ZILBRYSQ 32.4mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Zilbrysq 16,6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Zilbrysq 23 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Zilbrysq 32,4 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Zilbrysq 16,6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține zilucoplan sodic, echivalent cu zilucoplan 16,6 mg, în 0,416 ml (40 mg/ml).

Zilbrysq 23 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține zilucoplan sodic, echivalent cu zilucoplan 23 mg, în 0,574 ml (40 mg/ml).

Zilbrysq 32,4 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține zilucoplan sodic, echivalent cu zilucoplan 32,4 mg, în 0,810 ml (40 mg/ml).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluția este limpede până la ușor opalescentă și incoloră, fără particule vizibile. pH-ul și osmolalitatea soluției sunt de aproximativ 7,0 și, respectiv, 300 mOsm/kg.

Zilbrysq este indicat ca terapie adăugată la terapia standard pentru tratamentul miasteniei gravis generalizate (MGg) la pacienții adulți cu rezultat pozitiv pentru anticorpii antireceptor de acetilcolină (AChR).

Zilbrysq este destinat utilizării sub îndrumarea și supravegherea profesioniștilor din domeniul sănătății, cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.

Înainte de începerea terapiei, pacienții trebuie vaccinați împotriva Neisseria meningitidis. Dacă tratamentul trebuie să înceapă la mai puțin de 2 săptămâni după vaccinare, pacientului trebuie să i se administreze tratament profilactic adecvat cu antibiotic până la 2 săptămâni după prima doză din schema de vaccinare (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Doza recomandată trebuie administrată sub formă de injecție subcutanată, o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră din zi.

Tabelul 1: Doza zilnică totală în funcție de intervalul de greutate corporală

Greutatea corporală Doza* Număr de seringi preumplute după culoare <56 kg 16,6 mg 1 (roșu rubin) între ≥56 și <77 kg 23 mg 1 (portocaliu) între ≥77 și <150 kg 32,4 mg 1 (albastru închis)

*Doza recomandată corespunde cu aproximativ 0,3 mg/kg.

Zilucoplan nu a fost studiat la pacienții cu MGg clasa V conform clasificării Myasthenia Gravis

Foundation of America (MGFA).

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată în aceeași zi; apoi, în ziua următoare, trebuie continuată administrarea dozei uzuale. Nu trebuie administrată mai mult de o doză pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Experiența cu zilucoplan la pacienții vârstnici în studiile clinice este limitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (clearance al creatininei >15 ml/min). Nu există date privind pacienții care necesită dializă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-

Pugh de 9 sau mai mic).

Siguranța și eficacitatea Zilbrysq la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost încă stabilite.

Nu se poate face nicio recomandare privind doza (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Zilbrysq la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament se administrează prin injecție subcutanată.

Locurile de injectare adecvate includ partea frontală a coapselor, abdomenul și partea dorsală din zona superioară a brațelor.

Zonele de injectare trebuie alternate, iar injecțiile nu trebuie administrate în zonele în care pielea este sensibilă, eritematoasă, cu echimoze, indurații, cicatrici sau vergeturi.

Zilbrysq este destinat autoadministrării de către pacient și/sau altă persoană care a fost instruită corespunzător în ceea ce privește administrarea injecțiilor subcutanate și urmând instrucțiunile detaliate furnizate în instrucțiunile de utilizare de la sfârșitul prospectului.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu infecție cu Neisseria meningitidis care nu s-a remis.

Infecții cu Neisseria

Din cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea zilucoplan poate crește sensibilitatea pacientului la infecțiile cu Neisseria meningitidis. Ca măsură de precauție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Dacă tratamentul trebuie să înceapă la mai puțin de 2 săptămâni după vaccinarea împotriva infecțiilor meningococice, pacientului trebuie să i se administreze tratament profilactic adecvat cu antibiotic până la 2 săptămâni după prima doză din schema de vaccinare. Vaccinurile meningococice reduc, dar nu elimină complet riscul de infecții meningococice.

Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W și, dacă este disponibil, cel împotriva serogrupului B, sunt recomandate pentru prevenirea infecției cu serogrupurile meningococice patogene frecvente.

Vaccinarea și tratamentul profilactic cu antibiotice trebuie să aibă loc în conformitate cu cele mai recente linii directoare relevante.

