ZEPATIER 50mg / 100mg comprimate filmate prospect medicament

ZEPATIER 50 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine elbasvir 50 mg și grazoprevir 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 87,02 mg (sub formă de monohidrat) și sodiu 69,85 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat oval de culoare bej, cu dimensiuni de 21 mm x 10 mm, inscripţionat cu '770” pe unadintre feţe şi neted pe cealaltă faţă.

ZEPATIER este indicat în tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienți adulţi și adolescenți cuvârsta de 12 ani și peste, care au greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru activitatea specifică genotipului virusului hepatitic C (VHC) vezi pct. 4.4 și 5.1.

Tratamentul cu ZEPATIER trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în abordareaterapeutică a pacienților cu HCC.

Doza recomandată este de un comprimat administrat o dată pe zi.

Schemele terapeutice şi duratele recomandate ale tratamentului sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos(vezi pct. 4.4 și 5.1):

Tabelul 1: tratamentul cu ZEPATIER recomandat pentru tratarea hepatitei C cronice lapacienţi cu sau fără ciroză hepatică compensată (doar Clasa A conform clasificării Child-Pugh)

Genotip VHC Tratament și durată1a ZEPATIER timp de 12 săptămâni

ZEPATIER timp de 16 săptămâni plus ribavirinăA trebuie luat înconsiderare la pacienții cu valori ARN VHC inițiale >800000 UI/mlși/sau prezența polimorfismelor NS5A specifice, determinând oreducere de cel puțin 5 ori a activității elbasvir, cu scopul de a minimizariscul de eșec al tratamentului (vezi pct. 5.1).

Genotip VHC Tratament și durată1b ZEPATIER timp de 12 săptămâni4 ZEPATIER timp de 12 săptămâni

ZEPATIER timp de 16 săptămâni plus ribavirinăA trebuie luat înconsiderare la pacienții cu valori ARN VHC inițiale >800000 UI/ml, cuscopul de a minimiza riscul de eșec al tratamentului (vezi pct. 5.1).

AÎn studiile clinice efectuate la adulți, doza de ribavirină a fost stabilită pe baza greutății corporale(<66 kg = 800 mg/zi, 66 la 80 kg = 1000 mg/zi, 81 la 105 kg = 1200 mg/zi, >105 kg = 1400 mg/zi)administrată în două prize, împreună cu alimente.

Pentru instrucțiuni specifice referitoare la doza de ribavirină, inclusiv modificarea dozei, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Pacienții trebuie instruiți că în situația în care apar vărsături în decurs de 4 ore de la administrare, uncomprimat suplimentar poate fi utilizat cu cel puțin 8 ore înainte de administrarea dozei următoare.

Dacă vărsăturile apar la mai mult de 4 ore de la administrare, nu este nevoie de doză suplimentară.

În cazul în care a fost omisă o doză de ZEPATIER și nu au trecut mai mult de 16 ore de la momentulla care ZEPATIER se administrează în mod obișnuit, pacientul trebuie instruit să ia ZEPATIER câtmai repede posibil, urmând ca doza următoare de ZEPATIER să fie administrată la momentulobişnuit. Dacă au trecut mai mult de 16 ore de la momentul la care se administrează de obicei

ZEPATIER, pacientul trebuie instruit că doza omisă NU trebuie administrată şi trebuie să ia dozaurmătoare conform schemei de tratament obișnuite. Pacienţii trebuie instruiți să nu utilizeze o dozădublă.

Nu este necesară ajustarea dozei de ZEPATIER la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală şi boală renală în stadiu terminal (BRST)

Nu este necesară ajustarea dozei de ZEPATIER la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sauseveră (incluzând pacienţii aflați în hemodializă sau dializă peritoneală) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de ZEPATIER la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Aconform clasificării Child-Pugh). ZEPATIER este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepaticămoderată sau severă (Clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ZEPATIER nu au fost stabilite la persoanele care au primit un transplanthepatic.

Nu este necesară ajustarea dozei de ZEPATIER la pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste,care au greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ZEPATIER la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (Clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh)(vezi pct. 4.2 și 5.2).

Administrare concomitentă cu inhibitori ai polipeptidei 1B de transport al anionilor organici(OATP1B), cum sunt rifampicină, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistatsau ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Administrare concomitentă cu inductori ai citocromului P450 3A (CYP3A) sau glicoproteinei-P(gp-P), cum sunt efavirenz, fenitoină, carbamazepină, bosentan, etravirină, modafinil sau sunătoare(Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Creşteri ale valorilor ALT

Rata creșterilor tardive ale valorilor ALT în timpul tratamentului este direct legată de expunereaplasmatică la grazoprevir. Pe durata studiilor clinice cu ZEPATIER administrat sau nu în asociere curibavirină, <1% dintre subiecți au prezentat creșteri ale valorilor ALT până la de peste 5 ori mai maridecât limita superioară a valorilor normale (LSVN), (vezi pct. 4.8). Rate mai mari de creșteri tardiveale valorilor ALT au apărut la femei (2% [11/652]), persoane de origine asiatică (2% [4/165]) șisubiecți cu vârsta ≥65 ani (2% [3/187]) (vezi pct. 4.8 și 5.2). Aceste creșteri tardive ale valorilor ALTau apărut în general la 8 săptămâni de tratament sau ulterior.

Testele de laborator de evaluare a funcției hepatice trebuie efectuate înainte de tratament, la8 săptămâni de tratament și așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Pentru pacienții cărora lise administrează tratament timp de 16 săptămâni, teste de laborator de evaluare a funcției hepaticesuplimentare trebuie efectuate la 12 săptămâni de tratament.

* Pacienţii trebuie instruiți să se adreseze fără întârziere profesionistului din domeniul sănătăţii încazul în care constată că survin fatigabilitate, slăbiciune, pierderea poftei de mâncare, greaţă şivărsături, icter sau modificări de culoare ale materiilor fecale.

* Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ZEPATIER în cazul în care seconfirmă valori ale ALT de peste 10 ori mai mari decât LSVN.

* Trebuie întreruptă administrarea ZEPATIER în cazul în care creşterea valorilor ALT esteînsoţită de semne sau simptome de inflamaţie hepatică sau de creştere a valorilor bilirubineiconjugate, fosfatazei alcaline sau raportului internaţional normalizat (INR).

Activitatea specifică genotipului

Eficacitatea ZEPATIER nu a fost demonstrată în tratamentul infecției cu VHC genotipurile 2, 3, 5 și 6.

Nu este recomandată administrarea ZEPATIER la pacienţii infectați cu aceste genotipuri.

Nu a fost demonstrată eficacitatea ZEPATIER la pacienţii expuși anterior la ZEPATIER sau lamedicamente din aceleași clase ca ZEPATIER (inhibitori ai NS5A sau inhibitori ai NS3/4A, alții decâttelaprevir, simeprevir, boceprevir) (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a ZEPATIER şi a inhibitorilor OATP1B este contraindicată deoarecepoate determina creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de grazoprevir.

Administrarea concomitentă a ZEPATIER şi a inductorilor CYP3A sau gp-P este contraindicatădeoarece poate determina scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de elbasvir şi grazoprevirşi poate duce la reducerea efectului terapeutic al ZEPATIER (vezi pct. pct. 4.3, 4.5 și 5.2).

Utilizarea concomitentă a ZEPATIER şi a inhibitorilor puternici ai CYP3A determină creștereaconcentraţiilor plasmatice de elbasvir şi grazoprevir, iar administrarea concomitentă nu esterecomandată (vezi pct. 4.5).

Infecție concomitentă cu VHC/VHB (virusul hepatitic B)

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri dereactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screening-ul pentru VHBtrebuie să fie efectuat la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecțieconcomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizaţiși tratați conform ghidurilor clinice curente.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemiesimptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă (AAD) pentru VHC. Lapacienții cu diabet care încep tratamentul AAD, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, înspecial în primele 3 luni, iar medicația lor pentru diabet trebuie modificată după caz. Mediculresponsabil de îngrijirea pentru diabet a pacientului trebuie informat când se inițiază tratamentul AAD.

Nu este indicată utilizarea ZEPATIER la copii cu vârsta sub 12 ani.

ZEPATIER conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă lagalactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie săutilizeze acest medicament.

ZEPATIER conţine 69,85 mg sodiu pe comprimat, echivalent cu 3,5% din doza maximă zilnicărecomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Potențialul ca alte medicamente să influențeze ZEPATIER

Grazoprevir este un substrat al OATP1B cu rol în transportul medicamentelor. Administrareaconcomitentă a ZEPATIER cu medicamente care inhibă transportorii OATP1B este contraindicatădeoarece poate duce la o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de grazoprevir (vezi pct. 4.3și 4.4).

Elbasvir şi grazoprevir sunt substraturi ale CYP3A și gp-P. Administrarea concomitentă de inductoriai CYP3A sau gp-P și ZEPATIER este contraindicată deoarece poate determina scădereaconcentraţiilor plasmatice de elbasvir şi grazoprevir, ceea ce poate duce la scăderea efectuluiterapeutic al ZEPATIER (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a ZEPATIER cu inhibitori puternici ai CYP3A creşte concentraţiileplasmatice de elbasvir şi grazoprevir, iar administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi

Tabelul 2 și pct. 4.4). Este de așteptat ca administrarea concomitentă a ZEPATIER cu inhibitori aigp-P să aibă un efect minim asupra concentraţiilor plasmatice de ZEPATIER.

Nu poate fi exclus potențialul ca grazoprevir să fie un substrat pentru proteina de rezistență la cancerulde sân (BCRP).

Potențialul ca ZEPATIER să influențeze alte medicamente

Elbasvir și grazoprevir sunt inhibitori ai BCRP cu rol de transportor al medicamentelor la nivelintestinal la om și pot duce la creșterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor BCRP administrateconcomitent. Elbasvir nu este un inhibitor al CYP3A in vitro, iar grazoprevir este un inhibitor slab al

CYP3A la om. Administrarea concomitentă cu grazoprevir nu a determinat creșteri relevante din punctde vedere clinic ale expunerii la substraturile CYP3A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelorsubstraturilor CYP3A în condițiile administrării concomitente cu ZEPATIER.

