ZIEXTENZO 6mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Ziextenzo 6 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține pegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție injectabilă. Concentraţia este de 10 mg/ml, dacă se iau în calcul numai proteinele**.

* Produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG).

** Concentraţia este de 20 mg/ml dacă este inclusă gruparea PEG.

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1

Fiecare seringă pre-umplută conține sorbitol (E 420) 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluţie injectabilă limpede, incoloră până la galben pal.

Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulți cărora li se administrează chimioterapie citotoxică pentru afecțiuni maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice).

Terapia cu Ziextenzo trebuie iniţiată şi supravegheată de medici specializaţi în oncologie şi/sau hematologie.

O doză de 6 mg (o singură seringă preumplută) de Ziextenzo este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică.

Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, inclusiv în cazul celor cu boală renală în stadiu terminal.

Ziextenzo este pentru administrare subcutanată.

Injecţiile trebuie efectuate la nivelul coapsei, abdomenului sau părţii superioare a braţului. Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Datele clinice limitate sugerează un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim faţă de filgrastim, la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totuşi, efectele pe termen lung ale pegfilgrastim nu au fost stabilite în LMA; prin urmare trebuie utilizat cu atenţie la acest grup de pacienţi.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) poate contribui la creşterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând să apară in vitro şi la anumite celule non-mieloide.

Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice, leucemie mieloidă cronică şi la cei cu LMA secundară; prin urmare, nu trebuie utilizat la aceștipacienţi.

Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice şi LMA.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării pegfilgrastim la pacienții cu LMA de novo cu vârsta sub 55 de ani cu anomalii citogenice t(15;17).

Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost studiate la pacienţii cărora li se administrează doze mari de chimioterapice. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de doze convenit.

Reacţii adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstiţială, au fost raportate după administrarea

G-CSF. Pacienţii cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut. (vezi pct. 4.8).

Apariţia unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra şi dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii asociată cu un număr de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În această situaţie, pegfilgrastim trebuie întrerupt la cererea medicului şi se va administra tratamentul adecvat. (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cărora li se administrează filgrastim și pegfilgrastim s-au raportat cazuri de glomerulonefrită. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au rezolvat după scăderea dozei de filgrastim și pegfilgrastim sau după retragerea acestora. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină.

După administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare s-a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentraţie. Pacienţii care dezvoltă simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie strict monitorizaţi și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri, în general, asimptomatice de splenomegalie şi cazuri de ruptură splenică, incluzând cazuri letale, după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Astfel, mărimea splinei trebuie atent monitorizată (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienţii cu durere în abdomenul superior stâng sau durere în umăr.

Tratamentul numai cu pegfilgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia, deoarece chimioterapia mielosupresivă în doze complete este menţinută conform schemei terapeutice prescrise. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Medicamente antineoplazice despre care se ştie că produc trombocitopenie severă, în monoterapie sau înasociere, trebuie administrate cu precauţie.

În perioada studiului observaţional de după punerea pe piaţă, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienţi cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8).

Monitorizaţi pacienţii cu cancer mamar şi pulmonar pentru semne şi simptome ale SMD/LMA.

Anemie falciformă

La pacienţii cu anemie falciformă sau cu anemie falciformă în formă heterozigotă, au fost raportate crize de siclemie în legătură cu administrarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Astfel, medicii trebuie să fie atenţi când prescriu pegfilgrastim la pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau pacienții cu anemie falciformă, trebuie să monitorizeze adecvat parametrii clinici şi biologici şi să fie atenţi la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia şi crizele vaso-ocluzive.

Un număr de leucocite (LEU) de 100 × 109/l sau mai mare a fost observat la mai puţin de 1% dintre pacienţii cărora li se administrează pegfilgrastim. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creştere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24-48 de ore după administrare şi este concordantă cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanţă cu efectele clinice şi cu potenţialul de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale regulate de-a lungul terapiei. Dacă numărul de leucocite depăşeşte limita inferioară aşteptată de 50 × 109/L, acest medicament trebuie întrerupt imediat.