În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de infecție meningococică și evaluați imediat dacă se suspectează o infecție. În cazul unei infecții meningococice suspectate trebuie luate măsuri adecvate, cum sunt administrarea de antibiotice și întreruperea tratamentului, până când poate fi exclusă infecția meningococică. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat sfatul medicului dacă apar semne sau simptome de infecții meningococice.

Medicii care prescriu medicamentul trebuie să fie familiarizați cu materialele educaționale pentru abordarea terapeutică a infecțiilor meningococice și să furnizeze pacienților tratați cu zilucoplan cardul de atenționare pentru pacient și ghidul pacientului/persoanei care are grijă de pacient.

Alte infecții cu Neisseria

Pe lângă Neisseria meningitidis, pacienții tratați cu zilucoplan pot fi, de asemenea, sensibili la infecții cu alte specii de Neisseria, cum sunt infecțiile gonococice. Pacienții trebuie informați cu privire la importanța prevenirii și tratării gonoreei.

Înainte de inițierea terapiei cu zilucoplan, se recomandă ca pacienții să înceapă imunizarea, conform ghidurilor de imunizare actuale.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza rezultatelor testelor in vitro, zilucoplan nu va inhiba și nu va induce enzimele de metabolizare a medicamentelor (CYP și UGT) și transportorii uzuali într-o manieră relevantă clinic.

Pe baza efectului inhibitor potențial al zilucoplan asupra citotoxicității dependente de complement a rituximab, zilucoplan poate reduce efectele farmacodinamice preconizate ale rituximab.

Nu există date provenite din utilizarea zilucoplan la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul femeilor gravide cu Zilbrysq trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Nu se cunoaște dacă zilucoplan se excretă în laptele uman sau este absorbit sistemic de copil, după ingestia pe cale orală de către nou-născuți/sugari. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu zilucoplan, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectul zilucoplan asupra fertilității la om nu a fost evaluat. În unele studii privind fertilitatea și toxicitatea după doze repetate la primate non-umane, s-au observat rezultate cu relevanță clinică incertă la nivelul organelor reproducătoare ale masculilor și femelelor (vezi pct. 5.3).

Zilbrysq nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacțiile la locul injectării (echimoză la locul de injectare (13,9%) și durerea la locul de injectare (7,0%)) și infecțiile tractului respirator superior (rinofaringită (5,2%), infecție a căilor respiratorii superioare (3,5%) și sinuzită (3,5%)).

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse din studiile cumulate controlate cu placebo (n=115) și din studiile de extensie în regim deschis (n=213), efectuate pentru indicația MGg, împreună cu clasificarea frecvenței la pacienții tratați cu zilucoplan, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, Frecvența Reacția adversă sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare*

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Morfea*a țesutului subcutanat

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Reacții la locul injectării* locului de administrare

Investigații diagnostice Frecvente Valori crescute ale lipazei*

Frecvente Valori crescute ale amilazei*

Mai puțin frecvente Creșterea eozinofilelor în sânge*

*Vezi paragraful Descrierea reacțiilor adverse selectate.

*a Morfea a fost raportată numai în studiile clinice în regim deschis, pe termen lung. Durata maximă a expunerii la ZLP în timpul studiilor clinice pe termen lung a fost de peste 4 ani.

Cele mai frecvente reacții au fost echimoză, durere, noduli, prurit și hematoame la nivelul locului de injectare. Toate cazurile au fost ușoare sau moderate ca severitate și mai puțin de 3% dintre reacții au dus la întreruperea tratamentului.

Infecții ale căilor respiratorii superioare

Infecțiile cele mai frecvente au fost rinofaringita, infecțiile de tract respirator superior și sinuzita. Peste 95% din cazuri au fost ușoare sau moderate ca severitate și nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor cumulate, controlate cu placebo, infecțiile de tract respirator superior au fost raportate la 13,0% dintre pacienții tratați cu zilucoplan și la 7,8% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Creștere a valorilor enzimelor pancreatice

Au fost observate cazuri de creșteri ale lipazei (5,2%) și/sau amilazei (6,1%). Aceste creșteri au fost tranzitorii și rareori au dus la întreruperea tratamentului. Majoritatea au apărut în decurs de 2 luni de la inițierea terapiei cu zilucoplan și s-au normalizat în decurs de 2 luni.