La om, elbasvir are acțiune inhibitorie minimă asupra gp-P intestinale și nu determină creșterirelevante din punct de vedere clinic ale concentrațiilor plasmatice de digoxină (un substrat al gp-P), cuo creștere de 11% a ASC plasmatică. Pe baza datelor in vitro, grazoprevir nu este un inhibitor al gp-P.

La om, elbasvir și grazoprevir nu sunt inhibitori ai OATP1B. Pe baza datelor in vitro, nu sunt deașteptat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu ZEPATIER ca inhibitor al altorenzime CYP, UGT1A1, esteraze (CES1, CES2 şi CatA), OAT1, OAT3 și OCT2. Pe baza datelor invitro, nu poate fi exclus potențialul ca GZR să inhibe BSEP. Pe baza datelor in vitro, este puţinprobabil ca administrarea unor doze multiple de elbasvir sau grazoprevir să inducă metabolizareamedicamentelor metabolizate de izoforme CYP.

Pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) din cauzafaptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu ZEPATIER.

Impactul tratamentului AAD asupra medicamentelor metabolizate la nivel hepatic

Inhibarea slabă a CYP3A de către grazoprevir poate crește nivelurile substraturilor CYP3A. În plus,concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care reprezintă substraturi CYP3A pot fi diminuate deîmbunătățirea funcţiei hepatice în timpul tratamentului AAD, corelat cu clearance-ul VHC. Prinurmare, deoarece concentrațiile plasmatice ale medicamentului se pot modifica (vezi Tabelul 2), întimpul tratamentului poate fi necesară monitorizarea atentă și ajustarea potențială a dozeisubstraturilor CYP3A cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, inhibitori de calcineurină).

Interacţiunile dintre ZEPATIER şi alte medicamente

Tabelul 2 prezintă o listă a interacţiunilor medicamentoase evaluate sau potenţiale. O săgeată în sus'↑” sau în jos '↓” reprezintă o modificare a expunerii care necesită monitorizare sau o ajustare a dozeiacelui medicament, sau administrarea concomitentă nu este recomandată sau este contraindicată. Omodificare a expunerii care nu este relevantă din punct de vedere clinic este reprezentată printr-osăgeată orizontală '↔”.

Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe rezultate provenite din studii efectuate fie cu

ZEPATIER, fie cu elbasvir (EBR) și grazoprevir (GZR) ca substanțe utilizate individual sau suntinteracțiuni medicamentoase previzibile care ar putea surveni cu elbasvir sau grazoprevir. Tabelul nuinclude toate posibilităţile de interacţiune.

Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări de dozare la utilizarea concomitentă cu alte medicamente

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

MEDICAMENTE ANTIACIDE

Antagonişti ai receptorului H2

Famotidină ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(20 mg doză unică)/ ASC 1,05 (0,92; 1,18)elbasvir (50 mg Cmax 1,11 (0,98; 1,26)doză unică)/ C24 1,03 (0,91; 1,17)grazoprevir (100 mg doză ↔ Grazoprevirunică) ASC 1,10 (0,95; 1,28)

Cmax 0,89 (0,71; 1,11)

C24 1,12 (0,97; 1,30)

Pantoprazol ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(40 mg o dată pe ASC 1,05 (0,93; 1,18) zi)/ elbasvir (50 mg Cmax 1,02 (0,92; 1,14) doză unică)/ C24 1,03 (0,92; 1,17)grazoprevir (100 mg doză ↔ Grazoprevirunică) ASC 1,12 (0,96; 1,30)

Cmax 1,10 (0,89; 1,37)

C24 1,17 (1,02; 1,34)

Hidroxid de Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.aluminiu sau de Este de aşteptat:

magneziu; carbonat ↔ Elbasvirde calciu ↔ Grazoprevir

ANTIARITMICE

Digoxină ↔ Digoxină Nu este necesară ajustarea dozei.(0,25 mg doză ASC 1,11 (1,02; 1,22)unică)/ elbasvir Cmax 1,47 (1,25; 1,73)(50 mg o dată pe zi)(inhibarea gp-P)

ANTICOAGULANTE

Dabigatran etexilat Interacţiunea nu a fost studiată. Concentraţiile plasmatice ale dabigatran

Este de aşteptat: pot crește în condițiile administrării↑ Dabigatran concomitente cu elbasvir, cu o posibilăcreştere a riscului de sângerare. Se(inhibarea gp-P) recomandă monitorizarea clinică și delaborator.

Antagoniști ai Interacțiunea nu a fost studiată. Este recomandată monitorizarea atentă avitaminei K INR în cazul utilizării tuturor antagoniștilorvitaminei K, din cauza modificărilorfuncției hepatice în cursul tratamentului cu

ZEPATIER.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este

Fenitoină Este de aşteptat: contraindicată.

↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(inducţia CYP3A sau gp-P)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

ANTIFUNGICE

Ketoconazol(400 mg oral o dată ↔ Elbasvir Administrarea concomitentă nu estepe zi)/ elbasvir ASC 1,80 (1,41; 2,29) recomandată.(50 mg doză unică) Cmax 1,29 (1,00; 1,66)

C24 1,89 (1,37; 2,60)(400 mg oral o dată ↑ Grazoprevirpe zi)/ grazoprevir ASC 3,02 (2,42; 3,76)(100 mg doză Cmax 1,13 (0,77; 1,67)unică) (inhibarea CYP3A)

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină(600 mg i.v. doză ↔ Elbasvir Administrarea concomitentă esteunică)/ elbasvir ASC 1,22 (1,06; 1,40) contraindicată.(50 mg doză unică) Cmax 1,41 (1,18; 1,68)

C24 1,31 (1,12; 1,53)(600 mg i.v. doză ↑ Grazoprevirunică)/ grazoprevir ASC 10,21 (8,68; 12,00) (200 mg doză Cmax 10,94 (8,92; 13,43)unică) C24 1,77 (1,40; 2,24)(inhibarea OATP1B)(600 mg oral doză ↔ Elbasvirunică)/ elbasvir ASC 1,17 (0,98; 1,39)(50 mg doză unică) Cmax 1,29 (1,06; 1,58)

C24 1,21 (1,03; 1,43)(600 mg oral doză ↑ Grazoprevirunică)/ grazoprevir ASC 8,35 (7,38; 9,45)(200 mg o dată pe Cmax 6,52 (5,16; 8,24)zi) C24 1,31 (1,12; 1,53)(inhibarea OATP1B)(600 mg oral o dată ↔ Grazoprevirpe zi)/ grazoprevir ASC 0,93 (0,75; 1,17) (200 mg o dată pe Cmax 1,16 (0,82; 1,65) zi) C24 0,10 (0,07; 0,13)(inhibarea OATP1B și inducţia CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIASTMATICE

Montelukast ↔ Montelukast Nu este necesară ajustarea dozei.(10 mg doză unică)/ ASC 1,11 (1,01; 1,20)grazoprevir Cmax 0,92 (0,81; 1,06)(200 mg doză C24 1,39 (1,25; 1,56)unică)

ANTAGONIST AL ENDOTELINEI

Bosentan Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este

Este de aşteptat: contraindicată.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(inducţia CYP3A sau gp-P)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI CU VHC

Sofosbuvir ↔ Sofosbuvir Nu este necesară ajustarea dozei. (sofosbuvir 400 mg ASC 2,43 (2,12; 2,79)doză unică)/Cmax 2,27 (1,72; 2,99)elbasvir (50 mg o dată pe zi)/↔ GS-331007grazoprevir ASC 1,13 (1,05; 1,21)(200 mg o dată pe Cmax 0,87 (0,78; 0,96)zi) C24 1,53 (1,43; 1,63)

SUPLIMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este(Hypericum Este de aşteptat: contraindicată.perforatum) ↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(inducţia CYP3A sau gp-P)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI CU VHB ŞI HIV: INHIBITORI

NUCLEOZIDICI/NUCLEOTIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI

Fumarat de tenofovir disoproxil(300 mg o dată pe ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.zi)/ elbasvir (50 mg ASC 0,93 (0,82; 1,05) o dată pe zi) Cmax 0,88 (0,77; 1,00)

C24 0,92 (0,18; 1,05)↔ Tenofovir

ASC 1,34 (1,23; 1,47)

Cmax 1,47 (1,32; 1,63)

C24 1,29 (1,18; 1,41)(300 mg o dată pe ↔ Grazoprevirzi)/ grazoprevir ASC 0,86 (0,55; 1,12)(200 mg o dată pe Cmax 0,78 (0,51; 1,18)zi) C24 0,89 (0,78; 1,01)↔ Tenofovir

ASC 1,18 (1,09; 1,28)

Cmax 1,14 (1,04; 1,25)

C24 1,24 (1,10; 1,39)(300 mg o dată pe ↔ Tenofovirzi)/ elbasvir (50 mg ASC 1,27 (1,20; 1,35)o dată pe zi)/ Cmax 1,14 (0,95; 1,36)grazoprevir C24 1,23 (1,09; 1,40)(100 mg o dată pezi)

Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir Este de aşteptat:

Entecavir ↔ Elbasvir↔ Grazoprevir↔ Lamivudină↔ Abacavir↔ Entecavir

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

Emtricitabină Interacţiune studiată în condiţiile Nu este necesară ajustarea dozei.(200 mg o dată pe administrăriizi) elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumaratde tenofovir disoproxil (combinație în dozăfixă)↔ Emtricitabină

ASC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI CU HIV: INHIBITORI DE

PROTEAZĂ

Atazanavir/ritonavir(300 mg o dată pe ↑ Elbasvir Administrarea concomitentă estezi)/ ritonavir ASC 4,76 (4,07; 5,56) contraindicată.(100 mg o dată pe Cmax 4,15 (3,46; 4,97) zi/ elbasvir (50 mg C24 6,45 (5,51; 7,54)o dată pe zi) (mecanisme combinate incluzând inhibarea CYP3A)↔ Atazanavir

ASC 1,07 (0,98; 1,17)

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

C24 1,15 (1,02; 1,29)(300 mg o dată pe ↑ Grazoprevirzi)/ ritonavir ASC 10,58 (7,78; 14,39)(100 mg o dată pe Cmax 6,24 (4,42; 8,81)zi/ grazoprevir C24 11,64 (7,96; 17,02)(200 mg o dată pezi) (inhibarea combinată a OATP1B şi

CYP3A)↔ Atazanavir

ASC 1,43 (1,30; 1,57)

