ZEMPLAR 1mcg capsule moi prospect medicament

Zemplar 1 microgram, capsule moi

Zemplar 2 micrograme, capsule moi

Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține paricalcitol 1 microgram.

Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține paricalcitol 2 micrograme.

Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține etanol 0,71 mg.

Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține etanol 1,42 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale.

Capsule a 1 microgram: capsule moi, ovale, de culoare cenuşie, imprimate cu ZA.

Capsule a 2 micrograme: capsule moi, ovale, de culoare portocalie-brună imprimate cu ZF.

Zemplar este indicat la pacienţii adulţi și pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 16 ani, în prevenirea şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar asociat cu boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4.

Zemplar este indicat la pacienții adulți pentru prevenirea și tratamentul hiperparatiroidismului secundar asociat cu boală cronică de rinichi Stadiul 5 la pacienții cărora li se efectuează hemodializă sau dializă peritoneală.

Boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4

Zemplar se administrează o dată pe zi, fie zilnic, fie de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.

Doza iniţială se calculează în funcţie de concentraţiile plasmatice iniţiale ale parathormonului (iPTH).

Tabelul 1. Doza iniţială

Concentraţia plasmatică Doza zilnică Doza administrată de trei ori iniţială a iPTH pe săptămână* 500 pg/ml (56 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme 500 pg/ml (56 pmol/l) 2 micrograme 4 micrograme

*A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile.

Doza trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile serice sau plasmatice ale iPTH cu monitorizarea calcemiei şi fosfatemiei. Tabelul 2 arată un exemplu de abordare a ajustării dozei.

Tabelul 2. Ajustarea dozei

Concentraţia plasmatică a Ajustarea dozei la interval de 2 - 4 săptămâni iPTH în funcţie de valoarea Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe iniţială săptămână1

Acelaşi sau crescut Creşte Creşte

Scade cu 30% 1 microgram 2 micrograme

Scade cu 30%, 60% Se menţine Se menţine

Scade 60% Scade2 Scade2 iPTH 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme 1 A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile. 2 Dacă pacientului i se administrează cea mai mică doză în tratamentul zilnic sau în cel de trei ori pe săptămână şi este necesară reducerea dozei, se poate scădea frecvenţa administrării dozei.

Concentraţia plasmatică a calciului trebuie monitorizată atent după iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei. Dacă se observă hipercalcemie sau o creştere persistentă a produsului calciu-fosfat mai mare de 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), administrarea chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau oprită. Altă posibilitate este să se reducă doza de Zemplar sau să se întrerupă temporar. Dacă se întrerupe, Zemplar trebuie reintrodus la o doză mai mică atunci când calcemia şi produsul calciu-fosfat sunt în limitele propuse.

Boală cronică de rinichi Stadiul 5

Zemplar se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.

Doza iniţială de Zemplar se bazează pe o valoare iniţială a iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] mergând până la o doză iniţială maximă de 32 micrograme.

Dozele ulterioare trebuie individualizate şi stabilite în funcţie de valorile iPTH, ale calcemiei şi fosfatemiei. O recomandare de ajustare a dozei de paricalcitol capsule se bazează pe formula următoare:

Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pg/ml)

SAU

Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pmol/l)

După iniţierea tratamentului, în timpul perioadei de ajustare a dozei şi în cazul administrării concomitente a inhibitorilor puternici de P450 3A, trebuie monitorizate atent calcemia şi fosfatemia.

Dacă se observă o creştere a calcemiei sau a produsului Ca x P şi pacientului i se administrează un chelator de fosfor pe bază de calciu, administrarea chelatorului trebuie redusă sau oprită, sau trebuie înlocuit cu un chelator de fosfor fără calciu.

Dacă calcemia este 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) sau Ca x P este 70 mg2 /l2 (5,6 mmol2/l2 ) sau iPTH este 150 pg/ml, doza trebuie redusă cu 2 până la 4 micrograme cu respectarea formulei de calcul care ţine cont de cea mai recentă valoare a iPTH(pg/ml)/60 [iPTH(pmol)/l /7]. Dacă sunt necesare ajustări suplimentare, doza de paricalcitol trebuie redusă sau întreruptă până la normalizarea acestor parametri.

