YORVIPATH 420mcg / 1.4ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Yorvipath 168 Mikrogramm/0,56 ml Injektionslösung im Fertigpen

Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml Injektionslösung im Fertigpen

Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml Injektionslösung im Fertigpen

Yorvipath besteht aus PTH(1-34), das über einen Linker vorübergehend mit einem

Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist.

Yorvipath 168 Mikrogramm/0,56 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 168 µg PTH(1-34) in 0,56 ml Lösungsmittel*.

Die Konzentration, bezogen auf PTH(1-34), beträgt 0,3 mg/ml.

Jeder Fertigpen kann Dosen von 6, 9 oder 12 µg PTH(1-34) abgeben.

Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 294 µg PTH(1-34) in 0,98 ml Lösungsmittel*.

Die Konzentration, bezogen auf PTH(1-34), beträgt 0,3 mg/ml.

Jeder Fertigpen kann Dosen von 15, 18 oder 21 µg PTH(1-34) abgeben.

Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 420 µg PTH(1-34) in 1,4 ml Lösungsmittel*.

Die Konzentration, bezogen auf PTH(1-34), beträgt 0,3 mg/ml.

Jeder Fertigpen kann Dosen von 24, 27 oder 30 µg PTH(1-34) abgeben.

* Die Angabe der Stärke bezieht sich auf die Menge des PTH(1-34)-Anteils ohne Berücksichtigungdes mPEG-Trägers.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von 3,7-4,3.

Yorvipath ist eine Parathormon (PTH)-Substitutionstherapie, die für die Behandlung von Erwachsenenmit chronischem Hypoparathyreoidismus indiziert ist.

Die Behandlung sollte von Ärzten oder Angehörigen von Gesundheitsberufen mit Qualifikation und

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Hypoparathyreoidismus eingeleitet undüberwacht werden.

Die Dosierungsempfehlungen für Yorvipath beziehen sich auf µg PTH(1-34). Die Dosis ist individuellfür jeden Patienten auf der Grundlage des Blutcalciumspiegels festzulegen. Die optimale Dosis nachder Titration ist die Mindestdosis, die zur Vorbeugung einer Hypokalzämie erforderlich ist. Dies ist die

Dosis, bei der der Blutcalciumspiegel im Normalbereich bleibt, ohne dass Bedarf an aktiven Formenvon Vitamin D oder an Calciumpräparaten besteht, die über die empfohlene Nahrungsergänzung fürdie Allgemeinbevölkerung hinausgehen (im Allgemeinen unter 600 mg pro Tag). Die Dosen vonaktiven Formen von Vitamin D sowie von Calciumpräparaten müssen vor Beginn und während der

Behandlung mit Yorvipath basierend auf dem Calciumwert im Serum angepasst werden(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die die maximale Dosis von 60 µg Yorvipath pro Tag erhalten und weiterhin an

Hypokalzämie leiden, ist möglicherweise eine gleichzeitige Gabe von therapeutischem Calciumund/oder aktiven Formen von Vitamin D erforderlich.

Vor Beginn der Behandlung mit Yorvipath

Bei mindestens 1 Laborwert innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis der Behandlung solltedas 25(OH)-Vitamin D im Serum im Normalbereich liegen und das Calcium im Serum sollte stabil imoder leicht unter dem Normalbereich liegen (1,95 - 2,64 mmol/l [7,8 - 10,6 mg/dl]).

Beginn der Behandlung mit Yorvipath

Die empfohlene Anfangsdosis ist 18 µg einmal täglich mit anschließenden Dosisanpassungen in

Schritten von 3 µg alle 7 Tage (siehe Abbildung 1). Der Dosisbereich ist 6 bis 60 µg pro Tag.

Zu Beginn der Behandlung mit Yorvipath müssen die Dosen von aktivem Vitamin D oder

Calciumpräparaten angepasst werden:

* Wenn aktives Vitamin D angewendet wird:

ο Wenn Calcium im Serum ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl] ist, muss aktives Vitamin D(Calcitriol oder Alfacalcidol) am Tag der ersten Dosis von Yorvipath abgesetzt werden.

Die Dosen von Calciumpräparaten sollten beibehalten werden.

ο Wenn Calcium im Serum < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl] ist, muss aktives Vitamin D am Tagder ersten Dosis von Yorvipath um ≥ 50% reduziert werden. Die Dosen von

Calciumpräparaten sollten beibehalten werden.

* Wenn kein aktives Vitamin D angewendet wird:ο Calciumpräparate sollten am Tag der ersten Dosis von Yorvipath um mindestens1 500 mg reduziert werden. Werden Dosen von elementarem Calcium ≤ 1 500 mgangewendet, sollten Calciumpräparate ganz abgesetzt werden.

* Wenn Calciumpräparate für den Ernährungsbedarf indiziert sind, kann die Fortführung von

Calcium als Nahrungsmittelergänzung in Dosen von ≤ 600 mg pro Tag in Betracht gezogenwerden, statt Calcium ganz abzusetzen.

Dosisanpassung und -erhaltung von Yorvipath

Die Konzentration von Calcium im Serum muss während der Titration überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Dosis von Yorvipath kann in Schritten von 3 µg erhöht werden, wenn mindestens 7 Tage seit derletzten Dosisänderung vergangen sind (siehe Abbildung 1). Die Dosis darf nicht öfter als alle 7 Tageerhöht werden. Als Reaktion auf eine Hyperkalzämie darf die Dosis von Yorvipath nicht öfter alsalle 3 Tage in Schritten von 3 µg gesenkt werden (siehe Abbildung 1).

Calcium im Serum sollte 7 Tage nach der ersten Dosis gemessen werden, und anhand von

Abbildung 1 ist die richtige Dosierung von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten zubestimmen. Nach jeder nachfolgenden Änderung der Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D oder

Calciumpräparaten sollte Calcium im Serum innerhalb von 7 bis 14 Tagen gemessen und Patientensollten auf klinische Symptome einer Hypokalzämie oder Hyperkalzämie überwacht werden. Die

Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D und/oder Calciumpräparaten sollte entsprechend Abbildung 1angepasst werden. Änderungen der Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D oder Calciumpräparatensind am gleichen Tag vorzunehmen.

