YORVIPATH 420mcg / 1.4ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Yorvipath constă în PTH(1-34) conjugat cu un agent purtător pe bază de metoxipolietilen glicol (mPEG) printr-un element de legătură.

Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 168 de micrograme de

PTH(1-34) în 0,56 ml de solvent*. Concentrația bazată pe PTH(1-34) este de 0,3 mg/ml.

Fiecare stilou injector preumplut administrează doze de 6, 9 sau 12 micrograme de PTH(1-34).

Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 294 de micrograme de

PTH(1-34) în 0,98 ml de solvent*. Concentrația bazată pe PTH(1-34) este de 0,3 mg/ml.

Fiecare stilou injector preumplut administrează doze de 15, 18 sau 21 micrograme de PTH(1-34).

Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 420 de micrograme de

PTH(1-34) în 1,4 ml de solvent*. Concentrația bazată pe PTH(1-34) este de 0,3 mg/ml.

Fiecare stilou injector preumplut administrează doze de 24, 27 sau 30 micrograme de PTH(1-34).

*Concentrația indică întotdeauna cantitatea fragmentului de PTH(1-34), fără a se lua în considerare elementul de legătură mPEG.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Limpede și incolor, cu un pH de 3,7-4,3.

Yorvipath este o terapie de substituție a hormonului paratiroid (PTH), indicată pentru tratamentul adulților cu hipoparatiroidism cronic.

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de medici sau profesioniști din domeniul medical specializați și cu experiență în diagnosticarea și abordarea terapeutică a pacienților cu hipoparatiroidism.

Recomandările de dozare a Yorvipath sunt exprimate în micrograme de PTH(1-34). Doza trebuie stabilită individual pe baza calciului seric. Doza optimă după titrare este doza minimă necesară pentru prevenirea hipocalcemiei. Aceasta este doza care menține calciul seric în intervalul normal fără necesitatea unor forme active de vitamina D sau a suplimentelor de calciu care depășesc suplimentarea nutrițională recomandată pentru populația generală (în general, mai puțin de 600 mg pe zi). Dozele de forme active de vitamina D și suplimente de calciu trebuie ajustate înainte de începerea și în timpul tratamentului cu Yorvipath, pe baza valorii calciului seric (vezi pct. 4.4).

Pacienții care primesc doza maximă de Yorvipath, de 60 µg pe zi, și care continuă să sufere de hipocalcemie pot necesita administrarea concomitentă de calciu terapeutic și/sau forme active de vitamina D.

Vitamina D din ser 25(OH) trebuie să se afle în intervalul normal, iar calciul seric trebuie să fie stabil în intervalul normal (1,95 - 2,64 mmol/l [7,8 - 10,6 mg/dl]) sau puțin sub acesta în cel puțin o valoare de laborator, în interval de două săptămâni înainte de prima doză de tratament.

Doza inițială recomandată este de 18 µg o dată pe zi, cu ajustări ulterioare ale dozei în trepte de 3 µg la fiecare 7 zile (vezi figura 1). Intervalul de dozare este de la 6 la 60 µg pe zi.

La începerea tratamentului cu Yorvipath, doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu trebuie ajustată:

* Dacă se administrează vitamina D activă:

ο Dacă calciul seric este ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], tratamentul cu vitamina D activă (calcitriol sau alfacalcidol) trebuie oprit în ziua administrării primei doze de Yorvipath.

Dozele de suplimente de calciu trebuie menținute.

ο Dacă calciul seric este < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], tratamentul cu vitamina D activă trebuie redus cu ≥ 50 % în ziua administrării primei doze de Yorvipath. Dozele de suplimente de calciu trebuie menținute.

* Dacă nu se administrează vitamina D activă: ο Suplimentele de calciu trebuie reduse cu cel puțin 1 500 mg în ziua administrării primei doze de Yorvipath. Dacă se administrează calciu elemental în doze ≤ 1 500 mg pe zi, administrarea suplimentelor de calciu trebuie oprită complet.

* Dacă suplimentele de calciu sunt indicate pentru a răspunde cerințelor de dietă, poate fi luată în calcul continuarea administrării suplimentelor de calciu dietetic în doze ≤ 600 mg în locul opririi complete a administrării.

Concentrația de calciu seric trebuie monitorizată în timpul titrării (vezi pct. 4.4).

Doza de Yorvipath poate fi mărită în trepte de 3 µg dacă au trecut cel puțin 7 zile de la modificarea anterioară a dozei (vezi figura 1). Doza nu trebuie mărită la intervale mai mici de 7 zile. Yorvipath poate fi redus în trepte de 3 µg la intervale nu mai mici de 3 zile, ca reacție la hipercalcemie (vezi figura 1).

Calciul seric trebuie măsurat la 7 zile după prima doză și figura 1 trebuie consultată pentru dozarea corectă a medicamentului Yorvipath, a vitaminei D active și a suplimentului de calciu. După orice modificare ulterioară a dozei de Yorvipath, vitamina D activă sau suplimente de calciu, calciul seric trebuie măsurat în termen de 7-14 zile și pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta eventualele simptome clinice de hipocalcemie sau hipercalcemie. Doza de Yorvipath, vitamina D activă și/sau suplimente de calciu trebuie ajustate conform figurii 1. Ajustările dozei de Yorvipath, vitamina D activă și suplimente de calciu trebuie efectuate în aceeași zi.

Doza de întreținere trebuie să fie doza care menține calciul seric în intervalul normal, fără necesitatea unor forme active de vitamina D sau a dozelor terapeutice de calciu. Opțional, se poate continua suplimentarea cu calciu într-o doză suficientă pentru îndeplinirea cerințelor dietetice (≤ 600 mg pe zi).

