ZERBAXA 1g / 0.5g pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Zerbaxa 1 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Ceftolozansulfat entsprechend 1 g Ceftolozan und

Tazobactam-Natrium entsprechend 0,5 g Tazobactam.

Nach der Rekonstitution mit 10 ml Verdünnungsmittel beträgt das Gesamtvolumen der Lösung in der

Durchstechflasche 11,4 ml, dies entspricht 88 mg/ml Ceftolozan und 44 mg/ml Tazobactam.

Jede Durchstechflasche enthält 10 mmol (230 mg) Natrium.

Nach Rekonstitution des Pulvers mit 10 ml einer Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke enthält die Durchstechflasche 11,5 mmol (265 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis gelbliches Pulver.

Zerbaxa ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen (siehe

Abschnitt 5.1):

- Komplizierte intraabdominelle Infektionen (siehe Abschnitt 4.4);

- Akute Pyelonephritis;

- Komplizierte Harnwegsinfektionen (siehe Abschnitt 4.4);

- Im Krankenhaus erworbene Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlichbeatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP).

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

Tabelle 1 zeigt je nach Art der Infektion die empfohlenen intravenösen Dosierungsschemata für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min.

Tabelle 1: Intravenöse Dosis von Zerbaxa je nach Art der Infektion bei Patienten mit einer

Krea tinin-Clearance > 50 ml/min

Art der Infektion Dosis Anwendungs- Infusions- Behandlungs-häufigkeit dauer dauer

Komplizierte intraabdominelle 1 g Alle 1 Stunde 4-14 Tage

Infektion* Ceftolozan/0,5 g 8 Stunden

Tazobactam

Komplizierte Harnwegsinfektion, 1 g Ceftolozan Alle 1 Stunde 7 Tageakute Pyelonephritis /0,5 g 8 Stunden

Tazobactam

Im Krankenhaus erworbene 2 g Ceftolozan/Alle 1 Stunde 8-14 Tage

Pneumonie, einschließlich 1 g Tazobactam 8 Stundenbeatmungsassoziierter Pneumonie

**

* Bei Verdacht auf eine Infektion mit anaeroben Krankheitserregern in Kombination mit Metronidazolanzuwenden.

** Anzuwenden in Kombination mit Antibiotika gegen Gram-positive Krankheitserreger, wennbestätigt oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)

Bei älteren Personen ist auf Grund des Lebensalters allein keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance [creatinineclearance, CrCL] > 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei hämodialysepflichtigen

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die Dosis wie in Tabelle 2 angegeben angepasstwerden (siehe Abschnitte 5.1 und 6.6).

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosierungsschemata für Zerbaxa bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min

Komplizierte intraabdominelle Im Krankenhaus erworbene

Geschätzte CrCL Infektionen, komplizierte Pneumonie, einschließlich(ml/min)* Harnwegsinfektionen, und akute beatmungsassoziierter

Pyelonephritis** Pneumonie**500 mg Ceftolozan/250 mg 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam30 bis 50 Tazobactam intravenös alle intravenös alle 8 Stunden8 Stunden250 mg Ceftolozan/125 mg 500 mg Ceftolozan/250 mg15 bis 29 Tazobactam intravenös alle Tazobactam intravenös alle8 Stunden 8 Stunden

Komplizierte intraabdominelle Im Krankenhaus erworbene

Gesc hätzte CrCL Infektionen, komplizierte Pneumonie, einschließlich(ml/min)* Harnwegsinfektionen, und akute beatmungsassoziierter

Pyelonephritis** Pneumonie**

Eine einmalige Initialdosis von Eine einmalige Initialdosis von 1,5 g500 mg Ceftolozan/250 mg Ceftolozan/0,75 g Tazobactam,

Tazobactam, gefolgt von einer gefolgt von einer Erhaltungsdosis

Erhaltungsdosis von von 300 mg Ceftolozan/150 mg

Hämodialysepflichtige 100 mg Ceftolozan/50 mg Tazobactam nach 8 Stunden, dieterminale Tazobactam nach 8 Stunden, die während der weiteren Behandlung

Niereninsuffizienz während der weiteren Behandlung alle 8 Stunden gegeben wird (an denalle 8 Stunden gegeben wird (an den Hämodialyse-Tagen sollte die Dosis

Hämodialyse-Tagen sollte die Dosis so früh wie möglich nach Abschlussso früh wie möglich nach Abschluss der Hämodialyse gegeben werden).der Hämodialyse gegeben werden).

