YESCARTA 0.4-2 x 10{8} CELULE DISPERSIE PERFUZABILA celule dispersie perfuzabilă prospect medicament

Yescarta 0,4 - 2 × 108 celule dispersie perfuzabilă

2.1 Descriere generală

Yescarta (axicabtagen ciloleucel) este un medicament pe bază de celule autologe modificate genetic care conține celule T transduse ex vivo folosind un vector retroviral exprimând un receptor chimeric de antigen (CAR) anti-CD19 care conține un fragment variabil al unui singur lanț murin anti-CD19 (scFv) legat la domeniul costimulator CD28 și cu domeniul de semnalare CD3-zeta.

2.2 Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare pungă de perfuzie Yescarta specifică pacientului conține axicabtagen ciloleucel la o concentrație în funcție de lot, de celule autologe T modificate genetic pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (celule T viabile CAR pozitive). Medicamentul este ambalat într-o pungă de perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă celulară pentru o doză țintă de 2 × 106 celule T viabile CARpozitive anti-CD19 per kg greutate corporală (interval: 1 × 106 - 2 × 106 celule/kg), cu maxim 2 × 108 celule T viabile CAR pozitive anti-CD19, suspendate într-o soluție crioconservantă.

Fiecare pungă de perfuzie conține aproximativ 68 ml de dispersie perfuzabilă.

Fiecare pungă de perfuzie Yescarta conține sodiu 300 mg și 3,4 ml de dimetil sulfoxid (DMSO).

Yescarta poate conține cantități reziduale de gentamicină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Dispersie perfuzabilă.

Dispersie transparentă spre opacă, de culoare alb-roșiatică.

Yescarta este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) și limfom cu celule B de grad mare (HGBL) care recidivează în decurs de 12 luni de la încheierea tratamentului sau care este refractar la chimioimunoterapie de primă linie.

Yescarta este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu DLBCL recidivat sau refractar (r/r) și limfom mediastinal primar cu celule B mari (PMBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Yescarta este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu limfom folicular (FL) r/r, după trei sau mai multe linii de terapie sistemică.

Yescarta trebuie administrat într-un centru de tratament calificat, de către un medic cu experiență în tratamentul cancerelor hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se administrează acest medicament.

În cazul sindromului de eliberare de citokine (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Centrul de tratament autorizat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea fiecărei doze. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

Yescarta este destinat utilizării autologe (vezi pct. 4.4).

Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă cu celule T viabile CAR pozitive într-o pungă de perfuzie. Doza țintă este de 2 × 106 celule T viabile CAR pozitive per kg greutate corporală (într-un interval de 1 × 106 - 2 × 106 celule/kg) cu maximum 2 × 108 celule T viabile CAR pozitive la pacienți cu greutate corporală de cel puțin 100 kg.

Disponibilitatea Yescarta trebuie confirmată înainte de începerea regimului pentru depleție limfocitară.

Pretratament (chimioterapie pentru depleție limfocitară)

* O schemă de chimioterapie pentru depleție limfocitară care constă în administrarea intravenoasă de ciclofosfamidă 500 mg/m2 și fludarabină 30 mg/m2 trebuie administrată înainte de perfuzarea Yescarta. Zilele recomandate sunt în ziua a 5-a, a 4-a și a 3-a înainte de perfuzia cu

Yescarta.

* Se recomandă administrarea premedicației cu paracetamol 500 - 1000 mg, administrat pe cale orală, și difenhidramină 12,5 mg până la 25 mg administrată pe cale intravenoasă sau orală, sau a unor medicamente echivalente, cu aproximativ o oră înainte de perfuzia cu Yescarta, pentru a reduce posibilitatea unei reacții la perfuzie.

* Nu se recomandă utilizarea profilactică de corticosteroizi sistemici (vezi pct. 4.5).

* Pacienții trebuie monitorizați zilnic în primele 7 zile după perfuzie, pentru semne și simptome de posibil SEC, evenimente neurologice și alte reacții toxice. Medicii pot avea în vedere spitalizarea în primele 7 zile sau la apariția primelor semne și simptome de SEC și/sau evenimente neurologice.

* După primele 7 zile de la administrarea perfuziei, pacientul urmează să fie monitorizat, la latitudinea medicului.

* Pacienții trebuie să rămână în aproapiere de unitatea clinică calificată timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie.

Pacienți cu infecții cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC).

Există o experiență clinică limitată în ceea ce privește pacienții cu infecție activă cu HIV, VHB și

VHC.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Siguranța și eficacitatea Yescarta la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Yescarta trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă.

Yescarta nu trebuie iradiată. Nu trebuie folosit un filtru pentru depleție leucocitară.

Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe punga de perfuzie Yescarta și casetă.

* Nu trebuie folosit un filtru pentru depleție leucocitară.

* Trebuie avut la dispoziție tocilizumab și echipament de urgență înainte de perfuzie și în timpul perioadei de monitorizare. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

* Yescarta este destinat numai pentru utilizare autologă, trebuie verificat că identitatea pacientului se potrivește cu identificatorii pacientului de pe punga de perfuzie Yescarta.

* După ce s-a amorsat tubulatura, întregul conținut al pungii de perfuzie Yescarta trebuie perfuzat în 30 de minute, prin gravitație sau pompă peristaltică.

Pentru instrucțiuni detaliate privind prepararea, administrarea, măsurile care trebuie luate în caz de expunere accidentală și eliminarea Yescarta, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la gentamicină (posibile urme reziduale).

Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia pentru depleție limfocitară.