La pacienţii cărora li se administrează pegfilgrastim s-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului iniţial sau ulterior cu pegfilgrastim. La pacienţii cu hipersensibilitate semnificativă clinic se întrerupe permanent tratamentul cu pegfilgrastim.

Nu se administrează pegfilgrastim la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. În eventualitatea apariţiei unei reacţii alergice grave, trebuie administrată o terapie adecvată, cu urmărirea atentă a pacientului timp de mai multe zile.

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizării pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie să reînceapă tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment.

Similar tuturor proteinelor utilizate în scop terapeutic există un potenţial imunogenic. Rata de generare a anticorpilor faţă de pegfilgrastim este în general scăzută. Aşa cum se aşteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, pȃnă în prezent aceştia nu s-au asociat cu activitate neutralizantă.

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea G-

CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, stare generală de rău, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct. 4.8.

Nu s-au evaluat în mod adecvat siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim în mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienţi sau donori sănătoşi.

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu anomalii tranzitorii la scanările sistemului osos. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele explorărilor imagistice ale sistemului osos.

Acest medicament conţine sorbitol 30 mg per fiecare seringă preumplută, echivalent cu 50 mg/ml.

Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conţinând fructoză (sau sorbitol) trebuie luat în considerare.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 6 mg, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Datorită sensibilităţii potenţiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică, pegfilgrastim trebuie administrat la cel puţin 24 de ore după administrarea chimioterapiei citotoxice. În studiile clinice, pegfilgrastim a fost administrat în condiţii de siguranţă cu 14 zile înaintea chimioterapiei. Administrarea pegfilgrastim în asociere cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată lapacienți. La modelele animale, administrarea concomitentă de pegfilgrastim şi de 5-fluorouracil (5-FU) sau de alţi antimetaboliţi a potenţat mielosupresia.

În studiile clinice, nu au fost investigate specific posibilele interacţiuni cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine.

Potenţialul interacţiunii cu litiu, care promovează, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiat specific. Nu există nici o dovadă că o asemenea interacţiune ar fi periculoasă.

Siguranţa şi eficacitatea pegfilgrastim nu au fost evaluate la pacienţii cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică sau privind metabolizarea, totuşi, studiile clinice nu au indicat nici o interacţiune a pegfilgrastim cu orice alte medicamente.

Datele provenite din utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pegfilgrastim nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia pegfilgrastimului/metaboliţilor acestuia în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu pegfilgrastim având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Pegfilgrastimul nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele de șobolan la doze cumulative săptămȃnale de aproximativ 6 pȃnă la 9 ori mai mari decȃt doza recomandată la om (exprimată pe suprafață corporală) (vezi pct 5.3).

Pegfilgrastim nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Durerea osoasă [foarte frecvent (≥ 1/10)] şi durerea musculoscheletică [frecvent (≥ 1/100, < 1/10)] au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate uşoară până la moderată, tranzitorie şi, la majoritatea pacienţilor, a putut fi controlată cu analgezice standard.

Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, eritem facial tranzitoriu şi hipotensiune arterială au apărut la iniţierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim [mai puţin frecvent (≥ 1/00, < 1/100)]. La pacienţii cărora li se administrează pegfilgrastim pot apărea reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai puţin frecvent)(vezi pct. 4.4).

Dacă tratamentul este administrat cu întârziere, s-a raportat mai puţin frecvent sindromul de permeabilitate capilară care poate pune viaţa în pericol (≥ 1/00 - < 1/100) la pacienţii cu neoplasm cărora li se administrează chimioterapie după administrarea de factor stimulator de colonie granulocitară; vezi pct 4.4 și secțiunea de mai jos”Descrierea anumitor reacții adverse”.

Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puţin frecventă.

Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este mai puţin frecvent raportată după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstiţială, edem pulmonar, fibroză şi infiltrate pulmonare. Cazuri mai puţin frecvente s-au soldat cu insuficienţă respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de crize de siclemiela pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau cu anemie falciformă (mai puţin frecvent la pacienţii cu anemie falciformă) (vezi pct. 4.4).