* Die CrCL wurde nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt.

** Die Infusionsdauer für alle intravenös angewendeten Dosen von Zerbaxa beträgt 1 Stunde. Diese

Empfehlungen gelten für alle Indikationen. Die Dauer der Behandlung sollte sich nach den

Empfehlungen in Tabelle 1 richten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftolozan/Tazobactam bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zerbaxa wird für alle Dosierungen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stundeangewendet

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Siehe Abschnitt 6.2 für Inkompatibilitäten.

Siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

- Überempfindlichkeit gegen andere Cephalosporin-Antibiotika;

- Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenandere Beta-Laktam-Antibiotika (z B. Penicilline oder Carbapeneme).

Schwerwiegende und gelegentlich auch tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen(anaphylaktische Reaktionen) sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Auftreten einerschweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam ist das

Arzneimittel abzusetzen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, Penicilline odergege n andere Beta-Laktam-Antibiotika können auch gegen Ceftolozan/Tazobactam überempfindlichsein.

Ceftolozan/Tazobactam ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitgegen Ceftolozan, Tazobactam oder Cephalosporine (siehe Abschnitt 4.3).

Ceftolozan/Tazobactam ist auch kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit (z. B.anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z B.

Penicilline oder Carbapeneme) (siehe Abschnitt 4.3).

Ceftolozan/Tazobactam sollte bei Patienten mit allen sonstigen bekannten

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline oder auf andere Beta-Laktam-Antibiotika mit Vorsichtangewendet werden.

Wirkung auf die Nierenfunktion

Bei Patienten, die Ceftolozan/Tazobactam erhielten, wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktionbeobachtet.

Die Ceftolozan/Tazobactam-Dosis sollte der Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

In klinischen Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten

Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis war die Wirksamkeit von Ceftolozan/Tazobactambei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion geringer als bei denen, die zu Studienbeginneine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen. Patienten mit einer

Nierenfunktionseinschränkung zu Behandlungsbeginn sollten während der Behandlung häufig aufjegliche Veränderung der Nierenfunktion überwacht werden und falls notwendig, sollte die Dosis von

Ceftolozan/Tazobactam angepasst werden.

Grenzen der klinischen Daten

Immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Neutropenie und dialysepflichtige Patienten miteiner Nierenerkrankung im Endstadium waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

In einer Studie mit Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen waren

Appendixperforation oder perityphlitischer Abszeß die häufigste Diagnose, die bei 420/970 (43,3 %)der Patienten auftrat; 137/420 (32,6 %) dieser Patienten litten zu Studienbeginn an diffuser Peritonitis.

Ungefähr 82 % aller Patienten hatten zu Studienbeginn einen APACHE-II-Score von < 10 (Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II) und 2,3 % der Patienten hatten eine Bakteriämie. Fürdie klinisch evaluierbaren Patienten (clinically evaluable, CE) betrugen die klinischen Heilungsratenunter Ceftolozan/Tazobactam bei den 293 Patienten unter 65 Jahren 95,9 % und bei den 82 Patientenab 65 Jahren 87,8 %.

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit komplizierten unteren Harnwegsinfektionen sindbegrenzt. In einer randomisierten klinischen Studie mit aktiver Kontrolle hatten 18,2 % (126/693) dermikrobiologisch evaluierbaren (ME) Patienten komplizierte untere Harnwegsinfektionen. Darunterwaren 60/126 Patienten, die mit Ceftolozan/Tazobactam behandelt wurden. Einer dieser 60 Patientenhatte zu Studienbeginn eine Bakteriämie.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Über das Auftreten einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis in

Verbindung mit Ceftolozan/Tazobactam wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionenkönnen einen Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich erreichen. Daher ist es wichtig, diese

Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von

Ceftolozan/Tazobactam eine Diarrhö auftritt. In solchen Fällen sollte das Absetzen der Therapie mit

Ceftolozan/Tazobactam und die Anwendung unterstützender Maßnahmen sowie einer speziellen

Therapie gegen Clostridioides difficile erwogen werden.