Cum iPTH se apropie de intervalele propuse (150-300 pg/ml), pot fi necesare ajustări individuale ale dozei pentru a atinge o valoare stabilă a iPTH. În situaţiile în care monitorizarea iPTH-ului, a Ca-lui sau a P-ului se face mai puţin frecvent decât o dată pe săptămână, trebuie asigurată o doză iniţială mai mică şi o ajustare a dozei mai redusă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Nu sunt date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

În studii clinice de fază 3, nu au fost evaluaţi pacienţi cu boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar cu transplant renal. Pe baza literaturii de specialitate publicate, doza inițială și algoritmul de ajustare a dozei pentru pacienţii cu boală cronică de rinichi stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar cu transplant renal este aceeași ca și pentru pacienții cu boală cronică de rinichi stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar fără transplant. Trebuie monitorizate atent nivelurile serice de calciu și fosfor după inițierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a dozelor și la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai citocromului P450 3A.

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării capsulelor de Zemplar la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 10 ani.

Boală cronică de rinichi (BCR) Stadiul 3 și 4 (cu vârsta de la 10 până la 16 ani)

Doza inițială recomandată de paricalcitol capsule este de 1 microgram, administrată de trei ori pe săptămână, nu mai frecvent de o dată la două zile.

Creșterea treptată a dozei

Dozele următoare trebuie individualizate și calculate în funcție de valorile iPTH, valorile calciului și fosforului seric pentru a menține valorile iPTH între 35 și 69 pg/ml (Stadiul 3) sau între 70 și 110 pg/ml (Stadiul 4).

Doza de paricalcitol poate fi crescută cu câte 1 microgram la fiecare 4 săptămîni, menținându-se frecvența de trei ori pe săptămână. În orice moment, doza poate fi redusă cu 1 microgram sau poate fi menținută dacă pacientul primește o doză de 1 microgram. Dacă pacientul necesită scăderea dozei în timp ce primește doza de 1 microgram de trei ori pe săptămână, paricalcitolul se poate întrerupe, reluându-se doza atunci când este cazul. Doza maximă administrată în cadrul studiului clinic a fost de 7 micrograme per doză.

BCR Stadiul 5

Nu a fost stabilită eficacitatea Zemplar la copii cu BCR Stadiul 5.

Nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa administrării la pacienţii vârstnici (65-75 ani) comparativ cu pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii vârstnici.

Zemplar poate fi utilizat cu sau fără alimente.

Paricalcitol nu trebuie administrat pacienţilor cu intoxicaţie dovedită cu vitamina D, hipercalcemie sau hipersensibilitate la paricalcitol sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

Creşterea calcemiei poate determina o inhibare marcată a secreţiei de parathormon şi poate duce la afecţiuni cu remaniere osoasă deficitară. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi ajustarea individuală a dozei pentru a atinge limitele fiziologice corespunzătoare.

Dacă se dezvoltă o hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de fosfor pe bază de calciu, doza chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau întreruptă.

Hipercalcemia cronică se poate asocia cu calcificare vasculară generalizată şi cu alte calcificări ale ţesuturilor moi.

Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol (vezi pct. 4.5).

Paricalcitolul, ca şi ceilalţi activatori ai receptorilor de vitamina D, la pacienţii aflaţi în stadiul de pre-dializă, poate să crească creatinina serică (şi prin urmare să scadă RFG estimată [RFGe]) fără să modifice rata filtrării glomerulare (RFG) reală.

Se recomandă precauţie dacă se administrează concomitent paricalcitol şi ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Atenţionări privind excipienţii

Acest medicament conţine o cantitate redusă de etanol (alcool etilic), mai puţin de 100 mg pentru o capsulă de 1 microgram, și 2 micrograme, acest lucru putând dăuna pacienţilor care suferă de alcoolism (vezi pct. 2 şi pct. 4.2). Acest lucru trebuie avut în vedere şi la femeile gravide sau care alăptează, copii şi adolescenţi şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau cu epilepsie.

Ketaconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific pentru câteva enzime ale citocromului

P450. Datele in vivo şi in vitro disponibile sugerează că medicamentul ketoconazol interacţionează cu enzimele care intervin în metabolismul paricalcitolului şi a altor analogi ai vitaminei D. Administrarea concomitentă a dozei de paricalcitol cu ketaconazol trebuie făcută cu precauţie. La subiecţii sănătoşi, a fost studiat efectul administrării dozelor multiple de ketoconazol, în doză de 200 mg, de două ori pe zi timp de 5 zile, asupra farmacocineticii paricalcitolului. Cmax a paricalcitolului a fost minim afectată, dar în prezenţa ketoconazolului ASC0-∞ a fost aproximativ dublă. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al paricalcitolului a fost de 17 ore în prezenţa ketoconazolului, comparativ cu 9,8 ore atunci când paricalcitolul se administrează singur (vezi pct.4.4 PRECAUŢII). Rezultatele acestui studiu au arătat că în urma administrării paricalcitolului, fie pe cale orală fie pe cale intravenoasă, creşterea maximă a ASCinf, în urma interacţiunii medicamentoase cu ketoconazolul, este puţin probabil să fie mai mare de aproximativ două ori.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea medicamentoasă. Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitolul.

Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie să se utilizeze concomitent cu paricalcitolul din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.4).

Medicamentele care conţin calciu în cantitate mare sau diureticele tiazide pot creşte riscul apariţiei hipercalcemiei.

Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu medicamente antiacide) nu trebuie utilizate concomitent cu medicamentele care conţin vitamina D deoarece poate apărea hipermagnezemie.

Medicamentele care conţin aluminiu (de exemplu medicamente antiacide, fixatori de fosfor) nu trebuie administrate cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot să apară creşterii ale concentraţiei serice a aluminiului şi efecte toxice ale aluminiului la nivelul oaselor.

Medicamentele care afectează absorbţia intestinală a vitaminelor liposolubile, cum este colestiramina, pot să interfereze cu absorbţia capsulelor de Zemplar.

Nu sunt disponibile date relevante privind utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu se cunoaşte şi de aceea paricalcitolul nu trebuie să se utilizeze decât dacă este absolut necesar.

Nu se ştie dacă paricalcitolul se elimină în laptele matern. Studiile la animale au arătat că paricalcitolul şi metaboliţii săi se elimină prin lapte în cantităţi mici. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu Zemplar trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Zemplar pentru mamă.

Paricalcitolul are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranţa administrării capsulelor de paricalcitol a fost evaluată timp de 24 săptămâni la 220 pacienţi adulți cu boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4 în studii clinice placebo controlate, de tip dublu-orb, multicentrice şi timp de 12 săptămâni într-un studiu clinic multi centric, dublu orb, placebo controlat în care au fost înrolaţi 88 pacienţi adulți cu BRC Stadiul 5. Suplimentar, există experienţă în trei studii după punerea pe piaţă în utilizarea paricalcitolului capsule și experiență la copii și adolescenți în două studii. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au primit tratament cu paricalcitol au fost hipercalcemia şi creşterea produsului calciu fosfat. În studii clinice de Fază 3/4 și Fază 5, s-a observat incidenţa hipercalcemiei determinată de Zemplar (3/167, 2%) comparativ cu placebo (0/137, 0%) şi creşterea produsului calciu-fosfat determinată de Zemplar (19/167, 11%) comparativ cu placebo (8/137, 6%).

Toate reacţiile adverse în legătură cu Zemplar capsule sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe, denumire şi frecvenţă. Sunt utilizate următoarele categorii privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 3. Reacţii Adverse raportate la utilizarea Zemplar capsule în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate şi Sisteme Frecvenţă* Reacţia adversă

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Pneumonia

Tulburări ale sistemului imun Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută* Angioedem, edem laringian

Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipoparatiroidism

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipercalcemie, hiperfosfatemie nutriţie

Mai puţin frecvente Scăderea apetitului alimentar, hipocalcemie

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, disgeuzie, cefalee

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii

Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Discomfort abdominal, durere abdominală în etajul superior, constipaţie, diaree, xerostomie, reflux gastroesofagian, greaţă, vărsături

Tulburări cutanate şi ale Mai puţin frecvente Acnee, prurit, erupţie cutanată ţesutului subcutanat tranzitorie, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Contracţii musculare, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin frecvente Sensibilitate mamară şi ale sânului

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău, locului de administrare edeme periferice, durere

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a produsului calciu fosfat

Mai puţin frecvente Creştere a creatininei în sânge†, enzime hepatice anormale

*Frecvenţa reacţiilor adverse după punerea pe piaţă nu poate fi estimată și a fost raportată “Cu frecvenţă necunoscută”. †Această reacție adversă s-a observat în studii la pacienţi în predializă (vezi de asemenea pct. 4.4).