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

C24 1,23 (1,13; 2,34)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

Darunavir/ritonavir(600 mg de două ↔ Elbasvir Administrarea concomitentă esteori pe zi)/ ritonavir ASC 1,66 (1,35; 2,05) contraindicată.(100 mg de două Cmax 1,67 (1,36; 2,05)ori pe zi/ elbasvir C24 1,82 (1,39; 2,39)(50 mg o dată pe zi)↔ Darunavir

ASC 0,95 (0,86; 1,06)

Cmax 0,95 (0,85; 1,05)

C12 0,94 (0,85; 1,05)(600 mg de două ↑ Grazoprevirori pe zi)/ ritonavir ASC 7,50 (5,92; 9,51)(100 mg de două Cmax 5,27 (4,04; 6,86)ori pe zi/ C24 8,05 (6,33; 10,24)grazoprevir (200 mg o dată pe (inhibarea combinată a OATP1B şizi) CYP3A)↔ Darunavir

ASC 1,11 (0,99; 1,24)

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

C12 1,00 (0,85; 1,18)

Lopinavir/ritonavir(400 mg de două ↑ Elbasvir Administrarea concomitentă esteori pe zi)/ ritonavir ASC 3,71 (3,05; 4,53) contraindicată.(100 mg de două Cmax 2,87 (2,29; 3,58) ori pe zi/ elbasvir C24 4,58 (3,72; 5,64)(50 mg o dată pe zi)(mecanisme combinate incluzândinhibarea CYP3A)↔ Lopinavir

ASC 1,02 (0,93; 1,13)

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

C12 1,07 (0,97; 1,18)(400 mg de două ↑ Grazoprevirori pe zi)/ ritonavir ASC 12,86 (10,25; 16,13)(100 mg de două Cmax 7,31 (5,65; 9,45)ori pe zi/ C24 21,70 (12,99; 36,25)grazoprevir(200 mg o dată pe (inhibarea combinată a OATP1B şizi) CYP3A) ↔ Lopinavir

ASC 1,03 (0,96; 1,16)

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

C12 0,97 (0,81; 1,15)

Saquinavir/ritonavir Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este

Tipranavir/ritonavir Este de aşteptat: contraindicată.

Atazanavir ↑ Grazoprevir(mecanisme combinate incluzândinhibarea CYP3A)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI HIV: INHIBITORI

NON-NUCLEOZIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI HIV

Efavirenz(600 mg o dată pe ↓ Elbasvir Administrarea concomitentă estezi)/ elbasvir (50 mg ASC 0,46 (0,36; 0,59) contraindicată.o dată pe zi) Cmax 0,55 (0,41; 0,73)

C24 0,41 (0,28; 0,59)(inducţia CYP3A sau gp-P)↔ Efavirenz

ASC 0,82 (0,78; 0,86)

Cmax 0,74 (0,67; 0,82)

C24 0,91 (0,87; 0,96)(600 mg o dată pe ↓ Grazoprevirzi)/ grazoprevir ASC 0,17 (0,13; 0,24)(200 mg o dată pe Cmax 0,13 (0,09; 0,19)zi) C24 0,31 (0,25; 0,38)(inducţia CYP3A sau gp-P)↔ Efavirenz

ASC 1,00 (0,96; 1,05)

Cmax 1,03 (0,99; 1,08)

C24 0,93 (0,88; 0,98)

Etravirină Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este

Este de aşteptat: contraindicată.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(inducţia CYP3A sau gp-P)

Rilpivirină ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(25 mg o dată pe ASC 1,07 (1,00; 1,15)zi)/ elbasvir (50 mg Cmax 1,07 (0,99; 1,16)o dată pe zi)/ C24 1,04 (0,98; 1,11) grazoprevir(200 mg o dată pe ↔ Grazoprevirzi) ASC 0,98 (0,89; 1,07)

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

C24 1,00 (0,93; 1,07) ↔ Rilpivirină

ASC 1,13 (1,07; 1,20)

Cmax 1,07 (0,97; 1,17)

C24 1,16 (1,09; 1,23)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI HIV: INHIBITORI AI

TRANSFERULUI CATENAR AL INTEGRAZEI

Dolutegravir ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(50 mg doză unică)/ ASC 0,98 (0,93; 1,04)elbasvir (50 mg o Cmax 0,97 (0,89; 1,05)dată pe zi)/ C24 0,98 (0,93; 1,03)grazoprevir (200 mg o dată pe ↔ Grazoprevirzi) ASC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

C24 0,86 (0,79; 0,93)↔ Dolutegravir

ASC 1,16 (1,00; 1,34)

Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

C24 1,14 (0,95; 1,36)

Raltegravir(400 mg doză ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.unică)/ elbasvir ASC 0,81 (0,57; 1,17)(50 mg doză unică) Cmax 0,89 (0,61; 1,29)

C24 0,80 (0,55; 1,16)↔ Raltegravir

ASC 1,02 (0,81; 1,27)

Cmax 1,09 (0,83; 1,44)

C12 0,99 (0,80; 1,22)(400 mg de două ↔ Grazoprevirori pe zi)/ ASC 0,89 (0,72; 1,09)grazoprevir Cmax 0,85 (0,62; 1,16)(200 mg o dată pe C24 0,90 (0,82; 0,99)zi) ↔ Raltegravir

ASC 1,43 (0,89; 2,30)

Cmax 1,46 (0,78; 2,73)

C12 1,47 (1,08; 2,00)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIEI HIV: ALTELE

Elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (combinație în doză fixă)elvitegravir ↑ Elbasvir Administrarea concomitentă cu(150 mg o dată pe ASC 2,18 (2,02; 2,35) ZEPATIER este contraindicată.zi)/ cobicistat Cmax 1,91 (1,77; 2,05)(150 mg o dată pe C24 2,38 (2,19; 2,60)zi)/ emtricitabină (200 mg o dată pe (inhibarea CYP3A și OATP1B)zi)/ fumarat de tenofovir disoproxil ↑ Grazoprevir(300 mg o dată pe ASC 5,36 (4,48; 6,43)zi)/elbasvir (50 mg Cmax 4,59 (3,70; 5,69)o dată pe zi)/ C24 2,78 (2,48; 3,11) grazoprevir (100 mg o dată pe (inhibarea CYP3A și OATP1B)zi) ↔ Elvitegravir

ASC 1,10 (1,00; 1,21)

Cmax 1,02 (0,93; 1,11)

C24 1,31 (1,11; 1,55)↔ Cobicistat

ASC 1,49 (1,42; 1,57)

Cmax 1,39 (1,29; 1,50)↔ Emtricitabină

ASC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)↔ Tenofovir

ASC 1,18 (1,13; 1,24)

Cmax 1,25 (1,14; 1,37)

C24 1,20 (1,15; 1,26)

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Atorvastatină(20 mg doză unică)/ ↑ Atorvastatină În condiţiile administrării concomitente cugrazoprevir ASC 3,00 (2,42; 3,72) ZEPATIER, doza zilnică de atorvastatină(200 mg o dată pe Cmax 5,66 (3,39; 9,45) nu trebuie să depăşească 20 mg.zi) (în principal ca urmare a inhibării BCRP lanivel intestinal)↔ Grazoprevir

ASC 1,26 (0,97; 1,64)

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

C24 1,11 (1,00; 1,23)(10 mg doză unică)/ ↑ Atorvastatinăelbasvir (50 mg o ASC 1,94 (1,63; 2,33)dată pe zi)/ Cmax 4,34 (3,10; 6,07)grazoprevir C24 0,21 (0,17; 0,26)(200 mg o dată pezi)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

Rosuvastatină(10 mg doză unică)/ ↑ Rosuvastatină În condițiile administrării concomitente cugrazoprevir ASC 1,59 (1,33; 1,89) ZEPATIER, doza zilnică de rosuvastatină(200 mg o dată pe Cmax 4,25 (3,25; 5,56) nu trebuie să depăşească 10 mg.zi) C24 0,80 (0,70; 0,91)(inhibarea BCRP la nivel intestinal)↔ Grazoprevir

ASC 1,16 (0,94; 1,44)

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

C24 0,93 (0,84; 1,03)(10 mg doză unică)/ ↑ Rosuvastatinăelbasvir (50 mg o ASC 2,26 (1,89; 2,69)dată pe zi)/ Cmax 5,49 (4,29; 7,04)grazoprevir C24 0,98 (0,84; 1,13)(200 mg o dată pezi) (inhibarea BCRP la nivel intestinal)↔ Elbasvir

ASC 1,09 (0,98; 1,21)

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

C24 0,96 (0,86; 1,08)↔ Grazoprevir

ASC 1,01 (0,79; 1,28)

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

C24 0,95 (0,87; 1,04)

Fluvastatină Interacţiunea nu a fost studiată. În condițiile administrării concomitente cu

Lovastatină Este de aşteptat: ZEPATIER, doza zilnică de fluvastatină,

Simvastatină ↑ Fluvastatină lovastatină sau simvastatină nu trebuie să(în principal ca urmare a inhibării BCRP la depășească 20 mg.nivel intestinal)↑ Lovastatină(inhibarea CYP3A)↑ Simvastatină(în principal ca urmare a inhibării BCRP lanivel intestinal și a inhibării CYP3A)

Pitavastatină ↔ Pitavastatină Nu este necesară ajustarea dozei.(1 mg doză unică)/ ASC 1,11 (0,91; 1,34)grazoprevir Cmax 1,27 (1,07; 1,52)(200 mg o dată pezi) ↔ Grazoprevir

ASC 0,81 (0,70; 0,95)

Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

C24 0,91 (0,82; 1,01)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

Pravastatină ↔ Pravastatină Nu este necesară ajustarea dozei.(40 mg doză unică)/ ASC 1,33 (1,09; 1,64)elbasvir (50 mg o Cmax 1,28 (1,05; 1,55)dată pe zi)/grazoprevir ↔ Elbasvir(200 mg o dată pe ASC 0,98 (0,93; 1,02)zi) Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,97 (0,92; 1,02)↔ Grazoprevir

ASC 1,24 (1,00; 1,53)

Cmax 1,42 (1,00; 2,03)

C24 1,07 (0,99; 1,16)