Nichtempfindliche Mikroorganismen

Die Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam kann das übermäßige Wachstum von nichtempfindlichen Mikroorganismen fördern. Wenn während oder nach der Therapie eine Superinfektionauftritt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Ceftolozan/Tazobactam ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Beta-Laktamase-Enzyme bilden,welche nicht von Tazobactam gehemmt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Direkte Antiglobulintest(Coombs-Test)-Serokonversion und potenzielles Risiko einer hämolytischen

Während der Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam kann es zu einem positiven direkten

Antiglobulintest (direct antiglobulin test, DAGT) kommen (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studiengab es bei Patienten mit einem positiven DAGT keine Hinweise auf eine Hämolyse aufgrund der

Ceftolozan/Tazobactam enthält 230 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11,5 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. Nach

Rekonstitution mit 10 ml einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (physiologische Kochsalzlösung) für

Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 265 mg Natrium, entsprechend 13,3 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

In-vitro- und In-vivo-Studien lassen keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen(CYPs) erwarten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftolozan, Tazobactam und der M1-Metabolit von Tazobactamin therapeutischen Plasmakonzentrationen zu keiner Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 führten und auch zu keiner Induktion von CYP1A2,

CYP2B6 oder CYP3A4.

Ceftolozan und Tazobactam waren in vitro in therapeutischen Plasmakonzentrationen keine Substratefür P-gp oder BCRP und Tazobactam war kein Substrat für OCT2. In-vitro-Daten deuten darauf hin,dass Ceftolozan in therapeutischen Plasmakonzentrationen in vitro keine Hemmwirkung auf P-gp,

BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2-Kausübt. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass weder Tazobactam noch der Tazobactam-

Metabolit M1 in therapeutischen Plasmakonzentrationen eine Hemmwirkung auf P-gp, BCRP-,

OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2- oder BSEP-Transporter haben.

Tazobactam ist ein Substrat für OAT1 und OAT3. In vitro führte Tazobactam zu einer Hemmung derhumanen OAT1- und OAT3-Transporter mit IC50-Werten von 118 bzw. 147 µg/ml. Die gleichzeitige

Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid im Rahmeneiner klinischen Studie führte zu keinem signifikanten Anstieg der Furosemid-Plasmaexpositionen(der Quotient aus den geometrischen Mitteln betrug für Cmax 0,83 und für die AUC 0,87). Jedochkönnen Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z. B. Probenecid), die

Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen.

Es liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam bei Schwangeren vor.

Tazobactam ist plazentagängig. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist bisher nichts bekannt.

Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3), jedoch ohne Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen. Studien mit Ceftolozan an

Mäusen und Ratten ergaben keinen Hinweis auf Reproduktionstoxizität oder auf eine Teratogenität.

Die Anwendung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und des Säugens war mit einer

Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den männlichen Nachkommen am 60. Tag nach der

Geburt verbunden (siehe Abschnitt 5.3).

Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt.

Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für

Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Zerbaxa zu unterbrechenist bzw. auf die Behandlung mit Zerbaxa verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fruchtbarkeit beim Menschen wurdennicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactamoder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Wirkung auf Fertilität und das Paarungsverhaltenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Zerbaxa kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Nach Anwendung von Zerbaxa kann Schwindelgefühl auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Zerbaxa wurde in klinischen aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien an Patienten mit kompliziertenintraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)untersucht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 % in gepoolten Phase-III-Studien zu kompliziertenintraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis)bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö und

Fieber. Die Nebenwirkungen waren generell von leichtem bis mittelschwerem Ausmaß.