Creșterea eozinofilelor în sânge

S-au observat creșteri ale eozinofilelor din sânge. Acestea au fost tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului. Majoritatea au apărut în decurs de 2 luni de la inițierea terapiei cu zilucoplan și s-au normalizat în decurs de 1 lună.

Morfea

S-au observat cazuri de morfee după tratamentul pe termen lung în timpul studiului de extensie în regim deschis. Majoritatea cazurilor au avut o perioadă de debut mai mare de un an după inițierea tratamentului, au fost ușoare sau moderate în ceea ce privește severitatea și nu au dus la întreruperea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși, în care 32 participanți au fost expuși la doze de două ori mai mari decât doza recomandată (corespunzând la aproximativ 0,6 mg/kg, Tabelul 1), administrate subcutanat timp de până la 7 zile, datele de siguranță au fost în concordanță cu profilul de siguranță al dozei recomandate.

În cazurile de supradozaj, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați îndeaproape pentru depistarea oricăror reacții adverse și trebuie instituite imediat măsuri de susținere adecvate.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai complementului, codul ATC: L04AJ06

Zilucoplan este o peptidă macrociclică de sinteză, cu 15 aminoacizi, care inhibă efectele proteinei complement C5 printr-un mecanism de acțiune dublu. Se leagă în mod specific de C5, inhibând astfel clivajul acesteia de către convertaza C5 în C5a și C5b, ceea ce are ca rezultat o reglare descendentă a ansamblului și acțiunea citolitică a complexului de atac membranar (CAM). În plus, prin legarea de fracțiunea C5b a C5, zilucoplan împiedică legarea C5b la C6, ceea ce împiedică asamblarea și acțiunea ulterioară a CAM, în cazul în care se formează orice C5b.

Efectul farmacodinamic al zilucoplan a fost analizat prin capacitatea de a inhiba liza ex vivo a eritrocitelor de oaie (sRBC) indusă de complement.

Datele din studiile de fază 2 și fază 3 demonstrează inhibarea rapidă, completă (> 95%) și susținută a complementului cu zilucoplan, atunci când se administrează conform Tabelului 1.

Siguranța și eficacitatea zilucoplan au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, MG0010 (RAISE) și în studiul de extensie în regim deschis MG0011 (RAISE‐XT).

Studiul MG0010 (RAISE)

Au fost înrolați în total 174 de pacienți, cu vârsta de cel puțin 18 ani, care prezentau miastenia gravis generalizată cu rezultat pozitiv pentru anticorpii receptorilor acetilcolinei, un scor al Activităților vieții zilnice cu miastenia gravis (MG-ADL) ≥6 și un scor cantitativ privind miastenia gravis (Scorul QMG) ≥ 12 (vezi Tabelul 3).

Pacienții au fost tratați fie cu zilucoplan (administrat conform Tabelului 1), fie li s-a administrat placebo, cu 86 și, respectiv, 88 de pacienți randomizați în fiecare grup de tratament. A fost permisă terapia standard de îngrijire (SOC) stabilă. Majoritatea pacienților au utilizat tratament pentru MGg la intrarea în studiu, care a inclus parasimpatomimetice (84,5%), corticosteroizi sistemici (63,2%) și imunosupresoare nesteroidiene (51,1%).

Criteriul final de evaluare principal a fost reprezentat de modificarea scorului total MG-ADL până în săptămâna 12, față de momentul inițial.

Criteriile finale de evaluare secundare importante au fost modificarea până în săptămâna 12, față de momentul inițial, a scorului total QMG, a scorului total compus privind miastenia gravis (MGC) și a scorului total privind calitatea vieții cu MG (MG‐QoL15r) (Tabelul 4). Respondenții clinici MG-ADL au fost definiți ca având o reducere de cel puțin 3 puncte, iar respondenții QMG au fost definiți ca având o reducere de cel puțin 5 puncte, fără terapie de urgență.