Calciul seric și vitamina D 25(OH) trebuie să se măsoare conform standardului de îngrijire atunci când este atinsă doza de întreținere. Pentru a se atinge valorile serice normale, este posibil să fie necesară o suplimentare cu vitamina D 25(OH) (vitamina D inactivă).

Figura 1: Titrarea medicamentului Yorvipath, a vitaminei D active și a suplimentelor de calciu

Concentrația scăzută de calciu seric (< 2,07 mmol/l [ < 8,3 mg/dl]):

Măriți dozele de supliment de calciu și/sau

Nu vitamina D activă, apropiindu-vă de dozele ≥ 7 zile de la anterioare, pe baza deciziei clinice a începerea medicului care emite rețeta și continuați cu tratamentului cu aceeași doză de Yorvipath

Yorvipath sau modificarea dozei de

Yorvipath? Da Continuați cu aceleași doze de supliment de calciu și vitamina D activă și măriți doza de

Yorvipath cu 3 µg

Concentrația normală de calciu seric (≥ 2,07 până la ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 până la ≤ 10,6 mg/dl]):

Continuați cu aceleași doze Opriți

Nu de Yorvipath, Continuați cu administrarea ≥ 7 zile de supliment de Nu aceeași doză suplimentului de la începerea calciu și de Yorvipath calciu și măriți tratamentului cu vitamina D Încă se Nu

Yorvipath sau activă Nu doza de administrează Yorvipath modificarea suplimente de cu 3 µg dozei de calciu? Da Se administrează

Yorvipath? Da Încă se supliment de administrează calciu în doze Da Reduceți doza vitamina D Reduceți doza de ≥ 1 500 mg/zi? de supliment activă? vitamina D activă de calciu cu

Da sau opriți complet ≥ 1 500 mg și administrarea măriți doza acesteia și măriți de Yorvipath doza de Yorvipath cu 3 µg cu 3 µg

Concentrația crescută de calciu seric (≥ 2,65 până la < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 până la < 12,0 mg/dl]):

Nu Reduceți Opriți administrarea

Yorvipath cu suplimentului de 3 µg calciu și continuați

Nu Încă se administrează Nu cu aceeași doză de suplimente de calciu? Yorvipath

Încă se Da Se administrează administrează vitamina D Reduceți doza sau opriți supliment de

Da Reduceți doza de activă? Da tratamentul cu calciu în doze supliment de

Vitamina D activă și ≥ 1 500 mg/zi? calciu cu continuați cu aceleași ≥ 1 500 mg și doze de Yorvipath și continuați cu supliment de calciu aceeași doză de

Yorvipath

Concentrația foarte crescută de calciu seric (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Tratamentul cu Yorvipath trebuie întrerupt timp de 2-3 zile și trebuie verificat din nou calciul seric.

Dacă concentrația ulterioară de calciu seric este de < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], trebuie reluată titrarea

Yorvipath, a vitaminei D active, și a suplimentelor de calciu conform secțiunii aplicabile din figura 1 folosind cea mai recentă valoare obținută pentru calciul seric. În cazul în care calciul seric rămâne ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], tratamentul cu Yorvipath trebuie întrerupt pentru încă 2-3 zile, apoi trebuie verificat din nou calciul seric. Vezi pct. 4.4 pentru mai multe informații despre hipercalcemie.

Dacă o doză este întârziată cu mai puțin de 12 ore, aceasta trebuie administrată cât de curând posibil.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora normală de administrare, doza omisă nu mai trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform programului.

Întreruperea administrării zilnice trebuie evitată pentru a se reduce la minimum fluctuațiile de PTH seric. Întreruperea sau oprirea tratamentului poate duce la hipocalcemie. În cazul în care se întrerupe sau oprește tratamentul timp de 3 sau mai multe zile consecutive, pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea semnelor și simptomelor de hipocalcemie; trebuie luată în calcul măsurarea calciului seric.

Dacă acest lucru este indicat, tratamentul cu suplimente de calciu și vitamina D activă trebuie reluat.

Tratamentul la doza prescrisă trebuie reluat cât mai curând posibil după orice întrerupere. Atunci când reluați tratamentul după o întrerupere, trebuie măsurat calciul seric și dozele de Yorvipath, vitamina D activă și supliment de calciu trebuie ajustate conform figurii 1.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).

Yorvipath nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă și trebuie utilizat cu atenție la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu rată estimată de filtrare glomerulară (eGFR) ≥ 30 ml/min. Concentrațiile calciului seric trebuie măsurate mai frecvent în cazul pacienților cu eGFR < 45 ml/min (vezi pct. 4.4). Yorvipath nu a fost studiat la pacienții cu hipoparatiroidism și insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Yorvipath la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Yorvipath trebuie să se administreze ca injecție subcutanată în abdomen sau partea din față a coapsei.

Locul injecției trebuie schimbat zilnic între cele patru locuri posibile: abdomen (stânga și dreapta) și partea din față a coapsei (stânga și dreapta).

Doze > 30 µg pe zi (injecții secvențiale)

Toate dozele > 30 µg pe zi trebuie administrate sub forma a două doze unice injectate secvențial în locuri diferite (tabelul 1). Se recomandă utilizarea unui stilou injector cu Yorvipath diferit pentru a doua injecție zilnică, chiar dacă cele două stilouri injectoare au butonul de aceeași culoare (aceeași concentrație).

