ZERBAXA 1g / 0.5g pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Zerbaxa 1 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine sulfat de ceftolozan echivalent cu ceftolozan 1 g şi tazobactam sodic echivalent cu tazobactam 0,5 g.

După reconstituirea cu 10 ml solvent, volumul total de soluție din flacon este de 11,4 ml, care conțineceftolozan 88 mg/ml şi tazobactam 44 mg/ml.

Fiecare flacon conţine sodiu 10 mmoli (230 mg).

Atunci când pulberea este reconstituită cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), conţinutul în sodiu per flacon este de 11,5 mmoli (265 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la gălbuie.

Zerbaxa este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi (vezi pct. 5.1):

- Infecţii intraabdominale complicate (vezi pct. 4.4);

- Pielonefrită acută;

- Infecţii de tract urinar complicate (vezi pct 4.4);

- Pneumonie dobândită în spital (HAP - hospital-acquired pneumonia), inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP - ventilator-associated pneumonia).

Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Schema de tratament recomandată pentru administrarea intravenoasă în cazul pacienților cu clearence al creatininei > 50 ml/min este prezentată în funcţie de tipul infecţiei în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza de Zerbaxa administrată intravenos în funcţie de tipul de infecţie la pacienţii cu clear ance al creatininei > 50 ml/min

Tipul infecţiei Doza Frecvenţa Durata Durata perfuziei tratamentului

Infecţie intraabdominală 1 g ceftolozan/ La interval 1 oră 4-14 zilecomplicată* 0,5 g tazobactam de 8 ore

Infecţie de tract urinar complicată 1 g ceftolozan/ La interval 1 oră 7 zile

Pielonefrită acută 0,5 g tazobactam de 8 ore

Pneumonie dobândită în spital, 2 g ceftolozan/ La interval 1 oră 8-14 zileinclusiv pneumonie asociată 1 g tazobactam de 8 oreventilației mecanice**

*A se utiliza în asociere cu metronidazol atunci când se suspectează prezenţa microorganismelor patogene anaerobe.

**A se utiliza în asociere cu un medicament antibacterian activ împotriva microorganismelor

Gram-pozitiv, atunci când se știe sau se suspectează faptul că acestea contribuie la procesul infecțios.

Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Ţinând cont numai de vârstă, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance estimat al creatininei [ClCr] > 50 ml/min), nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, precum şi la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, doza trebuie ajustată aşa cum este menționat în Tabelul 2 (vezi pct. 5.1 şi 6.6).

Tabelul 2: Schemele de tratament recomandate pentru Zerbaxa pentru administrare intravenoasă la pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min

Infecții intraabdominale complicate, Pneumonie dobândită în spital,

ClCr estimat infecții de tract urinar complicate și inclusiv pneumonie asociată ventilației (ml/min)*pielonefrită acută** mecanice**500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam, 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam,

Între 30 şi 50 administrat intravenos la interval de administrat intravenos la interval de8 ore 8 ore250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam, 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam,

Între 15 şi 29 administrat intravenos la interval de administrat intravenos la interval de8 ore 8 ore

O doză unică de încărcare de 500 mg O doză unică de încărcare de 1,5 g ceftolozan/250 mg tazobactam, urmată ceftolozan/0,75 g tazobactam, urmată după 8 ore de o doză de întreţinere de după 8 ore de o doză de întreţinere de

Boală renală 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam în stadiu administrată la interval de 8 ore pentru administrată la interval de 8 ore pentru terminal, în restul perioadei de tratament (în zilele cu restul perioadei de tratament (în zilele cu hemodializăhemodializă, doza trebuie administrată hemodializă, doza trebuie administrată cât mai curând posibil după finalizarea cât mai curând posibil după finalizarea hemodializei) hemodializei)

*ClCr estimat utilizând formula Cockcroft-Gault.

**Toate dozele de Zerbaxa sunt administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 1 oră şi sunt recomandate pentru toate indicaţiile. Durata tratamentului trebuie să urmeze recomandările din

Tabelul 1.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Sigu ranţa şi eficacitatea administrării de ceftolozan și tazobactam la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Zerbaxa este destinat pentru administrare intravenoasă în perfuzie cu durata de peste 1 oră pentru toate dozele.

Pentru incompatibilităţi, vezi pct. 6.2.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- Hipersensibilitate la oricare medicamente antibacteriene de tip cefalosporină;

- Hipersensibilitate severă (de exemplu reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu peniciline sau carbapeneme).

Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale sunt posibile (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Dacă în timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam apare o reacție alergică severă, administrarea medicamentului trebuie oprită și trebuie luate măsuri corespunzătoare.

Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente antibacteriene beta-lactamice pot prezenta, de asemenea, hipersensibilitate la ceftolozan/tazobactam.

Asocierea ceftolozan/tazobactam este contraindicată la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la ceftolozan, tazobactam sau cefalosporine (vezi pct. 4.3).

Asocierea ceftolozan/tazobactam este, de asemenea, contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la oricare alte tipuri de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu, peniciline sau carbapeneme) (vezi pct. 4.3).

Asocierea ceftolozan/tazobactam trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de orice alte tipuri de reacţie de hipersensibilitate la peniciline sau la alte tipuri de medicamente antibacterienebeta-lactamice.

Efectul asupra funcției renale

La pacienții tratați cu ceftolozan/tazobactam a fost observată o scădere a funcției renale.

Doza de ceftolozan/tazobactam trebuie ajustată ținând cont de funcția renală (vezi pct. 4.2, Tabelul 2).

În studiile clinice pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate, infecții de tract urinarcomplicate, inclusiv pielonefrită, eficacitatea asocierii ceftolozan/tazobactam a fost mai mică lapacienții cu insuficiență renală moderată, comparativ cu cei cu funcție renală normală sau ușor afectată la momentul inițial. Pacienții cu insuficiență renală la momentul inițial trebuie monitorizați frecvent pentru orice modificări ale funcției renale în timpul tratamentului și doza de ceftolozan/tazobactam trebu ie ajustată de la caz la caz.

Limitări ale datelor clinice

Pacienţii imunocompromişi, pacienţii cu neutropenie severă și pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă au fost excluși din studiile clinice.

Infecții intraabdominale complicate

Într-un studiu clinic la pacienți cu infecții intraabdominale complicate, diagnosticul cel mai frecvent a fost perforarea apendicelui sau abces periapendiceal (la 420/970 [43,3%] dintre pacienți), iar 137/420 (32,6%) dintre pacienți au avut peritonită difuză la momentul inițial. Dintre toți pacienții incluși în studiu aproximativ 82% au avut scoruri APACHE II < 10 (scor de evaluare a stării de sănătate cronice și fiziologice acute) și 2,3% au avut bacteriemie la momentul inițial. În cazul pacienților care pot fi evaluați clinic (EC), ratele de vindecare clinică pentru administrarea de ceftolozan/tazobactam au fost de 95,9% la 293 pacienți cu vârsta mai mică de 65 ani și de 87,8% la 82 pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste.

Infecții de tract urinar complicate

Datele privind eficacitatea clinică la pacienții cu infecție de tract urinar inferior complicată sunt limitate. Într-un studiu clinic randomizat, cu comparator activ, 18,2% (126/693) dintre pacienții care au putut fi evaluați microbiologic (EM) au avut infecție de tract urinar inferior complicată, inclusiv60/126 dintre pacienți care au fost tratați cu ceftolozan/tazobactam. Unul dintre acești 60 pacienți a avut bacteriemie la momentul inițial.

Diareea asociată cu Clostridioides difficile

Colita asociată medicamentelor antibacteriene şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la utilizarea de ceftolozan/tazobactam (vezi pct. 4.8). Aceste tipuri de infecţie pot varia ca severitate de la infecţii uşoare la infecţii care pun viaţa în pericol. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de ceftolozan/tazobactam. În astfel de circumstanţe, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu ceftolozan/tazobactam şi aplicarea măsurilor de susţinere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile.

Utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam poate favoriza dezvoltarea în exces a microorganismelorrezistente. Dacă în timpul sau după tratament apare suprainfecția, trebuie luate măsuri corespunzătoare.

Asocierea ceftolozan/tazobactam nu este activă împotriva bacteriilor care produc beta-lactamaze, enzime care nu sunt inhibate de tazobactam (vezi pct. 5.1).

Seroconversia testului antiglobulinic direct (testul Coombs) și riscul potențial de anemie hemolitică

În timpul tratamentului cu ceftolozan/tazobactam poate să apară pozitivarea testului antiglobulinic direct (TAGD) (vezi pct. 4.8). În studiile clinice nu a existat nicio dovadă de hemoliză la pacienții la care a apărut pozitivarea TAGD în timpul tratamentului.