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină ↔ Elbasvir Administrarea concomitentă este(400 mg doză ASC 1,98 (1,84; 2,13) contraindicată.unică)/ elbasvir Cmax 1,95 (1,84; 2,07) (50 mg o dată pe C24 2,21 (1,98; 2,47) zi)/ grazoprevir (200 mg o dată pe ↑ Grazoprevirzi) ASC 15,21 (12,83; 18,04)

Cmax 17,00 (12,94; 22,34)

C24 3,39 (2,82; 4,09) (cauzată parţial de inhibarea OATP1B şi

CYP3A)↔ Ciclosporină

ASC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

C12 1,00 (0,92; 1,08)

Micofenolat mofetil ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(1000 mg doză ASC 1,07 (1,00; 1,14)unică)/ elbasvir Cmax 1,07 (0,98; 1,16) (50 mg o dată pe C24 1,05 (0,97; 1,14)zi)/ grazoprevir(200 mg o dată pe ↔ Grazoprevirzi) ASC 0,74 (0,60; 0,92)

Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

C24 0,97 (0,89; 1,06) ↔ Acid micofenolic

ASC 0,95 (0,87; 1,03)

Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

Prednison ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(40 mg doză unică)/ ASC 1,17 (1,11; 1,24)elbasvir (50 mg o Cmax 1,25 (1,16; 1,35) dată pe zi)/ C24 1,04 (0,97; 1,12)grazoprevir(200 mg o dată pe ↔ Grazoprevirzi) ASC 1,09 (0,95; 1,25)

Cmax 1,34 (1,10; 1,62)

C24 0,93 (0,87; 1,00)↔ Prednison

ASC 1,08 (1,00; 1,17)

Cmax 1,05 (1,00; 1,10) ↔ Prednisolon

ASC 1,08 (1,01; 1,16)

Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

Tacrolimus ↔ Elbasvir După inițierea administrării concomitente,(2 mg doză unică)/ ASC 0,97 (0,90; 1,06) este recomandată monitorizarea frecventă aelbasvir (50 mg o Cmax 0,99 (0,88; 1,10) concentrațiilor sanguine de tacrolimus,dată pe zi)/ C24 0,92 (0,83; 1,02) modificărilor funcției renale șigrazoprevir evenimentelor adverse asociate tacrolimus.(200 mg o dată pe ↔ Grazoprevir Deoarece concentrațiile plasmatice alezi) ASC 1,12 (0,97; 1,30) tacrolimus pot scădea corelat cu

Cmax 1,07 (0,83; 1,37) clearance-ul VHC, în timpul tratamentului

C24 0,94 (0,87; 1,02) poate fi necesară monitorizarea atentă șiajustarea potențială a dozei de tacrolimus.↑ Tacrolimus

ASC 1,43 (1,24; 1,64)

Cmax 0,60 (0,52; 0,69)

C12 1,70 (1,49; 1,94)(inhibarea CYP3A)

INHIBITOR DE KINAZĂ

Sunitinib Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a ZEPATIER

Este de aşteptat: cu sunitinib poate crește concentrațiile↑ sunitinib plasmatice de sunitinib, ceea ce conduce laun risc crescut de evenimente adverse(posibil ca urmare a inhibării BCRP la nivel asociate cu sunitinib. A se utiliza cuintestinal) precauție; poate fi necesară ajustarea dozeide sunitinib.

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

TRATAMENT DE SUBSTITUȚIE C U OPIOIDE

Buprenorfină/naloxonă(8 mg/2 mg doză ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.unică)/ elbasvir ASC 1,22 (0,98; 1,52)(50 mg doză unică) Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

C24 1,22 (0,99; 1,51)↔ Buprenorfină

ASC 0,98 (0,89; 1,08)

Cmax 0,94 (0,82; 1,08)

C24 0,98 (0,88; 1,09)↔ Naloxonă

ASC 0,88 (0,76; 1,02)

Cmax 0,85 (0,66; 1,09)(8-24 mg/2-6 mg o ↔ Grazoprevirdată pe zi)/ ASC 0,80 (0,53; 1,22)grazoprevir Cmax 0,76 (0,40; 1,44) (200 mg o dată pe C24 0,69 (0,54; 0,88) zi)↔ Buprenorfină

ASC 0,98 (0,81; 1,19)

Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

Metadonă(20-120 mg o dată ↔ R-metadonă Nu este necesară ajustarea dozei.pe zi)/ elbasvir ASC 1,03 (0,92; 1,15)(50 mg o dată pe zi) Cmax 1,07 (0,95; 1,20)

C24 1,10 (0,96; 1,26) ↔ S-metadonă

ASC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmax 1,09 (0,95; 1,25)

C24 1,20 (0,98; 1,47) (20-150 mg o dată ↔ R-metadonăpe zi)/ grazoprevir ASC 1,09 (1,02; 1,17)(200 mg o dată pe Cmax 1,03 (0,96; 1,11) zi)↔ S-metadonă

ASC 1,23 (1,12; 1,35)

Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol (EE)/Levonorgestrel (LNG)(0,03 mg EE/ ↔ EE Nu este necesară ajustarea dozei.0,15 mg LNG doză ASC 1,01 (0,97; 1,05)unică)/ elbasvir Cmax 1,10 (1,05; 1,16) (50 mg o dată pe zi) ↔ LNG

ASC 1,14 (1,04; 1,24)

Cmax 1,02 (0,95; 1,08) (0,03 mg EE/ ↔ EE0,15 mg LNG doză ASC 1,10 (1,05; 1,14)unică)/ grazoprevir Cmax 1,05 (0,98; 1,12) (200 mg o dată pezi) ↔ LNG

ASC 1,23 (1,15; 1,32)

Cmax 0,93 (0,84; 1,03)

Medicament în Efecte asupra concentrațiilor plasmatice Recomandare privind administrareafuncţie de aria ale medicamentului. concomitentă cu ZEPATIERterapeutică Raport mediu (interval de încredere90%) pentru ASC, Cmax, C12 sau C24(mecanism de interacţiune potenţial)

CHELATORI DE FOSFAT

Acetat de calciu ↔ Elbasvir Nu este necesară ajustarea dozei.(2668 mg doză ASC 0,92 (0,75; 1,14) unică)/ elbasvir Cmax 0,86 (0,71; 1,04) (50 mg doză unică)/ C24 0,87 (0,70; 1,09)grazoprevir (100 mg doză ↔ Grazoprevirunică) ASC 0,79 (0,68; 0,91)

Cmax 0,57 (0,40; 0,83)

C24 0,77 (0,61; 0,99)

Carbonat de ↔ Elbasvirsevelamer ASC 1,13 (0,94; 1,37) (2400 mg doză Cmax 1,07 (0,88; 1,29) unică)/ elbasvir C24 1,22 (1,02; 1,45)(50 mg doză unică)/grazoprevir ↔ Grazoprevir(100 mg doză ASC 0,82 (0,68; 0,99) unică) Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

C24 0,84 (0,71; 0,99)

SEDATIVE

Midazolam ↔ Midazolam Nu este necesară ajustarea dozei.(2 mg doză unică)/ ASC 1,34 (1,29; 1,39)grazoprevir Cmax 1,15 (1,01; 1,31) (200 mg o dată pezi)

STIMULENTE

Modafinil Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă este

Este de aşteptat: contraindicată.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(inducţia CYP3A sau gp-P)

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Dacă ZEPATIER se administrează concomitent cu ribavirină, acestei scheme de tratament combinat ise aplică informaţiile privind contracepţia, testele de sarcină, sarcina, alăptarea şi fertilitateacorespunzătoare ribavirinei (pentru informaţii suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilorprodusului pentru medicamentul administrat concomitent).

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbați și femei

Atunci când ZEPATIER este utilizat în asociere cu ribavirină, femeile aflate la vârsta fertilă saupartenerii de sex masculin ai acestora trebuie să utilizeze o măsură contraceptivă eficace în timpultratamentului şi pentru o perioadă de timp după încheierea acestuia.

Nu există studii adecvate şi bine controlate efectuate cu ZEPATIER la femeile gravide. Studiile laanimale nu au evidenţiat efecte dăunătoare referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Deoarece studiile la animale privind funcția de reproducere nu sunt întotdeauna predictive în ceea ceprivește răspunsul la om, ZEPATIER trebuie utilizat doar dacă beneficiul potenţial justifică risculpotenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă elbasvir sau grazoprevir şi metaboliţii acestora se excretă în laptele uman. Datelede farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia elbasvir şi grazoprevir în lapte.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

ZEPATIER având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date la om privind efectul elbasvir și grazoprevir asupra fertilității. Studiile laanimale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale elbasvir sau grazoprevir asupra fertilității, la niveluri deexpunere la elbasvir și grazoprevir mai mari decât expunerea obţinută la om în urma utilizării dozeirecomandate clinic (vezi pct. 5.3).

Nu este de așteptat ca ZEPATIER (administrat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină) să aibă unefect asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să fie informaţi căs-a observat apariţia fatigabilității în timpul tratamentului cu ZEPATIER (vezi pct. 4.8).

Siguranța tratamentului cu ZEPATIER a fost evaluată pe baza a 3 studii placebo-controlate și a7 studii clinice de fază 2 și 3 fără grup de control efectuate la aproximativ 2000 subiecți cu hepatită Ccronică şi boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză hepatică).

În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (mai mult de 10%) au fostfatigabilitatea și cefaleea. Mai puțin de 1% dintre subiecții tratați cu ZEPATIER în asociere sau nu curibavirină au prezentat reacţii adverse grave (durere abdominală, atac ischemic tranzitor și anemie).

Mai puțin de 1% dintre subiecții tratați cu ZEPATIER în asociere sau nu cu ribavirină au întreruptpermanent tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Frecvența reacţiilor adverse grave și întreruperiletratamentului din cauza reacţiilor adverse la subiecții cu ciroză hepatică compensată au fostcomparabile cu cele observate la subiecții fără ciroză hepatică.

Atunci când elbasvir/grazoprevir a fost studiat în asociere cu ribavirină, cele mai frecvente reacțiiadverse în cazul tratamentului combinat cu elbasvir/grazoprevir + ribavirină au fost în concordanță cuprofilul de siguranță cunoscut al ribavirinei.

Următoarele reacții adverse au fost identificate la pacienții cărora li s-a administrat ZEPATIER fărăasociere cu ribavirină timp de 12 săptămâni. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie declasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă suntdefinite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).