Tabelul 1: Schema recomandată pentru doze de Yorvipath > 30 µg/zi

Doză Schema de dozare Combinație stilou injector 33 µg/zi 15 µg/zi + 18 µg/zi 36 µg/zi 18 µg/zi + 18 µg/zi Două stilouri injectoare preumplute cu Yorvipath 294 µg/0,98 ml 39 µg/zi 18 µg/zi + 21 µg/zi (butonul portocaliu)* 42 µg/zi 21 µg/zi + 21 µg/zi

O stilou injector preumplut cu Yorvipath 294 µg/0,98 ml (butonul portocaliu) 45 µg/zi 21 µg/zi + 24 µg/zi +

O stilou injector preumplut cu Yorvipath 420 µg/1,4 ml (butonul vișiniu)** 48 µg/zi 24 µg/zi + 24 µg/zi 51 µg/zi 24 µg/zi + 27 µg/zi 54 µg/zi 27 µg/zi + 27 µg/zi Două stilouri injectoare preumplute cu Yorvipath 420 µg/1,4 ml 57 µg/zi 27 µg/zi + 30 µg/zi (butonul vișiniu) 60 µg/zi 30 µg/zi + 30 µg/zi

*Yorvipath 294 micrograme/0,98 ml administrează doze de 15, 18 sau 21 µg de PTH(1-34) (cu butonul portocaliu)

**Yorvipath 420 micrograme/1,4 ml administrează doze de 24, 27 sau 30 µg de PTH(1-34) (cu butonul vișiniu)

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

- Pacienții cu pseudohipoparatiroidism

Hipercalcemie

La pacienții tratați cu Yorvipath s-au raportat cazuri de hipercalcemie severă (vezi pct. 4.8). Riscul este cel mai înalt la începerea tratamentului sau mărirea dozei. În timpul tratamentului, trebuie să se măsoare calciul seric (vezi pct. 4.2), iar pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea semnelor și simptomelor de hipercalcemie. Dacă apare hipercalcemia severă, tratamentul trebuie să fie conform recomandărilor clinice și trebuie să se ia în considerare ajustarea dozei de Yorvipath (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu Yorvipath s-au raportat cazuri de hipocalcemie severă (vezi pct. 4.8). Riscul este cel mai înalt atunci când tratamentul este oprit brusc, dar poate surveni în orice moment. În timpul tratamentului, trebuie să se măsoare calciul seric, iar pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea semnelor și simptomelor de hipocalcemie. În caz de hipocalcemie severă, tratamentul trebuie să fie conform recomandărilor clinice, trebuie să se ia în considerare ajustarea dozei de Yorvipath și trebuie să se ia în considerare ajustarea dozelor regulate sau administrate conform necesităților de vitamina D activă și/sau suplimente de calciu (vezi pct. 4.2).

Hipercalcemia survenită din orice cauză poate predispune la toxicitate digitalică. La pacienții care utilizează Yorvipath concomitent cu glicozide cardiotonice (cum ar fi digoxina sau digitoxina), trebuie să se monitorizeze concentrațiile calciului seric și glicozide cardiotonice și pacientul trebuie urmărit pentru a detecta eventualele semne și simptome de toxicitate digitalică (vezi pct. 4.5).

Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență renală severă și insuficiență hepatică severă.

Utilizați cu prudență la aceste grupe de pacienți. Pacienții cu eGFR < 45 ml/min pot prezenta un risc crescut de reacții de hipercalcemie și de scădere tranzitorie a eGFR, în special la începerea tratamentului. Dacă tratamentul este inițiat la astfel de pacienți, se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor calciului seric.

Yorvipath nu a fost studiat și trebuie utilizat cu atenție la pacienții:

- cu formațiuni maligne scheletale și metastaze osoase

- care primesc sau au primit radioterapie la nivelul scheletului

- care prezintă valori înalte neexplicate ale fosfatazei alcaline specific osoase

- cu boli osoase metabolice și care prezintă un risc sporit de osteosarcom (de ex. boala Paget a oaselor) la nivelul de referință

Screeningul și monitorizarea osteoporozei trebuie să fie consecvente cu ghidurile de practică clinică pentru orice pacient cu risc crescut de fracturi de fragilitate (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Glicozidele cardiotonice (cum ar fi digoxina sau digitoxina) au un indice terapeutic restrâns și sunt afectate de calciu. Pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea semnelor și simptomelor de toxicitate digitalică atunci când iau Yorvipath concomitent cu glicozide cardiotonice.

Alte medicamente pot afecta concentrațiile calciului seric și pot modifica răspunsul terapeutic la

Yorvipath; printre acestea se numără, fără limitare, biofosfonații, denosumabul, romosozumabul, tiazida și diureticele cu buclă, corticosteroizii sistemici și litiul. Pacienții tratați concomitent cu astfel de medicamente trebuie monitorizați pentru detectarea modificărilor concentrațiilor calciului seric.

Datele provenite din utilizarea Yorvipath la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile pe animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu pot fi excluse, însă, riscurile la adresa femeilor gravide sau fetușilor. O decizie de a iniția sau întrerupe tratamentul cu Yorvipath în timpul sarcinii trebuie să ia în calcul riscurile posibile și beneficiile pentru femeia gravidă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor calciului seric ale femeilor gravide cu hipoparatiroidism, inclusiv dacă sunt tratate cu Yorvipath.

Nu se cunoaște dacă palopegteriparatida se excretă în laptele uman. Întrucât palopegteriparatida nu este absorbită pe cale orală, este puțin probabil să aibă efecte adverse asupra sugarilor alăptați. Decizia de a întrerupe alăptarea sau tratamentul cu Yorvipath trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor calciului seric ale femeilor cu hipoparatiroidism care alăptează, inclusiv dacă sunt tratate cu Yorvipath.

