ZEPATIER 50mg / 100mg filmtabletten merkblatt medikamente

ZEPATIER 50 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Elbasvir und 100 mg Grazoprevir.

Jede Filmtablette enthält 87,02 mg Lactose (als Monohydrat) und 69,85 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Beige, ovale Tablette mit den Abmessungen 21 mm × 10 mm, die auf der einen Seite mit '770“geprägt und auf der anderen Seite glatt ist.

ZEPATIER wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen, Jugendlichenund Kindern ab einem Alter von 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 30 kgangewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur Hepatitis-C-Virus(HCV)-Genotyp-spezifischen Aktivität siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit ZEPATIER sollte nur von Ärzten begonnen und überwacht werden, die

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C haben.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette einmal täglich.

Die empfohlenen Dosierungen und die empfohlene Behandlungsdauer sind in Tabelle 1 aufgeführt(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene ZEPATIER-Therapie für die Behandlung der chronischen Hepatitis C-

Infektion bei Patienten mit bzw. ohne kompensierte Zirrhose (nur Child-Pugh A)

HCV-Genotyp Behandlung und Behandlungsdauer1a ZEPATIER über 12 Wochen

Eine Behandlung mit ZEPATIER über 16 Wochen plus

RibavirinA zur Senkung des Risikos eines Therapieversagenssollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer

Ausgangsviruslast > 800.000 IE/ml und/oder dem Vorliegenbestimmter NS5A-RAVs, die die Elbasvir-Aktivität ummindestens den Faktor 5 verringern (siehe Abschnitt 5.1).

1b ZEPATIER über 12 Wochen4 ZEPATIER über 12 Wochen

Eine Behandlung mit ZEPATIER über 16 Wochen plus

RibavirinA zur Senkung des Risikos eines Therapieversagenssollte bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast > 800.000 IE/mlin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

A In den klinischen Studien für Erwachsene wurde Ribavirin gewichtsadaptiert dosiert (< 66 kg = 800 mg/Tag;66 - 80 kg = 1.000 mg/Tag; 81 - 105 kg = 1.200 mg/Tag; > 105 kg = 1.400 mg/Tag) und die Tagesdosis aufzwei Dosen verteilt, die zusammen mit Nahrung eingenommen wurden.

Konkrete Dosierungsanweisungen zu Ribavirin, u. a. zu Dosisanpassungen, finden sich in der

Fachinformation zu Ribavirin.

Der Patient ist darüber zu informieren, dass im Falle eines Erbrechens innerhalb von 4 Stunden nach

Einnahme der Dosis eine weitere Tablette spätestens 8 Stunden vor Gabe der nächsten Dosiseingenommen werden kann. Tritt das Erbrechen später als 4 Stunden nach Einnahme der Dosis auf, istkeine weitere Dosis erforderlich.

Wurde die Einnahme einer Dosis von ZEPATIER versäumt und sind noch keine 16 Stunden seit derüblichen Einnahme von ZEPATIER vergangen, ist der Patient anzuweisen, ZEPATIER sobald wiemöglich einzunehmen und die nächste Dosis von ZEPATIER zum vorgesehenen Zeitpunkteinzunehmen. Sind mehr als 16 Stunden seit der üblichen Einnahme von ZEPATIER vergangen, istder Patient anzuweisen, die versäumte Dosis NICHT einzunehmen, sondern die nächste Dosis gemäßdes vorgesehenen Dosierungsplans einzunehmen. Der Patient ist darauf hinzuweisen, keine doppelte

Dosis einzunehmen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von ZEPATIER erforderlich (siehe Abschnitte 4.4. und5.2).

Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease [ESRD])

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung von ZEPATIER erforderlich. Dies trifft auch auf Patienten mit Hämodialyse- oder

Peritonealdialysepflicht zu (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. ZEPATIER ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZEPATIER bei Lebertransplantatempfängern ist bisher nochnicht erwiesen.

Bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg ist keine

Dosisanpassung von ZEPATIER erforderlich (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZEPATIER bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichterwiesen.

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren des organischen Anionen-Transportpolypeptids 1B(Organic Anion Transporting Polypeptide 1B; OATP1B), wie z. B. Rifampicin, Atazanavir,

Darunavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir, Cobicistat oder Ciclosporin (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) oder P-Glykoprotein (P-gp), wie z. B. Efavirenz, Phenytoin, Carbamazepin, Bosentan, Etravirin, Modafinil oder Johanniskraut(Hypericum perforatum) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

ALT-Erhöhungen

Die Rate an späten ALT-Erhöhungen unter der Behandlung steht in direktem Zusammenhang zur

Plasmaexposition gegenüber Grazoprevir. In klinischen Studien zu ZEPATIER mit oder ohne

Ribavirin wurde bei < 1 % der Patienten eine ALT-Erhöhung ausgehend von den Normalwerten ummehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8.). Höhere Ratenan späten ALT-Erhöhungen traten bei Frauen (2 % [11/652]), Asiaten (2 % [4/165]) und Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren (2 % [3/187]) auf (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2). Diese späten ALT-

Erhöhungen fanden sich im Allgemeinen in oder nach Behandlungswoche 8.

Laboruntersuchungen zur Leberfunktion sind vor der Therapie, in Behandlungswoche 8 sowie beiklinischer Indikation durchzuführen. Bei Patienten, die 16 Wochen lang behandelt werden, ist eineweitere Laboruntersuchung der Leberfunktion in Behandlungswoche 12 durchzuführen.

* Patienten sind anzuweisen, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, falls Müdigkeit,

Schwächegefühl, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder Stuhlverfärbungauftreten.

* Ein Absetzen von ZEPATIER ist in Betracht zu ziehen, wenn die ALT-Spiegel nachweislichdas 10-Fache der ONG überschreiten.

* ZEPATIER ist abzusetzen, wenn eine ALT-Erhöhung mit Zeichen oder Symptomen einer

Leberentzündung oder Erhöhungen von konjugiertem Bilirubin, alkalischer Phosphatase oderder International Normalised Ratio (INR) einhergeht.

Genotypspezifische Aktivität

Die Wirksamkeit von ZEPATIER ist bei den HCV-Genotypen 2, 3, 5 und 6 nicht gezeigt worden. Die

Anwendung von ZEPATIER wird bei mit diesen Genotypen infizierten Patienten nicht empfohlen.

Behandlung nach Therapieversagen

Die Wirksamkeit von ZEPATIER bei Patienten mit einer bereits vorangegangenen Behandlung mit

ZEPATIER oder anderen Arzneimitteln derselben Arzneimittelklasse (NS5A- oder NS3/4A-Hemmer,mit Ausnahme von Telaprevir, Simeprevir, Boceprevir) ist nicht gezeigt worden (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER und OATP1B-Inhibitoren ist kontraindiziert, da sie zueinem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER und Induktoren von CYP3A oder P-gp istkontraindiziert, da sie zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und

Grazoprevir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen kann(siehe Abschnitte pct. 4.3, 4.5 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die

Konzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

HCV/HBV(Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlungdurchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierungund sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikationvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

ZEPATIER ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht angezeigt.

ZEPATIER enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

ZEPATIER enthält 69,85 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 3,5 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Mögliche Beeinflussung von ZEPATIER durch andere Arzneimittel

Grazoprevir ist ein Substrat von OATP1B-Transportern. Die gleichzeitige Anwendung von

ZEPATIER mit Arzneimitteln, die OATP1B-Transporter hemmen, ist kontraindiziert, da sie zu einemsignifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen kann (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Elbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von

Induktoren von CYP3A oder P-gp mit ZEPATIER ist kontraindiziert, da sie die

Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir verringern und so zu einer vermindertentherapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit starken CYP3A-Inhibitoren führt zu einer

Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir und wird nicht empfohlen (siehe

Tabelle 2 und Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER und P-gp-Inhibitorenbeeinflusst die Plasmakonzentration von ZEPATIER vermutlich nur minimal.

Die Möglichkeit, dass Grazoprevir ein Substrat des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist,kann nicht ausgeschlossen werden.

Mögliche Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zepatier

Beim Menschen inhibieren Elbasvir und Grazoprevir im Darm den Arzneimitteltransporter BCRP,was zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Substrate von BCRPführen kann. Elbasvir ist in vitro kein Inhibitor von CYP3A und Grazoprevir ist beim Menschen nurein schwacher Inhibitor von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung mit Grazoprevir führte nicht zueinem klinisch relevanten Anstieg der Exposition an Substraten von CYP3A. Daher muss die

Dosierung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit ZEPATIER nicht angepasstwerden.

Elbasvir ist beim Menschen ein geringfügiger Inhibitor von intestinalem P-gp und führt nicht zu einemklinisch relevanten Anstieg der Konzentration an Digoxin (einem P-gp-Substrat); die Plasma-AUCsteigt lediglich um 11 % an.

In-vitro-Daten zeigen, dass Grazoprevir kein Inhibitor von P-gp ist. Elbasvir und Grazoprevir sindbeim Menschen keine OATP1B-Inhibitoren. Auf der Grundlage von in-vitro-Daten sind keine klinischrelevanten Wechselwirkungen zu erwarten, die durch eine hemmende Wirkung von ZEPATIER aufandere CYP-Enzyme, UGT1A1, Esterasen (CES1, CES2 und CatA), OAT1, OAT3 oder OCT2verursacht wären. Auf der Grundlage von in-vitro-Daten kann eine potenzielle Inhibition von BSEP(bile salt export pump [Gallensalz-Exportpumpe]) durch Grazoprevir nicht ausgeschlossen werden.

Auf der Grundlage von in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die Mehrfachdosisanwendung von

Elbasvir oder Grazoprevir die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über CYP-Isoformenverstoffwechselt werden, induziert.

