ZILBRYSQ 32.4mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Zilbrysq 16,6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Zilbrysq 23 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Zilbrysq 32,4 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Zilbrysq 16,6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält Zilucoplan-Natrium entsprechend 16,6 mg Zilucoplan in 0,416 ml(40 mg/ml).

Zilbrysq 23 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält Zilucoplan-Natrium entsprechend 23 mg Zilucoplan in 0,574 ml (40 mg/ml).

Zilbrysq 32,4 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält Zilucoplan-Natrium entsprechend 32,4 mg Zilucoplan in 0,810 ml(40 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos, frei von sichtbaren Partikeln. Der pH-Wert unddie Osmolalität der Lösung betragen ungefähr 7,0 bzw. 300 mOsm/kg.

Zilbrysq wird angewendet als Zusatztherapie zur Standardbehandlung der generalisierten Myastheniagravis (gMG) bei erwachsenen Patienten, die Anti-Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positivsind.

Zilbrysq ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonalvorgesehen, das Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen hat.

Vor Therapiebeginn müssen die Patienten gegen Neisseria meningitidis geimpft werden. Wenn die

Behandlung weniger als 2 Wochen nach der Impfung beginnen muss, muss der Patient bis 2 Wochennach der ersten Impfung eine geeignete prophylaktische Antibiotikabehandlung erhalten (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die empfohlene Dosis ist als subkutane Injektion einmal täglich und jeden Tag ungefähr zur gleichen

Uhrzeit zu verabreichen.

Tabelle 1: Tägliche Gesamtdosis nach Körpergewichtsbereich

Körpergewicht Dosis* Anzahl der Fertigspritzennach Farbe< 56 kg 16,6 mg 1 (rubinrot)≥ 56 bis < 77 kg 23 mg 1 (orangefarbig)≥ 77 kg 32,4 mg 1 (dunkelblau)

* Die empfohlene Dosis entspricht etwa 0,3 mg/kg.

Zilucoplan wurde bei gMG-Patienten mit Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

Klasse V nicht untersucht.

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie noch am selben Tag verabreicht werden. Am Folgetag istmit der normalen Dosis fortzufahren. Es sollte nicht mehr als eine Dosis pro Tag verabreicht werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Erfahrung mit

Zilucoplan aus klinischen Studien ist bei älteren Patienten begrenzt.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (Kreatinin-Clearance≥ 15 ml/min). Es liegen keine Daten zu dialysepflichtigen Patienten vor.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 9 oderniedriger) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilbrysq bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sindnicht erwiesen. Es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilbrysq bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel wird als subkutane Injektion angewendet.

Geeignete Injektionsstellen sind die Vorderseite der Oberschenkel, der Bauch und die Rückseite der

Oberarme.

Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden und die Injektionen sollten nicht in Bereichenverabreicht werden, in denen die Haut empfindlich, erythematös, blutunterlaufen oder verhärtet istoder in denen die Haut Narben oder Dehnungsstreifen aufweist.

Zilbrysq ist für die Selbstinjektion durch den Patienten und/oder eine andere Person, die in der

Verabreichung subkutaner Injektionen angemessen geschult wurde, vorgesehen. Die detaillierten

Anweisungen in der Anleitung zur Anwendung am Ende der Packungsbeilage sind zu befolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, die derzeit nicht gegen Neisseria meningitidis geimpft sind (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit nicht abgeklungener Neisseria meningitidis-Infektion.

Neisseria-Infektionen

Meningokokken-Infektion

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Zilucoplan die Anfälligkeit des

Patienten für Infektionen mit Neisseria meningitidis erhöhen. Aus Vorsichtsgründen müssen alle

Patienten mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn gegen Meningokokken-Infektionen geimpftwerden.

Wenn die Behandlung weniger als 2 Wochen nach der Impfung gegen Meningokokken-Infektionenbeginnen muss, muss der Patient bis 2 Wochen nach der ersten Impfung eine geeigneteprophylaktische Antibiotikabehandlung erhalten. Meningokokken-Impfstoffe reduzieren das Risikovon Meningokokken-Infektionen, schließen sie aber nicht vollständig aus.

Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W und, sofern verfügbar, gegen Serogruppe B werden zur

Prävention der häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen empfohlen. Die Impfung und dieprophylaktische Antibiotikabehandlung sollten gemäß den aktuellsten relevanten Leitlinien erfolgen.