Nu s-au efectuat studii asupra efectelor palopegteriparatidei asupra fertilității la oameni. Datele din studii pe animale nu indică faptul că administrarea de palopegteriparatidă ar afecta fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Yorvipath nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienți s-au observat amețeală, presincopă, sincopă și/sau hipotensiune ortostatică. Acești pacienți trebuie să evite condusul sau operarea utilajelor până la dispariția simptomelor.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice cu palopegteriparatidă au fost reacțiile la locul injecției (21,6 %), cefaleea (18,7 %) și parestezia (13,7 %). Cea mai gravă reacție adversă raportată în studiile clinice a fost hipercalcemia (1,40 %).

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse pentru pacienții tratați cu palopegteriparatidă, identificate în toate studiile de fază 2 și studiile de fază 3 controlate cu placebo conform înregistrărilor din baza de date

MedDRA în funcție de aparate, sisteme și organe. Reacțiile adverse din tabelul de mai jos sunt prezentate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate și categoriile de frecvență, definite pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Frecvența reacțiilor adverse la palopegteriparatidă

Aparate, sisteme și organe

MedDRA Frecvența Reacția adversă

Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hipercalcemiea, hipocalcemie

Foarte frecvente Cefaleed, paresteziea

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețealăa, c, d, sincopăd,, presincopăd

Tulburări cardiace Frecvente Palpitațiid, sindrom de tahicardie posturală ortostaticăd

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune ortostaticăd

Mai puțin frecvente Hipertensiunee

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente Dureri orofaringiene

Foarte frecvente Greațăa

Tulburări gastro-intestinale Diareea, constipație, vomă,

Frecvente disconfort abdominal, durere abdominală

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție cutanată, reacție de subcutanat fotosensibilitate

Tulburări musculo-scheletice și Artralgie, mialgie, crampe ale țesutului conjunctiv Frecvente muscularef, durere musculo-scheletică

Tulburări renale și ale căilor Mai puțin frecvente Nocturiee urinare Cu frecvență necunoscută Poliuriee

Foarte frecvente Reacții legate de locul injecțieia, b,

Tulburări generale și la nivelul oboseală locului de administrare Frecvente Astenie, sete

Mai puțin frecvente Disconfort la nivelul toraceluif,

Durere la nivelul toraceluif

Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Scăderea densității osoase a Pentru aceste reacții adverse, prima ocurență a apărut aproape exclusiv în primele 3 luni de tratament (perioada de titrare). b Reacțiile de la locul injecției includ reacția la locul injecției, eritemul la locul injecției, echimozele la locul injecției, durerea la locul injecției, hemoragia la locul injecției, erupția cutanată la locul injecției și umflarea la locul injecției. c Amețeala include amețeala și amețeala posturală. d Simptomele vasodilatatoare includ amețeala posturală, cefaleea, palpitațiile, sindromul de tahicardie posturală ortostatică, hipotensiunea ortostatică, hipotensiunea ortostatică posturală și sincopa. Simptomele vasodilatatoare (identificate în studiile clinice) au survenit mai frecvent în primele 3 luni de tratament și au constituit un subset al numărului total de evenimente raportate ca reacții adverse. În total, 3 evenimente (la 2 pacienți) considerate a fi legate de palopegteriparatidă au survenit în primele 3 luni ale studiului TCP-304: amețeală posturală (n=1) și cefalee și palpitații (n=1).

e Aceste semne și simptome ar putea fi asociate cu hipercalcemia, conform observațiilor din studiile clinice. f Aceste semne și simptome ar putea fi asociate cu hipocalcemia, conform observațiilor din studiile clinice.

Hipercalcemie

La pacienții tratați cu Yorvipath s-au raportat cazuri de hipercalcemie severă. Incidența hipercalcemiei a fost mai mare la pacienții tratați cu Yorvipath în comparație cu placebo. În perioada regimului orb, hipercalcemia simptomatică a fost raportată la 8,6 % dintre pacienții tratați cu Yorvipath, toate cazurile survenind în primele 3 luni de după inițierea tratamentului cu Yorvipath.

Pacienții pot dezvolta anticorpi pentru palopegteriparatidă. Proporția pacienților care au avut un rezultat pozitiv la testarea pentru depistarea anticorpilor de legare detectabili în orice moment în timpul tratamentului a fost scăzută, 0,7 % având anticorpi cu titraj scăzut, non-neutralizanți, pentru

PTH, iar 5 % având anticorpi cu titraj scăzut și emergență în timpul tratamentului pentru PEG. La 2,2 % dintre pacienții tratați cu palopegteriparatidă cu anticorpi anti-PEG preexistenți, s-a observat un impact tranzitoriu asupra PK (creștere a clearance-ului PTH, mPEG și concentrații de PTH scăzute), cu calciul seric în scădere. Cu toate acestea, eficacitatea terapeutică a fost menținută prin ajustarea adecvată a dozei de palopegteriparatidă pe baza algoritmului de titrare al studiului.

Reacțiile la locul injecției au fost cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice (debutul median a fost de 2,5 zile; incidență de 21,6 %). Cele mai frecvente reacții la locul injecției au fost eritemul localizat (în toate cazurile < 5 cm, majoritatea apărând la 0 până la < 2 cm) cu severitate ușoară sau moderată (clasa 1 sau 2) și durată mediană de 72 de ore. Toate reacțiile la locul injecției s-au rezolvat fără tratament; niciuna nu a fost gravă și nu a dus la întreruperea tratamentului.

Pentru Yorvipath au fost raportate simptome vasodilatatoare. Aceste simptome sunt, de obicei, tranzitorii și se rezolvă fără tratament; niciuna nu a fost gravă și nu a dus la întreruperea tratamentului.

Dacă apar simptome, se recomandă dozarea înainte de culcare, în poziția înclinat spre spate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat atent de către un profesionist în domeniul medical.