Die Erhaltungsdosis sollte die Dosis sein, bei der Calcium im Serum im Normalbereich bleibt, ohnedass Bedarf an aktiven Formen von Vitamin D oder an therapeutischen Dosen von Calcium besteht.

Optional können Calciumpräparate in ausreichender Dosis für den Ernährungsbedarf (≤ 600 mg pro

Tag) fortgeführt werden. Calcium und 25(OH)-Vitamin D im Serum sollten entsprechend dem

Therapiestandard gemessen werden, wenn eine Erhaltungsdosis erreicht wird. Möglicherweise ist die

Gabe eines 25(OH)-Vitamin D-Präparats (nicht-aktives Vitamin D) erforderlich, um normale

Serumwerte zu erreichen.

Abbildung 1: Titration von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten

Calcium im Serum niedrig (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Calciumpräparate und/oder aktives Vitamin D

Nein nach klinischer Beurteilung durch den≥ 7 Tage seit verordnenden Arzt auf frühere Dosen erhöhen

Beginn der und Yorvipath mit der gleichen Dosis fortführen

Behandlungmit Yorvipathoder seit

Änderung der Ja Calciumpräparate und aktives Vitamin D mit

Yorvipath- den gleichen Dosen fortführen und

Dosis? Yorvipath-Dosis um 3 µg erhöhen

Calcium im Serum normal (≥ 2,07 bis ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 bis ≤ 10,6 mg/dl]):

Yorvipath,

Calciumpräparate

Nein und aktives

Vitamin D mit den Yorvipath in der Calciumpräparateabsetzen≥ 7 Tage seit gleichen Dosen Nein gleichen Dosisund Yorvipath um

Beginn der fortführen fortführen

Nein Noch Anwendung Nein 3 µg erhöhen

Behandlung mit

Yorvipath oder vonseit Änderung Calciumpräparaten?

Ja Calciumpräparatder Yorvipath- Ja Noch ≥ 1 500 mg/Tag?

Dosis? Anwendungvon aktivem Aktives Ja Calciumpräparate

Vitamin D? Vitamin D um ≥ 1 500 mg

Ja reduzieren oder reduzierenabsetzen und und Yorvipath

Yorvipath um um 3 µg erhöhen3 µg erhöhen

Calcium im Serum hoch (≥ 2,65 bis < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 bis < 12,0 mg/dl]):

Nein Yorvipath um Calciumpräparate3 µg reduzieren absetzen und

Nein Yorvipath in der

Weiterhin Anwendung Nein gleichen Dosisvon Calciumpräparaten? fortführen

Noch

Anwendung Ja Calciumpräparatvon aktivem ≥ 1 500 mg/Tag?

Ja Calciumpräparate

Vitamin D? Aktives Vitamin D

Ja reduzieren oder absetzen um ≥ 1 500 mgund Yorvipath und reduzieren und

Calciumpräparate in der Yorvipath in dergleichen Dosis fortführen gleichen Dosisfortführen

Calcium im Serum sehr hoch (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12,0 mg/dl]):

Die Behandlung sollte für 2 bis 3 Tage ausgesetzt werden, und dann sollte das Calcium im Serumerneut kontrolliert werden. Wenn Calcium im Serum nachfolgend < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl] ist,sollte die Titration von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten entsprechend demzugehörigen Abschnitt der Abbildung 1 anhand des zuletzt bestimmten Blutcalciumspiegels wiederaufgenommen werden. Bleibt der Calciumspiegel im Serum bei ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], sollte

Yorvipath weitere 2 bis 3 Tage ausgesetzt werden, und dann sollte das Calcium im Serum erneutkontrolliert werden. Siehe Abschnitt 4.4 bzgl. Informationen zu Hyperkalzämie.

Wenn eine Dosis vor weniger als 12 Stunden versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich zuverabreichen. Wenn eine Dosis vor mehr als 12 Stunden versäumt wurde, ist die ausgelassene Dosis zuüberspringen und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt zu verabreichen.

Unterbrechen oder Absetzen von Yorvipath

Eine Unterbrechung der täglichen Verabreichung sollte vermieden werden, um Schwankungen des

PTH-Spiegels im Serum zu minimieren. Das Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung kann zu

Hypokalzämie führen. Wenn die Behandlung für 3 oder mehr aufeinanderfolgende Dosenunterbrochen wird, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie überwachtwerden, und es sollte eine Messung des Calciums im Serum in Betracht gezogen werden. Fallsindiziert, sollte die Behandlung mit Calciumpräparaten und aktivem Vitamin D wieder aufgenommenwerden. Die Behandlung sollte nach einer Unterbrechung so bald wie möglich mit der verordneten

Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Behandlung nach einer Unterbrechung fortgesetzt wird, sollte der

Calciumspiegel im Serum gemessen werden und die Dosen von Yorvipath, aktivem Vitamin D und

Calciumpräparaten sollten gemäß Abbildung 1 angepasst werden.

Besondere Populationen

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Yorvipath wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte beidiesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 30 ml/min ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer eGFR von < 45 ml/min sollte der

Blutcalciumspiegel öfter gemessen werden. Yorvipath wurde bei Patienten mit

Hypoparathyreoidismus und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) nicht untersucht(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yorvipath bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Yorvipath muss als subkutane Injektion in die Bauchdecke oder in die Vorderseite eines Oberschenkelsangewendet werden. Die Injektionsstelle sollte jeden Tag zwischen vier möglichen Stellen gewechseltwerden; Bauchdecke (links oder rechts) und Vorderseite des Oberschenkels (links oder rechts).

Dosen > 30 µg pro Tag (aufeinanderfolgende Injektionen)

Alle Dosen > 30 µg pro Tag sollten als zwei Einzeldosen hintereinander in unterschiedliche

Injektionsstellen injiziert werden (Tabelle 1). Es wird empfohlen, für die zweite tägliche Injektioneinen anderen Yorvipath-Pen zu verwenden, auch wenn den Druckknopf an den beiden Pens diegleiche Farbe (gleiche Stärke) aufweist.