Während der Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-

Infektion überwacht und bei Verdacht auf eine Infektion sofort untersucht werden. Bei Verdacht aufeine Meningokokken-Infektion sind geeignete Maßnahmen wie die Behandlung mit Antibiotika unddas Absetzen der Behandlung zu ergreifen, bis eine Meningokokken-Infektion ausgeschlossen werdenkann. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichenoder Symptome von Meningokokken-Infektionen auftreten.

Die verordnenden Ärzte sollten mit den Schulungsmaterialien zur Behandlung von Meningokokken-

Infektionen vertraut sein und den mit Zilucoplan behandelten Patienten eine Patientenkarte zursicheren Anwendung und einen Leitfaden für die sichere Anwendung - Patienten und

Betreuungspersonen zur Verfügung stellen.

Andere Neisseria-Infektionen

Zusätzlich zu Neisseria meningitidis können Patienten, die mit Zilucoplan behandelt werden, auchanfällig für Infektionen mit anderen Neisseria-Arten sein, wie z. B. Gonokokken-Infektionen. Die

Patienten sollten über die Bedeutung der Vorbeugung und Behandlung von Gonorrhö informiertwerden.

Es wird empfohlen, dass sich Patienten vor Beginn der Zilucoplan-Therapie Immunisierungen gemäßden aktuellen Impfempfehlungen unterziehen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf den

Ergebnissen von In-vitro-Tests werden arzneimittelmetabolisierende Enzyme (CYP und UGT) undgängige Transporter durch Zilucoplan nicht auf klinisch relevante Weise inhibiert oder induziert.

Auf der Grundlage seiner möglichen Hemmung einer Komplement-abhängigen Zytotoxizität von

Rituximab kann Zilucoplan die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximabverringern.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zilucoplan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung von Schwangeren mit Zilbrysq sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn derklinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Zilucoplan in die Muttermilch ausgeschieden wird oder nach der Aufnahmedurch das Neugeborene/Kind systemisch resorbiert wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kannnicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Zilucoplan zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkung von Zilucoplan auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. In einigen

Studien zur Fertilität und Toxizität bei wiederholter Gabe an nicht-humane Primaten wurden an denmännlichen und weiblichen Reproduktionsorganen Befunde unklarer klinischer Bedeutungbeobachtet. (siehe Abschnitt 5.3).

Zilbrysq hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Blutergussan der Injektionsstelle [13,9 %] und Schmerzen an der Injektionsstelle [7,0 %]) und Infektionen deroberen Atemwege (Nasopharyngitis [5,2 %], Infektion der oberen Atemwege [3,5 %] und Sinusitis[3,5 %]).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus den gepoolten placebokontrollierten Studien (n = 115) undden offenen Verlängerungsstudien (n = 213) zu gMG zusammen mit einer Klassifikation der

Häufigkeit bei den mit Zilucoplan behandelten Patienten unter Verwendung der folgenden

Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen

Erkrankungen Atemwege*

Erkrankungen des Häufig Durchfall

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig Morphea*a

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der

Beschwerden am Injektionsstelle*

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Erhöhte Lipase*

Häufig Erhöhte Amylase*

Gelegentlich Erhöhte Eosinophile im Blut*

*Siehe Absatz 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“aMorphea wurde nur in offenen klinischen Langzeitstudien berichtet. Die maximale Expositionsdauergegenüber Zilucoplan während der klinischen Langzeitstudien betrug mehr als 4 Jahre.

Die häufigsten Reaktionen waren Blutergüsse an der Injektionsstelle, Schmerzen, Knötchen, Pruritusund Hämatome. Alle Fälle waren leicht oder mittelschwer und weniger als 3 % der Reaktionen führtenzum Abbruch der Behandlung.

Infektionen der oberen Atemwege

Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis.

Mehr als 95 % der Fälle waren leicht oder mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der

Behandlung. In gepoolten placebokontrollierten Studien wurden Infektionen der oberen Atemwege bei13,0 % der mit Zilucoplan behandelten Patienten und bei 7,8 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.

Erhöhte Pankreasenzyme

Es wurden Fälle von erhöhter Lipase (5,2 %) und/oder Amylase (6,1 %) beobachtet. Diese

Erhöhungen waren vorübergehend und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Sie tratenmehrheitlich innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Zilucoplan auf undnormalisierten sich innerhalb von 2 Monaten.