Supradozajul poate cauza hipercalcemie, ale cărei manifestări pot include deshidratarea, palpitațiile cardiace, modificările semnalului ECG, hipotensiunea, greața, voma, amețeala, slăbiciunea musculară și confuzia. Hipercalcemia severă poate necesita îngrijire medicală și o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Un caz de supradozaj accidental constând într-o doză de cca 3 ori mai mare decât cea prescrisă, cu durată mai mare de 7 zile consecutive, a avut ca rezultat atingerea unui nivel de calciu seric de 16,1 mg/dl, pacientul a fost simptomatic și a necesitat intervenție medicală. După întreruperea tratamentului cu palopegteriparatidă, calciu și vitamina D activă, pacientul și-a revenit și a reluat tratamentul cu doza corectă.

Grupa farmacoterapeutică: homeostazia calciului, hormoni paratiroidieni și analogi, codul ATC:

H05AA05

Hormonul paratiroidian endogen (PTH) este secretat de glandele paratiroide sub forma unei polipeptide constând în 84 de aminoacizi. PTH acționează asupra receptorilor de hormoni paratiroidieni de pe suprafața celulelor, de exemplu, exprimați în țesuturile osoase, renale și nervoase.

Activarea PTH1R stimulează reînnoirea osoasă, intensifică reabsorbția calciului la nivelul rinichilor și excreția fosfaților și facilitează sinteza vitaminei D active.

Palopegteriparatida este un medicament precursor, constând în PTH(1-34) conjugat cu un agent purtător pe bază de metoxipolietilen glicol (mPEG) printr-un element de legătură creat de producătorul medicamentului, TransCon Linker. PTH(1-34) și metabolitul său principal, PTH(1-33), au afinitate comparabilă pentru PTH1R și un nivel similar de activare a acestuia, similare cu cele ale PTH endogen. În condiții fiziologice, PTH este desprins în mod controlat de palopegteriparatidă pentru a asigura expunerea sistemică continuă la PTH activ.

Studiul clinic pivotal de fază 3 PaTHway (TCP-304) a evaluat eficacitatea și siguranța Yorvipath ca terapie de înlocuire a PTH pentru adulții cu hipoparatiroidism. Acest studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo, cu durată de 26 de săptămâni, a inclus pacienți randomizați (3:1) în grupuri de tratament cu Yorvipath la o doză inițială de 18 micrograme/zi sau placebo, administrate concomitent cu o terapie convențională (supliment de calciu și vitamina D activă). Randomizarea a fost stratificată după etiologia hipoparatiroidismului (respectiv, post-chirurgicală sau din alte cauze). Tratamentul studiat (palopegteriparatidă sau placebo) și terapia convențională au fost titrate apoi pe baza unui algoritm de dozare care a luat în calcul concentrațiile calciului seric ajustate în funcție de albumină.

Vârsta medie a pacienților în momentul recrutării a fost de 49 de ani (19-78 de ani, 12 % cu vârsta ≥ 65 de ani), iar majoritatea pacienților au fost de sex feminin (78 %) și rasă albă (93 %). Optzeci și cinci la sută (85 %) dintre pacienți aveau hipoparatiroidism survenit în urma intervențiilor chirurgicale la nivelul gâtului. Dintre pacienții cu alte etiologii ale hipoparatiroidismului, 7 (8,5 %) pacienți au avut boala idiopatică, 2 au avut sindrom poliglandular autoimun de tip 1 (APS-1), 1 a avut hipocalcemie autozomală dominantă tip 1 (ADH1, mutația CaSR), 1 a avut sindromul DiGeorge și 1 a avut hipoparatiroidism, hipoacuzie senzorineurală și sindrom de displazie renală (HDR) (mutația GATA3).

Înainte de randomizare, toți pacienții au parcurs o perioadă de screening de cca 4 săptămâni, în care suplimentele de calciu și vitamina D activă au fost ajustate pentru a obține o concentrație de calciu seric ajustată în funcție de albumină de 1,95-2,64 mmol/l (7,8-10,6 mg/dl), o concentrație de magneziu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) și aflată sub limita superioară a intervalului normal de referință și o concentrație de vitamina D 25(OH) între 50 și 200 nmol/l (20-80 ng/ml). Ca terapie convențională, pacienții au fost tratați cu doze medii de referință de calciu (elemental) de1 839 mg/zi.

Dozele medii de referință de vitamina D activă au fost de 0,75 micrograme/zi la pacienții tratați cu calcitriol (n=70) și 2,3 micrograme/zi la pacienții tratați cu alfacalcidol (n=12). Concentrația medie de calciu seric ajustat în funcție de albumină la nivelul de referință și calciul mediu în urină pe un interval de 24 de ore au fost similare la cele două grupuri de tratament: concentrația medie de calciu seric a fost de 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) și 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), iar concentrația medie de calciu în urină pe un interval de 24 de ore a fost de 392 mg/zi and 329 mg/zi pentru Yorvipath, respectiv placebo.

Obiectivul principal

Obiectivul principal compozit de eficacitate a fost definit ca proporție dintre pacienți care, în săptămâna 26, au obținut: concentrațiile calciului seric în intervalul normal (2,07-2,64 mmol/l [8,3-10,6 mg/dl]), independență față de terapia convențională, definită ca lipsa necesității vitaminei D active și doze de supliment de calciu ≤ 600 mg/zi și lipsa oricărei creșteri a dozei prescrise de medicament investigat în ultimele 4 săptămâni anterioare săptămânii 26. Obiectivele secundare cheie au inclus scorurile pe scala de experiență a pacienților cu hipoparatiroidism (HPES) și scorurile pe subscala chestionarului prescurtat cu 36 de itemi (SF-36).