Asocierea ceftolozan/tazobactam conține sodiu 230 mg per flacon, echivalent cu 11,5% din aportulzilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Conținutul flaconului reconstituit cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) conține sodiu 265 mgper flacon, echivalent cu 13,3% din aportul zilnic maximum recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase semnificative între ceftolozan/tazobactam şi substraturile, inhibitorii şi inductorii enzimelor citocromului P450 (CYP).

Studiile in vitro au demonstrat că ceftolozanul, tazobactamul şi metabolitul M1 al tazobactamului nu au inhibat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 şi nu au indus

CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentraţii plasmatice terapeutice.

In vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice, ceftolozanul şi tazobactamul nu au fost substraturi pentru glicoproteina P sau BCRP și tazobactamul nu a fost un substrat pentru OCT2. Datele in vitroarătă că la concentraţii plasmatice terapeutice ceftolozanul nu a inhibat in vitro glicoproteina P, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2-K. Datelein vitro arătă că la concentraţii plasmatice terapeutice nici tazobactamul, nici metabolitul M1 al tazobactamului nu inhibă glicoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 sau transportorii BSEP.

Tazobactam este un substrat pentru OAT1 și OAT3. In vitro, tazobactamul a inhibat transportorii umani OAT1 şi OAT3 cu valori ale CI50 de 118 şi respectiv 147 µg/ml. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de ceftolozan/tazobactam şi furosemid, un substrat al OAT1 şi OAT3, nu a crescut în mod semnificativ expunerile plasmatice la furosemid (pentru Cmax şi respectiv ASC, valorile mediilor geometrice sunt de 0,83 şi 0,87). Cu toate acestea, substanţele active care inhibă

OAT1 sau OAT3 (de exemplu probenecid) pot creşte concentraţiile plasmatice ale tazobactamului.

Datele provenite din utilizarea asocierii ceftolozan/tazobactam la femeile gravide sunt inexistente.

Tazobactamul traversează bariera feto-placentară. Nu se cunoaşte dacă ceftolozanul traversează bariera placentară.

Studiile cu tazobactam la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), fără dovezi de efecte teratogene. Studiile cu ceftolozan la şoareci şi şobolani nu au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere sau teratogenitate. Ceftolozanul administrat la şobolani în timpul gestaţiei şi perioadei de alăptare a fost asociat cu o scădere a reacţiei de tresărire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflaţi în ziua postnatală (ZPN) 60 (vezi pct. 5.3).

Zerbaxa trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul preconizat depăşeşte posibilele riscuri pentru femeia gravidă şi făt.

Nu se cunoaşte dacă ceftolozanul şi tazobactamul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de ase abține de la tratamentul cu Zerbaxa, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectele ceftolozanului şi tazobactamului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile privind fertilitatea la şobolani nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii şi împerecherii după administrarea intraperitoneală de tazobactam sau după administrarea intravenoasă de ceftolozan (vezi pct. 5.3).

Zerbaxa poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea Zerbaxa pot să apară amețeli (vezi pct 4.8).

În cadrul studiilor clinice de fază III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat în infecţiile intraabdominale complicate și infecţiile de tract urinar complicate (inclusiv pielonefrita).

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 3 % în studiile cumulate de fază III pentru indicațiile de infecțiiintraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrita) apărute la pacienţii cărora li s-a administrat Zerbaxa au fost greaţă, cefalee, constipație, diaree şi pirexie, acesteafiind în general uşoare sau moderate ca severitate.

În cadrul studiilor clinice de fază III controlate cu comparator activ, Zerbaxa a fost evaluat pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice.

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 5% în studiul clinic de fază III pentru indicația de pneumoniedobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice) apărute la pacienţii cărora li s-a administrat Zerbaxa au fost diaree, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei, acestea fiind în general ușoare sau moderate ca severitate.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în timpul studiilor clinice cu Zerbaxa. Recţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt stabilite conform următoarelor convenţii: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Reacţii adverse identificate în timpul studiilor clinice cu ceftolozan/tazobactam

Clasificarea pe aparate, Frecvente Mai puțin frecventesisteme şi organe (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/100)

Candidoză inclusiv la nivel orofaringian și vulvo-vaginal1, 2 colită cu Clostridioides difficile1,