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit ZEPATIER verändern kann, wird eineengmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden

Die schwache Inhibition von CYP3A durch Grazoprevir kann die Konzentrationen von CYP3A-

Substraten erhöhen. Zusätzlich können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die CYP3A-

Substrate sind, durch Verbesserungen der Leberfunktion aufgrund der Clearance des Hepatitis-C-

Virus während der DAA-Therapie gesenkt werden. Bei CYP3A-Substraten mit einer geringentherapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren) kann daher während der

Behandlung eine engmaschige Überwachung und ggf. eine Dosierungsanpassung notwendig sein, dasich deren Wirkstoffspiegel ändern könnten.

Wechselwirkungen zwischen ZEPATIER und anderen Arzneimitteln

Tabelle 2 enthält eine Auflistung von untersuchten oder potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen.

Pfeile nach oben ('↑“) bzw. nach unten ('↓“) zeigen an, dass sich die Exposition in einer Weiseverändert, die einer Überwachung oder Anpassung der Dosis des betreffenden Arzneimittels bedarf,oder dass von der gleichzeitigen Anwendung abgeraten wird oder die gleichzeitige Anwendungkontraindiziert ist. Horizontale Pfeile (↔) zeigen an, dass sich die Exposition nicht in klinischrelevanter Weise verändert.

Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Ergebnissen aus Studien, die entwedermit ZEPATIER oder mit Elbasvir (EBR) und Grazoprevir (GZR) als Einzelsubstanzen durchgeführtwurden, oder stellen zu erwartende Arzneimittelwechselwirkungen dar, die unter Elbasvir oder

Grazoprevir auftreten können. Die Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(20 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 1,05 (0,92; 1,18) erforderlich.(50 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir Cmax 1,11 (0,98; 1,26)(100 mg Einmaldosis) C24 1,03 (0,91; 1,17)↔ Grazoprevir

AUC 1,10 (0,95; 1,28)

Cmax 0,89 (0,71; 1,11)

C24 1,12 (0,97; 1,30)

Protonenpumpenhemmer

Pantoprazol ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(40 mg einmal täglich)/ Elbasvir AUC 1,05 (0,93; 1,18) erforderlich.(50 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir Cmax 1,02 (0,92; 1,14)(100 mg Einmaldosis) C24 1,03 (0,92; 1,17)↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,96; 1,30)

Cmax 1,10 (0,89; 1,37)

C24 1,17 (1,02; 1,34)

Aluminium- oder Wechselwirkung nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Magnesiumhydroxid; Erwartet: erforderlich.

Calciumcarbonat ↔ Elbasvir↔ Grazoprevir

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin ↔ Digoxin Keine Dosisanpassung(0,25 mg Einzeldosis)/ Elbasvir AUC 1,11 (1,02; 1,22) erforderlich.(50 mg einmal täglich) Cmax 1,47 (1,25; 1,73)(P-gp-Inhibition)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat Wechselwirkung nicht untersucht. Die Dabigatran-Konzentration

Erwartet: kann bei gleichzeitiger↑ Dabigatran Anwendung mit Elbasviransteigen, was möglicherweise(P-gp-Inhibition) das Blutungsrisiko erhöht. Eineklinische und labortechnische

Überwachung wird empfohlen.

Vitamin-K-Antagonisten Wechselwirkung nicht untersucht. Eine engmaschige

Überwachung des INR-Wertswird mit allen Vitamin-K-

Antagonisten empfohlen. Diesist durch Veränderungen der

Leberfunktionen während der

Behandlung mit ZEPATIERbegründet.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung

Phenytoin Erwartet: kontraindiziert.

↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- oder P-gp-Induktion)

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol(400 mg p.o. einmal täglich)/ ↔ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung nicht

Elbasvir (50 mg Einmaldosis) AUC 1,80 (1,41; 2,29) empfohlen.

Cmax 1,29 (1,00; 1,66)

C24 1,89 (1,37; 2,60)(400 mg p.o. einmal täglich)/ ↑ Grazoprevir

Grazoprevir (100 mg Einmaldosis) AUC 3,02 (2,42; 3,76)

Cmax 1,13 (0,77; 1,67)(CYP3A-Inhibition)

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin(600 mg i.v. Einmaldosis)/ Elbasvir ↔ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(50 mg Einmaldosis) AUC 1,22 (1,06; 1,40) kontraindiziert.

Cmax 1,41 (1,18; 1,68)

C24 1,31 (1,12; 1,53)(600 mg i.v. Einmaldosis)/ ↑ Grazoprevir

Grazoprevir (200 mg Einmaldosis) AUC 10,21 (8,68; 12,00)

Cmax 10,94 (8,92; 13,43)

C24 1,77 (1,40; 2,24)(OATP1B-Inhibition)(600 mg p.o. Einmaldosis)/ Elbasvir ↔ Elbasvir(50 mg Einmaldosis) AUC 1,17 (0,98; 1,39)

Cmax 1,29 (1,06; 1,58)

C24 1,21 (1,03; 1,43)(600 mg p.o. Einmaldosis)/ ↑ Grazoprevir

Grazoprevir (200 mg Einmaldosis) AUC 8,35 (7,38; 9,45)

Cmax 6,52 (5,16; 8,24)

C24 1,31 (1,12; 1,53)(OATP1B-Inhibition)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)(600 mg p.o. einmal täglich)/ ↔ Grazoprevir

Grazoprevir (200 mg Einmaldosis) AUC 0,93 (0,75; 1,17)

Cmax 1,16 (0,82; 1,65)

C24 0,10 (0,07; 0,13)(OATP1B-Inhibition und CYP3A-Induktion)

ANTIASTHMATIKA

Montelukast (10 mg Einmaldosis)/ ↔ Montelukast Keine Dosisanpassung

Grazoprevir (200 mg Einmaldosis) AUC 1,11 (1,01; 1,20) erforderlich.

Cmax 0,92 (0,81; 1,06)

C24 1,39 (1,25; 1,56)

ENDOTHELIN-ANTAGONISTEN

Bosentan Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung

Erwartet: kontraindiziert.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- oder P-gp-Induktion)

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HCV

Sofosbuvir (400 mg Einmaldosis ↔ Sofosbuvir Keine Dosisanpassung

Sofosbuvir)/ Elbasvir (50 mg einmal AUC 2,43 (2,12; 2,79) erforderlich.täglich)/ Grazoprevir (200 mg einmal Cmax 2,27 (1,72; 2,99)täglich)↔ GS-331007

AUC 1,13 (1,05; 1,21)

Cmax 0,87 (0,78; 0,96)

C24 1,53 (1,43; 1,63)

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendungperforatum) Erwartet: kontraindiziert.

↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- oder P-gp-Induktion)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HBV UND HIV:

NUKLEOSIDISCHE/NUKLEOTIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Tenofovirdisoproxilfumarat(300 mg einmal täglich)/ Elbasvir ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(50 mg einmal täglich) AUC 0,93 (0,82; 1,05) erforderlich.

Cmax 0,88 (0,77; 1,00)

C24 0,92 (0,18; 1,05)↔ Tenofovir

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

Cmax 1,47 (1,32; 1,63)

C24 1,29 (1,18; 1,41)(300 mg einmal täglich)/ Grazoprevir ↔ Grazoprevir(200 mg einmal täglich) AUC 0,86 (0,55; 1,12)

Cmax 0,78 (0,51; 1,18)

C24 0,89 (0,78; 1,01)↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,09; 1,28)

Cmax 1,14 (1,04; 1,25)

C24 1,24 (1,10; 1,39)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)(300 mg einmal täglich)/ Elbasvir ↔ Tenofovir(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir AUC 1,27 (1,20; 1,35)(100 mg einmal täglich) Cmax 1,14 (0,95; 1,36)

C24 1,23 (1,09; 1,40)

Lamivudin Wechselwirkung nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Abacavir Erwartet: erforderlich.

Entecavir ↔ Elbasvir↔ Grazoprevir↔ Lamivudin↔ Abacavir↔ Entecavir

Emtricitabin Wechselwirkung untersucht mit Keine Dosisanpassung(200 mg einmal täglich) Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ erforderlich.

Tenofovirdisoproxilfumarat (Fixdosis-

Kombination)↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: PROTEASE-INHIBITOREN

Atazanavir/ Ritonavir(300 mg einmal täglich)/ Ritonavir ↑ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(100 mg einmal täglich)/ Elbasvir AUC 4,76 (4,07; 5,56) kontraindiziert.(50 mg einmal täglich) Cmax 4,15 (3,46; 4,97)

C24 6,45 (5,51; 7,54)(Kombination von Mechanismen,einschließlich CYP3A-Inhibition)↔ Atazanavir

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

C24 1,15 (1,02; 1,29)(300 mg einmal täglich)/ Ritonavir ↑ Grazoprevir(100 mg einmal täglich)/ Grazoprevir AUC 10,58 (7,78; 14,39)(200 mg einmal täglich) Cmax 6,24 (4,42; 8,81)

C24 11,64 (7,96; 17,02)(Kombination von OATP1B- und CYP3A-

Inhibition)↔ Atazanavir

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

C24 1,23 (1,13; 2,34)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

Darunavir/Ritonavir(600 mg zweimal täglich)/ Ritonavir ↔ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(100 mg zweimal täglich)/ Elbasvir AUC 1,66 (1,35; 2,05) kontraindiziert.(50 mg einmal täglich) Cmax 1,67 (1,36; 2,05)

C24 1,82 (1,39; 2,39)↔ Darunavir

AUC 0,95 (0,86; 1,06)

Cmax 0,95 (0,85; 1,05)

C12 0,94 (0,85; 1,05)(600 mg zweimal täglich)/ Ritonavir ↑ Grazoprevir(100 mg zweimal täglich)/ AUC 7,50 (5,92; 9,51)

Grazoprevir (200 mg einmal täglich) Cmax 5,27 (4,04; 6,86)

C24 8,05 (6,33; 10,24)(Kombination von OATP1B- und CYP3A-

Inhibition)↔ Darunavir

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

C12 1,00 (0,85; 1,18)

Lopinavir/ Ritonavir(400 mg zweimal täglich)/ Ritonavir ↑ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(100 mg zweimal täglich)/ Elbasvir AUC 3,71 (3,05; 4,53) kontraindiziert.50 mg einmal täglich) Cmax 2,87 (2,29; 3,58)

C24 4,58 (3,72; 5,64)(Kombination von Mechanismen,einschließlich CYP3A-Inhibition)↔ Lopinavir

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

C12 1,07 (0,97; 1,18)(400 mg zweimal täglich)/ Ritonavir ↑ Grazoprevir(100 mg zweimal täglich)/ AUC 12,86 (10,25; 16,13)

Grazoprevir (200 mg einmal täglich) Cmax 7,31 (5,65; 9,45)

C24 21,70 (12,99; 36,25)(Kombination von OATP1B- und CYP3A-

Inhibition)↔ Lopinavir

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

C12 0,97 (0,81; 1,15)

Saquinavir/ Ritonavir Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung

Tipranavir/ Ritonavir Erwartet: kontraindiziert.