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Baza de date Reacţii adverse

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare aparate, sisteme şi frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/00 și < 1/100) (≥ 1/10 000 și organe (≥ 1/10) < 1/00)

Tumori benigne, Sindrom mielodisplazic1maligne şi Leucemie mieloidă nespecificate acută1(incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Trombocitopenie1 Anemie falciformă cu hematologice şi Leucocitoză1 criză de siclemie2limfatice Splenomegalie2

Ruptură splenică2

Tulburări ale Reacţii de sistemului imun hipersensibilitate

Tulburări Creşteri ale valorilor metabolice şi de acidului uricnutriţie

Tulburări ale Cefalee1sistemului nervos

Tulburări Sindrom de Aortităvasculare permeabilitate capilară1

Tulburări Sindrom de detresă Hemoragie respiratorii, respiratorie acută2 pulmonarătoracice şi Reacţii adverse mediastinale pulmonare (pneumonie interstiţială, edem pulmonar, fibroză şi infiltrate pulmonare)

Hemoptizie

Tulburări Greață1gastro-intestinale

Baza de date Reacţii adverse

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare aparate, sisteme şi frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/00 și < 1/100) (≥ 1/10 000 și organe (≥ 1/10) < 1/00)

Tulburări Sindrom Sweet Sindromul cutanate şi ale (dermatoză neutrofilică Stevens-Johnsonţesutului febrilă acută)1,2subcutanat Vasculită cutanată1,2

Tulburări Durere Durere musculo-scheletice osoasă musculoscheletică şi ale ţesutului (mialgie, artralgie, conjunctiv dureri ale extremităţilor, dorsalgii, durere musculoscheletică, durere cervicală)

Tulburări renale Glomerulonefrită2 şi ale căilor urinare

Tulburări Durere la locul Reacții la locul injectării2 generale şi la injectării1nivelul la locului Durere toracică de administrare alta decât durerea cardiacă

Investigaţii Creşteri ale valorilor diagnostice lactat dehidrogenazei şi fosfatazei alcaline1

Creşteri tranzitoriiale valorilor testelor funcţiei hepatice pentru ALT sau

AST11 A se vedea punctul de mai jos ”Descrierea anumitor reacții adverse”.2 Această reacţie adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi. Categoria de frecvenţă a fost estimată dintr-un calcul statistic pe baza a 1 576 de pacienţi care au primit pegfilgrastim în nouă studii clinice randomizate.

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de sindrom Sweet, deşi în unele cazuri afecţiunea malignă hematologică existentă a avut rol în etiologie.

Au fost raportate, mai puţin frecvent evenimente adverse constând în vasculită cutanată la pacienţi cărora li se administrează pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienţii cărora li se administrează pegfilgrastim nu este cunoscut.

Reacţiile la locul injectării, inclusiv eritem la locul injectării (mai puţin frecvent) şi durere la locul injectării (frecvente) au apărut la iniţierea sau în timpul tratamentului cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoză (număr de leucocite (LEU) > 100 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Creşteri reversibile uşoare până la moderate ale valorilor acidului uric şi fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate au fost mai puţin frecvente: creşteri reversibile, uşoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost mai puţin frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică.

La pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greaţă şi cefalee.

Au fost observate cazuri mai puţin frecvente de creşteri ale valorilor testelor funcţiilor hepatice (TFM) pentru alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST), la pacienţi cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică. Aceste creşteri sunt tranzitorii şi revin la valorile iniţiale.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA după tratamentul cu Ziextenzo administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie într-un studiu epidemiologic asupra pacienţilor cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Frecvent, au fost raportate cazuri de trombocitopenie.

În condiţiile de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare, în perioada de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea s-au observat la pacienţii cu afecţiuni maligne avansate, sepsis, care utilizau medicamente chimioterapice multiple sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4).

Experienţa la copii şi adolescenţi este limitată. A fost observată o frecvenţă mai mare a reacțiilor adverse grave (92%) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani în comparaţie cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani respectiv între 12-21 ani (80% şi 67%) şi adulţi. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost durerea osoasă (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doze unice de 300 µg/kg s-au administrat subcutanat la un număr limitat de voluntari sănătoși și pacienți avȃnd neoplasm pulmonar altul decȃt cel cu celule mici, fără apariția de reacții adverse grave.