Infecţii şi infestări Colită cu Clostridioides difficileinfecție fungică a tractului urinar1, infecție cu Clostridioides difficile2

Tulburări hematologice şi

Trombocitoză1 Anemie1limfatice

Hiperglicemie1,

Tulburări metabolice şi de

Hipokaliemie1 hipomagneziemie1, nutriţiehipofosfatemie1

Tulburări psihice Insomnie1, anxietate1

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee1, amețeli1ischemic1

Clasificarea pe aparate, Frecvente Mai puțin frecventesiste me şi organe (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/100)

Fibrilație atrială1, tahicardie1,

Tulburări cardiaceangină pectorală1

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială1 Flebită1, tromboză venoasă1

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee1și mediastinale1 Gastrită1, distensie abdominală1,

Greață , diaree3, constipație1,

Tulburări gastro-intestinale vărsături3, dureri abdominale1 dispepsie , flatulență , ileus paralitic1

Afecţiuni cutanate şi ale

Erupții cutanate tranzitorii1 Urticarie1ţesutului subcutanat

Tulburări renale și ale căilor Insuficiență renală1, disfuncție urinare renală1

Tulburări generale şi la nivelul Pirexie1, reacții la nivelul locului locului de administrare de perfuzare1

Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei3, valori sericecrescute ale aspartat Pozitivarea testului Coombs3, aminotransferazei3, valori serice valori serice crescute ale crescute ale transaminazelor2, gamma-glutamil transpeptidazei

Investigaţii diagnosticevalori anormale ale testelor funcției (GGT)1, valori serice crescute ale hepatice2, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline1, pozitivarea fosfatazei alcaline2, valori serice testului pentru Clostridioides2crescute alegamma-glutamiltransferazei21 Specifice în cazul indicațiilor de infecții intraabdominale complicate, pielonefrită acută și infecții de tract urinar complicate tratate cu Zerbaxa (doza de 1 g/0,5 g administrată intravenos la interval de8 ore) timp de până la 14 zile.2 Specifice în cazul indicațiilor de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice tratate cu Zerbaxa (doza de 2 g/1 g administrată intravenos la interval de 8 ore) timp de până la 14 zile.3 Corespund tuturor indicațiilor: infecții intraabdominale complicate, pielonefrită acută, infecții de tract urinar complicate și pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice.

Valori ale testelor de laborator

În timpul tratamentului cu Zerbaxa poate să apară pozitivarea testului Coombs direct. Incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 0% la pacienții cărora li s-a administrat comparator, în studiile clinice pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate și infecții de tract urinar complicate. Incidența seroconversiei care determină pozitivarea testului Coombs direct a fost de 31,2% la pacienții cărora li s-a administrat Zerbaxa și de 3,6% la pacienții cărora li s-a administrat meropenem în studiul clinic pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice. În studiile clinice, nu a existat nicio dovadă a hemolizei la pacienții care au prezentat pozitivarea testului

Coombs direct, în oricare grup de tratament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul cu Zerbaxa. În studiile clinice, cea mai mare doză unică de ceftolozan/tazobactam administrată voluntarilor sănătoși a fost de 3 g/1,5 g.

În cazul unui supradozaj, administrarea Zerbaxa trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament general de susţinere. Zerbaxa poate fi eliminat prin hemodializă. Aproximativ 66 % din ceftolozan, 56 % din tazobactam şi 51 % din metabolitul M1 al tazobactamului au fost eliminate prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, alte cefalosporine și peneme, cod ATC: J01DI54.

Ceftolozanul aparţine clasei de antimicrobiene denumită cefalosporine. Ceftolozanul exercită activitate bactericidă prin fixarea de proteinele importante care leagă penicilina (PLP), rezultând inhibarea sintezei peretelui celular bacterian şi, ulterior, moartea celulei.

Tazobactamul este un beta-lactam înrudit din punct de vedere structural cu penicilinele. Este un inhibitor a numeroase beta-lactamaze de Clasă moleculară A, inclusiv a enzimelor CTX-M, SHV și

TEM. A se vedea mai jos.

Mecanismele de rezistenţă bacteriană la ceftolozan/tazobactam includ:i. Producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza ceftolozanul și care nu sunt inhibate de tazobactam (a se vedea mai jos)ii. Modificarea proteinelelor care leagă penicilina

Tazobactamul nu inhibă toate enzimele de clasă A.