Atazanavir ↑ Grazoprevir(Kombination von Mechanismen,einschließlich CYP3A-Inhibition)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: NICHT-NUKLEOSIDISCHE HIV-REVERSE-

TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Efavirenz(600 mg einmal täglich)/ Elbasvir ↓ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(50 mg einmal täglich) AUC 0,46 (0,36; 0,59) kontraindiziert:

Cmax 0,55 (0,41; 0,73)

C24 0,41 (0,28; 0,59)(CYP3A- oder P-gp-Induktion)↔ Efavirenz

AUC 0,82 (0,78; 0,86)

Cmax 0,74 (0,67; 0,82)

C24 0,91 (0,87; 0,96)(600 mg einmal täglich)/ Grazoprevir ↓Grazoprevir200 mg einmal täglich) AUC 0,17 (0,13; 0,24)

Cmax 0,13 (0,09; 0,19)

C24 0,31 (0,25; 0,38)(CYP3A- oder P-gp-Induktion)↔ Efavirenz

AUC 1,00 (0,96; 1,05)

Cmax 1,03 (0,99; 1,08)

C24 0,93 (0,88; 0,98)

Etravirin Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung

Erwartet: kontraindiziert.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- oder P-gp-Induktion)

Rilpivirin ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(25 mg einmal täglich)/ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,15) erforderlich.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 1,07 (0,99; 1,16)(200 mg einmal täglich) C24 1,04 (0,98; 1,11)↔ Grazoprevir

AUC 0,98 (0,89; 1,07)

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

C24 1,00 (0,93; 1,07)↔ Rilpivirin

AUC 1,13 (1,07; 1,20)

Cmax 1,07 (0,97; 1,17)

C24 1,16 (1,09; 1,23)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Dolutegravir ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(50 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,04) erforderlich.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 0,97 (0,89; 1,05)(200 mg einmal täglich) C24 0,98 (0,93; 1,03)↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,67; 0,97)

Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

C24 0,86 (0,79; 0,93)↔ Dolutegravir

AUC 1,16 (1,00; 1,34)

Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

C24 1,14 (0,95; 1,36)

Raltegravir(400 mg Einmaldosis)/ Elbasvir ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(50 mg Einmaldosis) AUC 0,81 (0,57; 1,17) erforderlich.

Cmax 0,89 (0,61; 1,29)

C24 0,80 (0,55; 1,16)↔ Raltegravir

AUC 1,02 (0,81; 1,27)

Cmax 1,09 (0,83; 1,44)

C12 0,99 (0,80; 1,22)(400 mg zweimal täglich)/ ↔ Grazoprevir

Grazoprevir (200 mg einmal täglich) AUC 0,89 (0,72; 1,09)

Cmax 0,85 (0,62; 1,16)

C24 0,90 (0,82; 0,99)↔ Raltegravir

AUC 1,43 (0,89; 2,30)

Cmax 1,46 (0,78; 2,73)

C12 1,47 (1,08; 2,00)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: SONSTIGE

Elvitegravir/ Cobicistat/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (Fixdosis-Kombination)

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/ ↑ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung mit

Cobicistat (150 mg einmal täglich)/ AUC 2,18 (2,02; 2,35) ZEPATIER kontraindiziert.

Emtricitabin (200 mg einmal Cmax 1,91 (1,77; 2,05)täglich)/ Tenofovirdisoproxilfumarat C24 2,38 (2,19; 2,60)(300 mg einmal täglich)/ Elbasvir(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir (CYP3A- und OATP1B-Inhibition)(100 mg einmal täglich)↑ Grazoprevir

AUC 5,36 (4,48; 6,43)

Cmax 4,59 (3,70; 5,69)

C24 2,78 (2,48; 3,11)(CYP3A- und OATP1B-Inhibition)↔ Elvitegravir

AUC 1,10 (1,00; 1,21)

Cmax 1,02 (0,93; 1,11)

C24 1,31 (1,11; 1,55)↔ Cobicistat

AUC 1,49 (1,42; 1,57)

Cmax 1,39 (1,29; 1,50)↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,13; 1,24)

Cmax 1,25 (1,14; 1,37)

C24 1,20 (1,15; 1,26)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin(20 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir ↑ Atorvastatin Die Atorvastatin-Dosis sollte(200 mg einmal täglich) AUC 3,00 (2,42; 3,72) eine Tagesdosis von 20 mg bei

Cmax 5,66 (3,39; 9,45) gleichzeitiger Anwendung von

ZEPATIER nicht überschreiten.(hauptsächlich aufgrund von intestinaler

BCRP-Inhibition)↔ Grazoprevir

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

C24 1,11 (1,00; 1,23)(10 mg Einmaldosis)/ Elbasvir ↑ Atorvastatin(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir AUC 1,94 (1,63; 2,33)(200 mg einmal täglich)/ Cmax 4,34 (3,10; 6,07)

C24 0,21 (0,17; 0,26)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

Rosuvastatin(10 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir ↑ Rosuvastatin Die Rosuvastatin-Dosis sollte(200 mg einmal täglich) AUC 1,59 (1,33; 1,89) eine Tagesdosis von 10 mg bei

Cmax 4,25 (3,25; 5,56) gleichzeitiger Anwendung von

C24 0,80 (0,70; 0,91) ZEPATIER nicht überschreiten.

(Intestinale BCRP-Inhibition)↔ Grazoprevir

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

C24 0,93 (0,84; 1,03)(10 mg Einmaldosis)/ Elbasvir ↑Rosuvastatin(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir AUC 2,26 (1,89, 2,69)(200 mg einmal täglich) Cmax 5,49 (4,29, 7,04)

C24 0,98 (0,84; 1,13)(Intestinale BCRP-Inhibition)↔ Elbasvir

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

C24 0,96 (0,86; 1,08)↔ Grazoprevir

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

C24 0,95 (0,87; 1,04)

Fluvastatin Wechselwirkung nicht untersucht. Die Dosis von Fluvastatin,

Lovastatin Erwartet: Lovastatin oder Simvastatin

Simvastatin ↑ Fluvastatin sollte eine Tagesdosis von(hauptsächlich aufgrund von intestinaler 20 mg bei gleichzeitiger

BCRP-Inhibition) Anwendung von ZEPATIERnicht überschreiten.↑ Lovastatin(CYP3A-Inhibition)↑ Simvastatin(hauptsächlich aufgrund von intestinaler

BCRP-Inhibition und CYP3A-Inhibition)

Pitavastatin ↔ Pitavastatin Keine Dosisanpassung(1 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir AUC 1,11 (0,91; 1,34) erforderlich.(200 mg einmal täglich) Cmax 1,27 (1,07; 1,52)↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,70; 0,95)

Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

C24 0,91 (0,82; 1,01)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

Pravastatin ↔ Pravastatin Keine Dosisanpassung(40 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 1,33 (1,09; 1,64) erforderlich.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 1,28 (1,05; 1,55)(200 mg einmal täglich)↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,02)

Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,97 (0,92; 1,02)↔ Grazoprevir

AUC 1,24 (1,00; 1,53)

Cmax 1,42 (1,00; 2,03)

C24 1,07 (0,99; 1,16)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin ↔ Elbasvir Gleichzeitige Anwendung(400 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 1,98 (1,84; 2,13) kontraindiziert.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 1,95 (1,84; 2,07)(200 mg einmal täglich) C24 2,21 (1,98; 2,47)↑ Grazoprevir

AUC 15,21 (12,83; 18,04)

Cmax 17,00 (12,94; 22,34)

C24 3,39 (2,82; 4,09)(teilweise auf OATP1B- und CYP3A-

Hemmung zurückzuführen)↔ Ciclosporin

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

C12 1,00 (0,92; 1,08)

Mycophenolatmofetil ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(1.000 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,14) erforderlich.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 1,07 (0,98; 1,16)(200 mg einmal täglich) C24 1,05 (0,97; 1,14)↔ Grazoprevir

AUC 0,74 (0,60; 0,92)

Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

C24 0,97 (0,89; 1,06)↔ Mycophenolsäure

AUC 0,95 (0,87; 1,03)

Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

Prednison ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(40 mg Einmaldosis)/ Elbasvir AUC 1,17 (1,11; 1,24) erforderlich.(50 mg einmal täglich)/ Grazoprevir Cmax 1,25 (1,16; 1,35)(200 mg einmal täglich) C24 1,04 (0,97; 1,12)↔ Grazoprevir

AUC 1,09 (0,95; 1,25)

Cmax 1,34 (1,10; 1,62)

C24 0,93 (0,87; 1,00)↔ Prednison

AUC 1,08 (1,00; 1,17)

Cmax 1,05 (1,00; 1,10)↔ Prednisolon

AUC 1,08 (1,01; 1,16)

Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

Tacrolimus ↔ Elbasvir Engmaschige Überwachung von(2 mg Einmaldosis)/ Elbasvir (50 mg AUC 0,97 (0,90; 1,06) Vollblutkonzentrationen voneinmal täglich)/ Grazoprevir (200 mg Cmax 0,99 (0,88; 1,10) Tacrolimus, Veränderungen dereinmal täglich) C24 0,92 (0,83; 1,02) Nierenfunktion sowie

Tacrolimus-assoziierter↔ Grazoprevir Nebenwirkungen zu Beginn der

AUC 1,12 (0,97; 1,30) gleichzeitigen Anwendung wird

Cmax 1,07 (0,83; 1,37) empfohlen. Engmaschige

C24 0,94 (0,87; 1,02) Überwachung und potenzielle

Dosisanpassung von Tacrolimus↑ Tacrolimus sind möglicherweise während

AUC 1,43 (1,24; 1,64) der Behandlung notwendig, da

Cmax 0,60 (0,52; 0,69) der Tacrolimus-Spiegel

C12 1,70 (1,49; 1,94) aufgrund der Clearance des

Hepatitis-C-Virus sinken(CYP3A-Inhibition) könnte.