Tabelul 3: Datele demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial ale pacienților înrolați în studiul MG0010 Zilucoplan (n=86) Placebo (n=88)

Vârstă, ani, medie (AS) 52,6 (14,6) 53,3 (15,7)

Vârsta la debut, ani, medie (DS) 43,5 (17,4) 44,0 (18,7)

Vârsta ≥ 65 de ani 22 (25,6) 26 (29,5)

Sex masculin, n (%) 34 (39,5) 41 (46,6)

Media scorului MG-ADL la momentul 10,3 (2,5) 10,9 (3,4) inițial (AS)

Media scorului QMG la momentul inițial 18,7 (3,6) 19,4 (4,5) (AS)

Scorul QMG la momentul inițial, media 20,1 (6,0) 21,6 (7,2) (AS)

Scorul MG-ADL 15r la momentul inițial, 18,6 (6,6) 18,9 (6,8) media (AS)

Durata bolii, ani, medie (AS) 9,3 (9,5) 9,0 (10,4)

Clasa MGFA la selecție, n (%) Clasa II 22 (25,6) 27 (30,7)

Clasa MGFA la selecție, n (%) Clasa III 60 (69,8) 57 (64,8)

Clasa MGFA la selecție, n (%) Clasa IV 4 (4,7) 4 (4,5)

Tabelul 4 prezintă modificarea în săptămâna 12, față de momentul inițial, a scorurilor totale pentru

MG-ADL, QMG, MGC și MG-QoL15r. Scorurile medii la intrarea în studii erau de 10,9 și 10,3 pentru MG-ADL, 19,4 și 18,7 pentru QMG, 21,6 și 20,1 pentru MGC și 18,9 și 18,6 pentru MG-

QoL15r pentru grupul placebo, și respectiv grupul zilucoplan.

Tabelul 4: Modificarea față de momentul inițial în săptămâna 12 în scorurile totale pentru MG-ADL,

QMG, MGC și MG-QoL15r

Criterii finale de Zilucoplan (n=86) Placebo (n=88) Diferența medie a Valoarea p* evaluare: modificării modificarea în diferenței mediei săptămâna 12, celor mai mici față de momentul pătrate față de inițial, a scorului placebo (IÎ 95%) total: Media celor mai mici pătrate (IÎ 95%)

MG-ADL -4,39 (-5,28, -3,50) -2,30 (-3,17, -1,43) -2,09 (-3,24, -0,95) < 0,001

QMG -6,19 (-7,29, -5,08) -3,25 (-4,32, -2,17) -2,94 (-4,39, -1,49) < 0,001

MGC -8,62 (-10,22, -7,01) -5,42 (-6,98, -3,86) -3,20 (-5,24, -1,16) 0,0023

MG-QoL15r -5,65 (-7,17, -4,12) -3,16 (-4,65, -1,67) -2,49 (-4,45, -0,54) 0,0128

*Analiză bazată pe un model MMRM ANCOVA

Efectul tratamentului în grupul cu administrare de zilucoplan pentru toate cele 4 criterii finale a început rapid în săptămâna 1, a crescut și mai mult până în săptămâna 4 și a fost susținut până în săptămâna 12.

În săptămâna 12, s-a observat o îmbunătățire semnificativă clinic și extrem de semnificativă statistic a scorului total MG-ADL (Figura 1) și a scorului total QMG pentru zilucoplan, comparativ cu placebo.

Figura 1 Modificarea față de momentul inițial în scorul total MG-ADL

MomentulS ăptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 12 inițial 4 8 Valoarea p: <0,001

Analiză bazată pe un model MMRM ANCOVA

Modificare semnificativă clinic = modificare cu 2 puncte a scorului MG-ADL

În săptămâna 12, 73,1% dintre pacienții din grupul cu administrare de zilucoplan au prezentat răspuns clinic din punct de vedere al MG-ADL, fără terapie de urgență, față de 46,1% în grupul cu administrare de placebo (p<0.001). Cincizeci și opt de procente (58,0%) dintre pacienții din grupul cu administrare de zilucoplan au prezentat răspuns clinic din punct de vedere al QMG, fără terapie de urgență, față de 33,0% în grupul cu administrare de placebo (p=0,0012).

În săptămâna 12, porțiunea cumulată a pacienților care au necesitat terapie de urgență a fost de 5% în grupul cu administrare de zilucoplan și de 11% în grupul cu administrare de placebo. Terapia de urgență a fost definită drept administrare intravenoasă de imunoglobulină (IG i.v.) sau plasmafereză (PLEX).