Tabelul 3: Reacţii adverse identificate în timpul utilizării ZEPATIER*

Frecvenţă Reacţii adverse

Frecvente scădere a apetitului

Frecvente insomnie, anxietate, depresie

Frecvenţă Reacţii adverse

Foarte frecvente cefalee

Frecvente amețeli

Frecvente greaţă, diaree, constipaţie, durere la niveluletajului abdominal superior, durereabdominală, xerostomie, vărsături

Frecvente prurit, alopecie

Frecvente artralgie, mialgie

Foarte frecvente fatigabilitate

Frecvente astenie, iritabilitate

*Pe baza datelor colectate de la pacienții tratați cu ZEPATIER timp de 12 săptămâni fără asociere cu ribavirină

Modificări ale valorilor testelor de laborator

Modificările parametrilor de laborator selectați sunt descrise în Tabelul 4.

Tabelul 4: Modificări ale valorilor testelor de laborator selectate, apărute în timpultratamentului

Parametrii de laborator ZEPATIER*

N=834n (%)

ALT (UI/l) 5,1-10,0 × LSVN† (Gradul 3) 6 (0,7%) >10,0 × LSVN (Gradul 4) 6 (0,7%)

Bilirubină totală (mg/dl) 2,6-5,0 × LSVN (Gradul 3) 3 (0,4%) >5,0 × LSVN (Gradul 4) 0

*Pe baza datelor colectate de la pacienții tratați cu ZEPATIER timp de 12 săptămâni fără asociere cu ribavirină†LSVN: Limita superioară a valorilor normale în funcție de laboratorul de testare.

Creşterile tardive ale valorilor serice ALT

În timpul studiilor clinice efectuate cu ZEPATIER în asociere sau nu cu ribavirină, indiferent dedurata tratamentului, <1% (13/1690) dintre subiecți au prezentat creşteri ale valorilor ALT până la depeste 5 ori mai mari decât LSVN, în general la 8 săptămâni de tratament sau ulterior (timp mediu dedebut 10 săptămâni, interval 6-12 săptămâni). Aceste creşteri tardive ale valorilor ALT au fost deobicei asimptomatice. Cele mai multe cazuri de creşteri tardive ale valorilor ALT s-au remis încondiţiile continuării tratamentului cu ZEPATIER sau după încheierea acestuia (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa creşterii tardive a valorilor ALT a fost mai mare la subiecții cu concentraţii plasmatice maimari de grazoprevir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2). Incidenţa creşterii tardive a valorilor ALT nu a fostinfluențată de durata tratamentului. Ciroza hepatică nu a fost un factor de risc pentru creșterea tardivăa valorilor ALT. Mai puțin de 1% dintre subiecții tratați cu ZEPATIER în asociere sau nu cu ribavirinăau prezentat în timpul tratamentului creşteri ale valorilor ALT >2,5-5 ori mai mari decât LSVN; nu auexistat întreruperi ale tratamentului din cauza acestor creșteri ale valorilor ALT.

Evaluarea privind siguranța administrării ZEPATIER la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani șipeste se bazează pe datele dintr-un studiu clinic de fază 2b, deschis, care a înrolat 22 pacienți care aufost tratați cu ZEPATIER timp de 12 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost în concordanță cucele observate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ZEPATIER la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Există experienţă limitată privind supradozajul cu ZEPATIER la om. Cea mai mare doză de elbasvir afost de 200 mg o dată pe zi timp de 10 zile și o doză unică de 800 mg. Cea mai mare doză degrazoprevir a fost de 1000 mg o dată pe zi timp de 10 zile și o doză unică de 1600 mg. În aceste studiila voluntari sănătoși, reacțiile adverse au fost similare ca frecvență și severitate cu cele raportate îngrupurile placebo.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptomede reacţii adverse şi instituit tratament simptomatic corespunzător.

Hemodializa nu elimină elbasvir sau grazoprevir. Nu este de așteptat ca elbasvir și grazoprevir să fieeliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică, antivirale cu acţiune directă, antiviralepentru tratamentul infecțiilor cu VHC, codul ATC: J05AP54.

ZEPATIER combină două medicamente antivirale cu acţiune directă, cu mecanisme de acțiunedistincte și profiluri de rezistență care nu se suprapun, pentru a acţiona ţintit asupra VHC în etapemultiple ale ciclului viral de viaţă.

Elbasvir este un inhibitor al NS5A a VHC, care este esenţială pentru replicarea ARN viral și pentruasamblarea virionului.

Grazoprevir este un inhibitor al proteazei NS3/4A a VHC, care este necesară pentru clivajul proteolitical poliproteinei codificate de VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A și

NS5B) şi este esenţială pentru replicarea virală. Într-o analiză biochimică, grazoprevir a inhibatactivitatea proteolitică a enzimelor proteazei NS3/4A recombinante din VHC genotipurile 1a, 1b, 3 şi4a, valorile concentraţiei inhibitorii (CI50) variind de la 4 la 690 pM.

Valorile concentrației eficiente 50% (CE50) a elbasvir și grazoprevir împotriva repliconilor cu lungimecompletă sau himerici care codifică secvenţe NS5A sau NS3 de la nivelul secvenţelor de referință șitulpinilor clinice sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Activitățile elbasvir și grazoprevir la nivelul secvenţelor de referință și tulpinilorclinice GT1a, GT1b și GT4 în celulele repliconului Elbasvir Grazoprevir

Referință CE50 nM

GT1a (H77) 0,004 0,4

GT1b (con 1) 0,003 0,5

GT4 (ED43) 0,0003 0,3

Tulpini clinice Valoarea mediană a CE50 (interval) nM

GT1a 0,005 (0,003 - 0,009)a 0,8 (0,4 - 5,1)d

GT1b 0,009 (0,005 - 0,01)b 0,3 (0,2 - 5,9)e

GT4 0,0007 (0,0002 - 34)c 0,2 (0,11 - 0,33)a

Număr de tulpini izolate testate: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Repliconii VHC cu sensibilitate redusă la elbasvir și grazoprevir au fost selectați în culturi celularepentru genotipurile 1a, 1b și 4.

Pentru elbasvir, în repliconii VHC genotipul 1a, substituțiile unice Q30D/E/H/R, L31M/V şi

Y93C/H/N de la nivelul NS5A au redus activitatea antivirală a elbasvir de 6-2000 ori. În repliconiigenotipului 1b, substituțiile unice L31F şi Y93H de la nivelul NS5A au redus activitatea antivirală aelbasvir de 17 ori. În repliconii genotipului 4, substituțiile unice L30S, M31V şi Y93H de la nivelul

NS5A au redus activitatea antivirală a elbasvir de 3-23 ori. În general, în cazul VHC genotipul 1a, 1bsau 4, combinaţiile de substituții asociate rezistenţei la elbasvir au redus suplimentar activitateaantivirală a elbasvir.

Pentru grazoprevir, în repliconii VHC genotipul 1a, substituțiile unice D168A/E/G/S/V de la nivelul

NS3 au redus activitatea antivirală a grazoprevir de 2-81 ori. În repliconii genotipului 1b, substituțiileunice F43S, A156S/T/V şi D168A/G/V de la nivelul NS3 au redus activitatea antivirală a grazoprevirde 3-375 ori. În repliconii genotipului 4, substituțiile unice D168A/V de la nivelul NS3 au redusactivitatea antivirală a grazoprevir de 110-320 ori. În general, în repliconii VHC genotipul 1a, 1b sau4, combinațiile de substituții asociate rezistenței la grazoprevir au redus suplimentar activitateaantivirală a grazoprevir.

Într-o analiză cumulată a subiecților trataţi cu scheme de tratament care conţineau elbasvir/grazoprevirsau elbasvir + grazoprevir în asociere sau nu cu ribavirină în studii clinice de fază 2 şi 3, analizeleprivind rezistenţa au fost efectuate pentru 50 subiecți care au prezentat eşec virusologic şi pentru careau fost disponibile date privind secvenţierea (6 cu eşec virusologic în timpul tratamentului, 44 curecidivă după terminarea tratamentului).

Substituțiile apărute în timpul tratamentului observate în populaţiile virale ale acestor subiecți înfuncție de genotipuri sunt prezentate în Tabelul 6. Substituțiile apărute în timpul tratamentului au fostdetectate la nivelul ambelor ținte din componenţa VHC asupra cărora acţionează medicamentul la23/37 (62%) subiecți cu genotipul 1a, 1/8 (13%) subiecți cu genotipul 1b și 2/5 (40%) subiecți cugenotipul 4.

Tabelul 6: Substituțiile de aminoacizi apărute în timpul tratamentului, observate în analizacumulată a schemelor de tratament cu ZEPATIER în asociere sau nu cu ribavirină, în cadrulstudiilor clinice de fază 2 și fază 3

Țintă Substituții de aminoacizi Genotipul 1a Genotipul 1b Genotipul 4apărute N=37 N=8 N=5% (n) % (n) % (n)

NS5A Oricare dintre următoarele 81% (30) 88% (7) 100% (5)substituții la nivelul NS5A:

M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y,

L/M31F/M/I/V, H/P58D,

Y93H/N/S

M/L28A/G/T/S 19% (7) 13% (1) 60% (3)

Q30H/K/Y 14% (5) -- --

Q30R 46% (17) -- --

L/M31M/F/I/V† 11% (4) 25% (2) 40% (2)

H/P58D‡ 5% (3) -- 20% (1)

Y93H/N/S 14% (5) 63% (5) 20% (1)

NS3 Oricare dintre următoarele 78% (29) 25% (2) 40% (2)substituții la nivelul NS3:

V36L/M, Y56F/H, V107I,

R155I/K, A156G/M/T/V, V158A,

D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

V36L/M 11% (4) -- --

Y56F/H 14% (5) 13% (1) --

V107I 3% (1) 13% (1) --

R155I/K 5% (2) -- --

A156T 27% (10) 13% (1) 20% (1)

A156G/V/M 8% (3) -- 60% (3)

V158A 5% (2) -- --

D168A 35% (13) -- 20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y 14% (5) -- 20% (1) V170I -- -- 20% (1)

*Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 28 sunt M (genotipul 1a) și L (genotipul 1b și genotipul 4a și4d).†Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 31 sunt L (genotipul 1a și genotipul 1b) și M (genotipul 4a și4d).‡Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 58 sunt H (genotipul 1a) și P (genotipul 1b și genotipul 4a și4d).