Erhöhte Eosinophile im Blut

Es wurden Erhöhungen der Eosinophilen im Blut beobachtet. Diese waren vorübergehend und führtennicht zum Abbruch der Behandlung. Sie traten mehrheitlich innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der

Behandlung mit Zilucoplan auf und normalisierten sich innerhalb eines Monats.

Morphea

Fälle von Morphea wurden nach Langzeitbehandlung während der offenen Verlängerungsstudiebeobachtet. Bei der Mehrzahl der Fälle betrug die Zeit bis zum Auftreten mehr als ein Jahr nach

Beginn der Behandlung, sie waren leicht oder mittelschwer und führten nicht zum

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen, in der 32 Teilnehmer Dosen des Zweifachen derempfohlenen Dosis (entsprechend etwa 0,6 mg/kg; siehe Tabelle 1), ausgesetzt waren, die bis zu 7

Tage lang subkutan verabreicht wurden, stimmten die Sicherheitsdaten mit dem Sicherheitsprofil derempfohlenen Dosis überein.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zuüberwachen, und es sollten umgehend geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren,

ATC-Code: L04AJ06

Zilucoplan ist ein synthetisches makrozyklisches Peptid mit 15 Aminosäuren, das die Wirkung des

Komplementproteins C5 durch einen dualen Wirkmechanismus hemmt. Es bindet spezifisch an C5und hemmt dadurch dessen Spaltung durch die C5-Konvertase zu C5a und C5b, was zu einer

Herunterregulierung der Assemblierung und zytolytischen Aktivität des Membranangriffskomplexes(MAC) führt. Darüber hinaus hindert Zilucoplan durch die Bindung an das C5b-Fragment von C5sterisch die Bindung von C5b an C6, was die nachfolgende Assemblierung und Aktivität des MACverhindert, sollte C5b gebildet werden.

Die pharmakodynamische Wirkung von Zilucoplan wurde anhand der Fähigkeit analysiert, die Ex-vivo-

Lyse von Komplement-induzierten Schaf-Erythrozyten (sRBC) zu hemmen.

Daten aus den Phase-II- und Phase-III-Studien zeigen bei einer Dosierung gemäß Tabelle 1 eineschnelle, vollständige (> 95 %) und anhaltende Komplementinhibition mit Zilucoplan.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilucoplan wurden in einer 12-wöchigen multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie MG0010 (RAISE) und der offenen

Verlängerungsstudie MG0011 (RAISE-XT) beurteilt.

Studie MG0010 (RAISE)

Insgesamt wurden 174 Patienten eingeschlossen, die mindestens 18 Jahre alt waren, eine Acetylcholin-

Rezeptor-Antikörper-positive, generalisierte Myasthenia gravis, einen Myasthenia-Gravis-Score von≥ 6 für Aktivitäten des täglichen Lebens (MG-ADL) und einen quantitativen Myasthenia-Gravis-Score(QMG-Score) von ≥ 12 hatten (siehe Tabelle 3).

Die Patienten wurden einmal täglich entweder mit Zilucoplan (dosiert gemäß Tabelle 1) oder mit

Placebo behandelt, wobei 86 bzw. 88 Patienten in jede Behandlungsgruppe randomisiert wurden. Einestabile Standardtherapie (SOC) war erlaubt. Die Mehrzahl der Patienten erhielt zu Studienbeginn eine

Behandlung für gMG, die Parasympathomimetika (84,5 %), systemische Kortikosteroide (63,2 %) undnicht-steroidale Immunsuppressiva (51,1 %) umfasste.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores von Baseline (change frombaseline) bis Woche 12.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderungen von Baseline bis Woche 12 im

QMG-Gesamtscore, im Myasthenia-Gravis-Composite (MGC)-Gesamtscore und im Gesamtscore der

MG-Lebensqualität (MG-QoL15r) (Tabelle 4).

Als klinischer MG-ADL-Responder wurde definiert, wer eine Abnahme von mindestens 3 Punktenaufwies und als QMG-Responder, wer eine Abnahme von mindestens 5 Punkten ohne Rescue-

Therapie aufwies.