Studiul MG0011 (RAISE‐XT)

Două sute de pacienți care au finalizat un studiu de fază 2 (MG0009) sau studiul de fază 3 (MG0010), controlate cu placebo, au continuat terapia în studiul de extensie în regim deschis MG0011 în care tuturor pacienților li s-a administrat zilucoplan (schemă terapeutică conform Tabelului 1) zilnic.

Obiectivul principal a fost siguranța pe termen lung. Criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost modificarea scorurilor MG-ADL, QMG, MGC și MG-QoL15r de la intrarea în studiul în regim dublu-orb, până la săptămâna 24. Pentru foștii participanți din grupul MG0010, rezultatele sunt prezentate mai jos (Tabelul 5).

Tabelul 5: Modificarea medie de la momentul inițial al studiului în regim dublu-orb (MG0010) până în săptămâna 24 (săptămâna 12 din studiul MG0011) și săptămâna 60 (săptămâna 48 din studiul MG0011) a scorurilor totale MG-ADL, QMG, MGC și MG-QoL15r

Criterii finale de evaluare: Zilucoplan (n=82) Placebo/zilucoplan (n=84)

Modificarea față de momentul inițial a scorului

Media celor mai mici pătrate (IÎ 95%) pentru modificarea față de momentul inițial în scorul MG-ADL total în săptămâna 24 și săptămâna 60*: Medie LS (ES)

MG-ADL

Săptămâna 24 -5,46 (0,59) -5,20 (0,52)

Săptămâna 60 -5,16 (0,61) -4,37 (0,54)

QMG

Săptămâna 24 -7,10 (0,80) -7,19 (0,69)

Săptămâna 60 -6,44 (0,83) -6,15 (0,71)

MGC

Săptămâna 24 -10,37 (1,15) -11,12 (1,00)

Săptămâna 60 -8,89 (1,20) -9,01 (1,04)

MG-QoL15r

Săptămâna 24 -8,09 (0,96) - 7,96 (0,89)

Săptămâna 60 -7,22 (0,99) -6,09 (0,91)

*Analiză bazată pe un model MMRM ANCOVA în care terapia de urgență și întreruperea sunt calculate drept eșec al tratamentului; Decesul este calculat drept cel mai grav scor posibil (de exemplu scor de 24 pentru MG-ADL)

ES = Eroare standard

Figura 2: Modificarea medie de la momentul inițial al studiului în regim dublu-orb până în săptămâna 60 pentru scorul total MG-ADL

Placebo/Zilucoplan (N=84)

Zilucoplan/zilucoplan (N=82)

Număr de participanți (n) : Săptămâni

În studiile MG0010 și MG0011 (RAISE-XT), pacienții au fost testați pentru pozitivitate la anticorpii antimedicament (ADA) și pozitivitate la anticorpul anti-polietilenglicol (PEG).

În ambele studii, titrurile de anticorpi au fost scăzute și nu au existat dovezi ale unui impact asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii și niciun impact semnificativ clinic asupra eficacității sau siguranței.

În studiile MG0010 și MG0011, câte 2 pacienți (2,4%) din grupul tratat cu zilucoplan/zilucoplan și din grupul cu administrare de placebo/zilucoplan au avut rezultat pozitiv la ADA și anticorpi anti-PEG, determinat de tratament. Treisprezece subiecți (16%) per braț au avut rezultat pozitiv la anticorpi anti-

PEG determinat de tratament și rezultat negativ pentru ADA. Doi pacienți (2,4%) per braț au avut rezultat negativ la anticorpi anti-PEG și rezultat pozitivla ADA, determinat de tratament.

Modificarea față de momentul inițial medie (+/- SE) a scorului MG-ADL

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu zilucoplan la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul miasteniei gravis. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

După administrarea subcutanată zilnică a dozei recomandate de zilucoplan, ca doză unică și repetată (Tabelul 1) la subiecți sănătoși, în general, zilucoplan a atins concentrația plasmatică maximă între 3 și 6 ore după administrarea dozei.

În studiul MG0010 efectuat la pacienții cu MGg, după administrarea subcutanată zilnică repetată a dozei recomandate de zilucoplan (Tabelul 1), concentrațiile plasmatice de zilucoplan au fost consecvente, concentrațiile plasmatice de zilucoplan la starea de echilibru fiind atinse până în săptămâna 4 și menținute până în săptămâna 12.