Elbasvir este activ in vitro împotriva substituțiilor M28V și Q30L de la nivelul NS5A în cazulgenotipului 1a, a substituțiilor L28M/V, R30Q, L31V, Y93C în cazul genotipului 1b și a substituţiei

M31V în cazul genotipului 4, care conferă rezistenţă la alți inhibitori ai NS5A. În general, altesubstituții de la nivelul NS5A care conferă rezistenţă la inhibitori ai NS5A pot conferi, de asemenea,rezistenţă la elbasvir. Substituțiile de la nivelul NS5A care conferă rezistenţă la elbasvir pot reduceactivitatea antivirală a altor inhibitori ai NS5A.

Grazoprevir este activ in vitro împotriva următoarelor substituții de la nivelul NS3 în cazulgenotipului 1a, care conferă rezistenţă la alţi inhibitori ai proteazei NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L,

T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Grazoprevir este activ in vitro împotriva următoarelor substituții de la nivelul NS3 în cazulgenotipului 1b, care conferă rezistenţă la alţi inhibitori ai proteazei NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R,

F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,

D168E/N/S, V170A/I/T. Unele substituții la nivelul A156 şi D168 al NS3 scad activitatea antivirală agrazoprevir, precum şi a altor inhibitori ai proteazei NS3/4A.

Substituțiile asociate cu rezistenţa la inhibitori ai NS5B nu afectează activitatea elbasvir saugrazoprevir.

Persistența substituțiilor asociate cu rezistenţa

Persistenţa substituțiilor de aminoacizi la nivelul NS5A şi respectiv al NS3, apărute în timpultratamentului cu elbasvir şi grazoprevir, a fost evaluată în studii de fază 2 și 3 efectuate la subiecțiinfectați cu genotipul 1 în cazul cărora virusul a prezentat substituţie asociată cu rezistenţa, apărută întimpul tratamentului, la nivelul țintei asupra căreia acționează medicamentul și pentru care au existatdate disponibile pe o perioadă de cel puțin 24 săptămâni după terminarea tratamentului, utilizândsecvențierea populațională (sau Sanger).

Populaţiile virale cu substituţii la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa, apărute în timpul tratamentului,au fost, în general, mai persistente decât cele cu substituţii la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa. Înrândul subiecților infectați cu genotipul 1a, substituţiile la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa aupersistat la niveluri detectabile la 95% (35/37) dintre subiecți la săptămâna 12 a monitorizării și la100% (9/9) dintre subiecții cu date disponibile la săptămâna 24 a monitorizării. În rândul subiecțilorinfectați cu genotipul 1b, substituţiile la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa au persistat la niveluridetectabile la 100% (7/7) dintre subiecți la săptămâna 12 a monitorizării și la 100% (3/3) dintresubiecții cu date disponibile la săptămâna 24 a monitorizării.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1a, substituţiile la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa aupersistat la niveluri detectabile la 31% (4/13) dintre subiecți la săptămâna 24 a monitorizării. În rândulsubiecților infectați cu genotipul 1b, substituţiile la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa au persistat laniveluri detectabile la 50% (1/2) dintre subiecți la săptămâna 24 a monitorizării.

Din cauza numărului limitat de subiecți infectați cu genotipul 4 cu substituţii la nivelul NS5A şi NS3asociate cu rezistenţa, apărute în timpul tratamentului, nu au putut fi stabilite tendinţele privindpersistenţa substituțiilor apărute în timpul tratamentului în cazul acestui genotip.

Nu este cunoscut impactul clinic pe termen lung al apariției sau persistenței virusului conținândsubstituţii asociate cu rezistenţa la ZEPATIER.

Efectul polimorfismelor VHC de la momentul iniţial asupra răspunsului la tratament

În analizele cumulate ale subiecților care au obținut RVS12 sau au îndeplinit criteriile pentru eşecvirusologic, au fost evaluate prevalența și impactul polimorfismelor NS5A (incluzând M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D și Y93C/H/N) și polimorfismelor NS3 (substituții în pozițiile 36,54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 și 175) care conferă reducerea de peste 5 ori aactivităţii antivirale a elbasvir și respectiv grazoprevir in vitro. Diferențele răspunsului la tratamentobservate la grupe specifice de pacienți, în funcție de schema de tratament, în prezența sau absența lamomentul inițial a polimorfismelor NS5A sau NS3 sunt prezentate pe scurt în Tabelul 7.

Tabelul 7: RVS la subiecții infectați cu GT1a, GT1b sau la cei infectați cu GT4 trataţi anterior,care prezintă polimorfisme NS5A sau NS3 la momentul inițial RVS12 în funcție de schema de tratament

ZEPATIER, 12 săptămâni ZEPATIER + RBV, 16 săptămâni Subiecți fără Subiecți cu Subiecți fără Subiecți cu

Grupe de polimorfisme polimorfisme polimorfisme

NS5A la polimorfismepacienți NS5A la NS5A la momentul NS5A lamomentul inițial* momentul inițial*inițial* momentul inițial*% (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N)

GT1a† 97% 53% 100% 100%(464/476) (16/30) (51/51) (4/4)

GT1b‡ 99% 92% (259/260) (36/39)

Subiecți fărăpolimorfisme Subiecți cu

NS3 la momentul polimorfisme NS3¶ la momentulinițial ¶ % (n/N) inițial % (n/N)

GT4 (trataţi 86% 100%anterior)♯ (25/29) (7/7)

*Polimorfismele NS5A (care conferă >5 ori pierdere a eficacității elbasvir) au inclus M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D și Y93C/H/N†În analizele cumulate, prevalența globală a subiecților infectați cu GT1a cu polimorfisme NS5A prezente lamomentul inițial a fost de 7% (55/825)‡În analizele cumulate, prevalența globală a subiecților infectați cu GT1b cu polimorfisme NS5A prezente lamomentul inițial a fost de 14% (74/540)¶Polimorfismele NS3 luate în considerare au fost orice substituţii de aminoacizi în poziţiile 36, 54, 55, 56, 80,107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 și 175.♯În analizele cumulate, prevalența globală a subiecților infectați cu GT4 cu polimorfisme NS3 prezente lamomentul inițial a fost de 19% (7/36)

Siguranţa şi eficacitatea elbasvir/grazoprevir (administrate concomitent sub forma unei combinații îndoză fixă; EBR/GZR) sau elbasvir + grazoprevir (administrate concomitent ca agenți individuali;

EBR + GZR) au fost evaluate în 8 studii clinice la adulți și 1 studiu clinic la adolescenți, efectuate laaproximativ 2000 subiecți (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Studii efectuate cu ZEPATIER

Studiu Populaţie Braţele de tratament din Detalii suplimentare dinstudiu şi durata studiu(Număr de subiecțitrataţi)

C-EDGE TN GT 1, 4, 6 * EBR/GZR* timp de Studiu placebo-controlat în cadrul(dublu-orb) NTA cu sau fără 12 săptămâni (N=316) căruia subiecții au fost randomizaţiciroză hepatică Placebo timp de într-un raport 3:1 pentru a li se

* 12 săptămâni (N=105) administra: EBR/GZR timp de12 săptămâni (grupul de tratamentimediat [GTI]) sau placebo timp de12 săptămâni urmat de tratamentdeschis cu EBR/GZR timp de12 săptămâni (grupul de tratamentamânat [GTA])

C-EDGE GT 1, 4, 6 * EBR/GZR timp de

COINFECTION NTA cu sau fără 12 săptămâni (N=218)(deschis) ciroză hepatică

Infecţieconcomitentă cu

VHC/HIV-1

C-SURFER GT 1 * EBR* + GZR* timp de Studiu placebo-controlat efectuat la(dublu-orb) NTA sau TA cu 12 săptămâni (N=122) subiecți cu boală renală cronicăsau fără ciroză Placebo timp de (BRC) în stadiul 4

* 2hepatică 12 săptămâni (N=113) (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m ) sau

Boală renală în stadiul 5(RFGe <15 ml/min/1,73 m2),cronică inclusiv subiecți în program dehemodializă. Subiecții au fostrandomizaţi într-un raport 1:1 înunul dintre următoarele grupuri detratament: EBR + GZR timp de12 săptămâni (GTI) sau placebotimp de 12 săptămâni urmat detratament deschis cu EBR/GZRtimp de 12 săptămâni (GTA). Înplus, la 11 subiecți s-a administrattratament deschis cu EBR + GZRtimp de 12 săptămâni (braţul deevaluare intensivă a profiluluifarmacocinetic [FC]).

Studiu Populaţie Braţele de tratament din Detalii suplimentare dinstudiu şi durata studiu(Număr de subiecțitrataţi)

C-WORTHY GT 1, 3 * EBR* + GZR* timp de Studiu cu mai multe braţe de(deschis) NTA cu sau fără 8, 12 sau 18 săptămâni tratament, cu mai multe etape.

ciroză hepatică (N=31, 136 şi respectiv Subiecții cu infecţie cu GT 1b fără

TA fără răspuns 63) ciroză hepatică au fost randomizaţila tratament, cu într-un raport 1:1 pentru a li se

* EBR* + GZR* + administra EBR + GZR în asocieresau fără ciroză RBV† timp de 8, 12 sau nu cu RBV timp dehepatică sau 18 săptămâni 8 săptămâni.

NTA cu infecţie (N=60, 152 şi respectiv Subiecții NTA cu infecţie cu GT 3concomitentă cu 65) fără ciroză hepatică au fost

VHC/HIV-1 fără randomizați pentru a li seciroză hepatică administra EBR + GZR și RBVtimp de 12 sau 18 săptămâni.

Subiecții NTA cu infecție cu GT 1,cu sau fără ciroză hepatică (cu saufără infecţie concomitentă cu

VHC/HIV-1) sau care nu aurăspuns la tratamentul cupeg-IFN + RBV, au fostrandomizați pentru a li seadministra EBR + GZR în asocieresau nu cu RBV timp de 8, 12 sau18 săptămâni.

C-SCAPE GT 4, 6 * EBR* + GZR* timp de Subiecții au fost randomizaţi(deschis) NTA fără ciroză 12 săptămâni (N=14) într-un raport 1:1 în brațelehepatică studiului.