Tabelle 3: Demografische und Krankheitsmerkmale von Patienten, die in die Studie MG0010aufgenommen wurden, bei Baseline

Zilucoplan (n = 86) Placebo (n = 88)

Alter, Jahre, Mittelwert (SD) 52,6 (14,6) 53,3 (15,7)

Alter bei Krankheitsbeginn, Jahre, 43,5 (17,4) 44,0 (18,7)

Mittelwert (SD)

Alter ≥ 65 22 (25,6) 26 (29,5)

Geschlecht, männlich, n (%) 34 (39,5) 41 (46,6)

Baseline-MG-ADL-Score Mittelwert (SD) 10,3 (2,5) 10,9 (3,4)

Baseline-QMG-Score Mittelwert (SD) 18,7 (3,6) 19,4 (4,5)

Baseline-MGC-Score, Mittelwert (SD) 20,1 (6,0) 21,6 (7,2)

Baseline-MG-QoL 15r-Score, Mittelwert 18,6 (6,6) 18,9 (6,8)(SD)

Krankheitsdauer, Jahre, Mittelwert (SD) 9,3 (9,5) 9,0 (10,4)

MGFA-Klasse beim Screening, n (%) 22 (25,6) 27 (30,7)

Klasse II

MGFA-Klasse beim Screening, n (%) 60 (69,8) 57 (64,8)

Klasse III

MGFA-Klasse beim Screening, n (%) 4 (4,7) 4 (4,5)

Klasse IV

Tabelle 4 zeigt die Veränderungen von Baseline in Woche 12 bei den Gesamtscores für MG-ADL,

QMG, MGC und MG-QoL15r. Die mittleren Baseline-Scores betrugen für MG-ADL 10,9 bzw. 10,3;für QMG 19,4 bzw. 18,7; für MGC 21,6 bzw. 20,1 und für MG-QoL15r 18,9 bzw. 18,6 für die

Placebo- und die Zilucoplan-Gruppe.

Tabelle 4: Veränderungen von Baseline in Woche 12 bei den Gesamtscores für MG-ADL, QMG, MGCund MG-QoL15r

Endpunkte: Zilucoplan (n = 86) Placebo (n = 88) Veränderung LS- p-Wert*

Veränderungen Mittelwertdifferenzvon Baseline- Zilucoplan vs.

Gesamtscore in Placebo (95%-KI)

Woche 12: LS-

Mittelwert (95%-

KI)

MG-ADL -4,39 (-5,28; -3,50) -2,30 (-3,17; -1,43) -2,09 (-3,24; -0,95) < 0,001

QMG -6,19 (-7,29; -5,08) -3,25 (-4,32; -2,17) -2,94 (-4,39; -1,49) < 0,001

MGC -8,62 (-10,22; -7,01) -5,42 (-6,98; -3,86) -3,20 (-5,24; -1,16) 0,0023

MG‐QoL15r -5,65 (-7,17; -4,12) -3,16 (-4,65; -1,67) -2,49 (-4,45; -0,54) 0,0128

*Analyse basierend auf einem MMRM-ANCOVA-Modell

Der Behandlungseffekt in der Zilucoplan-Gruppe für alle 4 Endpunkte begann schnell in Woche 1,stieg bis Woche 4 weiter an und blieb bis Woche 12 erhalten.

In Woche 12 wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch hochsignifikante Verbesserung des MG-

ADL-Gesamtscores (Abbildung 1) und des QMG-Gesamtscores für Zilucoplan gegenüber Placebobeobachtet.

Abbildung 1: Veränderungen von Baseline beim MG-ADL-Gesamtscore

Woche 1 Woche 2 Woche 4 Woche 8 Woche 12p-Wert: < 0,001

Analyse basierend auf MMRM-ANCOVA-Modell

Klinisch bedeutsame Veränderung = Veränderung des MG-ADL-Scores um 2 Punkte

In Woche 12 waren 73,1 % der Patienten in der Zilucoplan-Gruppe MG-ADL-Responder ohne

Rescue-Therapie im Vergleich zu 46,1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). Achtundfünfzig Prozent(58,0 %) der Patienten in der Zilucoplan-Gruppe waren QMG-Responder ohne Rescue-Therapie vs.33,0 % in der Placebo-Gruppe (p = 0,0012).

LSM (95%-KI) Veränderung von Baseline beim MG-ADL-Score

In Woche 12 war der kumulative Anteil der Patienten, die eine Rescue-Therapie benötigten, 5 % in der

Zilucoplan-Gruppe und 11 % in der Placebo-Gruppe . Rescue-Therapie war definiert als intravenöses

Immunglobulin G (IVIG) oder Plasmaaustausch (PLEX).