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

KINASE-INHIBITOR

Sunitinib Wechselwirkung nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Erwartet: mit Sunitinib kann die↑ Sunitinib Sunitinib-Konzentration(möglicherweise aufgrund der intestinalen erhöhen und damit das Risiko

Inhibition von BCRP) für Sunitinib-assoziierte

Nebenwirkungen. Vorsicht beigleichzeitiger Anwendung.

Möglicherweise kann eine

Dosisanpassung von Sunitiniberforderlich sein.

OPIOID-SUBSTITUTIONSTHERAPIE

Buprenorphin/ Naloxon(8 mg/2 mg Einmaldosis)/ Elbasvir ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung(50 mg Einmaldosis) AUC 1,22 (0,98; 1,52) erforderlich.

Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

C24 1,22 (0,99; 1,51)↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,89; 1,08)

Cmax 0,94 (0,82; 1,08)

C24 0,98 (0,88; 1,09)↔ Naloxon

AUC 0,88 (0,76; 1,02)

Cmax 0,85 (0,66; 1,09)(8-24 mg/2-6 mg einmal täglich)/ ↔ Grazoprevir

Grazoprevir (200 mg einmal täglich) AUC 0,80 (0,53; 1,22)

Cmax 0,76 (0,40; 1,44)

C24 0,69 (0,54; 0,88)↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,81; 1,19)

Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

Methadon(20-120 mg einmal täglich)/ Elbasvir ↔ R-Methadon Keine Dosisanpassung(50 mg einmal täglich) AUC 1,03 (0,92; 1,15) erforderlich.

Cmax 1,07 (0,95; 1,20)

C24 1,10 (0,96; 1,26)↔ S-Methadon

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmax 1,09 (0,95; 1,25)

C24 1,20 (0,98; 1,47)(20-150 mg einmal täglich)/ ↔ R-Methadon

Grazoprevir (200 mg einmal täglich) AUC 1,09 (1,02; 1,17)

Cmax 1,03 (0,96; 1,11)↔ S-Methadon

AUC 1,23 (1,12; 1,35)

Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

Arzneimittel nach therapeutischer Wirkungen auf die Wirkstoffkonzen- Empfehlungen zur gleichzeiti-

Anwendung tration. gen Anwendung mit

Mittleres Verhältnis (90 % Konfidenz- ZEPATIERintervall) der AUC, Cmax, C12 oder C24(wahrscheinlicher Wechselwirkungs-mechanismus)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol (EE)/ Levonorgestrel (LNG)(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG ↔ EE Keine Dosisanpassung

Einmaldosis)/ Elbasvir (50 mg AUC 1,01 (0,97; 1,05) erforderlich.einmal täglich) Cmax 1,10 (1,05; 1,16)↔ LNG

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

Cmax 1,02 (0,95; 1,08)(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG ↔ EE

Einmaldosis)/ Grazoprevir (200 mg AUC 1,10 (1,05; 1,14)einmal täglich) Cmax 1,05 (0,98; 1,12)↔ LNG

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

Cmax 0,93 (0,84; 1,03)

PHOSPHATBINDER

Calciumacetat (2.668 mg ↔ Elbasvir Keine Dosisanpassung

Einmaldosis)/ Elbasvir (50 mg AUC 0,92 (0,75; 1,14) erforderlich.

Einmaldosis)/ Grazoprevir (100 mg Cmax 0,86 (0,71; 1,04)

Einmaldosis) C24 0,87 (0,70; 1,09)↔ Grazoprevir

AUC 0,79 (0,68; 0,91)

Cmax 0,57 (0,40; 0,83)

C24 0,77 (0,61; 0,99)

Sevelamercarbonat (2.400 mg ↔ Elbasvir

Einmaldosis)/ Elbasvir (50 mg AUC 1,13 (0,94; 1,37)

Einmaldosis)/ Grazoprevir (100 mg Cmax 1,07 (0,88; 1,29)

Einmaldosis) C24 1,22 (1,02; 1,45)↔ Grazoprevir

AUC 0,82 (0,68; 0,99)

Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

C24 0,84 (0,71; 0,99)

SEDATIVA

Midazolam ↔ Midazolam Keine Dosisanpassung(2 mg Einmaldosis)/ Grazoprevir AUC 1,34 (1,29; 1,39) erforderlich.(200 mg einmal täglich) Cmax 1,15 (1,01; 1,31)

STIMULANTIEN

Modafinil Wechselwirkung nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung

Erwartet: kontraindiziert.↓ Elbasvir↓ Grazoprevir(CYP3A- oder P-gp-Induktion)

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wird ZEPATIER gleichzeitig mit Ribavirin angewendet, so gelten auch für die Kombinationstherapiedie Informationen zu Ribavirin bezüglich Empfängnisverhütung, Schwangerschaftstests,

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität (zu weiteren Informationen siehe Fachinformationen dergleichzeitig angewendeten Arzneimittel).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird ZEPATIER in Kombination mit Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alteroder ihre männlichen Partner während der Behandlung sowie eine gewisse Zeit über die Beendigungder Therapie hinaus, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu ZEPATIER bei schwangeren Frauen vor.

In Hinblick auf die Reproduktionstoxizität deuten tierexperimentelle Studien nicht auf schädigende

Wirkungen hin. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer prädiktiv für Reaktionenbeim Menschen sind, sollte ZEPATIER nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen daspotenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Elbasvir oder Grazoprevir und ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik bei Tieren haben gezeigt, dass Elbasvir und Grazoprevirin die Milch übergehen. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des

Nutzens einer Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung mit

ZEPATIER abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Elbasvir und Grazoprevir auf die Fertilität beim Menschenvor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass eine Elbasvir- und Grazoprevir-

Exposition, die höher ist als die Exposition unter der beim Menschen empfohlenen klinischen Dosis,eine schädigende Wirkung auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

ZEPATIER (als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin) hat wahrscheinlich keinen Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind daraufhinzuweisen, dass unter der Behandlung mit ZEPATIER über Müdigkeit berichtet wurde (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von ZEPATIER wurde anhand von 3 placebokontrollierten Studien und 7 nicht kontrol-lierten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei ca. 2.000 Patienten mit chronischer HCV-

Infektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) beurteilt.

In klinischen Studien waren die am häufigsten (bei mehr als 10 % der Behandelten) beschriebenen

Nebenwirkungen Müdigkeit und Kopfschmerzen. Bei weniger als 1 % der mit ZEPATIER mit oderohne Ribavirin behandelten Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen (abdominale

Schmerzen, transitorische ischämische Attacke und Anämie) auf. Weniger als 1 % der mit ZEPATIERmit oder ohne Ribavirin behandelten Patienten brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungendauerhaft ab. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen und die Anzahl von

Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen waren bei Patienten mit kompensierter Zirrhoseund bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar.

Im Rahmen der Untersuchung von Elbasvir/Grazoprevir in der Kombination mit Ribavirinentsprachen die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie von Elbasvir/Grazoprevir mit

Ribavirin dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beschrieben, die ZEPATIER ohne Ribavirinüber 12 Wochen erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000).

Tabelle 3: Unter ZEPATIER beschriebene Nebenwirkungen*

Häufigkeit Nebenwirkung

Häufig Verminderter Appetit

Häufig Schlaflosigkeit, Angst, Depression

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindel

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Schmerzen im Oberbauch,abdominale Schmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen

Häufig Pruritus, Alopezie

Häufig Arthralgie, Myalgie

Sehr häufig Ermüdung

Häufig Asthenie, Reizbarkeit

* Auf der Grundlage gepoolter Daten von Patienten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER ohne

Ribavirin behandelt wurden.

Änderungen ausgewählter Laborwerte werden in Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 4: Ausgewählte Laborwertveränderungen unter der Therapie

Laborwerte ZEPATIER*

N= 834n (%)

ALT (U/l)5,1-10,0 × ONG† (Grad 3) 6 (0,7 %)>10,0 × ONG (Grad 4) 6 (0,7 %)

Gesamt-Bilirubin (mg/dl)2,6-5,0 × ONG (Grad 3) 3 (0,4 %)>5,0 × ONG (Grad 4) 0

*Auf der Grundlage gepoolter Daten von Patienten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER ohne

Ribavirin behandelt wurden.†ONG: Obere Normgrenze gemäß des Prüflabors.