În plus, tazobactamul nu inhibă următoarele tipuri de beta-lactamaze:

i. enzimele AmpC (produse de Enterobacterales)ii. carbapenemazele cu structură de serină (de exemplu carbapenemazele produse de

Klebsiella pneumoniae [KPC])iii. metalo-beta-lactamazele (de exemplu metalo-beta-lactamazele New Delhi [MND])iv. beta-lactamazele de clasă D conform sistemului de clasificare Ambler(OXA-carbapenemaze)).

Pentru ceftolozan, perioada de timp în care concentraţia plasmatică depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie a ceftolozanului pentru microorganismul infectant s-a dovedit a fi cel mai bun factor de predicție a eficacității la modelele animale de infecție.

Pentru tazobactam, indicele FD corelat cu eficacitatea a fost determinat a fi procentul din intervalul de valori ale dozei în care concentrația plasmatică de tazobactam depașește o valoare-prag (%T ˃ prag).

Perioada de timp în care o concentrație depășește valoarea-prag a fost considerată a fi parametrul care estimează cel mai bine eficacitatea tazobactamului în modelele non-clinice in vitro și in vivo.

Valori critice ale testării sensibilității

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii stabilite de Comitetul European pentru Testarea

Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) sunt după cum urmează:

Concentrație minimă inhibitorie (mg/l)

Microorganisme patogene Tipul de infecție Sensibil Rezistent

Enterobacterales Infecţii intraabdominale ≤ 2 > 2complicate*

Infecţii de tract urinar complicate*

Pielonefrită acută*

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice**

P. aeruginosa Infecții intraabdominale ≤ 4 > 4complicate*

Infecții de tract urinar complicate*

Pielonefrită acută*

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice**

H. influenzae Pneumonie dobândită în spital, ≤ 0,5 > 0,5inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice**

*Pe baza administrării intravenoase a 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam la interval de 8 ore.

**Pe baza administrării intravenoase a 2 g ceftolozan/1 g tazobactam la interval de 8 ore.

Eficacitate clinică împotriva microorganismelor patogene specifice

În studiile clinice a fost demonstrată eficacitatea împotriva microorganismelor patogene enumeratepentru fiecare indicaţie, care au fost sensibile in vitro la Zerbaxa:

Infecţii intraabdominale complicate

Bacterii Gram-negativ

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Bacterii Gram-pozitiv

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Infecţii de tract urinar complicate, inclusiv pielonefrită

Bacterii Gram-negativ

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Bacterii Gram-negativ

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Eficacitatea clinică nu a fost stabilită împotriva următoarelor microorganisme patogene, deşi studiile in vitro au sugerat că acestea ar fi sensibile la Zerbaxa în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens

Datele in vitro arată că speciile următoare nu sunt sensibile la ceftolozan/tazobactam:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zerbaxa la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în infecţia intraabdominală complicată, infecţia de tract urinar complicată și pneumonia dobândită în spital, inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Valorile Cmax şi ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc aproximativ proporţional cu doza înintervalul de valori de doze unice de 250 mg până la 3 g pentru ceftolozan şi în intervalul de valori de doze unice de 500 mg până la 1,5 g pentru tazobactam. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală nu se observă o acumulare semnificativă de ceftolozan/tazobactam după mai multe perfuzii i.v. cu ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g, cu durata de 1 oră sau cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g, administrate la interval de 8 ore, timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al ceftolozanului sau tazobactamului este independent de doză.

Legarea ceftolozanului şi tazobactamului de proteinele plasmatice umane este scăzută (aproximativ 16 % până la 21 % şi, respectiv, 30 %). Volumul de distribuţie mediu (coeficient de variație CV %) la starea de echilibru pentru asocierea ceftolozan/tazobactam la adulţii sănătoşi de sex masculin (n = 51), după o doză i.v. unică de 1 g/0,5 g a fost de 13,5 l (21 %) pentru ceftolozan şi de 18,2 l (25 %) pentrutazobactam, similar volumului de lichid extracelular.