Studie MG0011 (RAISE‐XT)

Zweihundert Patienten, die eine placebokontrollierte Phase-II-Studie (MG0009) oder die Phase-III-

Studie (MG0010) abgeschlossen hatten, fuhren mit der offenen Verlängerungsstudie MG0011 fort, inder alle Patienten Zilucoplan (entsprechend der Dosierung in Tabelle 1) täglich erhielten. Die primäre

Zielsetzung war die langfristige Sicherheit. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die

Veränderung gegenüber der Baseline der doppelblinden Studie beim MG-ADL-, QMG-, MGC- und

MG-QoL15r-Score in Woche 24. Nachfolgend sind die Ergebnisse der früheren MG0010-Teilnehmerdargestellt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline (MG0010) der doppelblinden Studie bei den

Gesamtscores für MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15r bis Woche 24 (Woche 12 in MG0011) und

Woche 60 (Woche 48 in MG0011)

Endpunkte: Veränderungen Zilucoplan (n = 82) Placebo/Zilucoplan (n = 84)von Baseline-Gesamtscore in

Woche 24 und Woche 60:

LS-Mittelwert (SE)

MG-ADL

Woche 24 -5,46 (0,59) -5,20 (0,52)

Woche 60 -5,16 (0,61) -4,37 (0,54)

QMG

Woche 24 -7,10 (0,80) -7,19 (0,69)

Woche 60 -6,44 (0,83) -6,15 (0,71)

MGC

Woche 24 -10,37 (1,15) -11,12 (1,00)

Woche 60 -8,89 (1,20) -9,01 (1,04)

MG-QoL15r

Woche 24 -8,09 (0,96) -7,96 (0,89)

Woche 60 -7,22 (0,99) -6,09 (0,91)

Analyse basierend auf einem MMRM-ANCOVA-Modell mit Rescue-Therapie und Absetzen imputiert als

Behandlungsversagen. Tod wird mit dem schlechtesten Score (z. B. Score 24 für MG-ADL) imputiert.

SE = Standardfehler

Abbildung 2: Mittlere Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores von der Baseline der doppelblinden

Studie bis Woche 60

Anzahl der Teilnehmer (n): Woche

In MG0010 und MG0011 (RAISE-XT) wurden die Patienten auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) und

Antikörper gegen Polyethylenglycol (PEG) untersucht.

In beiden Studien waren die Antikörpertiter gering und es gab keine Hinweise auf einen Einfluss aufdie Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik sowie keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Wirksamkeit oder Sicherheit.

In MG0010 und MG0011 waren jeweils zwei Patienten (2,4 %) in der Zilucoplan/Zilucoplan-Gruppeund in der Placebo/Zilucoplan-Gruppe positiv für behandlungsinduzierte ADA und PEG-Antikörper.

Dreizehn Teilnehmer (16 %) pro Behandlungsarm wurden positiv für behandlungsinduzierte PEG-

Antikörper getestet, wobei sie ADA-negativ waren. Zwei Patienten (2,4 %) pro Arm waren PEG-

Antikörper-negativ, jedoch gleichzeitig positiv für behandlungsinduzierte ADA.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zilucoplan eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Myasthenia gravis gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen.

Nach einmaliger und mehrfacher täglicher subkutaner Verabreichung von Zilucoplan in derempfohlenen Dosis (siehe Tabelle 1) bei gesunden Studienteilnehmern erreichte Zilucoplan diemaximale Plasmakonzentration im Allgemeinen zwischen 3 und 6 Stunden nach der Dosisgabe.

In der Studie MG0010 bei Patienten mit gMG waren nach täglicher wiederholter subkutaner

Verabreichung von Zilucoplan in der empfohlenen Dosis (siehe Tabelle 1) die Plasmakonzentrationenvon Zilucoplan konsistent, wobei die Steady-State-Talkonzentrationen bis Woche 4 erreicht und bis

Woche 12 aufrechterhalten wurden.

Die Expositionen nach subkutaner Verabreichung einzelner Zilucoplan-Dosen in Bauch, Oberschenkeloder Oberarm waren vergleichbar.

Mittlere Veränderung von Baseline (+/- SE) des MG-ADL-Scores

Zilucoplan und die aktiven (RA103488) und die wichtigsten inaktiven (RA102758) zirkulierenden

Metaboliten sind stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Das mittlere Verteilungsvolumen für

Zilucoplan (Vc/F) unter Verwendung einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt 3,51 l.