Numărul pacienților care au atins obiectivul principal compozit comparativ cu grupul tratat cu placebo și fiecare componentă a obiectivului principal în săptămâna 26 sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: TCP-304: Rata de răspuns bazată pe obiectivul principal în săptămâna 26 Yorvipath Placebo Diferență rată de (N=61) (N=21) răspuns (n, %) (n, %) (CI 95 %)

Răspuns în săptămâna 26 48 (78,7 %) 1 (4,8 %) 74,0 % (60,4 %, 87,6 %) p < 0,0001

Răspuns pentru fiecare componentă

Calciu seric ajustat în funcție de albumină 49 (80,3 %) 10 (47,6 %) 32,7 % în intervalul normala (9,2 %, 56,3 %)

Independență față de vitamina D activăb 60 (98,4 %) 5 (23,8 %) 74,6 % (56,1 %, 93,1 %)

Independență față de dozele terapeutice de 57 (93,4 %) 1 (4,8 %) 88,7 % calciuc (77,7 %, 99,7 %)

Fără mărirea dozei de Yorvipathd 57 (93,4 %) 12 (57,1 %) 36,4 % (14,2 %, 58,5 %) a Intervalul normal pentru calciul seric ajustat în funcție de albumină a fost de 2,07-2,64 mmol/l (8,3-10,6 mg/dl). b Toate dozele zilnice regulate de vitamina D activă au fost egale cu zero ȘI utilizare PRN timp de ≤ 7 zile în ultimele 4 săptămâni anterioare vizitei din săptămâna 26. c Dozele zilnice regulate medii de calciu elemental ≤ 600 mg ȘI utilizare doze pro re nata (PRN) timp de ≤ 7 zile în ultimele 4 săptămâni anterioare vizitei din săptămâna 26. d Fără creșteri ale dozei de Yorvipath în ultimele 4 săptămâni anterioare vizitei din săptămâna 26.

Abrevieri: CI: interval de încredere; PRN: pro re nata.

În studiul de fază 3 PaTHway, în săptămâna 26, 93 % (57/61) dintre pacienții din grupul Yorvipath au putut întrerupe terapia convențională (respectiv, tratamentul cu vitamina D activă și dozele terapeutice de calciu). Toți pacienții din grupul Yorvipath au întrerupt tratamentul cu vitamina D activă până în săptămâna 8 și au prezentat o reducere susținută a dozelor terapeutice de calciu. A survenit o reducere semnificativă a administrării terapiei convenționale în grupul Yorvipath de la nivelul de referință la săptămâna 26 în comparație cu placebo: vitamina D activă (valoare p nominală < 0,0001), doze de calciu (valoare p nominală = 0,0003) și administrarea zilnică de comprimate (valoare p nominală < 0,0001) (tabelul 4).

Tabelul 4: Obiective secundare: administrarea terapiei convenționale în săptămâna 26 - perioada de regim orb (populație ITT)

Yorvipath Placebo (n/N=60/61)a (n/N=19/21)a

Nivel de Săptămâna 26 Nivel de referință referință Săptămâna 26 Valoare p nominală

Doză supliment vitamina D activă (µg), medie (AS) 1,0 (0,7) 0,0 (0,0) 1,0 (0,6) 0,6 (0,7) < 0,0001

Doză supliment calciu (mg), medie (AS) 1 737 (907) 274 (177) 2 089 (1 448) 1 847 (1 326) 0,0003

Cantitate zilnică comprimate (număr pilule terapie 6,6 (2,1) 0,5 (1,7) 6,3 (2,8) 5,4 (3,2) < 0,0001 convențională), medie (AS)

Valoarea p nominală pentru testarea diferențelor dintre Yorvipath și placebo în ce privește schimbările de la nivelul de referință la săptămâna 26. a N este numărul de pacienți în populația ITT; n este numărul de pacienți pentru care există date atât la nivelul de referință, cât și în săptămâna 26.

Concentrația medie de calciu seric a crescut inițial, rămânând în intervalul normal la pacienții tratați cu palopegteriparatidă (figura 2). La pacienții tratați cu placebo, concentrațiile calciului seric au scăzut ușor, ajungând sub nivelul normal în săptămâna 2 (valoare observată medie: 2,06 mmol/l) și în săptămâna 26 (valoare observată medie: 2,06 mmol/l). Diferența medie de tratament LS între

Yorvipath și placebo a fost de 0,17 mmol/l (CI 95 %: 0,100; 0,247; p nominal < 0,0001) în săptămâna 26.

Figura 2: Calciu seric (medie ± ES) per vizită - perioada regimului orb (populație ITT) 2,5 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Perioadă (săptămâni)

Palopegteriparatidă Placebo

Concentrațiile medii de fosfați serici pentru pacienții tratați cu palopegteriparatidă s-au aflat în intervalul normal la nivelul de referință și au scăzut în intervalul normal până în săptămâna 26 (schimbarea medie de la nivelul de referință la săptămâna 26 a fost de -0,13 mmol/l). Produsul mediu calciu × fosfat seric a scăzut la pacienții tratați cu Yorvipath și a rămas stabil, în intervalul normal, până în săptămâna 26.

Excreția medie normalizată a calciului în urină pe o perioadă de 24 de ore a prezentat o reducere mai mare la pacienții tratați cu Yorvipath decât la cei tratați cu placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Yorvipath la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu hipoparatiroidism, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația pentru tratamentul hipoparatiroidismului.

După administrarea subcutanată zilnică, palopegteriparatida eliberează PTH prin desprinderea automată a TransCon Linker cu cinetica de ordinul întâi, ducând la expunerea continuă pe o perioadă de 24 de ore, în intervalul normal estimat (figura 3).