Späte ALT-Erhöhungen im Serum

In klinischen Studien zu ZEPATIER mit oder ohne Ribavirin traten bei < 1 % (13/1.690) der Patientenungeachtet der Therapiedauer im Allgemeinen in oder nach Behandlungswoche 8 (mittlere Zeit biszum Auftreten: 10 Wochen; Spanne: 6-12 Wochen) ALT-Erhöhungen vom Normalwert über das 5-

Fache der ONG auf. Diese späten ALT-Erhöhungen waren in der Regel asymptomatisch. Die meistenspäten ALT-Erhöhungen klangen im Verlauf der Therapie mit ZEPATIER oder nach Therapieendewieder ab (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit später ALT-Erhöhungen war bei Patienten mithöheren Grazoprevir-Plasmakonzentrationen höher (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). Die Inzidenzspäter ALT-Erhöhungen wurde durch die Therapiedauer nicht beeinflusst. Eine Zirrhose war kein

Risikofaktor für das Auftreten später ALT-Erhöhungen. Bei weniger als 1 % der mit ZEPATIER mitoder ohne Ribavirin behandelten Patienten traten unter der Behandlung ALT-Erhöhungen, die mehrals dem 2,5- bis 5-Fachen der ONG entsprachen, auf; es gab keine durch ALT-Erhöhungen bedingten

Therapieabbrüche.

Die Sicherheit von ZEPATIER wurde bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren anhand von Datenvon 22 Patienten bewertet, die in einer offenen klinischen Phase-II-b-Studie 12 Wochen lang mit

ZEPATIER behandelt wurden. Die beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die inklinischen Studien mit ZEPATIER bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zu Überdosierungen mit ZEPATIER beim Menschen sind begrenzt. Die höchste

Elbasvir-Dosis war 200 mg einmal täglich über 10 Tage bzw. eine Einmaldosis von 800 mg. Diehöchste Grazoprevir-Dosis war 1.000 mg einmal täglich über 10 Tage bzw. eine Einmaldosis von1.600 mg. In diesen Studien an gesunden Probanden traten Nebenwirkungen mit vergleichbarer

Häufigkeit und vergleichbarem Schwergrad auf wie in den Placebogruppen.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Durch Hämodialyse werden Elbasvir und Grazoprevir nicht eliminiert. Es wird nicht davonausgegangen, dass Elbasvir und Grazoprevir durch eine Peritonealdialyse eliminiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendeantivirale Mittel, antivirale Mittel zur Behandlung von HCV-Infektionen, ATC-Code: J05AP54.

In ZEPATIER sind zwei direkt antiviral aktive Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismenund sich nicht überlappenden Resistenzprofilen kombiniert, um HCV an unterschiedlichen

Abschnitten des viralen Lebenszyklus anzugreifen.

Elbasvir ist ein Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Zusammenbaudes Virions essentiell ist.

Grazoprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine)notwendig und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte

Grazoprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteasen der HCV-Genotypen 1a,1b, 3 und 4a mit einer IC50 von 4-690 pM.

Tabelle 5 zeigt die EC50-Werte von Elbasvir und Grazoprevir bei vollständigen oder chimären

Replikons der Referenzsequenzen, die für NS5A bzw. NS3 kodierenden und der für

Referenzsequenzen aus klinischen Isolaten, die für NS5A bzw. NS3 kodieren.

Tabelle 5: Aktivität von Elbasvir und Grazoprevir bei Referenzsequenzen und klinischen

Isolaten von GT1a, GT1b und GT4 in Replikonzellen

Elbasvir Grazoprevir

Referenzsequenz EC50 (nM)

GT1a (H77) 0,004 0,4

GT1b (con 1) 0,003 0,5

GT4 (ED43) 0,0003 0,3

Klinische Isolate Mediane EC50 (nM; in Klammern: Spanne)

GT1a 0,005 (0,003 - 0,009)a 0,8 (0,4 - 5,1)d

GT1b 0,009 (0,005 - 0,01)b 0,3 (0,2 - 5,9)e

GT4 0,0007 (0,0002 - 34)c 0,2 (0,11 - 0,33)a

Zahl der getesteten Isolate: a = 5; b = 4; c = 14; d = 10; e = 9.

Bei den Genotypen 1a, 1b und 4 wurden in Zellkulturen HCV-Replikons mit verminderter

Empfindlichkeit gegenüber Elbasvir und Grazoprevir selektiert.

Bei Replikons vom HCV-Genotyp 1a mit den Substitutionen Q30D/E/H/R, L31M/V und Y93C/H/Nin NS5A verringerte sich die antivirale Aktivität von Elbasvir um das 6 - bis 2.000-Fache. Bei

Replikons vom HCV-Genotyp 1b mit den Substitutionen L31F und Y93H in NS5A verringerte sichdie antivirale Aktivität von Elbasvir um das 17-Fache. Bei Replikons vom HCV-Genotyp 4 mit den

Substitutionen L30S, M31V und Y93H in NS5A verringerte sich die antivirale Aktivität von Elbasvirum das 3-bis 23-Fache. Im Allgemeinen führten Kombinationen von Substitutionen, die mit einer

Elbasvir-Resistenz einhergehen, bei den HCV-Genotypen 1a, 1b und 4 zu einer weiteren Verringerungder antiviralen Aktivität von Elbasvir.

Bei Replikons vom HCV-Genotyp 1a mit den Substitutionen D168A/E/G/S/V in NS3 verringerte sichdie antivirale Aktivität von Grazoprevir um das 2 - bis 81 -Fache. Bei Replikons vom HCV-

Genotyp 1b mit den Substitutionen F43S, A156S/T/V und D168A/G/V in NS3 verringerte sich dieantivirale Aktivität von Grazoprevir um das 3 - bis 375 -Fache. Bei Replikons vom HCV-Genotyp 4mit Substitution D168A/V in NS3 verringerte sich die antivirale Aktivität von Grazoprevir um das110- bis 320-Fache. Im Allgemeinen führten Kombinationen von Substitutionen, die mit einer

Grazoprevir-Resistenz einhergehen, bei den HCV-Genotypen 1a, 1b und 4 zu einer weiteren

Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir.

In einer gepoolten Auswertung von Patienten, die in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien

Therapieschemata mit Elbasvir bzw. Grazoprevir oder Elbasvir plus Grazoprevir mit oder ohne

Ribavirin erhalten hatten, wurden bei 50 Patienten, bei denen ein virologisches Versagen aufgetretenwar und deren Sequenzierungsdaten vorlagen (6 Patienten mit virologischem Versagen unter der

Therapie, 44 mit Relaps nach der Therapie), Resistenztestungen durchgeführt.

Die in den Viruspopulationen dieser Patienten unter der Therapie aufgetretenen Substitutionen sindnach Genotyp geordnet in Tabelle 6 aufgeführt. Unter der Therapie aufgetretene Substitutionen beiden HCV-Zielstrukturen beider Wirkstoffe wurden bei 23 von 37 Patienten (62 %) mit Genotyp 1a,bei 1 von 8 Patienten (13 %) mit Genotyp 1b und bei 2 von 5 Patienten (40 %) mit Genotyp 4nachgewiesen.

Tabelle 6: Unter der Therapie aufgetretene Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten

Auswertung zu ZEPATIER mit bzw. ohne Ribavirin in klinischen Phase-II- und Phase-

III-Studien

Zielstruktur Aufgetretene Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp 4

Aminosäuresubstitutionen N = 37 N = 8 N = 5% (n) % (n) % (n)

NS5A Eine der folgenden 81 % (30) 88 % (7) 100 % (5)

Substitutionen in NS5A:

M/L28A/G/T/S*,

Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,

H/P58D, Y93/H/N/S

M/L28A/G/T/S 19 % (7) 13 % (1) 60 % (3)

Q30H/K/Y 14 % (5) -- --

Q30R 6 % (17) -- --

L/M31M/F/I/V† 11 % (4) 25 % (2) 40 % (2)

H/P58D‡ 5 % (3) -- 20 % (1)

Y93H/N/S 14 % (5) 63 % (5) 20 % (1)

NS3 Eine der folgenden 78 % (29) 25 % (2) 40 % (2)

Substitutionen in NS3:

V36L/M, Y56F/H, V107I,

R155I/K, A156G/M/T/V,

V158A,

D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

V36L/M 11 % (4) -- --

Y56F/H 14 % (5) 13 % (1) --

V107I 3 % (1) 13 % (1) --

R155I/K 5 % (2) -- --

A156T 27 % (10) 13 % (1) 20 % (1)

A156G/V/M 8 % (3) -- 60 % (3)

V158A 5 % (2) -- --

D168A 35 % (13) -- 20 % (1)

D168C/E/G/N/V/Y 14 % (5) -- 20 % (1)

V170I -- -- 20 % (1)

* Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 28 sind M (Genotyp 1a) und L (Genotyp 1b, Genotyp 4a und 4d).† Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 31 sind L (Genotyp 1a und 1b) und M (Genotyp 4a und 4d).‡ Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 58 sind H (Genotyp 1a) und P (Genotyp 1b, Genotyp 4a und 4d).

In vitro zeigt Elbasvir Aktivität bei folgenden NS5A-Substitutionen: bei Genotyp 1a M28V und

Q30L; bei Genotyp 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C; bei Genotyp 4 M31V. Diese Substitutionenvermitteln Resistenz gegenüber anderen NS5A-Hemmern. Allgemein können andere Substitutionen in

NS5A, die eine Resistenz gegenüber NS5A-Hemmern vermitteln, auch eine Resistenz gegenüber

Elbasvir vermitteln. Substitutionen in NS5A, die eine Resistenz gegenüber Elbasvir vermitteln,können die antivirale Aktivität anderer NS5A-Hemmer herabsetzen.

In vitro zeigt Grazoprevir bei HCV-Genotyp 1a Aktivität gegen folgende NS3-Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber anderen NS3/4A-Proteasehemmer vermitteln: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,

V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. In vitrozeigt Grazoprevir bei HCV-Genotyp 1b Aktivität gegen folgende NS3-Substitutionen, die eine

Resistenz gegenüber anderen NS3/4A-Proteasehemmern vermitteln: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S,

T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Einige Substitutionen an den Positionen A156 und D168 von NS3 bedingen einegeringere antivirale Aktivität von Grazoprevir und anderen NS3/4A-Proteasehemmern.

