfunktion oder der Urin-Parameter auf. Deshalb wurden diese Ergebnissenicht als unerwünschtes Ereignis angesehen.

Arginin

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Trockenpulver: 3 Jahre

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für bis zu12 Stunden bei 2 bis 8 °C und 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es seidenn, die Öffnungs-/ Rekonstitutions-/ Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle

Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor Anwendung verantwortlich.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem Gummistopfen(Halobutylkautschuk) und Aluminiumverschluss mit einer Flip-off-Kappe.

Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und das entstandene Konzentratdaraufhin vor Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eineblassgelbe partikelfreie Lösung.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die gebräuchlichen aseptischen Techniken zuberücksichtigen.

Das Zinforo-Pulver sollte mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Dieentstandene Lösung sollte geschüttelt werden, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine

Infusionsflasche überführt wird, welche entweder 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zur

Injektion, 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, 4,5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml

Dextroselösung zur Injektion (0,45 % Natriumchlorid und 2,5 % Dextrose) oder Ringer-Laktat-

Lösung enthalten. Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem

Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nichtüberschreiten.

Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die

Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml

Ceftarolinfosamil nicht übersteigen.

Jede Durchstechflasche ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irland

EU/1/12/785/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.