Evenimentele adverse au fost similare cu cele apărute la pacienții cărora li s-au administrat doze mici de pegfilgrastim.

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, factor de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13

Ziextenzo este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Factorul de stimulare a creşterii granulocitare uman (G-CSF) este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile din măduva osoasă. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al

G-CSF uman recombinant (r-metHuG-CSF) cu o singură moleculă de 20 kd polietilenglicol (PEG).

Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acţiune prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus.

Pegfilgrastimul şi filgrastimul s-au dovedit a avea moduri de acţiune identice, determinând creşterea marcată a numărului de neutrofile în circulaţia periferică în decurs de 24 ore şi o creştere minoră a monocitelor şi/sau a limfocitelor. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s-a demonstrat în testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. Ca şi orice alţi factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat in vitro proprietăţi stimulative pe celulele endoteliale umane. In vitro, G-CSF poate contribui la creşterea celulelor mieloide, inclusiv a celor maligne, iar in vitro, pot apare efecte similare şi la anumite celule non-mieloide.

În două studii pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină şi docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu a redus durata neutropeniei şi incidenţa neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s-a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice). În absenţa factorului de susţinere a creşterii, s-a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5-7 zile şi o incidenţă a neutropeniei febrile de 30-40%. Într-un studiu (n = 157) care a utilizat o doză fixă de 6 mg pegfilgrastim, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile faţă de 1,6 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0,23 zile, IÎ 95% -0,15, 0,63). În întreg studiul, incidenţa neutropeniei febrile a fost de 13% la pacientele tratate cu pegfilgrastim faţă de 20% la cele cu filgrastim (diferenţă 7%, IÎ 95% -19%, 5%). În al doilea studiu (n = 310), care a utilizat o doză ajustată după greutate (100 µg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile faţă de 1,8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0,03 zile, IÎ 95% -0,36, 0,30). În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim şi 18% la pacientele tratate cu filgrastim (diferenţă 9%, IÎ 95%

- 16,8%, -1,1%).

Într-un studiu placebo-controlat, dublu-orb la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenţei neutropeniei febrile a fost evaluat folosindu-se administrarea unui regim chimioterapic asociat unei rate a neutropeniei febrile de 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri). Nouă sute douăzeci şi opt de paciente au fost randomizate pentru a primi fie doză unică de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 de ore (ziua 2) după chimioterapie, în fiecare ciclu.

Incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mică la pacientele randomizate pentru a primi pegfilgrastim faţă de cele cărora li s-a administrat placebo (1% comparativ cu 17%, p < 0,001). Incidenţa spitalizărilor şi a terapiei antiinfecţioase i.v. asociată cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai mică în grupul tratat cu pegfilgrastim faţă de placebo (1% comparativ cu 14%, p < 0,001 şi 2% comparativ cu 10%, p < 0,001).

Un studiu mic (n = 83), de fază II, randomizat, dublu-orb la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie acută mieloidă de novo, a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inducţie. Timpul median de revenire din neutropenia severă a fost estimat la 22 de zile în ambele grupuri de tratament. Evoluţia pe termen lung nu a fost studiată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu (n = 37), de fază II, multicentric, randomizat, deschis, la pacienţii copii şi adolescenţi cu sarcom cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după ciclul 1 de chimioterapie cu vincristină, doxorubicină şi ciclofosfamidă (VAdriaC/IE), a fost observată o durată mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile < 0,5 × 109/l) la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani, comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani şi între 12-21 ani (6 zile, respectiv, 3,7 zile) şi adulţi. În plus, o incidenţă mai mare a neutropeniei febrile a fost observată la copiii mai mici cu vârste cuprinse între 0-5 ani (75%), comparativ cu copiii mai mari cu vârste cuprinse între 6-11 ani şi între 12-21 ani (70%, respectiv 33%) şi adulţi (vezi pct 4.8 și pct. 5.2).