Substitutionen, die mit Resistenzen gegen NS5B-Hemmer assoziiert sind, beeinflussen die Aktivitätvon Elbasvir oder Grazoprevir nicht.

Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen

Die Persistenz von unter der Therapie mit Elbasvir und Grazoprevir aufgetretenen Aminosäure-substitutionen in NS5A bzw. NS3 wurde in Phase-II- und Phase-III-Studien mittels Populations-sequenzierung (oder Sanger-Sequenzierung) bei Patienten untersucht, die mit Genotyp 1 infiziertwaren und bei denen das Virus unter der Therapie auftretende resistenzassoziierte Substitutionen anden Zielstrukturen der Arzneimittel entwickelt hatte und zu denen Daten bis mindestens Woche 24nach der Behandlung vorlagen.

Viruspopulationen mit unter der Therapie aufgetretenen resistenzassoziierten Substitutionen in NS5Apersistierten im Allgemeinen stärker als resistenzassoziierte Substitutionen in NS3. Bei den mit

Genotyp 1a infizierten Patienten persistierten resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A innachweisbaren Mengen in Nachbeobachtungswoche 12 bei 95 % der Patienten (35/37) sowie bei100 % der Patienten (9/9) mit Vorliegen von Daten aus Nachbeobachtungswoche 24. Bei den mit

Genotyp 1b infizierten Patienten persistierten resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A innachweisbaren Mengen in Nachbeobachtungswoche 12 bei 100 % der Patienten (7/7) sowie bei 100 %der Patienten (3/3) mit Vorliegen von Daten aus Nachbeobachtungswoche 24.

Der Anteil der mit Genotyp 1a infizierten Patienten mit persistierten resistenzassoziierten

Substitutionen in NS3 und nachweisbaren Mengen in der Nachbeobachtungswoche 24 liegt bei 31 %der Patienten (4/13). Bei den mit Genotyp 1b infizierten Patienten persistierten NS3-resistenzassoziierte Substitutionen in der Nachbeobachtungswoche 24 in nachweisbaren Mengen bei50 % der Patienten (1/2).

Aufgrund der begrenzten Anzahl von mit Genotyp 4 infizierten Patienten mit unter der Therapieaufgetretenen resistenzassoziierten Substitutionen in NS3 und NS5A konnten bei diesem Genotypkeine Trends zur Persistenz dieser unter der Therapie aufgetretenen Substitutionen festgestellt werden.

Die klinischen Langzeitauswirkungen des Auftretens oder Persistierens von Viren mit Substitutionen,die mit einer Resistenz gegenüber ZEPATIER assoziiert sind, sind unbekannt.

Einfluss der HCV-RAVs vor Therapiebeginn auf das therapeutische Ansprechen.

In gepoolten Analysen von Patienten, die eine SVR12 erzielten oder die Kriterien eines virologischen

Versagens erfüllten, wurden die Prävalenz und die Auswirkungen von NS5A-RAVs (einschließlich

M28T/A, Q30E/H/R/G/K/ D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N) bzw. NS3-RAVs (Substitutionen anden Positionen 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 und 175), die die antivirale

Aktivität von Elbasvir bzw. Grazoprevir in vitro um mehr als den Faktor 5 verringern, evaluiert. Die

Unterschiede beim therapeutischen Ansprechen, die unter den einzelnen Therapieschemata inbestimmten Patientenpopulationen, bei denen vor Therapiebeginn NS5A- bzw. NS3-RAVs vorlagenoder nicht beschrieben wurden, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: SVR bei GT1a-, GT1b- und vorbehandelten GT4-infizierten Patienten mit NS5A-oder NS3-RAVs bei Baseline

SVR12 nach Therapieschema

ZEPATIER über 12 Wochen ZEPATIER + RBV über 16 Wochen

Patienten ohne Patienten mit Patienten ohne Patienten mit

Patienten- NS5A-RAVs bei NS5A-RAVs bei NS5A-RAVs bei NS5A-RAVs beipopulation Baseline* Baseline* Baseline* Baseline*% (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N)† 97 % 53 % 100 % 100 %

GT1a(464/476) (16/30) (51/51) (4/4)‡ 99 % 92 %

GT1b(259/260) (36/39)

Patienten ohne Patienten mit

NS3-RAVs bei NS3-RAVs bei

Baseline¶ Baseline¶% (n/N) % (n/N)

GT4 (vorbehan- 86 % 100 %delt)♯ (25/29) (7/7)

* NS5A-RAVs (mit Verringerung der Potenz von Elbasvir um mehr als das 5fache) umfassten M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/ D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N.† Die Gesamtprävalenz GT1a-infizierter Patienten, die bei Baseline RAVs in NS5A aufwiesen, betrug in dengepoolten Analysen 7 % (55/825).‡ Die Gesamtprävalenz GT1b-infizierter Patienten, die bei Baseline RAVs in NS5A aufwiesen, betrug in dengepoolten Analysen 14 % (74/540).¶ Bei den betrachteten NS3-RAVs handelte es sich um beliebige Aminosäuresubstitutionen an den Positionen36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 und 175.♯ Die Gesamtprävalenz GT4-infizierter Patienten, die bei Baseline RAVs in NS3 aufwiesen, betrug in dengepoolten Analysen 19 % (7/36).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir (gemeinsam als Fixdosis-Kombination

EBR/GZR angewendet) oder Elbasvir + Grazoprevir (gleichzeitig als einzelne Arzneistoffe;

EBR+GZR angewendet) wurden in 8 klinischen Studien für Erwachsene und einer klinischen Studiefür Kinder und Jugendliche bei etwa 2000 Patienten untersucht (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Studien zu ZEPATIER

Studie Population Studienarme und -dauer Studiendetails(Zahl der behandelten

Patienten)

C-EDGE TN Genotyp 1, 4, 6(doppelblind) TN mit oder ohne * EBR/GZR* über Placebokontrollierte Studie, in der

Zirrhose 12 Wochen Patienten im Verhältnis 3 : 1 zu(N = 316) EBR/GZR über 12 Wochen (Gruppemit sofortiger Behandlung [ITG]) oder

* Placebo über zu Placebo über 12 Wochen mit12 Wochen anschließender unverblindeter(N = 105) Behandlung mit EBR/GZR über12 Wochen (Gruppe mit verzögerter

Behandlung [DTG]) zugeteilt wurden.

C-EDGE Genotyp 1, 4, 6

COINFECTION TN mit oder ohne * EBR/GZR über(unverblindet) Zirrhose 12 Wochen

HCV/HIV-1- (N = 218)

Koinfektion

C-SURFER Genotyp 1(doppelblind) TN oder TE mit * EBR* + GZR* über Placebokontrollierte Studie beioder ohne Zirrhose 12 Wochen Patienten mit chronischer

Chronische (N = 122) Nierenerkrankung Stadium 4 (eGFR

Nierenerkrankung 15-29 ml/min/1,73 m2) oder Stadium 5

* Placebo über (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2),12 Wochen einschließlich Hämodialysepatienten.(N = 113) Die Patienten wurden im Verhältnis1 : 1 randomisiert einer der folgenden

Behandlungsgruppen zugeteilt:

EBR/GZR über 12 Wochen (ITG) oder

Placebo über 12 Wochen mitanschließender unverblindeter

Behandlung mit EBR + GZR über12 Wochen (DTG). Zudem erhielten11 Patienten eine unverblindete

Behandlung mit EBR + GZR über12 Wochen im intensivierten PK-Arm.

C-WORTHY Genotyp 1, 3(unverblindet) TN mit oder ohne * EBR* + GZR* über Mehrarmige mehrphasige Studie

Zirrhose 8, 12 bzw.18 Wochen Patienten mit Genotyp-1b-Infektion

Vorbehandelte ohne Zirrhose wurden im Verhältnis

Nullresponder mit (N = 31, 136 bzw.

1 : 1 randomisiert der Behandlung mitoder ohne Zirrhose 63)

EBR + GZR mit oder ohne RBV über

TN, HCV/HIV-1-

* EBR* + GZR* + 8 Wochen zugeteilt.

Koinfektion, ohne

RBV† über 8, 12

Zirrhosebzw. 18 Wochen Nicht vorbehandelte Patienten mit(N = 60, 152 bzw. Genotyp-3-Infektion ohne Zirrhose65) wurden randomisiert der Behandlungmit EBR + GZR mit RBV über 12oder 18 Wochen zugeteilt.

Nicht vorbehandelte Patienten mit

Genotyp-1-Infektion mit oder ohne

Zirrhose (mit oder ohne HCV/HIV-1-

Koinfektion) oder mit Nullresponseauf PEG-IFN + RBV wurdenrandomisiert der Behandlung mit EBR+ GZR mit oder ohne RBV über 8, 12oder 18 Wochen zugeteilt.

Studie Population Studienarme und -dauer Studiendetails(Zahl der behandelten

Patienten)

C-SCAPE Genotyp 4, 6(unverblindet) TN ohne Zirrhose * EBR* + GZR* über Die Patienten wurden im Verhältnis12 Wochen 1 : 1 randomisiert den Studienarmen(N = 14) zugeteilt.

* EBR* + GZR* +

RBV† über12 Wochen(N = 14)

C-EDGE TE Genotyp 1, 4, 6(unverblindet) TE mit oder ohne * EBR/GZR über 12 Die Patienten wurden im Verhältnis

Zirrhose und mit bzw. 16 Wochen 1 : 1 : 1 : 1 randomisiert denoder ohne (N = 105 bzw. 105) Studienarmen zugeteilt.