Tabelle 1: Empfohlener Plan für die Anwendung einer Yorvipath-Dosierung mit > 30 µg/Tag

Dosis Dosierungsplan Pen-Kombination33 µg/Tag 15 µg/Tag + 18 µg/Tag36 µg/Tag 18 µg/Tag + 18 µg/Tag Zwei Fertigpens mit39 µg/Tag 18 µg/Tag + 21 µg/Tag Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml42 µg/Tag 21 µg/Tag + 21 µg/Tag (oranger Druckknopf)*

Ein Fertigpen mit

Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml(oranger Druckknopf)45 µg/Tag 21 µg/Tag + 24 µg/Tag +

Ein Fertigpen mit

Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml(dunkelroter Druckknopf)**48 µg/Tag 24 µg/Tag + 24 µg/Tag51 µg/Tag 24 µg/Tag + 27 µg/Tag Zwei Fertigpens mit54 µg/Tag 27 µg/Tag + 27 µg/Tag Yorvipath 420 µg/1,4 ml57 µg/Tag 27 µg/Tag + 30 µg/Tag (dunkelroter Druckknopf)60 µg/Tag 30 µg/Tag + 30 µg/Tag

* Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml appliziert 15, 18 oder 21 µg PTH(1-34) (mit orangem Druckknopf)

** Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml appliziert 24, 27 oder 30 µg PTH(1-34) (mit dunkelrotem Druckknopf)

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Bei Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus

Hyperkalzämie

Schwerwiegende Hyperkalzämie-Ereignisse wurden bei Anwendung von Yorvipath berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Das Risiko ist am höchsten, wenn mit der Anwendung begonnen oder die Dosis erhöhtwird. Während der Behandlung sollte das Calcium im Serum gemessen werden (siehe Abschnitt 4.2)und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie beobachtet werden. Bei

Auftreten einer schweren Hyperkalzämie sollte eine Behandlung gemäß den klinischen Leitlinienerfolgen, und eine Anpassung der Yorvipath-Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Hypokalzämie

Schwerwiegende Hypokalzämie-Ereignisse wurden bei Anwendung von Yorvipath berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Das Risiko ist am größten, wenn die Behandlung abrupt abgebrochen wird, kann aberjederzeit auftreten. Während der Behandlung sollte das Calcium im Serum gemessen werden und die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie beobachtet werden. Bei Auftreteneiner schweren Hypokalzämie sollte eine Behandlung nach den klinischen Leitlinien erfolgen, und essollte eine Anpassung der Yorvipath-Dosis in Betracht gezogen werden. Außerdem sollte eine

Anpassung der aktuell angewendeten Dosis von aktivem Vitamin D und/oder Calciumpräparaten in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Herzglykosiden

Eine Hyperkalzämie jeglicher Ursache kann zu einer Prädisposition für eine Digitalis-Toxizität führen.

Bei Patienten, die Yorvipath gleichzeitig mit Herzglykosiden (wie Digoxin oder Digitoxin) anwenden,sollten das Calcium im Serum und der Herzglykosidspiegel überwacht werden, und die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität beobachtet werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Schwere Nieren- oder Lebererkrankung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und schwerer

Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei diesen Patientenpopulationen ist bei der Anwendung

Vorsicht geboten. Patienten mit einer eGFR von < 45 ml/min können eine höhere Anfälligkeit fürhypercalcämische Reaktionen und eine vorrübergehende Verringerung der eGFR, vor allem zu Beginnder Behandlung, aufweisen. Wenn bei diesen Patienten eine Behandlung eingeleitet wird, wirdempfohlen, das Calcium im Serum engmaschig zu überwachen.

Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Osteosarkomrisiko

Yorvipath wurde bei Patienten, auf die Folgendes zutrifft, nicht untersucht und sollte daher bei solchen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden:

- Patienten mit maligner Skeletterkrankung und Knochenmetastasen

- Patienten, die eine Strahlentherapie des Skeletts erhalten oder erhalten haben

- Patienten mit nicht abgeklärter Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase

- Patienten mit metabolischer Knochenerkrankung, bei denen ein erhöhtes Baselinerisiko für ein

Osteosarkom besteht (z. B. Morbus Paget der Knochen)

Anwendung bei Patienten mit Osteoporose

Das Screening auf Osteoporose und die diesbezügliche Überwachung sollten bei jeder Patientin bzw.jedem Patienten mit erhöhtem Risiko von Fragilitätsfrakturen der vor Ort vorherrschenden klinischen

Praxis entsprechen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Herzglykoside (wie Digoxin oder Digitoxin) haben eine geringe therapeutische Breite und werdendurch Calcium beeinflusst. Die Patienten sollten bei der Einnahme von Yorvipath und Herzglykosidenauf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität überwacht werden.

Andere Arzneimittel können Auswirkungen auf das Calcium im Serum haben und das therapeutische

Ansprechen auf Yorvipath verändern, beispielsweise Bisphosphonate, Denosumab, Romosozumab,

Thiazid- und Schleifendiuretika, systemische Kortikosteroide und Lithium. Patienten, die einegleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln erhalten, sind im Hinblick auf Veränderungen des

Calciums im Serum zu überwachen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Yorvipath bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein

Risiko für die schwangere Frau oder den sich entwickelnden Fötus kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Yorvipath während einer Schwangerschaft zu beginnenoder abzubrechen, sind die möglichen Risiken den Vorteilen für die schwangere Fraugegenüberzustellen. Es wird empfohlen, das Calcium im Serum bei schwangeren Frauen mit

Hypoparathyreoidismus genau zu überwachen, insbesondere, wenn sie mit Yorvipath behandeltwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Palopegteriparatid in die Muttermilch übergeht. Da Palopegteriparatid nichtoral aufgenommen wird, ist eine unerwünschte Wirkung auf das gestillte Neugeboreneunwahrscheinlich. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die