Zilucoplan ist kein Substrat für gängige Arzneimitteltransporter.

Zilucoplan ist kein Substrat wichtiger CYP-Enzyme. Im Plasma wurden 2 Metaboliten, der aktive(RA103488) und der wichtigste inaktive Metabolit (RA102758) nachgewiesen. Die Bildung von

RA103488 ist hauptsächlich auf Cytochrom CYP450 4F2 zurückzuführen. RA103488 hat eineähnliche pharmakologische Aktivität wie Zilucoplan, ist aber im Vergleich zu Zilucoplan in einer vielgeringeren Konzentration vorhanden. Der Beitrag von RA103488 zur pharmakologischen Aktivität istgering. Außerdem wird erwartet, dass Zilucoplan als Peptid über katabole Wege in kleinere Peptideund Aminosäuren abgebaut wird.

Zilucoplan hemmt in therapeutischen Konzentrationen MRP3 in vitro; die klinische Bedeutung fürdiese Inhibition ist nicht bekannt.

Es wird erwartet, dass Zilucoplan als Peptid über katabole Wege in kleinere Peptide und Aminosäurenabgebaut wird. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma betrug etwa 172 Stunden(7-8 Tage). Die Halbwertszeit betrug 220 Stunden beim aktiven (RA103488) bzw. 96 Stunden beimwichtigsten inaktiven Metaboliten (RA102758). Die Ausscheidung von Zilucoplan und seinen

Metaboliten (RA103488 und RA102758), die sowohl im Urin als auch im Stuhl gemessen wurde, warvernachlässigbar. Es wird angenommen, dass der pegylierte Teil von Zilucoplan hauptsächlich überdie Nieren ausgeschieden wird, und der Hauptabbau des Fettsäureteils erfolgt über Betaoxidation zu

Acetyl-CoA.

In der populationspharmakokinetischen Analyse (bei Dosen von 0,05 bis 0,6 mg/kg) ist die

Pharmakokinetik von Zilucoplan durch eine Target-abhängige Wirkstoffverteilung gekennzeichnet,wobei es bei zunehmenden Dosen zu einem weniger als dosisproportionalen Anstieg der Expositionkommt, auch nach dem Vergleich der Gabe von Mehrfachdosen mit Einzeldosen.

Antikörper

Die Inzidenz von ADA und Anti-PEG-Antikörpern in der Phase-III-Studie bei Patienten mit gMG warin der Zilucoplan-Behandlungsgruppe und der Placebo-Behandlungsgruppe vergleichbar (siehe

Abschnitt 5.1).

Der ADA- und Anti-PEG-Antikörperstatus von mit Zilucoplan behandelten Patienten hatte keinen

Einfluss auf die Zilucoplan-Konzentrationen.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten, die in Studien zu gMG gesammelt wurden,zeigte, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Zilucoplan signifikant beeinflusst. Die

Dosierung von Zilucoplan basiert auf Körpergewichtskategorien (siehe Abschnitt 4.2). Eine weitere

Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Zilucoplan. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zilucoplan und seinen

Metaboliten wurde in einer offenen Phase-I-Studie untersucht, in der gesunden Studienteilnehmernund solchen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und < 30 ml/min)eine Einzeldosis Zilucoplan in der empfohlenen Dosis (siehe Tabelle 1) verabreicht wurde.

Die systemische Exposition gegenüber Zilucoplan und dem wichtigsten inaktiven Metaboliten

RA102758 unterschied sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten

RA103488 war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion etwa 1,5-mal höher.

Basierend auf den pharmakokinetischen Ergebnissen ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungkeine Dosisanpassung erforderlich.

Die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (definiert als Child-Pugh-Scorezwischen 7 und 9) auf die Pharmakokinetik von Zilucoplan und seinen Metaboliten wurden in eineroffenen Phase-I-Studie untersucht, in der gesunden Studienteilnehmern und solchen mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Einzeldosis Zilucoplan in der empfohlenen Dosis (siehe

Tabelle 1) verabreicht wurde.

Die systemische Exposition gegenüber Zilucoplan war bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern um 24 % niedriger, was im

Einklang mit einer höheren systemischen und Spitzenexposition beider Metaboliten im Vergleich zugesunden Studienteilnehmern steht. Die maximale Exposition gegenüber Zilucoplan sowie dieterminale Halbwertszeit waren in beiden Gruppen vergleichbar. Eine weitere pharmakodynamische

Analyse ergab keine bedeutsamen Unterschiede in den Komplementspiegeln oder der Hemmung der

Komplementaktivität zwischen beiden Gruppen. Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung erforderlich.