La copiii cu vârsta de 10 ani și peste, tipul profilului de siguranță este similar cu cel observat la adulți.

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu paricalcitol au fost hipercalcemia (4/47, 9%), hiperfosfatemia (2/47, 4%), cefaleea (1/47, 2%) și greața (1/47, 2%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul în cazul administrării de Zemplar capsule poate determina hipercalcemie, hipercalciurie, hiperfosfatemie şi inhibarea marcată a parathormonului. Administrarea concomitentă a Zemplar capsule cu o doză mare de calciu şi fosfor poate determina modificări similare.

Tratamentul pacienţilor care au hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a dozei sau întreruperea tratamentului cu paricalcitol şi introducerea unei diete sărace în calciu, întreruperea suplimentelor care conţin calciu, mobilizarea pacientului, corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (obligatoriu la pacienţii cărora li se administrează digitală) şi hemodializă sau dializă peritoneală cu un dializant fără calciu, dacă sunt justificate.

Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu vitamina D asociată cu hipercalcemie includ:

Precoce: slăbiciune, cefalee, somnolenţă, greaţă, vărsături, xerostomie, constipaţie, dureri musculare, dureri osoase şi gust metalic.

Tardive: Anorexie, pierdere în greutate, conjunctivită (calcificări), pancreatită, fotofobie, rinoree, prurit, hipertermie, scădere a libidoului, creştere plasmatică a azotului ureic sanguin, hipercolesterolemie, creştere a valorilor AST şi ALT, calcificări ectopice, hipertensiune arterială, aritmii cardiace, somnolenţă, deces şi rar psihoză manifestă.

Valorile concentraţiilor plasmatice ale calciului trebuie monitorizate frecvent până la atingerea normocalcemiei.

Paricalcitol nu este eliminat semnificativ prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi anti-paratiroidieni, cod ATC: H05BX02.

Paricalcitol este un analog sintetic, biologic activ al vitaminei D al calcitriolului cu modificări ale lanţului (D2) şi ale inelului A (19-nor). Spre deosebire de calcitriol, paricalcitolul este un activator selectiv al receptorilor vitaminei D (RVD). Paricalcitolul stimulează selectiv RVD la nivelul glandelor paratiroide fără să crească RVD în intestin şi este mai puţin activ în resorbția osoasă. Paricalcitolul stimulează, de asemenea, capacitatea paratiroidei de a sesiza variaţiile calcemiei. Ca urmare, paricalcitol reduce valorile de hormon paratiroidian (PTH) prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu impact minim asupra concentraţiilor calciului şi fosforului şi poate acţiona direct asupra celulelor osoase pentru a menţine volumul osos şi a îmbunătăţi mineralizarea suprafeţelor. Corectând valorile modificate de PTH, cu normalizarea homeostaziei calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate cu bolile cronice renale.

Boală cronică de rinichi Stadiul 3 şi 4

Studii pivot la adult

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii, constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30% faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost atins la 91% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la 13% dintre pacienţii din grupul placebo (p<0,001). Valorile fosfatazei alcaline plasmatice specific osoasă asemănătoare osteocalcinului plasmatic au fost semnificativ scăzute (p<0,001) la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule în comparaţie cu grupul placebo, fapt asociat cu o corectare a turnover-ului osos ridicat produs de hiperparatiroidismului secundar. Nu a fost detectată nicio deteriorare a parametrilor funcţionali renali stabilită prin estimarea ratei de filtrare glomerulare (folosind formula MDRD) şi creatinei plasmatice la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule în comparaţie cu grupul trataţi cu placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu paricalcitol capsule au prezentat o reducere a proteinuriei determinată cu ajutorul testelor semicantitative dipstick, în comparaţie cu grupul trataţi cu placebo.

Siguranța și eficacitatea paricalcitol capsule au fost evaluate într-un studiu, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo de 12 săptămâni, la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 16 ani cu BCR Stadiul 3 și 4. Un total de 18 pacienți au primit capsule de paricalcitol și 18 pacienți au primit placebo în timpul perioadei oarbe a studiului. Vârsta medie a pacienților a fost de 13,6 ani, 69% au fost bărbați, 86% au fost caucazieni și 8% au fost asiatici. Șaptezeci și doi la sută (72%) dintre pacienții tratați cu paricalcitol și 89% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo au terminat perioada oarbă de tratament de 12 săptămâni.