Behandlung mit Yorvipath zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kindals auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Es wird empfohlen, das Calciumim Serum bei stillenden Frauen mit Hypoparathyreoidismus genau zu überwachen, auch, wenn sie mit

Yorvipath behandelt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Palopegteriparatid auf die Fertilität beim

Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass die

Anwendung von Palopegteriparatid die Fertilität beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Yorvipath hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten kam es jedoch zum Auftreten von

Schwindelgefühl, Präsynkope, Synkope und/oder Orthostasesyndrom. Diese Patienten sollten bis zum

Abklingen der Symptome weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Palopegteriparatid waren

Reaktionen an der Injektionsstelle (21,6 %), Kopfschmerzen (18,7 %) und Parästhesie (13,7 %). Dieschwerwiegendste Nebenwirkung, über die in klinischen Studien berichtet wurde, war Hyperkalzämie(1,40 %).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen nach der MedDRA-Systemorganklasse bei mit Palopegteriparatidbehandelten Patienten, die in allen placebokontrollierten Phase-II- und Phase-III-Studien festgestelltwurden. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie unter Heranziehung der folgenden Konventionaufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen inder Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen von Palopegteriparatid

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Stoffwechsel- und Häufig

Ernährungsstörungen Hyperkalzämiea, Hypokalzämie

Sehr häufig Kopfschmerzend, Parästhesiea

Häufig Schwindelgefühla, c, d, Synkoped, Präsynkoped

Herzerkrankungen Häufig Palpitationend, posturales orthostatisches

Tachykardiesyndromd

Häufig Orthostasesyndromd

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Bluthochdrucke

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums Häufig Schmerzen im Oropharynx

Sehr häufig Übelkeita

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhoea, Obstipation, Erbrechen, abdominale

Beschwerden, Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskelzuckenf, Schmerzenund Knochenerkrankungen des Muskel- und Skelettsystemsf

Erkrankungen der Niere und Gelegentlich Nykturiee

Harnwege Nicht bekannt Polyuriee

Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstellea, b, Ermüdung

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie, Durst

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig

Gelegentlich Brustkorbbeschwerdenf, Brustkorbschmerzf

Untersuchungen Nicht bekannt Knochendichte erniedrigta Bei diesen Nebenwirkungen fiel das erste Auftreten fast ausschließlich in die ersten 3 Monate der Behandlung(Titrationszeitraum).

b Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, blauen

Fleck an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Ausschlag an der

Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

c Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl und orthostatischen Schwindel.d Vasodilatatorische Symptome schließen orthostatischen Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, posturalesorthostatisches Tachykardiesyndrom, Orthostasesyndrom, Blutdruck orthostatisch erniedrigt und Synkope ein.

Vasodilatatorische Symptome (wie in klinischen Studien festgestellt) traten in den ersten 3 Behandlungsmonaten häufigerauf und stellten eine Untergruppe aller als Nebenwirkungen gemeldeten Ereignisse dar. Insgesamt 3 Ereignisse (bei2 Patienten), die vermutlich im Zusammenhang mit Palopegteriparatid standen, traten innerhalb der ersten 3 Monate in der

Studie TCP-304 auf: orthostatischer Schwindel (n = 1) und Kopfschmerzen und Palpitationen (n = 1).

e Potenziell mit Hyperkalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien beobachtetwurden.

f Potenziell mit Hypokalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studien beobachtetwurden.

Hyperkalzämie

Es wurde über schwerwiegende Hyperkalzämie-Ereignisse bei Anwendung von Yorvipath berichtet.

Die Inzidenz von Hyperkalzämie war bei mit Yorvipath behandelten Patienten höher als bei Patienten,die Placebo erhielten. Während der verblindeten Phase wurde bei 8,6 % der mit Yorvipath behandelten

Patienten über symptomatische Hyperkalzämie berichtet, und alle traten innerhalb der ersten 3 Monatenach Beginn der Behandlung mit Yorvipath auf.

Es ist möglich, dass Patienten Antikörper gegen Palopegteriparatid entwickeln. Der Anteil der

Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung Bindungsantikörpernachgewiesen wurden, war gering, wobei 0,7 % einen niedrigen Titer an nicht-neutralisierenden

Antikörpern gegen PTH und 5 % einen niedrigen Titer an behandlungsbedingten Antikörpern gegen

PEG aufwiesen. Bei 2,2 % der Palopegteriparatid-behandelten Patienten mit bereits vorhandenen anti-

PEG-Antikörpern wurde eine vorübergehende Beeinträchtigung der Pharmakokinetik mitabnehmendem Calcium im Serum beobachtet (erhöhte Clearance von totalem PTH und mPEG undniedrigere PTH Konzentrationen). Die therapeutische Wirksamkeit wurde jedoch durch eine

Calciumentsprechende Anpassung der Dosis von Palopegteriparatid gemäß dem Titrationsalgorithmusder Studie aufrechterhalten.

Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten Nebenwirkungen, über die in klinischen

Studien berichtet wurde (medianes Auftreten 2,5 Tage; Inzidenz 21,6 %). Die häufigsten Reaktionenan der Injektionsstelle waren lokale Rötung (alle < 5 cm, die meisten 0 bis < 2 cm) und waren leichtbis mittelschwer (Grad 1 oder 2) mit einer medianen Dauer von 72 Stunden. Alle Reaktionen an der

Injektionsstelle gingen ohne Behandlung zurück; keine war schwerwiegend oder führte zum Abbruchder Behandlung.

Vasodilatatorische Symptome

Es wurden vasodilatatorische Symptome mit Yorvipath berichtet. Diese Symptome sind in der Regelvorübergehend und verschwanden ohne Behandlung; sie waren in keinem Fall schwerwiegend undführten nicht zum Abbruch. Wenn Symptome auftreten, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen im

Liegen empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig medizinisch überwacht werden.

