ZIEXTENZO 6mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Ziextenzo 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim* (pegfilgrastim) in 0,6 ml Injektionslösung. Basierend aufdem Proteinanteil, beträgt die Konzentration 10 mg/ml**.

* Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia coli und nachfolgender

Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG) hergestellt.

** Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.

Die Stärke dieses Arzneimittels sollte nicht mit der Stärke anderer pegylierter oder nicht-pegylierter

Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden. Siehe Abschnitt 5.1 für weitere

Informationen.

Jede Fertigspritze enthält 30 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis leicht gelbliche Injektionslösung.

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen

Fiebers bei erwachsenen Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie undmyelodysplastischen Syndromen).

Eine Behandlung mit Ziextenzo sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahrensind, eingeleitet und überwacht werden.

Pro Chemotherapiezyklus wird eine 6 mg-Dosis (eine einzelne Fertigspritze) Ziextenzo empfohlen, diefrühestens 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeitvorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Eine Dosisänderung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich terminaler

Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

Ziextenzo ist für die subkutane Anwendung bestimmt.

Die Injektionen sollten in den Oberschenkel, die Bauchregion oder in den Oberarm erfolgen. Hinweisezur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allgemeine Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) sprechen begrenzte klinische Daten füreine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von derschweren Neutropenie (siehe Abschnitt 5.1). Die Langzeitwirkungen von Pegfilgrastim sind jedoch bei

AML noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte es bei dieser Patientengruppe mit Vorsichtangewendet werden.

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren (G-CSFs) können das Wachstum myeloischer Zellen invitro fördern, ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten mit myelodysplastischem

Syndrom, chronisch-myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht;daher sollte es bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der

Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer

AML geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei de novo AML-Patienten im Alter von< 55 Jahren mit einer t(15;17) als zytogenetischem Befund nicht gezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten, die eine

Hochdosischemotherapie erhalten, nicht untersucht. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden,um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über etablierte Dosisregime hinaus zu erhöhen.

Pulmonale unerwünschte Ereignisse

Über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, wurde nach der Anwendungvon G-CSFs berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichte vonpulmonalen Infiltraten oder Pneumonie höher sein (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mitradiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler

Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes Atemnotsyndrom (acute respiratory distress syndrome - ARDS) sein. In solchen Fällen sollte

Pegfilgrastim nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhalten hatten, wurde über Glomerulonephritisberichtet. Im Allgemeinen klangen Ereignisse von Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder nach

Absetzen von Filgrastim bzw. Pegfilgrastim ab. Die Überwachung des Urinstatus wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom(capillary leak syndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und

Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln,sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die

Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde über Fälle von Splenomegalien, die im Allgemeinenasymptomatisch verliefen, und über Fälle von Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen,berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte die Milzgröße sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische

Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte für Patienten in Betracht gezogenwerden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Thrombozytopenie und Anämie

Die Behandlung mit Pegfilgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämienicht aus, da die volle Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie gemäß vorgesehenem

Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des

Hämatokrits wird empfohlen. Besondere Vorsicht muss bei der Anwendung von einzelnen oderkombinierten Chemotherapeutika bestehen, welche dafür bekannt sind, schwere Thrombozytopenieauszulösen.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde Pegfilgrastim in Zusammenhang mit

Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms(MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten in Verbindunggebracht (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs sind auf Anzeichen und

Symptome von MDS/AML zu überwachen.

Sichelzellanämie

Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendungvon Pegfilgrastim in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten daher Pegfilgrastim bei

Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, geeignete klinische

Parameter und Laborwerte überwachen und einen möglichen Zusammenhang zwischen diesem

Arzneimittel und Milzvergrößerung sowie vaso-okklusiven Krisen beachten.

Während der Behandlung mit Pegfilgrastim wurde bei weniger als 1 % der Patienten eine Anzahl weißer

Blutzellen von 100 × 109/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in

Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhungder Anzahl weißer Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stundennach der Anwendung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen dieses Arzneimittels.

Entsprechend den klinischen Effekten und dem Potenzial zur Leukozytose muss die Anzahl weißer

Blutzellen während der Therapie in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Wenn die Anzahl der

Leukozyten nach dem erwarteten Nadir 50 × 109/l übersteigt, muss dieses Arzneimittel umgehendabgesetzt werden.

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einernachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Pegfilgrastim behandeltwurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Pegfilgrastim dauerhaftabgesetzt werden. Wenden Sie Pegfilgrastim nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer

Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim an. Wenn eine schwerwiegendeallergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des

Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

Stevens-Johnson-Syndrom

In Verbindung mit einer Behandlung mit Pegfilgrastim wurde in seltenen Fällen über ein Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann. Wenn bei einem

Patienten unter der Anwendung von Pegfilgrastim ein SJS aufgetreten ist, darf bei diesem Patienten zukeinem Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Pegfilgrastim begonnen werden.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die

Entstehungsraten von Antikörpern gegen Pegfilgrastim sind generell niedrig. Es treten, wie bei allen

Biologika erwartet, bindende Antikörper auf. Allerdings sind diese bisher nicht mit einerneutralisierenden Aktivität assoziiert.