Doza inițială de paricalcitol capsule a fost de 1 microgram de trei ori pe săptămână. Valorile iPTH, ale calciului și fosforului au fost monitorizate la fiecare 2-4 săptămâni cu scopul de a menține valorile în limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) propuse pentru BCR Stadiul 3 și 4. Începând cu Săptămâna 4 de tratament, dozele au putut fi crescute cu câte 1 microgram la fiecare 4 săptămâni în funcție de observațiile privind siguranța și evaluările testelor chimice sanguine.

În orice moment, doza poate fi redusă cu 1 microgram sau după caz, poate fi menținută dacă pacientul a primit o doză de 1 microgram. Doza maximă admisă a fost de 3 micrograme de trei ori pe săptămână.

După faza oarbă de 12 săptămâni, 13 pacienți care au primit paricalcitol și 16 pacienți care au primit placebo au fost tratați în faza deschisă cu capsule de paricalcitol. Deși doza maximă admisă a fost de 16 micrograme de trei ori pe săptămână, cea mai mare doză administrată a fost de 7 micrograme de trei ori pe săptămână.

Obiectivul primar privind eficacitatea a fost procentul pacienților în stadiul 3 și 4 care au obținut două reduceri consecutive ≥ 30% față de valorile inițiale ale iPTH. A fost de asemenea evaluată valoarea iPTH-ul finală în limitele ghidurilor KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative).

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabel 4. Modificări ale iPTH față de valoarea inițială în studiile pediatrice în BCR Stadiile 3 și 4.

Scăderi consecutive cu ≥ 30% Valoare finală iPTH în

Stadiu/Tratament față de valorile inițiale ale intervalele propuse iPTH KDOQI*

Faza oarbă Placebo 0/18 (0%) 2/18 (11,1%) Paricalcitol 5/18 (27,8%)** 6/18 (33,3%)***

Faza deschisă Placebo față de paricalcitol 7/16 (43,8%) 6/16 (37,5%) Paricalcitol față de 5/13 (38,5%) 2/13 (15,4%) paricalcitol

* BCR Stadiul 3: 35 la 69 pg/ml; BCR Stadiul 4: 70 la 110pg/ml.

** p < 0,05 comparativ cu placebo

*** p = 0,128 comparativ cu placebo

În timpul fazei oarbe, diferența între grupuri, în schimbarea medie față de valoarea inițială a iPTH la fiecare vizită după inițiere, a fost semnificativă statistic (p <0,05). În mod similar, diferența între grupuri, în variația procentuală medie față de valoarea inițială a fiecărei vizite de după inițiere, a fost semnificativă statistic (p <0,05). Niciuna dintre celelalte analize secundare privind eficacitatea nu a avut o diferență statistică semnificativă între grupuri.

Boală cronică de rinichi Stadiul 5

Studiu pivot la adulți

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30% faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost realizat la 88% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la 13% dintre pacienţii trataţi cu placebo (p <0,001).

Date clinice la copii cu Zemplar soluţie injectabilă (i.v.)

Siguranţa şi eficacitatea administrării de Zemplar i.v. au fost studiate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat-placebo, la 29 copii şi adolescenţi cu boală renală stadiul final, hemodializaţi, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 12 săptămâni. În studiu, cei mai tineri şase pacienţi trataţi cu Zemplar i.v. au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani. Doza iniţială de Zemplar i.v. a fost 0,04 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială a iPTH mai mică de 500 pg/ml, sau respectiv, 0,08 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială aiPTH 500 pg/ml. Doza de Zemplar i.v. a fost ajustată cu creşteri de 0,04 micrograme/kg, în funcţie de concentraţiile plasmatice ale iPTH, calciului şi ale Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu Zemplar i.v. şi 14% din pacienţii trataţi cu placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul Zemplar i.v. au avut 2 scăderi consecutive de 30% faţă de valorile iniţiale a iPTH comparativ cu 21% din pacienţii din grupul placebo. 71% din pacienţii din grupul placebo au întrerupt studiul din cauza creşterii excesive ale valorilor iPTH. La niciun subiect din grupul Zemplar i.v. sau din grupul placebo nu a apărut hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta mai mică de 5 ani nu sunt date disponibile.