După administrarea timp de 1 oră de perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam 2 g/1 g sau cu o doză ajustată pe baza funcției renale, la interval de 8 ore, la pacienți ventilați cu pneumonie confirmată sau suspectată (N=22), concentrațiile de ceftolozan și tazobactam în lichidul epiteliului pulmonar aufost mai mari de 8 mcg/ml și respectiv, 1 mcg/ml pentru 100% din dozele din intervalul de doze recomandate. Valorile medii ale concentrațiilor ceftolozanului și tazobactamului (ASC) din epiteliul pulm onar, comparativ cu forma liberă în plasmă, au fost de aproximativ 50% și respectiv, 62%, și sunt similare cu cele înregistrate la subiecții sănătoși (aproximativ 61% și respectiv, 63%) cărora li s-a administrat ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g.

Ceftolozanul este eliminat în urină ca substanţă primară nemodificată şi astfel nu pare să fie metabolizat într-o măsură semnificativă. Inelul beta-lactamic al tazobactamului este hidrolizat și formează metabolitul M1 al tazobactamului, inactiv din punct de vedere farmacologic.

Ceftolozanul, tazobactamul şi metabolitul M1 al tazobactamului sunt eliminaţi pe cale renală. După administrarea i.v. a unei doze unice de ceftolozan/tazobactam 1 g/0,5 g la adulţii sănătoşi de sex masculin, mai mult de 95 % din ceftolozan s-a excretat în urină ca substanţă primară nemodificată.

Peste 80 % din tazobactam s-a excretat sub formă de compus primar, restul cantității excretându-se sub formă de metabolit M1. După administrarea unei doze unice de ceftolozan/tazobactam, clearance-ul renal al ceftolozanului (3,41 - 6,69 l/oră) a fost similar cu clearance-ul plasmatic (4,10 - 6,73 l/oră) şi similar cu rata de filtrare glomerulară pentru fracţiunea nelegată, ceea ce sugerează că ceftolozanul este eliminat la nivel renal prin filtrare glomerulară.

La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ceftolozanului şi tazobactamului este de aproximativ 3 ore şi respectiv 1 oră.

Valorile Cmax şi ASC ale asocierii ceftolozan/tazobactam cresc proporţional cu doza. La adulţii sănătoşi cu funcţie renală normală, valorile plasmatice de ceftolozan/tazobactam nu cresc semnificativ după mai multe perfuzii i.v. cu doze de până la 2,0 g/1,0 g, administrate la interval de 8 ore timp de până la 10 zile. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) al ceftolozanului este independent de doză.

Asocierea ceftolozanul/tazobactam şi metabolitul M1 al tazobactamului se elimină pe cale renală.

Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza de ceftolozan a crescut de până la 1,26 ori,2,5 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cusubiecţii sănătoşi cu funcţie renală normală. Media geometrică normalizată a ASC în funcţie de doza corespunzătoare de tazobactam a crescut de până la aproximativ 1,3 ori, 2 ori şi 4 ori. Pentru a menţine expuneri sistemice similare celor ale persoanelor cu funcţie renală normală, este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, aproximativ două treimi din doza administrată de ceftolozan/tazobactam se elimină prin hemodializă. La subiecţii cu infecții intraadominale complicate, infecții de tract urinar complicate și pielonefrită acută, și cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, doza recomandată este o doză unică de încărcare de ceftolozan/tazobactam 500 mg/250 mg urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam100 mg/50 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. La subiecții cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice și cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă, doza recomandată este o doză unică de încărcare de ceftolozan/tazobactam 1,5 g/0,75 g, urmată de o doză de întreţinere de ceftolozan/tazobactam 300 mg/150 mg, administrată la interval de 8 ore pentru restul perioadei de tratament. Dacă se efectuează hemodializă, doza trebuie administrată imediat după finalizarea dializei (vezi pct. 4.2).

Clearance renal augumentat

După administrarea timp de 1 oră a unei singure perfuzii intravenoase cu ceftolozan/tazobactam2 g/1 g pacienților la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, cu ClCr mai mare sau egal cu 180 ml/min (N=10), valorile medii ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică pentru ceftolozan și tazobactam au fost de 2,6 ore și respectiv, 1,5 ore. Concentrațiile plasmatice ale formei libere de ceftolozan au fost mai mari de 8 mcg/ml, în peste 70% din perioada de 8 ore; concentrațiile formei libere de tazobactam au fost mai mari de 1 mcg/ml, în peste 60% din perioada de 8 ore. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la pacienții cu pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice cu clearance renal augumentat.