Aortitis

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach

Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Andere Warnhinweise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim zur Mobilisierung von hämatopoetischen

Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurden nicht ausreichend untersucht.

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochenmittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnissevon Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Sorbitol pro Fertigspritze entsprechend 50 mg/ml. Die additive

Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahmevon Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 6 mg-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenübereiner zytotoxischen Chemotherapie sollte Pegfilgrastim mindestens 24 Stunden nach Gabe einerzytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Pegfilgrastim 14 Tagevor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Pegfilgrastimmit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte beigleichzeitiger Anwendung von Pegfilgrastim mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliteneine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurdenin klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung vonneutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass einesolche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, diemit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z. B. mit Nitrosoharnstoffverbindungen, wurdennicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergabenklinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Pegfilgrastim mit anderen

Arzneimitteln.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pegfilgrastim bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pegfilgrastim während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Pegfilgrastim/Metaboliten in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Pegfilgrastim verzichtet werden soll/die Behandlung mit Pegfilgrastim zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Pegfilgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher oderweiblicher Ratten, die circa das 6- bis 9-Fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis (basierendauf Körperoberfläche) als kumulierte wöchentliche Dosis erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Pegfilgrastim hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Knochenschmerzen (sehr häufig [≥ 1/10]) undmuskuloskelettale Schmerzen (häufig [≥ 1/100, < 1/10]). Die Knochenschmerzen waren im

Allgemeinen leicht bis mäßig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patientenmit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe,

Erytheme, Hautrötung und Hypotonie, traten bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit

Pegfilgrastim (gelegentlich [≥ 1/1 000, < 1/100]) auf. Schwerwiegende allergische Reaktionen,einschließlich Anaphylaxie, können bei Patienten auftreten, die Pegfilgrastim erhalten (gelegentlich)(siehe Abschnitt 4.4).

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt,wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit

Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)berichtet; siehe Abschnitt 4.4 und unten stehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“.

Splenomegalie, im Allgemeinen asymptomatisch, tritt gelegentlich auf.

Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, werden gelegentlich nach der Behandlung mit

Pegfilgrastim berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentliche pulmonale Nebenwirkungen einschließlich interstitieller Pneumonie, Lungenödem,

Lungeninfiltrate und Lungenfibrose wurden berichtet. Gelegentlich resultierten einige der berichteten

Fälle in respiratorischem Versagen oder ARDS, welche tödlich enden können (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit (gelegentlich bei

Sichelzellpatienten) über Fälle von Sichelzellkrisen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Daten in der unten stehenden Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungenund bei Spontanmeldungen berichtet wurden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorgan- Nebenwirkungenklassen Sehr Häufig Gelegentlich Seltengemäß häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,

MedDRA (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Gutartige, Myelodysplasti-bösartige und sches Syndrom1nicht Akute myeloischespezifizierte Leukämie1

Neubildungen(einschl.

Zysten und

Polypen)

Erkran- Thrombo- Sichelzellanämiekungen des zytopenie1 mit Krise2

Blutes und Leukozytose1 Splenomegalie2des Lymph- Milzruptur2systems

Erkran- Überempfindlich-kungen des keitsreaktionen

Immun- Anaphylaxiesystems

Stoffwechsel- Erhöhung desund Harnsäurewertes

Ernährungs-störungen

Erkran- Kopf-kungen des schmerzen1

Nerven-systems

Gefäßerkran- Kapillarleck- Aortitiskungen syndrom1

Erkran- Akutes Lungen-kungen der Atemnotsyndrom2 hämorrhagie

Atemwege, Pulmonaledes Nebenwirkungen

Brustraums (interstitielleund Medias- Pneumonie,tinums Lungenödem,

Lungeninfiltrateund Lungenfibrose)

Hämoptyse

Erkran- Übelkeit1kungen des

Gastro-intestinal-trakts

Erkran- Sweet-Syndrom Stevens-kungen der (akute febrile Johnson-

Haut und des neutrophile Syndrom

Unterhautgew Dermatose)1,2ebes Kutane

Vaskulitis1,2

Systemorgan- Nebenwirkungenklassen Sehr Häufig Gelegentlich Seltengemäß häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,

MedDRA (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Skelett- Knochen- Muskulo-muskulatur-, schmerzen skelettale

Bindegewebs- Schmerzenund (Myalgie,

Knochener- Arthralgie,krankungen Schmerzenin den

Extremitäten,

Rücken-schmerzen,muskulo-skelettale

Schmerzen,

Nacken-schmerzen)