Medie (+/- ES) ajustată în funcție de albumină calciu seric (mmol/l)

Figura 3: PTH mediu* eliberat după administrarea subcutanată de palopegteriparatidă la echilibru la pacienți cu hipoparatiroidism 0 4 8 12 16 20 24

Timp (ore)

Intervalul normal estimat pentru PTH(1-34) este de aproximativ 4 - 26 pg/ml. Acesta se calculează pe baza PTH(1-34) constituind 40 % din greutatea moleculară a PTH(1-84)** și intervalul normal (10 - 65 pg/ml) pentru PTH(1-84).

* Doza medie de palopegteriparatidă (interval): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/zi, n=7, PTH eliberat: suma dintre PTH(1-34) și

PTH(1-33).

** PTH(1-84) = hormon paratiroidian endogen.

La pacienții cu hipoparatiroidism, s-a administrat palopegteriparatidă corespunzător unei cantități de 18 µg de PTH(1-34)/zi, concentrația în plasmă maximă prezisă (Cmax) (CV%) de palopegteriparatidă a fost de 5,18 ng/ml (36%), iar Cmax (CV%) prezisă pentru PTH eliberat a fost de 6,9 pg/ml (22 %) cu o durată medie de atingere a concentrațiilor maxime (Tmax) de 4 ore. Expunerea prezisă pe intervalul de dozare de 24 de ore (aria de sub curbă ASC) (CV%) pentru PTH eliberat a fost de 150 pg*h/ml (22 %).

După mai multe doze subcutanate de palopegteriparatidă în intervalul de la 12 la 24 µg de

PTH(1-34)/zi, concentrațiile de palopegteriparatidă și PTH eliberat au crescut proporțional cu doza, ajungând la echilibru în cca 10, respectiv 7 zile. Raportul dintre valorile maxime și cele minime a fost scăzut, de cca 1,1, respectiv 1,5 la echilibru, pe o perioadă de 24 de ore pentru palopegteriparatidă și

PTH eliberat. Palopegteriparatida s-a acumulat la valori de până la 18 ori mai mari după mai multe doze pentru ASC.

Volumul aparent de distribuție (CV%) al palopegteriparatidei este estimat la 4,8 l (50 %) și 8,7 L (18 %) pentru PTH eliberat.

PTH eliberat din palopegteriparatidă este compus din PTH(1-34) și metabolitul PTH(1-33). PTH este metabolizat și eliminat pe cale renală.

La adulții sănătoși, clearance-ul (CV%) estimat al palopegteriparatidei la echilibru este de 0,58 l/zi (52 %), cu un timp de înjumătățire prezis de 70 de ore. Timpul aparent de înjumătățire a PTH eliberat din palopegteriparatidă este de cca 60 de ore. În ficat, cea mai mare parte din PTH este descompusă de catepsine. În rinichi, o cantitate mică de PTH se leagă de PTH1R, însă cea mai mare parte este excretată prin filtrare glomerulară.

PTH mediu (+/-SE) eliberat (pg/ml)

În cadrul unui substudiu de farmacodinamică/farmacocinetică la pacienți cu hipoparatiroidism, administrarea subcutanată zilnică de la palopegteriparatidă (doză medie (interval): 22.3 (12-33) µg

PTH(1-34)/zi) a crescut concentrația calciului seric până la valori din intervalul normal (vezi figura 4).

Creșterea concentrațiilor calciului seric a fost proporțională cu doza, sprijinind capacitatea de titrare a palopegteriparatidei conform valorilor măsurate ale calciului seric ale fiecărui pacient.

Figura 4: Concentrațiile medii de calciu seric ajustat în funcție de albumină după administrarea subcutanată de palopegteriparatidă la echilibru la pacienți cu hipoparatiroidism 12 3 1,75 10 2,5 9 2,25 8 2 7 1,75 0 4 8 12 16 20 24

Timp (ore)

Intervalul norrmal pentru calciul seric ajustat în funcție de albumină este de 2,07 - 2,64 mmol/l (8,3 - 10,6 mg/dl), după cum se observă pe zona umbrită cu gri . Doza medie de palopegteriparatidă (interval): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/zi, n=7.

Farmacocinetica PTH eliberat nu a fost influențată de sex sau greutatea corporală. Datele pentru rasă și etnie nu au prezentat tendințe care să indice diferențe, însă datele disponibile sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive.

Farmacocinetica PTH eliberat nu a fost influențată de vârstă (19-76 de ani).

Yorvipath a fost administrat pacienților cu hipoparatiroidism cu o eGFR de ≥ 30 ml/min în studii clinice pe termen lung, fără necesitatea unor ajustări ale dozei în afara algoritmului de titrare al studiului. Nu au fost desfășurate studii clinice la pacienții cu hipoparatiroidism și insuficiență renală severă (< 30 ml/min) sau tratați prin dializă. Într-un studiu în care Yorvipath a fost administrat în doză unică unor subiecți fără hipoparatiroidism, dar cu insuficiență renală, expunerea la palopegteriparatidă și valorile rezultate de calciu seric au fost similare la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă în comparație cu subiecții fără insuficiență renală.

Nu a fost evidențiat niciun risc special pentru în studiile convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea și toleranța locală desfășurate cu palopegteriparatida.

La cele mai mari doze, la toate speciile de animale utilizate, dozele repetate au avut ca rezultat hipercalcemia adversă persistentă, care, în anumite studii, a dus la moarte prematură/eutanasie, semne clinice, pierderi în greutatea corporală și/sau mineralizare a țesuturilor moi, observată mai ales la nivelul rinichilor. Aceste constatări sunt considerate a fi rezultatele farmacologiei exagerate persistente a PTH, fără relevanță într-un mediul clinic, în care se efectuează ajustări ale dozelor pentru a se asigura normalizarea calciului seric.