Eine Überdosierung kann eine Hyperkalzämie verursachen, die sich als Dehydratation, Palpitationen,

Auffälligkeiten im EKG, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Muskelschwäche und

Verwirrtheit äußern kann. Eine schwere Hyperkalzämie erfordert möglicherweise ärztliche Hilfe undeine sorgfältige Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Ein Fall einer unabsichtlichen Überdosierung der ungefähr 3-Fach verordneten Dosis über mehr als7 aufeinanderfolgende Tage führte zu einem Calcium im Serum von bis zu 16,1 mg/dl, der Patient warsymptomatisch und erforderte ein medizinisches Eingreifen. Nach Aussetzen von Palopegteriparatid,

Calcium und aktivem Vitamin D erholte sich der Patient wieder und die Behandlung konnte in derrichtigen Dosis fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga,

ATC-Code: H05AA05

Endogenes Parathormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Polypeptid mit 84 Aminosäurensezerniert. PTH übt seine Wirkung über Parathormonrezeptoren auf der Zelloberfläche aus, die zum

Beispiel in Knochen-, Nieren- und Nervengewebe exprimiert werden. Die Aktivierung von PTH1Rstimuliert den Knochenumsatz, erhöht die renale Calciumresorption und die Phosphatausscheidungund ermöglicht die Synthese von aktivem Vitamin D.

Palopegteriparatid ist ein Prodrug und besteht aus PTH(1-34), das über einen proprietären TransCon-

Linker mit einem Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist. PTH(1-34) und sein

Hauptmetabolit PTH(1-33) sind in ihrer Affinität zum PTH1R und dessen Aktivierung mit endogenem

PTH vergleichbar. Unter physiologischen Bedingungen wird PTH auf kontrollierte Weise von

Palopegteriparatid abgespalten, um eine kontinuierliche systemische Exposition von aktivem PTH zugewährleisten.

Studie bei Patienten mit bestehendem Hypoparathyreoidismus

In der klinischen Phase-III-Pivot-Studie PaTHway (TCP-304) wurden die Wirksamkeit und Sicherheitvon Yorvipath als PTH-Ersatztherapie bei Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus untersucht. Der26-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Abschnitt der klinischen Studie umfasste Patienten,die nach Randomisierung (3:1) Yorvipath in einer Anfangsdosis von 18 µg/Tag oder Placebozusammen mit einer konventionellen Therapie (Calciumpräparat und aktives Vitamin D) erhielten. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Ätiologie des Hypoparathyreoidismus (d. h.postoperativ vs. alle anderen Ursachen). Die Studienbehandlung (Palopegteriparatid oder Placebo) unddie konventionelle Therapie wurden anschließend gemäß einem Dosierungsalgorithmus titriert, dersich an den Albumin-berichtigten Calciumwerten im Serum orientierte.

Das Durchschnittsalter der Patienten bei der Rekrutierung betrug 49 Jahre (19 bis 78 Jahre; 12 %waren ≥ 65 Jahre alt) und die meisten Patienten waren weiblich (78 %) und kaukasischer Abstammung(93 %). Fünfundachtzig Prozent (85 %) der Patienten hatten einen halschirurgisch bedingten

Hypoparathyreoidismus. Von den Patienten mit Hypoparathyreoidismus anderer Ursache hatten 7(8,5 %) Patienten eine idiopathische Erkrankung, 2 hatten ein autoimmunes polyglanduläres Syndrom

Typ 1 (APS 1), 1 hatte eine autosomal-dominante Hypokalzämie Typ 1 (ADH1, CaSR-Mutation), 1hatte ein DiGeorge-Syndrom und 1 hatte ein HDR-Syndrom (Hypoparathyreoidismus, sensorineurale

Taubheit und Nierendysplasie) (GATA3-Mutation).

Vor der Randomisierung nahmen alle Patienten an einem etwa 4-wöchigen Screeningzeitraum teil, indem Calcium- und aktive Vitamin-D-Präparate angepasst wurden, um eine Albumin-berichtigte

Calciumkonzentration im Serum zwischen 1,95 und 2,64 mmol/l (7,8 bis 10,6 mg/dl), eine

Magnesiumkonzentration ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) und unter dem oberen Referenzbereich des

Normalwerts und eine 25(OH)-Vitamin-D-Konzentration zwischen 50 und 200 nmol/l (20 bis80 ng/ml) zu erreichen. Als konventionelle Therapie erhielten die Patienten eine mittlere Baselinedosiselementares Calcium von 1 839 mg/Tag. Die mittlere Baselinedosis von aktivem Vitamin D betrug0,75 µg/Tag bei mit Calcitriol behandelten Patienten (n = 70) und 2,3 µg/Tag bei mit Alfacalcidolbehandelten Patienten (n = 12). Das mittlere Albumin-bereinigte Calcium im Serum und die mittlere24-Stunden-Calcium-Konzentration im Urin zur Baseline waren in beiden Behandlungsgruppenähnlich: Das mittlere Calcium im Serum betrug 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) bzw. 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl)und das mittlere 24-Stunden-Calcium im Urin betrug 392 mg/Tag bzw. 329 mg/Tag für Yorvipath bzw.

Placebo.

Primärer Endpunkt

Der zusammengesetzte primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil der Patienten in

Woche 26, die Folgendes erreichten: Calcium im Serum im Normalbereich (2,07 bis 2,64 mmol/l [8,3bis 10,6 mg/dl]), Unabhängigkeit von der konventionellen Therapie, definiert als Unabhängigkeit vonaktivem Vitamin D und ≤ 600 mg/Tag eines Calciumpräparats, und keine Erhöhung der verordneten

Studienbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären

Endpunkten gehörten eine Teilgruppe der Domänenscores auf der Hypoparathyreoidismus-

Patientenerfahrungsskala (HPES) und Subskalenscores im 36-Item Short Form Survey(SF-36)-

Fragebogen.