* EBR* + GZR* +

RBV† timp de12 săptămâni (N=14)

C-EDGE TE GT 1, 4, 6 * EBR/GZR timp de 12 Subiecții au fost randomizaţi(deschis) TA cu sau fără sau 16 săptămâni într-un raport 1:1:1:1 în brațeleciroză hepatică și (N=105 şi respectiv studiului.

cu sau fără 105)infecţie * EBR/GZR + RBV†concomitentă cu timp de 12 sau

VHC/HIV-6 săptămâni (N=104și respectiv 106)

C-SALVAGE GT 1 * EBR* + GZR* + Subiecților cu eşec la tratamentul(deschis) TA cu schemă de RBV† timp de anterior cu boceprevir, simeprevirtratament 12 săptămâni (N=79) sau telaprevir în combinaţie cuincluzând peg-IFN + RBV li s-a administratinhibitor al EBR + GZR în asociere cu RBV‡ timp de 12 săptămâni.proteazei VHCcu sau fărăciroză hepatică

Studiu Populaţie Braţele de tratament din Detalii suplimentare dinstudiu şi durata studiu(Număr de subiecțitrataţi)

C-EDGE GT 1, 4, 6 * EBR/GZR timp de Studiu placebo-controlat în cadrul

COSTAR NTA cu sau fără 12 săptămâni (N=201) căruia subiecții au fost randomizaţi(dublu-orb) ciroză hepatică Placebo timp de într-un raport 2:1 pentru a li se

*

Tratament cu 12 săptămâni (N=100) administra EBR/GZR timp deagonist opioid 12 săptămâni (GTI) sau placebotimp de 12 săptămâni urmat detratament deschis cu EBR/GZRtimp de 12 săptămâni (GTA).

Subiecții nu au fost excluși sauretrași din studiu pe baza unuirezultat pozitiv la testele privindprezența medicamentului în urină.

MK-5172A-079 GT 1, 4 * EBR/GZR timp de Studiu non-randomizat, cu un(deschis) subiecți 12 săptămâni (N=22) singur braţ, deschis, efectuat laadolescenți NTA subiecți adolescenți netratațisau TA anterior sau trataţi anterior,incluzând 22 subiecți cu vârsta de12 ani până la mai puțin de 18 ani,cu hepatită C cronică (HCC) cuinfecţie cu GT 1 sau 4, fără cirozăhepatică, cărora li s-a administrat

EBR/GZR timp de 12 săptămâni.

GT = Genotip

NTA = Netratați anterior

TA = Trataţi anterior (cu eșec la tratamentul anterior cu interferon [IFN] sau peginterferon alfa [peg-IFN] înasociere sau nu cu ribavirină (RBV) sau cu intoleranță la tratamentul anterior)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = administrate concomitent sub forma uneicombinații în doză fixă; EBR + GZR = administrate concomitent ca agenți individuali separați†RBV a fost administrată în doză zilnică totală de 800 mg până la 1400 mg în funcție de greutatea corporală(vezi pct. 4.2)‡ Cu eșec la tratamentul anterior cu boceprevir, telaprevir sau simeprevir în combinație cu peg-IFN + RBV

Răspunsul virusologic susţinut (RVS) a fost criteriul final principal în toate studiile şi a fost definit cavalori ale ARN VHC sub limita inferioară de detectabilitate (LID: ARN VHC 15 UI/ml cu excepția

C-WORTHY și C-SCAPE [ARN VHC 25 UI/ml]) la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului(RVS12).

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1b/1 alte subtipuri, vârsta mediană a fost de 55 ani (interval:22 până la 82); 61% au fost bărbați; 60% au fost caucazieni; 20% au fost de rasă neagră sauafro-americani; 6% au fost de origine hispanică sau latino; 82% au fost subiecți netratați anterior; 18%au fost subiecți tratați anterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 26 kg/m2; 64%au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 22% au avut ciroză hepatică; 71% auavut alele non-C/C IL28B (CT sau TT); 18% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 1b tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de12 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: RVS la subiecții¶ infectați cu genotipul 1b†

Caracteristici iniţiale RVS EBR în asociere cu GZR timp de 12 săptămâni(N=312)

RVS total 96% (301/312)

Rezultat pentru subiecţii fără RVS Eşec virusologic în timpul tratamentului* 0% (0/312) Recidivă 1% (4/312) Altul‡ 2% (7/312)

RVS în funcţie de existența cirozei hepatice Fără ciroză hepatică 95% (232/243) Cu ciroză hepatică 100% (69/69)†Include patru subiecți infectați cu subtipuri ale genotipului 1 diferite de 1a sau 1b.¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY și C-SURFER.

*Include subiecți cu recădere virusologică.‡Altul include subiecți care au întrerupt participarea la studiu din cauza unui eveniment advers, a pierderii dinurmărire sau a retragerii voluntare din studiu.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1a, vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 19 până la 76);71% au fost bărbați; 71% au fost caucazieni; 22% au fost de rasă neagră sau afro-americani; 9% aufost de origine hispanică sau latino; 74% au fost subiecți netratați anterior; 26% au fost subiecți tratațianterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 27 kg/m2; 75% au avut valori ale

ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 23% au avut ciroză hepatică; 72% au avut alelenon-C/C IL28B (CT sau TT); 30% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 1a, tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de12 săptămâni sau cu elbasvir/grazoprevir în asociere cu ribavirină timp de 16 săptămâni suntprezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: RVS la subiecții¶ infectați cu genotipul 1a

Caracteristici iniţiale RVS

EBR în asociere cu GZR EBR în asociere cu GZR +

RBV 12 săptămâni 16 săptămâni

N=519 N=58

RVS total 93% (483/519) 95% (55/58)

Rezultat pentru subiecţii fără RVS

Eşec virusologic în timpul

* 1% (3/519) 0% (0/58)tratamentului Recidivă 4% (23/519) 0% (0/58) Altul‡ 2% (10/519) 5% (3/58)

RVS în funcţie de existența cirozei hepatice Fără ciroză hepatică 93% (379/408) 92% (33/36) Cu ciroză hepatică 94% (104/111) 100% (22/22)

RVS în funcţie de prezenţa la momentul inițial a polimorfismelor NS5A associate cu rezisteța†, § Absente 97% (464/476) 100% (51/51) Prezente 53% (16/30) 100% (4/4)

RVS în funcţie de valorile ARN VHC iniţiale <=800000 UI/ml 98% (135/138) 100% (9/9) >800000 UI/ml 91% (348/381) 94% (46/49)¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY și C-SURFER.

*Include subiecți cu recădere virusologică.‡Altul include subiecți care au întrerupt participarea la studiu din cauza unui eveniment advers, a pierderii dinurmărire sau a retragerii voluntare din studiu.†Include subiecți cu date privind secvenţierea disponibile la momentul inițial și care fie au obținut RVS12, fie auîndeplinit criteriile pentru eşec virusologic.§Polimorfisme NS5A în cazul GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D și Y93C/H/N.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 4, vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 28 până la 75);66% au fost bărbați; 88% au fost caucazieni; 8% au fost de rasă neagră sau afro-americani; 11% aufost de origine hispanică sau latino; 77% au fost subiecți netratați anterior; 23% au fost subiecți tratațianterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 25 kg/m2; 56% au avut valori ale

ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 22% au avut ciroză hepatică; 73% au avut alelenon-C/C IL28B (CT sau TT); 40% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 4, tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de12 săptămâni sau cu elbasvir/grazoprevir în asociere cu ribavirină timp de 16 săptămâni suntprezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11: RVS la subiecții¶ infectați cu genotipul 4

Caracteristici iniţiale RVS

EBR în asociere cu GZR EBR în asociere cu GZR +

RBV12 săptămâni 16 săptămâni

N=65 N=8

RVS total 94% (61/65) 100% (8/8)

Rezultat pentru subiecţii fără RVS

Eşec virusologic în timpul0% (0/65) 0% (0/8)tratamentului* Recidivㆠ3% (2/65) 0% (0/8) Altul‡ 3% (2/65) 0% (0/8)

RVS în funcţie de existența cirozei hepatice Fără ciroză hepatic㧠96% (51/53) 100% (4/4) Cu ciroză hepatică 83% (10/12) 100% (4/4)

RVS în funcţie de valorile ARN VHC iniţiale <=800000 UI/ml‡ 93% (27/29) 100% (3/3) >800000 UI/ml† 94% (34/36) 100% (5/5)¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE și C-SCAPE.

*Include subiecți cu recădere virusologică.†Ambele cazuri de recidivă au avut valori ale ARN VHC iniţiale >800000 UI/ml.‡Ambii subiecți care nu au reușit să obțină RVS din alte motive decât eşecul virusologic au avut valori ale

ARN VHC iniţiale <=800000 UI/ml.§Include 1 subiect cu existența cirozei hepatice 'necunoscută” în studiul C-SCAPE.

Studiu clinic efectuat la subiecți cu HCC cu genotipul 1, cu boală renală cronică în stadiu avansat

În studiul C-SURFER, RVS total a fost obţinut la 94% (115/122) dintre subiecții cărora li s-aadministrat EBR + GZR timp de 12 săptămâni.

Eficacitatea ZEPATIER a fost evaluată într-un studiu clinic deschis efectuat la 22 subiecți adolescențicu vârsta de 12 ani până la mai puțin de 18 ani, cărora li s-a administrat ZEPATIER timp de12 săptămâni. Subiecții infectați cu VHC GT1a cu una sau mai multe substituţii la nivelul

NS5A asociate cu rezistența, prezente la momentul inițial, au fost excluși de la participarea la studiu.

În cadrul acestui studiu, subiecți netratați anterior sau trataţi anterior, cu vârsta de 12 ani până la maipuțin de 18 ani, cu HCC cu genotipul 1 sau 4, fără ciroză hepatică, au fost tratați cu ZEPATIER timpde 12 săptămâni. Vârsta mediană a fost de 13,5 ani (interval: 12 până la 17); 50% au fost de sexfeminin; 95% au fost caucazieni; intervalul de greutate corporală a fost de 28,1 kg până la 96,5 kg;95,5% au avut genotipul 1 și 4,5% au avut genotipul 4; 63,6% au fost netratați anterior, 36,4% au fosttratați anterior; 45,5% au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml. Rata globală

RVS12 a fost de 100% (22/22). Siguranța, datele farmacocinetice și eficacitatea observate în aceststudiu au fost comparabile cu cele observate la adulți.