Zerbaxa wurde in einer klinischen aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie an Patienten mit im

Kran kenhaus erworbener Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, untersucht.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 % in einer Phase-III-Studie zur im Krankenhaus erworbenen

Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie), waren bei den mit Zerbaxa behandelten

Patienten Diarrhö, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die

Nebenwirkungen waren generell von leichtem bis mittelschwerem Ausmaß.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Zerbaxa beobachtet. Die

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es werdenfolgende Häufigkeitskategorien verwendet: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)(siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: In klinischen Studien mit Ceftolozan/Tazobactam beobachtete Nebenwirkungen

Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100)

Candidiasis einschließlichoropharyngealer undvulvovaginaler Candidiasis1,

Infektionen und parasitäre Kolitis durch Clostridioides2 Kolitis durch Clostridioides

Erkrankungen difficiledifficile1, Pilzinfektion des

Harntrakts1, Clostridioidesdifficile-Infektion2

Erkrankungen des Blutes und des

Thrombozytose1 Anämie1

Lymphsystems

Hyperglykämie1,

Stoffwechsel- und Ernährungs-

Hypokaliämie1 Hypomagnesiäme1,störungen

Hypophosphatämie1

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit1, Angst1

Erkrankungen des Kopfschmerzen1, Schwindel-1 Ischämischer Schlaganfall1

Nervensystems gefühl

Vorhofflimmern1, Tachykardie1,

Angina pectoris1

Gefäßerkrankungen Hypotonie1 Phlebitis1, Venenthrombose1

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Dyspnoe1

Mediastinums

Übelkeit1, Diarrhö3, Gastritis1, aufgetriebenes

Erkrankungen des Gastro-

Verstopfung1, Erbrechen3, Abdomen1, Dyspepsie1,intestinaltrakts

Bauchschmerzen1 Flatulenz1, paralytischer Ileus1

Erkrankungen der Haut und des

Ausschlag1 Urtikaria1

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Nieren und Nierenfunktionsstörung1,

Harnwege Nierenversagen1

Allgemeine Erkrankungen und

Fieber1, Reaktionen an der

Beschwerden am Verabrei-

Infusionsstelle1chungsort

Alaninaminotransferase erhöht3,

Aspartataminotransferase

Positiver Coombs-Test3, Gamma-erhöht3, Transaminasen erhöht2,

Glutamyltranspeptidase (GGT)

Leberfunktionstest abnormal2,

Untersuchungen im Serum erhöht1, alkalischealkalische Phosphatase im Blut

Phosphatase im Serum erhöht1,erhöht2,

Clostridioides Test positiv2

Gamma-Glutamyltransferaseerhöht21 Spezifische Nebenwirkungen für die Indikationen komplizierte intraabdominelle Infektionen, akute

Pyelonephritis und komplizierte Harnwegsinfektionen unter der Behandlung mit Zerbaxa (1 g/0,5 gintravenös alle 8 Stunden) bei einer Behandlungsdauer bis zu 14 Tagen2 Spezifische Nebenwirkungen für die Indikationen im Krankenhaus erworbene Pneumonie,einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, unter der Behandlung mit Zerbaxa (2 g/1 gintravenös alle 8 Stunden) bei einer Behandlungsdauer bis zu 14 Tagen3 Zutreffend für alle Indikationen: komplizierte intraabdominelle Infektionen, akute Pyelonephritis,komplizierte Harnwegsinfektionen und im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlichbeatmungsassoziierter Pneumonie

Laborwerte

Während der Behandlung mit Zerbaxa kann es zu einem positiven direkten Coombs-Test kommen. Inden klinischen Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten

Harnwegsinfektionen lag die Inzidenz der Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs-Testbei 0,2 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei 0 % bei den Patienten, die das

Vergleichsmedikament erhielten. In der klinischen Studie zu im Krankenhaus erworbener Pneumonie,einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, lag die Inzidenz der Serokonversion, die zu einempositiven direkten Coombs-Test führte, bei 31,2 % bei den Patienten, die Zerbaxa erhielten, und bei3,6 % bei den Patienten, die Meropenem erhielten. In klinischen Studien gab es unabhängig von der

Behandlungsgruppe bei den Patienten mit einem positiven direkten Coombs-Test keine Hinweise auf

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosen von Zerbaxa vor. Die höchste in klinischen Studien beigesunden, freiwilligen Probanden gegebene Einzeldosis Zerbaxa betrug 3 g Ceftolozan/1,5 g

Tazobactam.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeineunterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Hämodialyse werden ungefähr 66 % von Ceftolozan, 56 % von Tazobactam sowie 51 % des

M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporineund Peneme, ATC-Code: J01DI54.