Die Anzahl der Patienten, die den zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zur

Placebogruppe bzw. die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts in Woche 26 erreichten, istin Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: TCP-304: Ansprechrate basierend auf dem primären Endpunkt in Woche 26

Yorvipath Placebo Unterschied der(N = 61) (N = 21) Ansprechraten(n, %) (n, %) (95 % KI)

Ansprechen in Woche 26 48 (78,7 %) 1 (4,8 %) 74,0 %(60,4 %, 87,6 %)p < 0,0001

Ansprechen nach Komponente

Albumin-berichtigtes Calcium im Serum 49 (80,3 %) 10 (47,6 %) 32,7 %im Normalbereicha (9,2 %, 56,3 %)

Unabhängigkeit von aktivem Vitamin Db 60 (98,4 %) 5 (23,8 %) 74,6 %(56,1 %, 93,1 %)

Unabhängigkeit von therapeutischen 57 (93,4 %) 1 (4,8 %) 88,7 %

Calciumdosenc (77,7 %, 99,7 %)

Keine Erhöhung der Yorvipath-Dosisd 57 (93,4 %) 12 (57,1 %) 36,4 %(14,2 %, 58,5 %)a Der Normalbereich des Albumin-bereinigten Calciums im Serum lag bei 2,07 bis 2,64 mmol/l (8,3 bis 10,6 mg/dl).b Alle bestehenden Dosen an aktivem Vitamin D pro Tag gleich null UND nach Bedarf Dosen an ≤ 7 Tagen innerhalb von4 Wochen vor dem Besuch in Woche 26.c Durchschnittliche bestehenden Dosen an elementarem Calcium pro Tag ≤ 600 mg UND nach Bedarf Dosen an≤ 7 Tagen innerhalb von 4 Wochen vor dem Besuch in Woche 26.d Keine Erhöhung der Yorvipath-Dosis innerhalb von 4 Wochen vor dem Besuch in Woche 26.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; PRN: pro re nata.

Sekundäre Endpunkte

Anwendung einer konventionellen Therapie: Dosen von Calcium und aktivem Vitamin D

In der Phase-III-Studie PaTHway konnten 93 % (57/61) der Patienten in der Yorvipath-Gruppe in

Woche 26 die konventionelle Therapie beenden (d. h. aktives Vitamin D und therapeutische Dosen von

Calcium absetzen). Alle Patienten in der Yorvipath-Gruppe setzten das aktive Vitamin D in Woche 8ab, bei anhaltender Reduzierung der therapeutischen Calciumdosen. Im Vergleich zu Placebo wurde inder Yorvipath-Gruppe die Anwendung konventioneller Therapien zwischen Baseline und Woche 26signifikant reduziert: aktives Vitamin D (nominaler p-Wert < 0,0001), Calciumdosis (nominaler p-

Wert = 0,0003) und tägliche Medikamentenlast (nominaler p-Wert < 0,0001) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Sekundäre Endpunkte: Anwendung einer konventionellen Therapie in

Woche 26 - verblindeter Abschnitt (ITT-Kollektiv)

Yorvipath Placebo(n/N = 60/61)a (n/N = 19/21)a Nominaler

Baseline Woche 26 Baseline Woche 26 p-Wert

Dosis des aktiven Vitamin-D-

Präparats (µg), Mittelwert (SA) 1,0 (0,7) 0,0 (0,0) 1,0 (0,6) 0,6 (0,7) < 0,0001

Dosis des Calciumpräparats(mg), Mittelwert (SA) 1 737 (907) 274 (177) 2 089 (1 448) 1 847 (1 326) 0,0003

Tägliche Medikamentenlast(Anzahl der Tabletten derkonventionellen Therapie), 6,6 (2,1) 0,5 (1,7) 6,3 (2,8) 5,4 (3,2) < 0,0001

Mittelwert (SA)

Nominaler p-Wert bei der Prüfung der Unterschiede in der Veränderung zwischen Baseline und Woche 26 zwischen

Yorvipath und Placebo.a N ist die Anzahl der Patienten im ITT-Kollektiv; n ist die Anzahl der Patienten mit Daten sowohl zur Baseline als auch in

Woche 26.

Serum-Biochemie

Bei den mit Palopegteriparatid behandelten Patienten stieg der mittlere Calciumspiegel im Serum zu

Anfang an und blieb dann im normalen Bereich (Abbildung 2). Bei den Patienten in der

Placebogruppe ging der Calciumspiegel im Serum leicht zurück und lag in Woche 2 (mittlerergemessener Wert: 2,06 mmol/l) und in Woche 26 (mittlerer gemessener Wert: 2,06 mmol/l) unter dem

Normalbereich. Der mittlere Behandlungsunterschied (Kleinstquadrat-Methode) zwischen Yorvipathund Placebo betrug in Woche 26 0,17 mmol/l (95 % KI: 0,100; 0,247; nominaler p-Wert < 0,0001).

Abbildung 2: Calcium im Serum (Mittelwert ± SF) nach Besuch - verblindeter Abschnitt (ITT-

Kollektiv)2,51,50 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Zeit (Wochen)

Palopegteriparatid Placebo

Die mittleren Phosphatspiegel im Serum der mit Palopegteriparatid behandelten Patienten lagen zur

Baseline im Normalbereich und gingen bis Woche 26 innerhalb des Normalbereichs zurück (diemittlere Veränderung zwischen Baseline und Woche 26 betrug 0,13 mmol/l). Bei den mit Yorvipathbehandelten Patienten verringerte sich das mittlere Serum-Calcium-Phosphat-Produkt und blieb bis

Woche 26 stabil im Normalbereich.

Mittelwert (+/- SF) Albumin-bereinigt

Calcium im Serum (mmol/l)24-Stunden-Ausscheidung von Calcium im Urin

Die Yorvipath-Therapie führte zu einer Normalisierung der mittleren 24-Stunden-Ausscheidung von

Calcium im Urin und zu einer stärkeren Verringerung des Calciums im Urin über 24 Stunden als unter

Placebo.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Yorvipath eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Hypoparathyreoidismus entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) fürdie Indikation der Behandlung von Hypoparathyreoidismus gewährt.

Nach täglicher subkutaner Anwendung setzt Palopegteriparatid PTH über die Selbstspaltung des

TransCon-Linkers mit einer Kinetik erster Ordnung frei, was zu einer kontinuierlichen Exposition über24 Stunden im geschätzten Normalbereich führt (Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlerer PTH*-Wert nach subkutaner Anwendung von Palopegteriparatid im

Steady-State bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus0 4 8 12 16 20 24

Zeit (Stunden)

Der geschätzte Normalbereich für PTH(1-34), beträgt etwa 4 bis 26 pg/ml. Dies berechnet sich ausgehend davon, dass

PTH(1-34) 40 % der Molekularmasse von PTH(1-84)** ausmacht, und dem normalen Wertebereich (10 bis 65 pg/ml) für

PTH(1-84).