Ethnische Gruppen

In einer klinischen Phase-I-Studie mit gesunden weißen und japanischen Studienteilnehmern wurdedas pharmakokinetische Profil von Zilucoplan und seinen beiden Metaboliten (RA102758 und

RA103488) nach einer Einzeldosis (siehe Tabelle 1) und nach mehrfacher Dosierung über 14 Tageverglichen. Die Ergebnisse waren in beiden Gruppen im Allgemeinen ähnlich. Diepopulationspharmakokinetische Analyse für Zilucoplan zeigte, dass es keine Unterschiede zwischenden verschiedenen ethnischen Gruppen gibt (Schwarze/Afro-Amerikaner, Asiaten/Japaner und

Weiße). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein Unterschied in der Pharmakokinetikzwischen den Geschlechtern beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei nicht-humanen Primaten traten bei klinischrelevanter Exposition vesikuläre Degeneration/Hyperplasie von Epithelzellen und mononukleäre

Zellinfiltrate in verschiedenen Geweben auf. Im Pankreas manifestierte sich dies gelegentlich als

Degeneration von Pankreas-Azinuszellen, einige mit Fibrose und duktaler Degeneration/Regeneration,und war begleitet von erhöhten Amylase- und Lipase-Plasmakonzentrationen. An weiblichen

Reproduktionsorganen (Vagina, Zervix, Uterus) wurden mononukleäre Zellinfiltrate mit Degenerationdes Epithels und Plattenepithelmetaplasie der Zervix uteri beobachtet. In einer Fertilitätsstudie mitmännlichen Affen wurde eine minimale bis geringfügige Degeneration/Depletion der Keimbahn beiklinisch relevanter Exposition beobachtet. Jedoch steigerte sich der Schweregrad nicht mit der Dosis.

Es ließen sich keine Auswirkungen auf die Spermatogenese feststellen. Die Befunde beinicht-humanen Primaten sind von unklarer klinischer Relevanz, wobei einige möglicherweise in

Verbindung mit Infektionen stehen, die sekundär zur pharmakologischen Wirkung von Zilucoplansind, andere Mechanismen können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Befunde korrelierten beinicht-humanen Primaten bei vergleichbaren Dosierungen nicht mit Wirkungen auf die embryofetale

Entwicklung oder Schwangerschaftsergebnisse (Schwangerschaftsverlust, Geburt,

Schwangerschaftsergebnis oder postnatale Entwicklung des Kleinkindes).

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Zilucoplan durchgeführt.

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Natriummonohydrogenphosphat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Patienten können die Fertigspritze bei Raumtemperatur im Originalumkarton bei bis zu 30 °C füreinen einmaligen Zeitraum von maximal 3 Monaten aufbewahren. Nachdem Zilbrysq bei

Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank gelegt, sondern mussentsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 3 Monaten bzw. bis zum Verfallsdatum, je nachdem,was zuerst eintritt, verwendet wird.

Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer dünnwandigen Nadel der Größe 29G ½', verschlossen mit einemgrauen Fluoropolymer-laminierten Brombutylgummi-Stopfen. Die Nadel ist mit einem starren

Nadelschutz geschützt, der aus einem thermoplastischen Elastomer-Nadelschutz und einem starren

Polypropylen-Schutz besteht.

Jede Fertigspritze ist mit einer Nadelsicherheitsvorrichtung, einer Fingerauflage und einem farbigen

Kolben vormontiert:

Zilbrysq 16,6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,416 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze mit rubinrotem Kolben

Zilbrysq 23 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,574 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze mit orangefarbigem Kolben

Zilbrysq 32,4 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,810 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze mit dunkelblauem Kolben

Packungsgröße mit 7 Fertigspritzen für 16,6 mg, 23 mg und 32,4 mg Injektionslösung.

Mehrfachpackung mit 28 (4 Packungen zu je 7) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

Zilbrysq 16,6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/23/1764/001

EU/1/23/1764/002

Zilbrysq 23 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/23/1764/003

EU/1/23/1764/004

Zilbrysq 32,4 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/23/1764/005

EU/1/23/1764/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Dezember 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.