Întrucât asocierea ceftolozan/tazobactam nu este supusă metabolizării hepatice, nu este de așteptat cainsuficienţa hepatică să influențeze clearance-ul sistemic al asocierii ceftolozan/tazobactam. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferențe relevante clinic ale expunerii corelate cu vârsta. Nu se recomandă ajustarea dozei de ceftolozan/tazobactam ţinând cont numai de vârstă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan şi tazobactam. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza sexului.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale pentru asocierea ceftolozan/tazobactam, nu s-au observat diferenţe relevante în ceea ce priveşte ASC pentru ceftolozan/tazobactam pentru pacienții aparținând rasei albe, comparativ cu alte rase. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza rasei.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftolozan/tazobactam.

În studiile non-clinice au fost observate efecte doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expuneriisimilare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: ceftolozanul administrat la şobolani în timpul gestaţiei şi perioadei de alăptare a fost asociat cu o scădere a reacţiei de tresărire la stimuli auditivi la puii de sex masculin aflaţi în ziua postnatală (ZPN) 60, la doze materne de 300 și 1000 mg/kg și zi. O doză de 300 mg/kg și zi la şobolani a fost asociată cu o valoare a expunerii plasmatice (ASC) a ceftolozanului mai mică comparativ cu valoarea

ASC plasmatică a ceftolozanului la cea mai mare doză recomandată la om de 2 g, administrată la interval de 8 ore.

Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (greutate scăzută a puilor, creştere a numărului de pui născuţi morţi, creştere a mortalităţii în rândul puilor) concomitent cu toxicitatea maternă după administrarea intraperitoneală de tazobactam la şobolan.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că una dintre substanțele active, ceftolozan, poate prezenta un risc pentru organismele acvatice din apele de suprafață (vezi pct. 6.6).

Clorură de sodiu

Arginină

Acid citric anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

După reconstituire și diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 24 ore la temperatura camerei sau 4 zile la temperaturi de 2 până la 8 °C. Medicamentul este fotosensibil și trebuie protejat de lumină atunci când nu este păstrat în ambalajul original.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de timp şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi de 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon a 20 ml (sticlă transparentă, de tip I) cu dop (cauciuc bromobutilic) şi sigiliu detaşabil.

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile, trebuie să se respecte tehnica aseptică.

Prepararea dozelor

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă din fiecare flacon este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) per flacon;după reconstituire, se agită uşor flaconul pentru a dizolva pulberea. Volumul final este de aproximativ 11,4 ml per flacon. Concentraţia rezultată este de aproximativ 132 mg/ml (ceftolozan 88 mg/ml și tazob actam 44 mg/ml) per flacon.

ATENŢIE: SOLUŢIA RECONSTITUITĂ NU ESTE DESTINATĂ PENTRU INJECTARE

DIRECTĂ.

A se vedea pct. 4.2 pentru schemele de tratament recomandate cu Zerbaxa pe baza indicației și a funcției renale. Modul de preparare pentru fiecare doză este prezentat mai jos.

Pentru prepararea dozei de 2 g ceftolozan/1 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit din două flacoane (aproximativ 11,4 ml per flacon) utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 1,5 g ceftolozan/0,75 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit dintr-un flacon (aproximativ 11,4 ml per flacon) și 5,7 ml din conținutul reconstituit din al doilea flacon utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 1 g ceftolozan/0,5 g tazobactam: se extrage întregul conţinut reconstituit (aproximativ 11,4 ml) al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5%.

Pentru prepararea dozei de 500 mg ceftolozan/250 mg tazobactam: se extrage 5,7 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi adăugaţi-l într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 300 mg ceftolozan/150 mg tazobactam: se extrage 3,5 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 250 mg ceftolozan/125 mg tazobactam: se extrage 2,9 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Pentru prepararea dozei de 100 mg ceftolozan/50 mg tazobactam: se extrage 1,2 ml din conţinutul reconstituit al flaconului utilizând o seringă şi se adaugă într-o pungă de perfuzie care conţine 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (ser fiziologic) sau soluție injectabilă de glucoză 5 %.

Soluţia perfuzabilă de Zerbaxa este limpede și incoloră până la uşor gălbuie.

Variaţiile de culoare care se încadrează în acest interval nu afectează potenţa medicamentului.

Una dintre substanțele active, ceftolozan, poate avea efecte dăunătoare dacă ajunge în mediul acvatic (vezi pct. 5.3). Nu aruncați niciun medicament neutilizat sau material rezidual pe calea apei. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/15/1032/001

Data primei autorizări: 18 septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 aprilie 2020

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.