Erkran- Glomerulo-kungen der nephritis2

Nieren und

Harnwege

Allgemeine Schmerzen Reaktionen an der

Erkran- an der Injektionsstelle2kungen und Injektions-

Beschwerden stelle1am Ver- Nicht vomabreich- Herzenungsort ausgehende

Schmerzenim Brustkorb

Unter- Erhöhung dersuchungen Werte von Laktat-dehydrogenase undalkalischer

Phosphatase1

Vorübergehende

Erhöhung der

Werte von ALAT(Alanin-

Aminotranferase)und ASAT(Aspartat-

Aminotransferase)bei der Kontrolleder

Leberfunktions-werte11 Siehe unten stehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Diese Nebenwirkung wurde bei der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet, nicht aber inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen. Die Häufigkeit wurde anhand einerstatistischen Berechnung abgeschätzt, die auf den Daten von 1 576 Patienten basiert, die Pegfilgrastimin neun randomisierten klinischen Studien erhalten haben.

Gelegentliche Fälle von Sweet-Syndrom wurden berichtet, wobei in einigen Fällen die zugrundeliegenden hämatologischen Malignitäten eine Rolle spielen können.

Gelegentliche Fälle von kutaner Vaskulitis wurden bei Patienten berichtet, die mit Pegfilgrastimbehandelt wurden. Der Mechanismus der Vaskulitis bei Patienten, die mit Pegfilgrastim behandeltwurden, ist unbekannt.

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Rötungen im Bereich der Injektionsstelle(gelegentlich) sowie Schmerzen an der Injektionsstelle (häufig), sind bei erstmaliger oder wiederholter

Behandlung mit Pegfilgrastim aufgetreten.

Häufige Fälle von Leukozytose (Anzahl der weißen Blutzellen > 100 × 109/l) wurden berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Reversible, leichte bis mäßige Erhöhungen der Werte von Harnsäure und alkalischer Phosphatase, ohnedamit verbundene klinische Wirkungen, traten gelegentlich auf; reversible, leichte bis mäßige

Erhöhungen der Werte von Laktatdehydrogenase, ohne damit verbundene klinische Wirkungen, tratengelegentlich bei Patienten auf, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten.

Übelkeit und Kopfschmerzen wurden sehr häufig bei Patienten beobachtet, die Chemotherapie erhielten.

Gelegentliche Erhöhungen der Werte von Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-

Aminotransferase (ASAT) wurden bei Untersuchungen der Leberfunktionswerte von Patientenbeobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten hatten. Diese

Erhöhungen sind vorübergehend und gehen auf das Ausgangsniveau zurück.

Ein erhöhtes Risiko von MDS/AML nach einer Behandlung mit Ziextenzo in Zusammenhang mit

Chemotherapie und/oder Strahlentherapie wurde in einer epidemiologischen Studie mit Brust- und

Lungenkrebspatienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig wurde über Fälle von Thrombozytopenie berichtet.

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktorenüber Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische

Arzneimittel erhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren bzw.12-21 Jahren (80 % bzw. 67 %) und Erwachsenen wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren(92 %) eine größere Häufigkeit an schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigstenberichtete Nebenwirkung waren Knochenschmerzen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von 300 µg/kg konnten ohne schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei einerbegrenzten Anzahl von gesunden Probanden und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebssubkutan angewendet werden. Die Nebenwirkungen waren den Nebenwirkungen ähnlich, die bei

Patienten auftraten, die niedrigere Dosierungen Pegfilgrastim erhielten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren; ATC-Code:

L03AA13

Ziextenzo ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Der humane Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die

Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) miteinem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastimmit verlängerter Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht.

Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führeninnerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten imperipheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei

Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen

Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zurchemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische

Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellengezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschließlich maligner Zellen, in vitro fördern,ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

In zwei randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudien mit Hochrisiko-Brustkrebspatienten in den

Stadien II-IV, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten,bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der

Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von

Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich). Es wurde berichtet, dass dieses

Behandlungsschema ohne Wachstumsfaktorgabe zu einer durchschnittlichen Dauer einer Neutropenie4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer 30-40%igen Inzidenz von neutropenischem Fieber führte. In einer

Studie (n = 157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag diedurchschnittliche Dauer der Neutropenie 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im

Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95 % KI -0,15; 0,63). Überdie gesamte Studie gesehen lag die Rate für neutropenisches Fieber bei 13 % bei mit Pegfilgrastimbehandelten Patienten, hingegen bei 20 % bei mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7 %,95 % KI -19 %; 5 %). In einer zweiten Studie (n = 310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis(100 µg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenie 4. Grades bei 1,7 Tagenin der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied:0,03 Tage, 95 % KI -0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten neutropenischen Fiebers lag bei 9 %bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten und bei 18 % bei den mit Filgrastim behandelten

Patienten (Unterschied: 9 %, 95 % KI -16,8 %; -1,1 %).

In einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie bei Brustkrebspatienten wurde die Wirkung von

Pegfilgrastim auf die Inzidenz neutropenischen Fiebers nach Anwendung eines Chemotherapieregimes(Docetaxel 100 mg/m2 alle 3 Wochen für 4 Zyklen) untersucht, das mit einer Rate febriler Neutropenievon 10-20 % in Verbindung gebracht wurde. 928 Patienten wurden randomisiert und erhielten ca.24 Stunden (Tag 2) nach Chemotherapie in jedem Zyklus entweder eine Einzeldosis Pegfilgrastim oder

Placebo. Bei randomisierten Patienten, welche Pegfilgrastim erhielten, war die Inzidenzneutropenischen Fiebers niedriger als bei Patienten, welche Placebo erhielten (1 % versus 17 %,p < 0,001). Die Inzidenz von Krankenhausaufenthalten und der Gabe von intravenös angewendeten

Antiinfektiva, verbunden mit einer klinischen Diagnose neutropenischen Fiebers, war bei Patienten inder Pegfilgrastim-Gruppe niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (1 % versus 14 %,p < 0,001; und 2 % versus 10 %, p < 0,001).

In einer kleinen (n = 83), randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit denovo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) mitderjenigen von Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur

Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage geschätzt.

Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-

Patienten, die 100 µg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin,

Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile < 0,5 × 109/l) (8,9 Tage)beobachtet als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren bzw. 12-21 Jahren (6 Tage bzw. 3,7 Tage)und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindernim Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75 %) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und12-21 Jahren (70 % bzw. 33 %) sowie Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Nach Anwendung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale

Serumkonzentration von Pegfilgrastim nach 16 bis 120 Stunden erreicht, und die Serumkonzentrationvon Pegfilgrastim bleibt nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der

Neutropenie erhalten. Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nicht-linear; die

Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheint hauptsächlichüber eine Neutrophilen-vermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren Dosierungeneine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechend sinkt die

Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zu erholenbeginnen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1. Profil der medianen Pegfilgrastim-Serumkonzentration und der absoluten Zahlneutrophiler Granulozyten (ANZ) nach Injektion einer 6 mg-Einzeldosis bei chemotherapeutischbehandelten Patienten1000 100

Pegfilgrastim Konz.

ANZ0,1 0,10 3 6 9 12 15 18 21

Studientag

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zuerwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Nieren oder der

Mediane Pegfilgrastim Serumkonzentration(ng/ml)

Mediane Absolute Anzahl Neutrophiler Granulozyten(ANZ) (Zellen x 109/l)

Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten

Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz,keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten(> 65 Jahre) der bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht,die 100 µg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten. Diejüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim(AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 µg∙h/ml) als ältere Kinder im Alter von 6-11 und12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 µg∙h/ml bzw. 29,3 ± 23,2 µg∙h/ml) (siehe Abschnitt 5.1). Mit Ausnahme derjüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlichzu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium II-IV, die 100 µg/kg

Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwartetenpharmakologischen Wirkungen. Diese schließen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische

Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrößerung ein.

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keineunerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim beikumulierten Dosen, die ca. dem 4-Fachen der empfohlenen humantherapeutischen Dosis entsprachen,eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. Dies wurde bei trächtigen Kaninchen, diedie empfohlene humantherapeutische Dosis erhielten, nicht beobachtet. In Studien an Ratten wurdegezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Studien an Ratten zeigten, dass eine subkutane

Anwendung von Pegfilgrastim keine Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, Fertilität, Sexualzyklus,

Zeitraum zwischen Paarung und Koitus und intrauterines Überleben hatte. Die Bedeutung dieser

Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Essigsäure 99%

Sorbitol (E 420)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, insbesondere nicht mit

Natriumchloridlösungen.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Ziextenzo kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über35 °C) gelagert werden. Ziextenzo, das länger als 120 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurde,muss verworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Ziextenzo versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24

Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige

Auswirkung auf die Stabilität von Ziextenzo.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigspritze (Glas Typ I) mit einem Gummikolbenstopfen (Brombutylgummi, latexfrei), einem Kolben,einer 29-Gauge-Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl und einer Nadelschutzkappe aus Gummi(thermoplatisches Elastomer, latexfrei) mit automatischem Nadelschutz.

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze in einer Blisterpackung.

Vor Verwendung muss die Ziextenzo-Lösung optisch auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden.

Es dürfen nur klare und farblose bis leicht gelbliche Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, sodass es biologisch inaktiv wird.

Die Fertigspritze sollte vor der Anwendung für 15-30 Minuten Raumtemperatur erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Österreich

EU/1/18/1327/001

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.