Paricalcitol se absoarbe bine. La subiecţii adulți sănătoşi după administrarea orală de 0,24 micrograme/kg paricalcitol, biodisponibilitatea medie absolută a fost de aproximativ 72%; concentraţia maximă plasmatică (Cmax) a fost de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) la 3 ore şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC0-∞) a fost 5,25 ng-h/ml (12,60 pmol*h/ml).

Biodisponibilitatea medie absolută a paricalcitol la pacienţii hemodializaţi (HD) şi sub dializă peritoneală (DP) este de 79% şi respectiv 86%, cu limita superioară de 95%, cu un interval maxim de siguranţă de 93% şi respectiv 112%. Un studiu la subiecţii sănătoşi privind interacţiunea cu alimentele a arătat că Cmax şi ASC0-∞ au rămas neschimbate în cazul unei alimentaţii bogate în grăsimi în comparaţie cu lipsa alimentelor. De aceea, Zemplar capsule poate fi administrat cu sau fără alimente.

La subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC0-∞ ale paricalcitol cresc proporţional în intervalul de doze cuprins între 0,06 la 0,48 micrograme/kg. La subiecţii sănătoşi, după doze multiple, administrate zilnic sau de trei ori pe săptămână, expunerea la starea de echilibru a fost atinsă într-un interval de şapte zile.

Paricalcitolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%). Raportul dintre concentraţia sanguină de paricalcitol şi concentraţia plasmatică a acestuia este în medie de 0,54 în intervalul concentraţiei de 0,01 la 10 ng/ml (0,024 la 24 pmol/ml), indicând o foarte mică cantitate de medicament legată de celulele sanguine. La subiecţii adulți sănătoşi, volumul mediu aparent de distribuţie după o doză de 0,24 micrograme/kg paricalcitol a fost de 34 litri.

După administrarea orală a unei doze de 0,48 micrograme/kg paricalcitol H3, medicamentul a fost metabolizat extensiv, numai aproximativ 2% din doză s-a eliminat nemodificată prin materiile fecale, în urină regăsindu-se în formă nemodificată. Aproximativ 70% din substanţa radioactivă a fost eliminată prin materiile fecale şi 18 % a fost observată în urină. Cea mai mare expunere sistemică a fost din partea medicamentului de bază. Au fost detectaţi în plasmă la om doi metaboliţi minori ai paricalcitol. Un metabolit a fost identificat ca fiind 24 (R)-hidroxi paricalcitol, în timp ce cel de-al doilea a rămas neidentificat. 24 (R)-hidroxi paricalcitol este mai puţin activ decât paricalcitol în modelul in vivo de inhibare a PTH la şobolan.

Datele in vitro sugerează că paricalcitol este metabolizat de numeroase enzime hepatice şi non-hepatice, inclusiv cele mitocondriale CYP24, ca şi CYP3A4 şi UGT1A4. Metaboliţii identificaţi includ produsul de hidroxilare 24 (R) ca şi 24,26 şi 24,28-dihidroxilare şi glucuronidare directă.

Paricalcitol se elimină în principal prin excreție hepatobiliară.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire a paricalcitolului este de cinci până la şapte ore în intervalul de doze studiat cuprins între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg. Gradul de acumulare a fost direct proporţional cu timpul de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţa administrării dozelor.

Hemodializa, nu are efect esenţial în eliminarea paricalcitolului.

Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 ani.

Farmacocinetica unei doze unice de 3 micrograme de paricalcitol a fost descrisă la pacienți copii și adolescenți cu BCR Stadiul 3 (n=6) și Stadiul 4 (n=6) cu vârsta de 10 până la 16 ani. La pacienții copii și adolescenți cu BCR Stadiul 3, Cmax a fost 0,12 ± 0,06 ng/ml și ASC0- a fost 2,63 ± 0,76 ng-h/ml. La pacienții copii și adolescenți cu BCR Stadiul 4, Cmax a fost 0,14 ± 0,05 ng/ml și ASC0- a fost 3,12 ± 0,91 ng-h/ml. La pacienții copii și adolescenți cu BCR Stadiul 3 și 4, t1/2 al paricalcitolului a fost de 13,3 ± 4,3 ore și respectiv 15,2 ± 4,4 ore.

Valorile Cmax, ASC și t1/2 au fost similare la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 16 ani cu

BCR Stadiul 3 comparativ cu cei cu BCR Stadiul 4.