Calciu seric mediu (+/-

SE) ajustat în funcție de albumină- (mg/dl) mmol/l

În conformitate cu efectele farmacologice anticipate, administrarea zilnică repetată de palopegteriparatidă a crescut reînnoirea osoasă la șobolani. La doze mici (de 2 ori mai mare decât doza maximă recomandată la oameni (MRHD), pe baza expunerii la PTH eliberat după ASC) la șobolani, reînnoirea osoasă crescută a indus efecte catabolice nete asupra oaselor. La doze mari, (de 5 ori mai mari decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat după ASC) la șobolani, reînnoirea osoasă a avut efecte nete anabolice asupra oaselor. Displazia fizeală o fost observată la cele mai mari doze (de 9 ori mai mari decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat după ASC), la șobolani. Aceste efecte sunt fără relevanță într-un mediu clinic, în care dozele de Yorvipath sunt ajustate individual.

Nu au existat constatări cardiovasculare la maimuțe până la, inclusiv, cea mai înaltă doză testată în studii cu doză unică (de 3 ori MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat la Cmax) sau cu doză repetată (de 0,98 ori mai mari decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat la Cmax).

În studiile de carcinogenicitate, s-a observat creșterea incidenței osteosarcomului, cu analogi PTH cu durată scurtă de viață la șobolani, însă nu există dovezi de risc crescut de osteosarcom la pacienții tratați cu analogi PTH cu durată scurtă de viață. Nu a fost efectuat niciun studiu de carcinogenicitate asupra palopegteriparatidei.

În studiile pe animale privind funcția reproducătoare, administrarea palopegteriparatidei la femele gestante de șobolan și iepure în perioada de organogeneză nu a generat dovezi privind letalitatea embrionară, toxicitatea fetală sau dismorfogeneza până la, inclusiv, cele mai înalte doze testate (de 8, respectiv 7 ori mai mari decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat după ASC). La femelele gestante de șobolan și iepure au fost observate efecte farmacologice exagerate la PTH (valori crescute de calciu seric, greutate corporală scăzută, consum de alimente redus și/sau semne clinice) la cele mai înalte doze testate. Expunerile la nivelul Fără reacții adverse observate (no observed adverse effect level - NOAEL) pentru toxicitatea maternă au fost de 2 și de 3 ori mai mare decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat după ASC la femele gestante de șobolan și, respectiv, de iepure.

Palopegteriparatida nu a influențat negativ dezvoltarea pre și postnatală la puii femelelor de șobolan gestante și în lactație până la și inclusiv cea mai mare doză testată (de 4 ori mai mare decât MRHD, pe baza expunerii la PTH eliberat prin Cmax).

Acid succinic

Manitol

Metacrezol

Hidroxid de sodiu

Acid clorhidric (pentru reglarea pH-ului)

Apă pentru injecții

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30 °C

A se păstra capacul montat pe stiloul injector preumplut pentru a fi protejat de lumină.

Yorvipath trebuie aruncat după 14 zile.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original cu capacul stiloului injector montat pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Un cartuș (sticlă tip 1) cu un piston (halobutil) și o foaie de cauciuc laminat (halobutil/izopren) într-o stilou injector preumplut cu doze multiple, de unică folosință, din polipropilenă.

Yorvipath este disponibil în ambalaje care conțin 2 stilouri preumplute (cu 30 de ace de unică folosință sau fără ace) pentru 28 de zile de tratament. Fiecare stilou preumplut este suficient pentru 14 zile de tratament.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

* Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 168 de micrograme de PTH(1-34) în 0,56 ml de solvent.

* Stilou injector preumplut cu doze de 6, 9 sau 12 micrograme

* Culoarea care desemnează concentrația de pe ambalajul primar, eticheta stiloului injector și buton este albastru închis

* Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 294 de micrograme de PTH(1-34) în 0,98 ml de solvent.

* Stilou injector preumplut cu doze de 15, 18 sau 21 micrograme

* Culoarea care desemnează concentrația de pe ambalajul primar, eticheta stiloului injector și buton este portocaliu

* Fiecare stilou injector preumplut conține palopegteriparatidă echivalentă cu 420 de micrograme de PTH(1-34) în 1,4 ml de solvent.

* Stilou injector preumplut cu doze de 24, 27 sau 30 micrograme

* Culoarea care desemnează concentrația de pe ambalajul primar, eticheta stiloului injector și buton este vișiniul

Prepararea dozei

Un nou stilou injector cu Yorvipath trebuie scos din frigider cu 20 de minute înainte de prima deschidere.

Soluția trebuie să fie limpede, incoloră și să nu prezinte particule vizibile. Nu injectați medicamentul dacă este tulbure sau conține particule.

Fiecare stilou injector preumplut trebuie utilizat la un singur pacient. Un stilou injector preumplut nu trebuie utilizat niciodată la mai mulți pacienți, chiar dacă acul este schimbat.

Dacă un stilou injector preumplut a fost congelat sau expus la căldură, acesta trebuie aruncat.

Ori de câte ori un stilou injector preumplut este pregătit pentru administrare, trebuie montat un ac nou.

Acele nu trebuie reutilizate. Acest lucru poate preveni înfundarea acelor, contaminarea, infecțiile, scurgerile de soluție și dozele inexacte. Acul pentru injecție trebuie scos după fiecare injecție, iar stiloul injector trebuie depozitat fără niciun ac atașat. Aruncați acele după fiecare injecție.

Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea Yorvipath, vezi prospectul și instrucțiunile de utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S

Tuborg Boulevard 12

DK-2900 Hellerup

Danemarca

EU/1/23/1766/001

EU/1/23/1766/002

EU/1/23/1766/003

EU/1/23/1766/004

EU/1/23/1766/005

EU/1/23/1766/006

Data primei autorizări: 17 noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.