* Mittlere Palopegteriparatid-Dosis (Bereich): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/Tag, n = 7, freigesetztes PTH; Summe von

PTH(1-34) und PTH(1-33).

** PTH(1-84) = endogenes Parathormon.

Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus, die Palopegteriparatid entsprechend 18 µg PTH(1-34)/Tagerhielten, betrug die vorhergesagte maximale Plasmakonzentration (Cmax) (VK%) von

Palopegteriparatid 5,18 ng/ml (36 %) und die vorhergesagte Cmax (VK%) von freigesetztem

PTH 6,9 pg/ml (22 %), bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen(Tmax) von 4 Stunden. Die vorhergesagte Exposition über das 24-Stunden-Dosierungsintervall (Flächeunter der Kurve, AUC) (VK%) für freigesetztes PTH betrug 150 pg*h/ml (22 %).

Nach mehreren subkutanen Dosen von Palopegteriparatid im Bereich von 12 bis 24 µg PTH(1-34)/Tagstiegen die Konzentrationen von Palopegteriparatid und freigesetztem PTH dosisproportional an underreichten innerhalb von etwa 10 bzw. 7 Tagen den Steady-State. Das Peakwert-Talwert-Verhältnis warniedrig, etwa 1,1 bei Palopegteriparatid bzw. 1,5 bei freigesetztem PTH über 24 Stunden im Steady-

State. Die AUC von Palopegteriparatid erhöhte sich nach wiederholter Gabe um das bis zu 18-Fache.

Mittelwert (+/-SF) PTH(pg/ml)

Das scheinbare Verteilungsvolumen (VK%) von Palopegteriparatid wird auf 4,8 l (50 %) geschätzt,das des freigesetzten PTH auf 8,7 l (18 %).

Das aus Palopegteriparatid hervorgehende PTH besteht aus PTH(1-34) und dem Metaboliten

PTH(1-33). PTH wird in der Niere metabolisiert und ausgeschieden.

Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Clearance (VK%) von Palopegteriparatid im Steady-Stateschätzungsweise 0,58 l/Tag (52 %), bei einer vorhergesagten Halbwertszeit von 70 Stunden. Diescheinbare Halbwertszeit von PTH, das aus Palopegteriparatid freigesetzt wird, liegt bei etwa60 Stunden. In der Leber wird der größte Teil von PTH durch Cathepsine gespalten. In der Nierebindet eine kleine Menge PTH an PTH1R, der größte Teil wird jedoch über glomeruläre Filtrationausgeschieden.

In einer pharmakodynamischen/pharmakokinetischen Teilstudie bei Patienten mit

Hypoparathyreoidismus erhöhte die tägliche subkutane Anwendung von Palopegteriparatid (mittlere

Dosis (Bereich): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/Tag) den Calciumspiegel im Serum auf einen Wertinnerhalb des Normalbereichs ( siehe Abbildung 4). Der Anstieg des Calciumspiegels im Serumerfolgte dosisabhängig, was dafür spricht, dass Palopegteriparatid entsprechend den gemessenen

Calciumwerten im Serum des einzelnen Patienten titriert werden kann.

Abbildung 4: Mittlere Konzentrationen Albumin-bereinigten Calciums im Serum nachsubkutaner Anwendung von Palopegteriparatid im Steady-State bei Patienten mit

Hypoparathyreoidismus12 311 2,7510 2,59 2,258 27 1,750 4 8 12 16 20 24

Zeit (Stunden)

Der Normalbereich für Albumin-bereinigtes Calcium im Serum liegt bei 2,07 bis 2,64 mmol/l (8,3 bis 10,6 mg/dl), wie durchdie graue Schattierung dargestellt. Mittlere Palopegteriparatid-Dosis (Bereich): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/Tag, n = 7.P

Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch Geschlecht oder Körpergewicht nichtbeeinflusst. Die Daten zur ethnischen Zugehörigkeit zeigten keine Trends, die auf Unterschiedehindeuteten, aber die verfügbaren Daten sind zu begrenzt, um einen endgültigen Schluss zuzulassen.

Mittelwert (+/-SF) Albumin-bereinigtes

Calcium im Serum (mg/dl)mmol/l

Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch das Alter (19 bis 76 Jahre alt) nichtbeeinflusst.

Yorvipath wurde in klinischen Langzeitstudien bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus mit einereGFR von ≥ 30 ml/min angewendet, ohne dass eine Dosisanpassung über den Titrationsalgorithmusder Studie hinaus erforderlich war. Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit

Hypoparathyreoidismus und schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (< 30 ml/min) oder

Dialysepatienten durchgeführt. In einer Studie, in der Yorvipath bei Teilnehmenden ohne

Hypoparathyreoidismus mit Nierenfunktionsstörung als Einzeldosis angewendet wurde, waren die

Palopegteriparatid-Exposition und die resultierenden Calciumspiegel im Serum bei Teilnehmenden mitleichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von

Teilnehmenden ohne Nierenfunktionsstörung.

Die mit Palopegteriparatid durchgeführten konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie,

Genotoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei allen untersuchten Tierarten führte die wiederholte Gabe von Palopegteriparatid zu einerunerwünschten persistierenden Hyperkalzämie, die in einigen Studien einen vorzeitigen

Tod/Euthanasie, klinische Symptome, einen Körpergewichtsverlust und/oder eine Mineralisierung des

Weichgewebes, hauptsächlich in den Nieren, zur Folge hatte. Diese Feststellungen sind als Ergebnisseeiner persistierenden übersteigerten PTH-Pharmakologie einzustufen und daher im klinischen Alltag,wo Dosisanpassungen zur Normalisierung des Serum-Calcium-Spiegels vorgenommen werden, nichtrelevant.