Sexe

Farmacocinetica paricalcitolului după o doză unică cuprinsă între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg a fost independentă de sex.

În studiile efectuate pentru Zemplar soluţie injectabilă intravenoasă, distribuţia paricalcitolului (0,24 micrograme/kg) a fost comparată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=5) şi moderată (n=5) (în concordanţă cu metoda Child-Pugh) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală (n=10).

Farmacocinetica paricalcitolului liber a fost similară pentru toate gradele evaluate în acest studiu ale funcţiei hepatice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu a fost studiată influenţa insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii paricalcitolului.

Farmacocinetica paricalcitolului după administrarea unei doze unice a fost descrisă la pacienţii cu

Boală cronică de rinichi stadiul 3 sau cu insuficienţă renală moderată (n=15, RFG=36,9 la 59,1 ml/min/1,73 m2), cu BCR stadiul 4 sau insuficienţă renală severă (n=14, RFG=13,1 la 29,4 ml/min/1,73 m2) şi BCR stadiul 5 sau în stadiu final al unei boli renale [n= 14 hemodializaţi (HD) şi n=8 sub dializă peritoneală (DP)]. Similar cu forma endogenă a 1,25 (OH)2 D3, farmacocinetica paricalcitolului după administrarea pe cale orală a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală, după cum este arătat în tabelul 5. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu BCR Stadiul 3, 4 şi 5 s-a observat scăderea raportului CL/F şi creşterea timpului de înjumătăţire prin eliminare.

Tabel 5. Comparaţie a parametrilor de farmacocinetică Media ± DS în diferite stadii de insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi

Parametri Subiecţi BCR stadiul BCR stadiul BCR stadiul 5 farmacocinetici sănătoşi 3 4 HD DP n 25 15 14 14 8

Doza 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240 (micrograme/kg)

CL/F (l/h) 3,6 ±1,0 1,8 ±0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8 t1/2 (h) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,7,7 ± 9,6 f *u (%) 0,06 ± 0,0,06 ± 0,0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08

* măsurată la o concentraţie de paricalcitol de 15 nM.

După administrarea orală de paricalcitol capsule, profilul farmacocinetic al paricalcitolului pentru boală cronică de rinichi Stadiul 3 până la 5 a fost comparabil. De aceea, nu este necesară ajustarea specială a dozei în afara celor recomandate (vezi pct. 4.2).

Efectele observate în studiile privind toxicitatea la doze repetate la rozătoare şi câini au fost atribuite, în general, activităţii paricalcitolului asupra calcemiei. Efectele care nu sunt în mod cert legate de hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi atrofie a timusului la câini şi modificarea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (crescut la câini şi scăzut la şobolani). Nu au fost observate modificări ale numărului leucocitelor în studiile clinice cu paricalcitol.

Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolani şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenică la şobolani sau iepuri. Administrarea în timpul gestaţiei la animale a unor doze crescute de alte medicamente care conţin vitamina D au dus la teratogeneză. S-a observat afectarea viabilităţii fetale din cauza paricalcitolului, ca şi favorizarea unei creşteri a incidenţei mortalităţii perinatale şi postnatale a şobolanilor nou născuţi, atunci când s-au administrat doze toxice pentru femele.

Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic în evaluări privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.

Studiile privind carcinogenicitatea la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la om.

Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât dozele/expunerile sistemice terapeutice.

Capsula conţine

Trigliceride cu lanţ mediu

Etanol anhidru

Butilhidroxitoluen

Învelişul capsulei 1 microgram 2 micrograme

Gelatină Gelatină

Glicerol Glicerol

Apă purificată Apă purificată

Dioxid de titan (E171) Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneala neagră

Oxid de negru fer (E172)

Acetoftalat de polivinil

Macrogol 400

Hidroxid de amoniu

Nu este cazul

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 capsule.

Blister din PVC/fluoropolimer/aluminiu care conţine 7 capsule. Fiecare cutie conţine 1 sau 4 blistere.

Ambalate în cutii de carton care conţin 7 sau 28 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

AbbVie Spain S.L.U.

Avenida de Burgos, 91 28050 Madrid

Spania

Zemplar 1 microgram, capsule moi: 6703/2014/01-02-03

Zemplar 2 micrograme, capsule moi: 6704/2014/01-02-03

Data primei autorizări: 29 noiembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iulie 2014.

Septembrie 2021