HCV/HIV-1-

* EBR/GZR + RBV†

Koinfektionüber 12 bzw.16 Wochen(N = 104 bzw. 106)

C-SALVAGE Genotyp 1(unverblindet) TE mit HCV- * EBR* + GZR* Patienten, die auf eine Vorbehandlung

Proteasehemmer‡, + RBV† über mit Boceprevir, Simeprevir odermit oder ohne 12 Wochen Telaprevir in Kombination mit peg-

Zirrhose (N = 79) IFN + RBV nicht angesprochen hatten,erhielten EBR + GZR mit RBV über12 Wochen.

C-EDGE COSTAR Genotyp 1, 4, 6(doppelblind) TN mit oder ohne * EBR/GZR über Placebokontrollierte Studie, in der

Zirrhose 12 Wochen Patienten im Verhältnis 2 : 1 zu

Opioidagonisten- (N=201) EBR/GZR über 12 Wochen (ITG) oder

Therapie zu Placebo über 12 Wochen mitanschließender unverblindeter

* Placebo über Behandlung mit EBR/GZR über12 Wochen 12 Wochen (DTG) zugeteilt wurden.(N=100) Ein positives Urin-Drogenscreeningführte nicht zum Ausschluss oder zur

Herausnahme von Patienten aus der

Studie.

MK-5172A-079 Genotyp 1, 4(unverblindet) TN oder TE * EBR/GZR über Nicht randomisierte, einarmige, offenepädiatrische 12 Wochen (N=22) Studie an nicht vorbehandelten oder

Patienten vorbehandelten pädiatrischen

Patienten, darunter 22 im Alter von 12bis < 18 Jahren, mit chronischer

Hepatitis C (CHC) Genotyp 1 oder 4-

Infektion ohne Zirrhose, die12 Wochen lang EBR/GZR erhaltenhaben.

GT: Genotyp

TN: Ohne Vorbehandlung.

TE: Mit Vorbehandlung (Versagen der Vorbehandlung mit Interferon [IFN] oder Peginterferon alfa [PEG-IFN] mitoder ohne Ribavirin [RBV] oder Unverträglichkeit gegenüber der Vorbehandlung).

* EBR: Elbasvir 50 mg; GZR: Grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = gemeinsam als Fixdosis-Kombination EBR/GZRangewendet; EBR + GZR = gleichzeitige Anwendung als einzelne Arzneistoffe.† RBV wurde in einer gewichtsbasierten Tagesgesamtdosis von 800-1.400 mg angewendet (siehe Abschnitt 4.2).‡

Versagen der Vorbehandlung mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit PEG-IFN + RBV.

Der primäre Endpunkt aller Studien war das dauerhafte virologische Ansprechen (Sustained Virologic

Response, SVR) und war definiert als HCV-RNA-Titer unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze(Lower Limit of Quantification [LLoQ]: 15 HCV-RNA-IE/ml, mit Ausnahme der Studien C-

WORTHY und C-SCAPE, in denen die LLoQ 25 HCV-RNA-IE/ml betrug) in Woche 12 nach

Beendigung der Therapie (SVR12).

Bei Patienten, die mit Genotyp 1b oder einem anderen Subtyp von Genotyp 1 infiziert waren, betrugdas mediane Alter 55 Jahre (Spanne: 22-81); 61 % waren männlichen Geschlechts; 60 % warenweißer Hautfarbe; 20 % waren schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikaner; 6 % waren hispanischeroder lateinamerikanischer Abstammung; 82 % waren nicht vorbehandelt; 18 % waren vorbehandelt.

Der mittlere Body-Mass-Index betrug 26 kg/m². Bei 64 % der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei

Baseline > 800.000 IE/ml; 22 % waren zirrhotisch; 71 % waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B(CT oder TT); 18 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bei

Patienten, die mit Genotyp 1b infiziert waren, erzielt wurden, sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: SVR bei mit Genotyp 1b† infizierten Patienten¶

Ausgangskenngrößen SVR

EBR mit GZR über 12 Wochen (N = 312)

SVR-Gesamtrate 96 % (301/312)

Ergebnisse bei Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Behandlung* 0 % (0/312)

Relaps 1 % (4/312)

Sonstiges‡ 2 % (7/312)

SVR nach Zirrhosestatusohne Zirrhose 95 % (232/243)

Mit Zirrhose 100 % (69/69)† Einschließlich 4 Patienten mit Genotyp 1 'andere“.¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHYund C-SURFER.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.‡ 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, Patienten mit 'Lost to

Follow-up“ und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.

Bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten betrug das mediane Alter 54 Jahre (Spanne: 19-76); 71 %waren männlichen Geschlechts; 71 % waren weißer Hautfarbe; 22 % waren schwarzer Hautfarbe bzw.

Afro-Amerikaner; 9 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; 74 % waren nichtvorbehandelt; 26 % waren vorbehandelt. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 27 kg/m². Bei 75 %der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml; 23 % hatten eine Zirrhose; 72 %waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B (CT oder TT); 30 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. unterder 16-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir plus Ribavirin bei mit Genotyp 1a infizierten

Patienten erzielt wurden, sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: SVR bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten¶

Ausgangskenngrößen SVR

EBR und GZR EBR und GZR12 Wochen + RBV

N = 519 16 Wochen

N = 58

SVR-Gesamtrate 93 % (483/519) 95 % (55/58)

Ergebnisse bei Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Behandlung* 1 % (3/519) 0 % (0/58)

Relaps 4 % (23/519) 0 % (0/58)

Sonstiges‡ 2 % (10/519) 5 % (3/58)

SVR nach Zirrhosestatusohne Zirrhose 93 % (379/408) 92 % (33/36)mit Zirrhose 94 % (104/111) 100 % (22/22)

SVR nach Vorliegen von resistenzassoziierten NS5A-RAVs†,§

Nein 97 % (464/476) 100 % (51/51)

Ja 53 % (16/30) 100 % (4/4)

SVR nach HCV-RNA-Titer bei Baseline≤ 800.000 IE/ml 98 % (135/138) 100 % (9/9)

Ausgangskenngrößen SVR> 800.000 IE/ml 91 % (348/381) 94 % (46/49)¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHYund C-SURFER.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.‡ 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, Patienten mit 'Lost- to

Follow-up “ und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.† Einschließlich der Patienten mit Vorliegen von Sequenzierungsdaten bei Baseline und entweder Erreicheneines SVR12 oder Erfüllen der Kriterien für ein virologisches Versagen.§ NS5A-RAVs bei GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N.

Bei mit Genotyp 4 infizierten Patienten betrug das mediane Alter 51 Jahre (Spanne: 28-75); 66 %waren männlichen Geschlechts; 88 % waren weißer Hautfarbe; 8 % waren schwarzer Hautfarbe bzw.

Afro-Amerikaner; 11 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; 77 % warennicht vorbehandelt; 23 % waren vorbehandelt. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 25 kg/m². Bei56 % der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml. 22 % hatten eine Zirrhose;73 % waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B (CT oder TT); 40 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. unterder 16-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir plus Ribavirin bei mit Genotyp 4 infizierten

Patienten erzielt wurden, sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: SVR bei mit Genotyp 4 infizierten Patienten¶

Ausgangskenngrößen SVR

EBR und GZR EBR und GZR +12 Wochen RBV

N = 65 16 Wochen

N = 8

SVR-Gesamtrate 94 % (61/65) 100 % (8/8)

Ergebnisse bei Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Behandlung* 0 % (0/65) 0 % (0/8)

Relaps† 3 % (2/65) 0 % (0/8)

Sonstiges‡ 3 % (2/65) 0 % (0/8)

SVR nach Zirrhosestatusohne Zirrhose§ 96 % (51/53) 100 % (4/4)mit Zirrhose 83 % (10/12) 100 % (4/4)

SVR nach HCV-RNA-Titer bei Baseline≤ 800.000 IE/ml‡ 93 % (27/29) 100 % (3/3)> 800.000 IE/ml† 94 % (34/36) 100 % (5/5)¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE und C-SCAPE.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.† Bei beiden Patienten mit Relaps war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml.‡ Bei beiden Patienten, die aus einem anderen Grund als einem virologischen Versagen keine SVR erreichten,war der HCV-RNA-Titer bei Baseline ≤ 800.000 IE/ml.§ Einschließlich eines (1) Patienten mit Zirrhosestatus 'unbekannt“ in der Studie C-SCAPE.

Klinische Studie bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung und chronischer

Infektion mit HCV-Genotyp 1

In der Studie C-SURFER wurde eine SVR von 94 % (115/122) der Patienten unter EBR + GZR über12 Wochen erzielt.

Die Wirksamkeit von ZEPATIER wurde in einer offenen klinischen Studie an 22 Kindern und

Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht, die ZEPATIER 12 Wochen lang erhielten.

Mit HCV Genotyp 1a infizierte Patienten mit einer oder mehreren NS5A-Resistenz-assoziierten-

Substitionen wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

In dieser Studie wurden nicht vorbehandelte oder vorbehandelte Studienteilnehmer im Alter von 12bis unter 18 Jahren mit Genotyp 1 oder 4 CHC ohne Zirrhose 12 Wochen lang mit ZEPATIERbehandelt. Das Durchschnittsalter betrug 13,5 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 50 % waren weiblich; 95 %waren mit weißer Hautfarbe; das Körpergewicht lag im Bereich von 28,1 kg bis 96,5 kg; 95,5 % hatten

Genotyp 1 und 4,5 % hatten Genotyp 4; 63,6 % waren nicht vorbehandelt; 36,4 % warenvorbehandelt; 45,5 % hatten HCV-RNA-Ausgangswerte von mehr als 800.000 IE/ml. Die SVR12-

Gesamtrate betrug 100 % (22/22). Die in dieser Studie beobachtete Sicherheit, Pharmakokinetik und

Wirksamkeit waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Nach Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten wurden Plasmaspitzenkon-zentrationen von Elbasvir nach einer medianen tmax von 3 Stunden (Spanne: 3 − 6 Stunden) erreicht;

Plasmaspitzenkonzentrationen von Grazoprevir wurden nach einer medianen tmax von 2 Stunden(Spanne: 30 Minuten bis 3 Stunden) erreicht. Für Elbasvir liegt die geschätzte absolute

Bioverfügbarkeit bei 32 %. Für Grazoprevir beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach einer

Einzeldosis von 200 mg zwischen 15 % und 27 % und nach mehrfachen Dosen zwischen 20 % und40 %.

Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung einer Einzeldosis

Elbasvir/Grazoprevir mit einer fettreichen (900 kcal, 500 kcal aus Fett) Mahlzeit bei gesunden

Probanden zu einer Abnahme der AUC0-inf und der Cmax von Elbasvir um etwa 11 % bzw. 15 % und zueiner Zunahme der AUC0-inf und der Cmax von Grazoprevir um das etwa 1,5-Fache bzw. 2,8-Fache.

Diese Konzentrationsunterschiede zwischen Elbasvir und Grazoprevir sind nicht klinisch relevant;daher kann Elbasvir/Grazoprevir unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Die Pharmakokinetik von Elbasvir ist bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Patientenvergleichbar. Die Grazoprevir-Exposition nach peroraler Anwendung ist bei HCV-infizierten

Patienten ungefähr doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Auf der Grundlage derpopulationspharmakokinetischen Modellierung bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patientenbetrug der geometrische Mittelwert der AUC0-24 und der Cmax von Elbasvir 50 mg im

Fließgleichgewicht 2.180 nM*h bzw. 137 nM; der geometrische Mittelwert der AUC0-24 und der Cmaxvon Grazoprevir 100 mg im Fließgleichgewicht betrug 1.860 nM*h bzw. 220 nM. Nach der einmaltäglichen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten wurde das

Fließgleichgewicht von Elbasvir und Grazoprevir nach ca. 6 Tagen erreicht.

Elbasvir und Grazoprevir sind in hohem Maße (> 99,9 % bzw. 98,8 %) an humane Plasmaproteinegebunden. Sowohl Elbasvir als auch Grazoprevir binden an humanes Serumalbumin und α1-saures

Glykoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungennicht nennenswert verändert.

Der geometrische Mittelwert der apparenten terminalen Halbwertzeit (Prozentsatz des geometrischen

Mittelwerts des Variationskoeffizienten) beträgt bei HCV-infizierten Patienten ungefähr 24 (24 %)

Stunden für Elbasvir 50 mg und ungefähr 31 (34 %) Stunden für Grazoprevir 100 mg.

Metabolismus

Elbasvir und Grazoprevir werden zum Teil mittels oxidativer Metabolisierung eliminiert,hauptsächlich durch CYP3A. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten von Elbasvir oder

Grazoprevir in Humanplasma nachgewiesen.

Elbasvir und Grazoprevir werden primär mit dem Stuhl ausgeschieden. Nahezu die gesamte radioaktivmarkierte Dosis (> 90 %) wird im Stuhl nachgewiesen, nur < 1 % im Urin.

Die Pharmakokinetik von Elbasvir verläuft über den Dosisbereich von 5-100 mg einmal täglichungefähr dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Grazoprevir steigt bei HCV-infizierten

Patienten über den Dosisbereich von 10-800 mg einmal täglich stärker als dosisproportional an.

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit nicht dialysepflichtiger schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir im

Vergleich zu nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit physiologischer Nierenfunktion(eGFR > 80 ml/min/1,73 m²) um 86 % bzw. 65 % erhöht. Bei nicht mit HCV infizierten

Studienteilnehmern mit dialysepflichtiger schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC von Elbasvirund Grazoprevir im Vergleich zu Studienteilnehmern mit physiologischer Nierenfunktion unverändert.

Die Elbasvir-Konzentration war in Dialysatproben nicht quantifizierbar. Im Dialysat einervierstündigen Dialysesitzung wurden weniger als 0,5 % von Grazoprevir nachgewiesen.

In populationspharmakokinetischen Auswertungen von HCV-infizierten Patienten war die AUC von

Elbasvir bzw. Grazoprevir bei dialysepflichtigen Patienten um 25 % bzw. 10 % höher und bei nichtdialysepflichtigen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC von Elbasvir bzw.

Grazoprevir um 46 % bzw. 40 % höher als bei Patienten ohne schwere Nierenfunktionsstörung.

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A[CP-A] , Score 5-6) war die AUC0-inf von Elbasvir um 40 % vermindert und die AUC0-24 von

Grazoprevir im Fließgleichgewicht um 70 % erhöht, verglichen mit einer angepassten Stichprobegesunder Probanden.

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh B [CP-B] , Score 7-9) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C [CP-C] , Score 10-15) war die AUC von Elbasvir um 28 % bzw. 12 % vermindert während die AUC0-24 von Grazoprevirim Fließgleichgewicht um den Faktor 5 bzw. 12 erhöht war, verglichen mit einer angepassten

Stichprobe gesunder Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Auswertungen zur Populationspharmakokinetik bei HCV-infizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien haben gezeigt, dass die AUC0-24 von Grazoprevir im Fließgleichgewicht bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose (CP-A) um ca. 65 % höher war als bei HCV-infizierten nicht-zirrhotischen Patienten, während die AUC von Elbasvir im Fließgleichgewichtvergleichbar war (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Elbasvir und Grazoprevir wurde bei 22 Kindern und Jugendlichen ab12 Jahren untersucht, die eine tägliche Dosis von ZEPATIER (50 mg Elbasvir/100 mg Grazoprevir)erhielten. Die Expositionen von Elbasvir und Grazoprevir bei pädiatrischen Studienteilnehmern warenmit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Bei pädiatrischen Studienteilnehmern ab 12 Jahren betrugen die geometrischen mittleren Steady-State

AUC0-24 und Cmax von Elbasvir bei 50 mg 2.410 nM*h bzw. 190 nM, und die geometrischen mittleren

Steady-State AUC0-24 und Cmax von Grazoprevir bei 100 mg waren 1.450 nM*h bzw. 246 nM.

Aus populationspharmakokinetischen Auswertungen geht hervor, dass die AUCs von Elbasvir und

Grazoprevir bei Studienteilnehmern ≥ 65 Jahre um 16 % bzw. 45 % höher sind als bei

Studienteilnehmern < 65 Jahre. Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keinealtersabhängigen Dosisanpassungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde bei Frauen im Vergleich zu Männern eineum 50 % höhere AUC von Elbasvir und eine um 30 % höhere AUC von Grazoprevir ermittelt. Diese

Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keine geschlechtsabhängigen Dosisan-passungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewicht/BMI

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde kein Einfluss des Körpergewichts auf die

Pharmakokinetik von Elbasvir festgestellt. Schätzungen zufolge ist die AUC von Grazoprevir beieinem Studienteilnehmer mit einem Gewicht von 53 kg um 15 % höher als bei einem

Studienteilnehmer mit einem Gewicht von 77 kg. Diese Veränderung ist für Grazoprevir nicht klinischrelevant. Daher werden keine gewichts- oder BMI-basierten Dosisanpassungen von

Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Hautfarbe/ethnische Abstammung

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde bei Studienteilnehmern asiatischer

Abstammung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit weißer Hautfarbe eine um 15 % höhere AUCvon Elbasvir und eine um 50 % höhere AUC von Grazoprevir ermittelt. Diepopulationspharmakokinetische Schätzung der Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition war bei

Menschen weißer Hautfarbe und bei Menschen schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikanernvergleichbar. Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keine auf der Hautfarbeoder der ethnischen Abstammung basierenden Dosisanpassungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von Grazoprevir und Elbasvir für den

Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Kanzerogenitätsstudien zu Elbasvir und Grazoprevir wurden nicht durchgeführt.

Embryofetale und postnatale Entwicklung

Unter der Anwendung von Elbasvir bei Ratten bzw. Kaninchen wurden bis zu den höchsten getesteten

Dosen (ungefähr das 9-Fache bzw. 17-Fache der Exposition beim Menschen) keine Nebenwirkungenauf die embryofetale oder postnatale Entwicklung hervorgerufen. Bei Ratten und Kaninchen passiert

Elbasvir nachweislich die Plazenta. Elbasvir geht bei laktierenden Ratten in Konzentrationen in die

Milch über, die das 4-Fache der maternalen Plasmakonzentrationen betragen.

Unter der Anwendung von Grazoprevir bei Ratten bzw. Kaninchen wurden bis zu den höchstengetesteten Dosen (ungefähr das 79-Fache bzw. 39-Fache der Exposition beim Menschen) keine

Nebenwirkungen auf die embryofetale oder postnatale Entwicklung hervorgerufen. Bei Ratten und

Kaninchen passiert Grazoprevir nachweislich die Plazenta. Grazoprevir geht bei laktierenden Ratten in

Konzentrationen in die Milch über, die weniger als das 1-Fache der maternalen

Plasmakonzentrationen betragen.

Natriumdodecylsulfat

Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat

Copovidon

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Natriumchlorid

Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Film-Überzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Triacetin

Eisenoxidgelb (E172)

Eisenoxidrot (E172)

Eisenoxidschwarz (E172)

Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalpackung bis zur Verwendung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeitzu schützen.

Die Tabletten sind in einem Umkarton verpackt, der zwei (2) Faltkarten aus Pappe enthält, wobei jededieser Faltkarten aus Pappe zwei (2) Aluminiumblister zu jeweils 7 Tabletten enthält, die in diese

Faltkarten eingesiegelt sind. Die Gesamtmenge beträgt 28 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/16/1119/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2016

Datum der Verlängerung der Zulassung: 06. Mai 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.