Expunerile după administrarea subcutanată a dozelor unice de zilucoplan la nivelul abdomenului, coapsei sau părții superioare a brațului au fost comparabile.

Zilucoplan și metaboliții circulanți activ (RA103488) și major inactiv (RA102758) se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99%). Volumul mediu de distribuție pentru zilucoplan (Vc/F) utilizând o analiză farmacocinetică populațională este de 3,51 l. Zilucoplan nu este un substrat pentru transportorii de medicamente uzuali.

Zilucoplan nu este un substrat al enzimelor CYP majore. În plasmă au fost detectați 2 metaboliți, metabolitul activ (RA103488) și cel inactiv major (RA102758). Formarea RA103488 este determinată în principal de citocromul CYP450 4F2. RA103488 are o activitate farmacologică similară cu zilucoplan, dar este prezent la o concentrație mult mai mică, în comparație cu zilucoplan. Contribuția

RA103488 la activitatea farmacologică este scăzută. În plus, ca peptid, se așteaptă ca zilucoplan să fie degradat în peptide mai mici și aminoacizi prin căile catabolice.

Zilucoplan inhibă MRP3 in vitro la concentrații terapeutice, relevanța clinică a acestei inhibări nefiind cunoscută.

Ca peptid, se așteaptă ca zilucoplan să fie degradat în peptide mai mici și aminoacizi prin căile catabolice. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare a fost de aproximativ 172 ore (7-8 zile). Timpul de înjumătățire a fost de 220 ore pentru metabolitul activ (RA103488), respectiv de 96 de ore pentru metabolitul inactiv major (RA102758). Excreția zilucoplan și a metaboliților săi (RA103488 și RA102758) măsurată atât în urină, cât și în materiile fecale a fost neglijabilă. Se anticipează că partea pegilată a zilucoplan va fi excretată în principal prin rinichi, iar principala degradare a părții acidului gras se realizează prin β-oxidare în acetil-CoA.

În analiza farmacocinetică populațională (doze care corespund la 0,05 până la 0,6 mg/kg), farmacocinetica zilucoplan este caracterizată de dispoziția dependentă de țintă a medicamentului, cu o creștere mai mică decât cea proporțională a expunerii odată cu creșterea dozelor și după administrarea de doze repetate, în comparație cu o doză unică.

Incidențele anticorpilor ADA și anti-PEG în studiul de fază 3 la pacienții cu MGg au fost comparabile între grupul de tratament cu zilucoplan și grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 5.1).

Statusul anticorpilor ADA și anti-PEG la pacienții tratați cu zilucoplan nu a afectat concentrațiile plasmatice de zilucoplan.

Analiza farmacocinetică populațională a datelor colectate în cadrul studiilor cu MGg a arătat că greutatea corporală influențează semnificativ farmacocinetica zilucoplan. Doza de zilucoplan se bazează pe categoriile de greutate corporală (vezi pct. 4.2), nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta nu a influențat farmacocinetica zilucoplan. Nu este necesară ajustarea dozei.

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii zilucoplan și a metaboliților săi a fost studiat într-un studiu de fază 1 în regim deschis, în care o doză unică din doza recomandată de zilucoplan (Tabelul 1) a fost administrată la subiecți sănătoși și subiecți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei între 15 și <30 ml/min).

Expunerea sistemică la zilucoplan și la metabolitul inactiv major RA102758 nu a fost diferită la subiecții cu insuficiență renală severă, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Expunerea la metabolitul activ RA103488 a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.

Pe baza rezultatelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Efectele insuficienței hepatice moderate (așa cum a fost definită de un scor Child-Pugh între 7 și 9) asupra farmacocineticii zilucoplan și a metaboliților săi au fost studiate într-un studiu de fază 1 în regim deschis, în care s-a administrat o doză unică din doza recomandată de zilucoplan (Tabelul 1) la subiecți sănătoși și subiecți cu insuficiență hepatică moderată.

Expunerea sistemică la zilucoplan a fost cu 24% mai mică la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși, în concordanță cu o expunere sistemică și maximă mai mare la ambii metaboliți la subiecții cu insuficiență hepatică, comparativ cu subiecții sănătoși.