In Übereinstimmung mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen erhöhte die täglichwiederholte Anwendung von Palopegteriparatid bei Ratten den Knochenumsatz. Bei niedrigen

Dosierungen (das 2-Fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (maximum recommendedhuman dose, MRHD), basierend auf der Exposition, AUC von freigesetztem PTH) bei Ratten ergabensich durch den erhöhten Knochenumsatz insgesamt katabole Auswirkungen auf die Knochen. Beihohen Dosierungen (das 5-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, AUC von freigesetztem

PTH) führte der erhöhte Knochenumsatz bei Ratten insgesamt zu einem anabolen Knocheneffekt. Bei

Ratten wurde bei der höchsten Dosisstufe (9-Faches der MRHD, basierend auf der Exposition. AUCvon freigesetztem PTH) eine physäre Dysplasie beobachtet. Diese Feststellungen sind im klinischen

Alltag, wo die Yorvipath Dosis individuell angepasst wird, nicht relevant.

In Studien bei Affen mit einmaliger Dosisgabe (dreifache MRHD, basierend auf der Exposition, Cmaxvom freigesetzten PTH) oder wiederholter Dosisgabe (0,98-fache MRHD, basierend auf der

Exposition, Cmax vom freigesetztem PTH) gab es bis zu und einschließlich der höchsten getesteten

Dosis keine kardiovaskulären Auffälligkeiten.

In Karzinogenitätsstudien mit kurzlebigen PTH-Analoga bei Ratten wurde ein erhöhtes Auftreten von

Osteosarkomen beobachtet, es gibt aber keinen Hinweis auf ein erhöhtes Osteosarkomrisiko bei

Patienten, die mit kurzlebigen PTH-Analoga behandelt werden. Es wurde keine Karzinogenitätsstudiemit Palopegteriparatid durchgeführt.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ergaben sich bei Verabreichung von

Palopegteriparatid an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu undeinschließlich der höchsten getesteten Dosen (das 8- bzw. 7-Fache der MRHD, basierend auf der

Exposition, AUC von freigesetztem PTH) keine Hinweise auf embryonale Letalität, Fetotoxizität oder

Dysmorphogenese. Bei den höchsten getesteten Dosen bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurdenübersteigerte pharmakologische Wirkungen von PTH (erhöhtes Calcium im Serum, verringertes

Körpergewicht, verringerte Futteraufnahme und/oder Auftreten klinischer Symptome) festgestellt. Die

Expositionen beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für maternale Toxizität betrugen das2- und 3-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, AUC vom freigesetztem PTH) bei trächtigen

Ratten bzw. Kaninchen.

Palopegteriparatid hatte keine nachteilige Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung von

Nachkommen trächtiger und säugender Ratten bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Dosis(das 4-Fache der MRHD, basierend auf der Exposition, Cmax vom freigesetzten PTH).

Bernsteinsäure

Mannitol

Natriumhydroxid

Salzsäure (zum Einstellen des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach dem Anbrechen

Nicht über 30 °C lagern.

Die Penkappe auf dem Fertigpen lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Yorvipath muss nach 14 Tagen entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung mit aufgesetzter Penkappe aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Patrone (Typ-1-Glas) mit einem Kolben (Halobutyl) und einer laminierten Gummischicht(Halobutyl/Isopren) in einem Multidosis-Fertigpen aus Polypropylen.

Yorvipath ist in Packungsgrößen mit 2 Fertigpens (mit 30 Einwegkanülen oder ohne Kanülen) für eine28-tägige Behandlung erhältlich. Jeder Fertigpen ist für eine 14-tägige Behandlung vorgesehen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Yorvipath 168 Mikrogramm/0,56 ml Injektionslösung im Fertigpen

* Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 168 µg PTH(1-34) in 0,56 ml

* Der Fertigpen kann Dosen von 6, 9 oder 12 µg abgeben.

* Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf istblau.

Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml Injektionslösung im Fertigpen

* Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 294 µg PTH(1-34) in 0,98 ml

* Der Fertigpen kann Dosen von 15, 18 oder 21 µg abgeben.

* Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf istorange.

Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml Injektionslösung im Fertigpen

* Jeder Fertigpen enthält Palopegteriparatid entsprechend 420 µg PTH(1-34) in 1,4 ml

* Der Fertigpen kann Dosen von 24, 27 oder 30 µg abgeben.

* Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton, dem Penetikett und der Druckknopf istdunkelrot.

Dosiszubereitung

Ein neuer Yorvipath-Pen sollte 20 Minuten vor dem Anbrechen aus dem Kühlschrank genommenwerden.

Die Lösung sollte klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein. Das Arzneimittel nicht injizieren,wenn es trüb ist oder Schwebstoffe enthält.

Jeder Fertigpen ist für die Verwendung durch einen einzelnen Patienten bestimmt. Ein Fertigpen darfauf keinen Fall von mehreren Patienten verwendet werden, auch nicht, wenn die Kanüle gewechseltwird.

Wenn ein Fertigpen eingefroren oder Hitze ausgesetzt wurde, muss er entsorgt werden.

Jedes Mal, wenn ein Fertigpen für die Verabreichung vorbereitet wird, muss eine neue Kanüleaufgesetzt werden.

Kanülen dürfen nicht wiederverwendet werden, um eine Verstopfung der Kanüle, eine Kontamination,eine Infektion, ein Auslaufen der Lösung und Dosierungsungenauigkeiten zu verhindern. Die

Injektionsnadel sollte nach jeder Injektion entfernt werden und der Pen sollte ohne aufgesetzte Kanüleaufbewahrt werden. Die Kanülen nach jeder Injektion entsorgen.

Bezüglich einer Anleitung zur Zubereitung und Anwendung von Yorvipath sind die Packungsbeilageund die Anwendungshinweise zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S

Tuborg Boulevard 12

DK-2900 Hellerup

Dänemark

EU/1/23/1766/001

EU/1/23/1766/002

EU/1/23/1766/003

EU/1/23/1766/004

EU/1/23/1766/005

EU/1/23/1766/006

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.