Wirk mechanismus

Ceftolozan gehört zur Gruppe der Cephalosporine. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung anwichtige Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der bakteriellen

Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt.

Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam. Es ist ein Inhibitorzahlreicher molekularer Klasse A-beta-Laktamasen, einschließlich CTX-M-, SHV- und TEM-

Enzymen. Siehe unten.

Die bakteriellen Resistenzmechanismen gegen Ceftolozan/Tazobactam umfassen unter anderem:i. Bildung von Beta-Laktamasen, welche Ceftolozan hydrolysieren können und nicht von

Tazobactam gehemmt werden (siehe unten)ii. Modifikation von PBPs

Tazobactam hemmt nicht alle Klasse A-Enzyme.

Weiter hemmt Tazobactam folgende Arten von Beta-Laktamasen nicht:

i. AmpC-Enzyme, gebildet von Enterobacteralesii. Serin-basierte Carbapenemasen (z. B. Klebsiella pneumoniae Carbapenemasen [KPC])iii. Metallo-beta-Laktamasen (z. B. New Delhi, Metallo-beta-Laktamase [NDM])iv. Ambler Klasse D-beta-Laktamasen (OXA- Carbapenemasen)

Für Ceftolozan hat sich in Tiermodellen für Infektionen der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentrationdie minimale Hemmkonzentration von Ceftolozan für den Infektionserreger übersteigt, als bester

Prädiktor für die Wirksamkeit erwiesen.

Für Tazobactam wurde als PD Index, der mit der Wirksamkeit assoziiert ist, der Prozentsatz des

Dosierungsintervalls bestimmt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen

Schwellenwert übersteigt (%T > threshold, Schwellenwert). Es wurde festgestellt, dass die Zeitspanneüber einer Schwellenkonzentration der Parameter ist, der am besten die Wirksamkeit von Tazobactamin vitro und in vivo an nicht-klinischen Modellen vorhersagt.

Grenzwerte für Empfindlichkeitstests

Vom EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wurden folgende

Grenzwerte für die minimalen Hemmkonzentrationen festgelegt:

Minimale

Hemmkonzentrationen(mg/l)

Erreger Art der Infektion Empfindlich Resistent

Enterobacterales Komplizierte intraabdominelle Infektionen* ≤ 2 > 2

Komplizierte Harnwegsinfektionen*

Akute Pyelonephritis*

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie,einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie**

P. aeruginosa Komplizierte intraabdominelle Infektionen* ≤ 4 > 4

Komplizierte Harnwegsinfektionen*

Akute Pyelonephritis*

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie,einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie**

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, ≤ 0,5 > 0,5

H. influenzaeeinschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie**

*Basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam intravenös alle 8 Stunden.

**Basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam intravenös alle 8 Stunden.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger

Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten

Krankheitserreger, die in vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Gram-negative Bakterien

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive Bakterien

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis

Gram-negative Bakterien

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie

Gram-negative Bakterien

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Eine klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studienauf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schließen lassen, solange sie keine erworbenen

Resistenzmechanismen aufweisen:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die folgenden Spezies nicht gegen

Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zerbaxa eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im

Anwendungsgebiet komplizierte intraabdominelle Infektion, komplizierte Harnwegsinfektion und im

Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen innerhalb des Ceftolozan-

Einzeldosisbereichs von 250 mg bis 3 g und innerhalb des Tazobactam-Einzeldosisbereichs von500 mg bis 1,5 g etwa dosisproportional an. Nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionenvon 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam oder 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen wurde bei gesunden erwachsenen Probanden mitintakter Nierenfunktion keine nennenswerte Akkumulation von Ceftolozan/Tazobactam beobachtet.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.