Expunerea maximă la zilucoplan, precum și timpul de înjumătățire terminal au fost comparabile între ambele grupuri. Analiza farmacodinamică suplimentară nu a identificat diferențe semnificative în ceea ce privește nivelurile complementului sau inhibarea activității complementului între ambele grupuri.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată.

Grupuri stratificate în funcție de rasă și etnie

Într-un studiu clinic de fază 1 efectuat la subiecți caucazieni și japonezi sănătoși, profilul farmacocinetic al zilucoplan și al celor doi metaboliți ai săi (RA102758 și RA103488) a fost comparat după administrarea unei doze unice (Tabelul 1) și după utilizarea de doze repetate timp de 14 zile.

Rezultatele au fost, în general, similare între ambele grupuri. Analiza de farmacocinetică populațională pentru zilucoplan a arătat că nu există diferențe între diferitele categorii de rasă (rasă neagră/africană americană, asiatică/japoneză și caucaziană). Nu este necesară ajustarea dozei.

În analiza de farmacocinetică populațională, nu s-a observat nicio diferență de farmacocinetică între sexe. Nu este necesară ajustarea dozei.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la primate non-umanoide, au apărut degenerare veziculară/hiperplazie a celulelor epiteliale și infiltrate celulare mononucleare în diverse țesuturi la expuneri relevante clinic. În pancreas, aceasta s-a manifestat uneori sub forma degenerării celulelor acinare pancreatice, unele cu fibroză și degenerare/regenerare ductală și a fost însoțită de concentrații plasmatice crescute de amilază și lipază. În organele reproducătoare feminine (vagin, cervix, uter), s-au observat infiltrate celulare mononucleare, cu degenerare epitelială și metaplazie a celulor scuamoase cervicale. În cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la masculi de maimuță s-a observat o degenerare/depleție minimă spre ușoară a liniei germinale la expuneri relevante clinic, însă severitatea nu a crescut odată cu doza. Nu s-a observat niciun impact asupra spermatogenezei.

Rezultatele la primatele non-umanoide sunt de o relevanță clinică incertă și este posibil ca unele să fie legate de infecții secundare efectului farmacologic al zilucoplan, dar nu se pot exclude alte mecanisme. Aceste rezultate nu se corelează cu niciun efect asupra dezvoltării embriofetale sau rezultatelor gestației (pierdere a sarcinii, parturiție, rezultatele gestației sau dezvoltarea post-natală a puiului) la primatele non-umanoide, la niveluri de doză similare.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu zilucoplan.

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic (anhidru)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în cutia de carton pentru a fi protejată de lumină.

Puteți păstra seringa preumplută Zilbrysq la temperatura camerei, în cutia originală, până la temperaturi de 30 °C, pentru o singură perioadă de până la 3 luni. După ce Zilbrysq a fost păstrat la temperatura camerei, nu trebuie pus înapoi în frigider și trebuie eliminat dacă nu este utilizat în decurs de 3 luni sau până la data expirării, oricare dintre acestea survine mai întâi.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu un ac cu perete subțire, de 29G ½”, prevăzută cu dop gri al pistonului din cauciuc bromobutilic, laminat cu fluoropolimer. Acul este protejat cu o protecție rigidă pentru ac, care constă dintr-o protecție din elastomer termoplastic pentru ac și o protecție rigidă din polipropilenă.

Fiecare seringă preumplută este pre-asamblată cu un dispozitiv de siguranță pentru ac, o prindere pentru degete și un piston colorat:

ZILBRISQ 16,6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,416 ml soluție injectabilă în seringă preumplută cu piston de culoare roșu rubin

ZILBRISQ 23 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,574 ml soluție injectabilă în seringă preumplută cu piston de culoare portocalie

ZILBRISQ 32,4 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,810 ml soluție injectabilă în seringă preumplută cu piston de culoare albastru închis

Mărimea de ambalaj este de 7 seringi preumplute de 16,6 mg, 23 mg și 32,4 mg soluție injectabilă.

Ambalaj multiplu care conține 28 (4 ambalaje a câte 7) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

Zilbrysq 16,6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/23/1764/001

EU/1/23/1764/002

Zilbrysq 23 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/23/1764/003

EU/1/23/1764/004

Zilbrysq 32,4 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/23/1764/005

EU/1/23/1764/006

Data primei autorizări: 1 decembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.