După administrarea elbasvir/grazoprevir la subiecţi infectați cu VHC, concentraţiile plasmaticemaxime de elbasvir survin după o durată mediană a Tmax de 3 ore (interval de 3 până la 6 ore);concentraţiile plasmatice maxime de grazoprevir survin după o durată mediană a Tmax de 2 ore(interval de 30 minute până la 3 ore). Pentru elbasvir, biodisponibilitatea absolută este estimată a fi de32%. Pentru grazoprevir, biodisponibilitatea absolută după administrarea unei doze unice de 200 mg avariat între 15-27%, iar după administrarea unor doze repetate de 200 mg a variat între 20-40%.

Raportat la administrarea în condiții de repaus alimentar, administrarea unei doze unice de elbasvir/grazoprevir cu o masă cu un conţinut ridicat de grăsimi (900 kcal, 500 kcal din grăsimi) lasubiecți sănătoşi a determinat scăderi de aproximativ 11% şi respectiv 15% ale ASC0-inf şi Cmax pentruelbasvir şi creşteri de aproximativ 1,5 şi respectiv 2,8 ori ale ASC0-inf şi Cmax pentru grazoprevir.

Aceste diferenţe asociate expunerii la elbasvir şi grazoprevir nu sunt relevante din punct de vedereclinic; prin urmare, elbasvir/grazoprevir poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Proprietăţile farmacocinetice ale elbasvir sunt similare la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu

VHC. Nivelurile de expunere la grazoprevir administrat oral sunt de aproximativ 2 ori mai mari lasubiecţii infectaţi cu VHC comparativ cu subiecţii sănătoşi. Pe baza modelului de farmacocineticăpopulaţională efectuat la subiecţi infectaţi cu VHC, fără ciroză hepatică, media geometrică a valorilor

ASC0-24 şi Cmax pentru elbasvir utilizat în doză de 50 mg, la starea de echilibru, a fost de 2180 nM*orăşi respectiv 137 nM, iar media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmax pentru grazoprevir utilizat îndoză de 100 mg, la starea de echilibru, a fost de 1860 nM*oră şi respectiv 220 nM. După administrarea elbasvir/grazoprevir o dată pe zi la subiecţi infectaţi cu VHC, concentraţiile plasmatice de elbasvir şigrazoprevir la starea de echilibru au fost atinse în interval de aproximativ 6 zile.

Elbasvir şi grazoprevir se leagă în proporţie mare (>99,9% şi respectiv 98,8%) de proteineleplasmatice umane. Atât elbasvir, cât şi grazoprevir se leagă de albumina serică umană şi deglicoproteina acidă 1. Legarea de proteina plasmatică nu este modificată semnificativ la pacienţii cuinsuficienţă renală sau hepatică.

La subiecţii infectați cu VHC, media geometrică a timpului aparent de înjumătăţire prin eliminare(media geometrică % pentru coeficientul de variaţie) este de aproximativ 24 (24%) ore pentru elbasvirîn doză de 50 mg şi de aproximativ 31 (34%) ore pentru grazoprevir în doză de 100 mg.

Elbasvir şi grazoprevir sunt eliminate parţial prin metabolizare oxidativă, în principal pe calea

CYP3A. În plasma umană nu au fost identificați metaboliţi circulanţi ai elbasvir sau grazoprevir.

Calea principală de eliminare a elbasvir şi grazoprevir este prin materiile fecale, doza radiomarcatăfiind recuperată în materiile fecale aproape în totalitate (>90%), comparativ cu <1% în urină.

Parametrii farmacocinetici ai elbasvir au fost aproximativ proporţionali cu doza pentru intervalul dedoze 5-100 mg administrate o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai grazoprevir au crescut mai multdecât proporţional cu doza pentru intervalul de doze 10-800 mg administrate o dată pe zi la subiecţiinfectați cu VHC.

La subiecții neinfectați cu VHC cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2), care nu seaflau în program de dializă, valorile ASC pentru elbasvir şi grazoprevir au fost crescute cu 86% șirespectiv 65% comparativ cu subiecții neinfectați cu VHC cu funcţie renală normală(RFGe >80 ml/min/1,73 m2). La subiecții neinfectați cu VHC cu insuficienţă renală severă, dependențide dializă, valorile ASC pentru elbasvir şi grazoprevir nu au fost modificate comparativ cu subiecții cufuncţie renală normală. Concentraţiile de elbasvir nu au fost cuantificabile în probele de dializat. Încadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore, mai puţin de 0,5% grazoprevir a fost recuperat îndializat.

În analiza de farmacocinetică populațională efectuată la pacienți infectați cu VHC, ASC pentruelbasvir şi grazoprevir au fost cu 25% și respectiv 10% mai mari la pacienții dependenţi de dializă şicu 46% și respectiv 40% mai mari la pacienții nedependenţi de dializă cu insuficienţă renală severăcomparativ cu ASC pentru elbasvir şi grazoprevir la pacienții fără insuficienţă renală severă.

La subiecţii neinfectaţi cu VHC cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A conform clasificării

Child-Pugh [CP-A], scor 5-6), ASC0-inf pentru elbasvir a fost scăzută cu 40% și ASC0-24 pentrugrazoprevir la starea de echilibru a fost crescută cu 70% comparativ cu subiecții sănătoși similari.

La subiecţii neinfectaţi cu VHC cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B conform clasificării

Child-Pugh [CP-B], scor 7-9) și insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh[CP-C], scor 10-15), ASC pentru elbasvir a scăzut cu 28% și respectiv 12%, în timp ce ASC0-24 pentrugrazoprevir la starea de echilibru a fost crescută de 5 ori și respectiv 12 ori, comparativ cu subiecțiisănătoși similari (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Analizele de farmacocinetică populațională efectuate la pacienți infectați cu VHC din cadrul studiilorde fază 2 și 3 au demonstrat că ASC0-24 pentru grazoprevir la starea de echilibru a crescut cuaproximativ 65% la pacienții infectați cu VHC cu ciroză hepatică compensată (toți cu CP-A)comparativ cu pacienții infectați cu VHC fără ciroză hepatică, în timp ce ASC pentru elbasvir la stareade echilibru a fost similară (vezi pct. 4.2).

Datele farmacocinetice pentru elbasvir și grazoprevir au fost evaluate la 22 subiecți adolescenți cuvârsta de 12 ani și peste, cărora li s-a administrat o doză zilnică de ZEPATIER (elbasvir50 mg/grazoprevir 100 mg). Nivelurile de expunere la elbasvir și grazoprevir la subiecții adolescențiau fost comparabile cu cele observate la adulți.

La subiecții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmaxpentru elbasvir utilizat în doză de 50 mg, la starea de echilibru, a fost de 2410 nM*oră şi respectiv190 nM, iar media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmax pentru grazoprevir utilizat în doză de100 mg, la starea de echilibru, a fost de 1450 nM*oră şi respectiv 246 nM.

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir șigrazoprevir sunt cu 16% și respectiv 45% mai mari la subiecții cu vârsta ≥65 ani comparativ cusubiecții cu vârsta mai mică de 65 ani. Aceste modificări nu sunt relevante din punct de vedere clinic;prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de vârstă (vezi pct. 4.2și 4.4).

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir șigrazoprevir sunt cu 50% și respectiv 30% mai mari la femei comparativ cu bărbați. Aceste modificărinu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei deelbasvir/grazoprevir în funcție de sex (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală/Indice de masă corporală (IMC)

În analizele de farmacocinetică populaţională, nu a existat niciun efect al greutății corporale asupraprofilului farmacocinetic al elbasvir. Se estimează că valoarea ASC pentru grazoprevir este cu 15%mai mare la un subiect cu greutatea de 53 kg comparativ cu un subiect cu greutatea de 77 kg. Aceastămodificare nu este relevantă din punct de vedere clinic pentru grazoprevir. Prin urmare, nu serecomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de greutate corporală/IMC (vezi pct. 4.4).

Rasă/origine etnică

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir şigrazoprevir sunt cu 15% şi respectiv 50% mai mari la persoanele de origine asiatică comparativ cucele de rasă caucaziană. Estimările de farmacocinetică populațională ale expunerii la elbasvir șigrazoprevir au fost comparabile între persoanele de rasă caucaziană și cele de rasăneagră/afro-americani. Aceste modificări nu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nuse recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de rasă/origine etnică (vezi pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionalefarmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea șitoxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării efectuate cu grazoprevir sau elbasvir. Înstudiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă deexpunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Nu au fost efectuate studiide evaluare a carcinogenităţii pentru grazoprevir și elbasvir.

Dezvoltare embrio-fetală și post-natală

Elbasvir a fost administrat la șobolani și iepuri, fără a provoca efecte adverse asupra dezvoltăriiembrio-fetale sau post-natale în doze de până la doza maximă testată (la şobolani şi iepuri expunerea afost de aproximativ 9 ori şi respectiv 17 ori mai mare decât nivelul de expunere la om). S-a demonstratcă elbasvir traversează placenta la șobolani și iepuri. Elbasvir a fost excretat în laptele femelelor deşobolani care alăptau în concentraţii de 4 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice materne.

Grazoprevir a fost administrat la șobolani și iepuri, fără a provoca efecte adverse asupra dezvoltăriiembrio-fetale sau post-natale în doze de până la doza maximă testată (la şobolani şi iepuri expunerea afost de aproximativ 79 ori şi respectiv 39 ori mai mare decât nivelul de expunere la om). S-ademonstrat că grazoprevir traversează placenta la șobolani și iepuri. Grazoprevir a fost excretat înlaptele femelelor de şobolani care alăptau în concentraţii <1 ori mai mici decât concentraţiileplasmatice materne.

Laurilsulfat de sodiu

Vitamina E - polietilenglicol succinat

Copovidonă

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Clorură de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan

Triacetină

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Ceară Carnauba

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajuloriginal până la utilizare pentru a fi protejat de umiditate.

Comprimatele sunt ambalate într-o cutie care conţine două (2) carduri din carton, fiecare cardconţinând (2) blistere din aluminiu cu 7 comprimate sigilate într-un card de carton, numărul total fiindde 28 comprimate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/16/1119/001

Data primei autorizări: 22 iulie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 06 mai 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.