După o singură doză subcutană de pegfilgrastim, concentraţia serică maximă apare la 16-120 de ore după administrare, iar în timpul perioadei de neutropenie de după chimioterapia mielosupresivă, concentraţiile serice de pegfilgrastim sunt menţinute. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniară faţă de doză; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade o dată cu creşterea dozei. Pegfilgrastimul pare a fi eliminat în mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se saturează la doze mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentraţia serică de pegfilgrastim scade repede la apariţia revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi Figura 1).

Figura 1. Profilul valorii mediane a concentraţiei serice a pegfilgrastimului şi numărul absolut de neutrofile (NAN) la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie, după o singură injectare de 6 mg1000 100

Conc. Pegfilgrastim

NAN0,,10 3 6 9 12 15 18 21

Zile studiu

Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se aşteaptă ca farmacocinetica pegfilgrastimului să fie afectată de insuficienţa renală sau hepatică. Într-un studiu deschis unidoză (n = 31) s-a constatat că diferite stadii ale insuficienţei renale, inclusiv boala renală în stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Vȃrstnici

Date limitate arată că farmacocinetica pegfilgrastimului la subiecţii în vârstă (> 65 de ani) este similară cu cea de la adulţi.

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiată la 37 de pacienţi copii şi adolescenţi cu sarcom, cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tânăr grup de vârstă (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± Deviaţie standard) (47,9 ± 22,5 µg·hr/ml) decât copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani şi între 12-21 ani (22,0 ± 13,1 µg·hr/ml, respectiv, 29,3 ± 23,2 µg·hr/ml) (vezi pct. 5.1). Cu excepţia grupului mai tânăr (0-5 ani), media ASC la pacienţii copii şi adolescenţi părea similară cu cea a pacienţilor adulţi cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, cărora li s-au administrat 100 µg/kg pegfilgrastim după încheierea tratamentului cu doxorubicină/docetaxel (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Datele preclinice din studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate au arătat efecte farmacologice aşteptate, care includ creşterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară şi splenomegalie.

Nu au existat reacţii adverse la puii şobolanilor cărora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embrio-fetală (pierdere embrionară) la doze cumulative de aproximativ 4 ori doza recomandată la om și care nu s-au observat cȃnd iepurii gestanți au fost expuși la doza recomandată la om. În studii la şobolani, s-a demonstrat că pegfilgrastimul poate traversa bariera placentară. Studiile la șobolani au arătat că performanța de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, zilele dintre împerechere și coitus și supraviețuirea intrauterină nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. La om, relevanţa acestor date nu este cunoscută.

Concentraţia mediană de pegfilgrastim seric (ng/ml)

Numărul median absolut de neutrofile (celule x 109/l)

Acid acetic glacial

Polisorbat 20

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, în mod special cu soluții de clorură de sodiu.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

Ziextenzo poate fi păstrat la temperatura camerei (nu peste 35 °C) pentru o perioadă unică de până la 120 de ore. Ziextenzo lăsat la temperatura camerei peste 120 de ore trebuie aruncat.

A nu se congela. Expunerea accidentală la temperaturi de îngheţare pentru o perioadă unică de mai puţin 24 de ore nu afectează advers stabilitatea Ziextenzo.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Seringă preumplută (din sticlă de tip I) cu un opritor din cauciuc al pistonului (cauciuc brombutilic, fără latex), un piston, un ac din oţel inoxidabil de calibrul 29 și un capac din cauciuc pentru ac (elastomer termoplastic, fără latex) cu protecţie automată a acului.

Fiecare seringă preumplută conține 0,6 ml soluție injectabilă.

Cutie cu o seringă preumplută ambalată într-un blister.

Înainte de utilizare, soluţia de Ziextenzo trebuie inspectată vizual pentru evidenţierea de particule.

Numai o soluţie care este limpede şi incoloră până la galben pal trebuie injectată.

Agitarea excesivă poate agrega pegfilgrastimul, făcându-l biologic inactiv.

Înainte de utilizare, lăsați seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei timp de 15-30 de minute.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Austria

EU/1/18/1327/001

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iunie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.