Ceftolozan und Tazobactam sind nur in geringem Umfang an menschliche Plasmaproteine gebunden(zu etwa 16 % bis 21 % bzw. zu 30 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Variationskoeffizient VK,

Coefficient of Variation CV %) von Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesundenerwachsenen männlichen Probanden (n = 51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug13,5 l (21 %) für Ceftolozan und 18,2 l (25 %) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären

Flüssigkeitsvolumen.

Nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam, oder angepasstan die renale Funktion alle 8 Stunden bei beatmeten Patienten mit bestätigter oder vermuteter

Pneumonie (N=22), waren die Ceftolozan- bzw. Tazobactam-Konzentrationen im pulmonalenepith elialen Flüssigkeitsfilm größer als 8 Mikrogramm/ml bzw. 1 Mikrogramm/ml über 100 % des

Dosierungsintervalls. Das mittlere Verhältnis der AUC-Ratio im pulmonalen epithelialen

Flüssigkeitsfilm bzw. im Plasma von Ceftolozan und Tazobactam lag etwa bei 50 % bzw. 62 % und istdamit dem bei gesunden Probanden ähnlich (etwa 61 % bzw. 63 %), die 1 g/0,5 g

Ceftolozan/Tazobactam erhielten.

Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keinernennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings von

Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.

Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös Ceftolozan/Tazobactam an gesunde männlicheerwachsene Probanden wurde Ceftolozan zu über 95 % als unveränderte Muttersubstanz im Urinausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80 % als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden unddie restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactamentsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 - 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance(4,10 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die

Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschiedenwird.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mitintakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam zeigen einen dosisproportionalen Anstieg. Die

Plasmaspiegel von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei gesunden Erwachsenen mit intakter

Nierenfunktion nach Gabe von mehreren intravenösen Infusionen von bis zu 2,0 g/1,0 g im Abstandvon jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen nicht nennenswert an. Die

Eliminationshalbwertszeit (t½) von Ceftolozan ist dosisunabhängig.

Ceftolozan/Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.

Der gemäß der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im

Vergleich zu gesunden Probanden mit intakter Nierenfunktion bei Patienten mit leicht eingeschränkter

Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion umdas bis zu 2,5-Fache und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-

Fache. Der gemäß der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sichentsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen

Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz werden etwa zwei Drittel dergegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch die Hämodialyse eliminiert. Beihämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird für komplizierteintraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen und akute Pyelonephritis die Gabeeiner einmaligen Initialdosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer

Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden für denweiteren Behandlungszeitraum empfohlen. Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz wird für im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlichbeatm ungsassoziierter Pneumonie eine einmalige Initialdosis von 1,5 g/0,75 g

Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg

Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden für den weiteren Behandlungszeitraumempfohlen. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Hämodialysegegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte renale Clearance

Nach einer einmaligen, einstündigen intravenösen Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam beikritisch kranken Patienten mit einer CrCL (Kreatinin-Clearance) ≥ 180 ml/min (N=10) lagen diemittleren terminalen Eliminationshalbwertszeiten von Ceftolozan bzw. Tazobactam bei 2,6 Stundenbzw. 1,5 Stunden. Die freien Plasmakonzentrationen von Ceftolozan waren höher als8 Mikrogramm/ml über 70 % eines 8-stündigen Zeitraums; freie Plasmakonzentrationen von

Tazobactam waren höher als 1 Mikrogramm/ml über 60 % eines 8-stündigen Zeitraumes. Bei

Patienten mit erhöhter Nieren-Clearance wird für im Krankenhaus erworbene Pneumonie,einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactamempfohlen.

Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten,dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von

Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird daher keine

Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinischrelevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine

Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinischrelevanten Unterschiede in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine

Dosisanpassung auf Grund des Geschlechts wird daher nicht empfohlen.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinischrelevanten Unterschiede in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Europäern im

Vergleich zur Auswertung der übrigen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung auf

Grund der ethnischen Abstammung wird daher nicht empfohlen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Folgende Nebenwirkungen wurden zwar nicht in klinischen Studien beobachtet; traten aber bei Tierennach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten: Die Gabe von Ceftolozan an Ratten während der Trächtigkeit unddes Säugens war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den männlichen

Nachkommen am 60. Tag nach der Geburt verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und1.000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten führt zu einer Exposition(auf Basis der Ceftolozan-Plasma-AUC), die niedriger ist als die humantherapeutische Exposition (auf

Basis der Ceftolozan-Plasma-AUC) bei der höchsten empfohlenen Dosis von 2 Gramm alle 8 Stunden.

Die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen war beeinträchtigt (reduziertes Körpergewicht,

Zunahme der Totgeburten und Mortalitätszunahme) und stimmte mit der Toxizität für die Muttertierenach intraperitonealer Anwendung von Tazobactam bei der Ratte überein.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass einer der Wirkstoffe,

Ceftolozan, ein Risiko für Organismen in Oberflächengewässern darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6)

Natriumchlorid

Arginin

Citronensäure

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die chemische und physikalische Stabilität während der

Anwendung für 24 Stunden bei Raumtemperatur oder 4 Tage bei Lagerung bei 2 bis 8 °Cnachgewiesen. Das Arzneimittel ist lichtempfindlich und sollte bei Lagerung außerhalb der

Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution sofort verwendet werden.

Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vorder Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 bis8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen statt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

20 ml-Durchstechflasche (Typ I-Klarglas) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und

Flip-off-Verschluss.

Packungsgröße mit 10 Durchstechflaschen.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung der Dosen

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung für jede Durchstechflasche wirdmit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke pro Durchstechflasche rekonstituiert. Nach Rekonstitution sollte die

Durchstechflasche vorsichtig geschwenkt werden, um das Pulver aufzulösen. Das dabei entstandene

Volumen beträgt ca. 11,4 ml pro Durchstechflasche. Die resultierende Konzentration beträgt etwa132 mg/ml (88 mg/ml Ceftolozan und 44 mg/ml Tazobactam) pro Durchstechflasche.

VORSICHT: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.

Siehe Abschnitt 4.2: Die empfohlenen Dosierungsschemata für Zerbaxa basieren auf Indikation undrenaler Funktion. Die Zubereitung für jede Dosis wird im Folgenden gezeigt.

Zubereitung der 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam-Dosis: Den gesamten Inhalt von zweirekonstituierten Durchstechflaschen (ca. 11,4 ml pro Durchstechflasche) mit einer Spritze aus der

Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung) oder 5%iger Glucose-Lösung für

Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 1,5 g Ceftolozan/0,75 g Tazobactam-Dosis: Den gesamten Inhalt von einerrekonstituierten Durchstechflasche (ca. 11,4 ml) und 5,7 ml von einer zweiten rekonstituierten

Durchstechflasche mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutelmit 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung)oder 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam-Dosis: Den gesamten Inhalt (ca. 11,4 ml) von einerrekonstituierten Durchstechflasche mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen

Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische

Kochsalzlösung) oder 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 500 mg Ceftolozan/250 mg Tazobactam-Dosis: 5,7 ml der rekonstituierten Lösungmit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung) oder 5%iger

Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 300 mg Ceftolozan/150 mg Tazobactam-Dosis: 3,5 ml der rekonstituierten Lösungmit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung) oder 5%iger

Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 250 mg Ceftolozan/125 mg Tazobactam-Dosis: 2,9 ml der rekonstituierten Lösungmit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung) oder 5%iger

Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Zubereitung der 100 mg Ceftolozan/50 mg Tazobactam-Dosis: 1,2 ml der rekonstituierten Lösung miteiner Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (physiologische Kochsalzlösung) oder 5%iger Glucose-

Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Die I nfusionslösung von Zerbaxa ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Farbabweichungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirkstärke des Arzneimittels.

Einer der Wirkstoffe, Ceftolozan, kann schädliche Wirkungen haben, wenn er in Gewässer gelangt(siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial darf nicht über das

Abwasser entsorgt werden und ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Sietragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/15/1032/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. April 2020

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.