Trebuie aplicate cerințele privind trasabilitatea medicamentelor pentru terapii avansate pe bază de celule. Pentru a avea sub control trasabilitatea, denumirea medicamentului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 de ani de la data expirării medicamentului.

Yescarta este destinat exclusiv utilizării autologe și nu poate fi administrat, în niciun caz, altor pacienți. Înainte de perfuzare, identitatea pacientului trebuie să se potrivească cu identificatorii pacientului de pe punga și caseta de perfuzie Yescarta. Medicamentul Yescarta nu trebuie administrat dacă informațiile specifice pacientului, de pe eticheta pungii de perfuzare și a casetei, nu corespund identității pacientului.

Trebuie să fie luate în considerare atenționările și precauțiile pe care le implică chimioterapia pentru depleție limfocitară.

Motive pentru amânarea tratamentului

Din cauza riscurilor asociate tratamentului cu Yescarta, perfuzia trebuie amânată dacă pacientul dezvoltă oricare dintre următoarele afecțiuni:

* Reacții adverse grave nerezolvate (în special reacții pulmonare, reacții cardiace sau hipotensiune arterială) inclusiv cele provenite din chimioterapii precedente.

* Infecție activă necontrolată.

* Boală activă grefă contra gazdă (BGCG).

În unele cazuri, tratamentul poate fi amânat după administrarea schemei de chimioterapie pentru depleție limfocitară. Dacă perfuzia este amânată cu mai mult de 2 săptămâni după ce pacientului i-a fost administrată schema de chimioterapie pentru depleție limfocitară, schema de chimioterapie pentru depleție limfocitară trebuie administrată din nou (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea după perfuzare

Pacienții trebuie monitorizați zilnic în primele 7 zile după perfuzie, pentru semne și simptome de posibil SEC, evenimente neurologice și alte reacții toxice. Medicii pot să aibă în vedere spitalizarea în primele 7 zile sau la apariția primelor semne sau simptome de SEC și/sau evenimente neurologice.

După primele 7 zile ulterioare perfuziei, pacientul va fi monitorizat la latitudinea medicului.

Pacienții trebuie să rămână în vecinătatea centrului de tratament calificat timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie și să solicite imediat asistență medicală dacă apar semne sau simptome de SEC sau reacții adverse neurologice. Semnele vitale și funcțiile organelor trebuie monitorizate în funcție de gravitatea reacției.

Transmiterea unui agent infecțios

Deși Yescarta este testat pentru sterilitate și micoplasmă, există un risc de transmitere a agenților infecțioși. Personalul medical care administrează Yescarta trebuie, prin urmare, să monitorizeze pacienții pentru a observa semne și simptome de infecție după tratament și să administreze tratamentul corespunzător, dacă este necesar.

Testarea serologică

Testarea pentru depistarea VHB, VHC și HIV trebuie să se efectueze înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea Yescarta (vezi pct. 4.2).

Donarea de sânge, organe, țesut și celule

Pacienții tratați cu Yescarta nu pot să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant.

Este posibil ca pacienții cu boală activă la nivelul sistemului nervos central (SNC) sau cu funcție renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă inadecvată să fie mai vulnerabili la consecințele reacțiilor adverse descrise mai jos și să necesite atenție specială.

Limfom primar al SNC

Nu există experiență privind utilizarea Yescarta la pacienții cu limfom primar al SNC. Prin urmare, raportul risc/beneficiu al Yescarta nu a fost stabilit la acest grup de pacienți.

Aproape toți pacienții au experimentat SEC într-o anumită măsură. SEC grav, inclusiv reacții care au pus viața în pericol și letale, au fost observate adesea la Yescarta, cu o durată de instalare între 1 și 12 zile în cadrul ZUMA-1 și ZUMA-7 și între 1 și 11 zile în ZUMA-5 (vezi pct. 4.8). Abordarea terapeutică a SEC trebuie să rămână la latitudinea medicului, în funcție de prezentarea clinică a pacientului și în conformitate cu algoritmul abordării terapeutice pentru SEC descris în Tabelul 1.

Tratamentul cu un inhibitor al receptorului interleukină-6 (IL-6), de exemplu tocilizumab, a fost administrat pentru SEC moderat sau sever asociat cu Yescarta.

Diagnosticul de SEC necesită excluderea cauzelor alternative de răspuns inflamator sistemic, inclusiv a infecției.

Abordarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu Yescarta

Înainte de perfuzia cu Yescarta trebuie avută la dispoziție pentru administrare cel puțin o doză de tocilizumab, un inhibitor al receptorului de interleukină 6 (IL-6), pentru fiecare pacient. Centrul de tratament autorizat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea fiecărei doze. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, anterior perfuzării, în loc de tocilizumab, trebuie să fie disponibile măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC.

Algoritmii tratamentului au fost dezvoltați pentru ameliorarea unor simptome SEC experimentate de pacienții cărora li s-a administrat Yescarta. Acestea includ utilizarea de tocilizumab sau tocilizumab și corticosteroizi pentru SEC mediu, sever sau cu risc vital, conform rezumatului din Tabelul 1. Pacienții care prezintă SEC de gradul 2 sau mai mare (de ex. hipotensiune arterială, lipsa răspunsului la administrarea de lichide sau hipoxie care necesită oxigen suplimentar) trebuie monitorizați prin telemetrie cardiacă continuă și pulsoximetrie. Pentru pacienții care prezintă SEC sever, trebuie avută în vedere efectuarea unei ecocardiograme pentru a evalua funcția cardiacă. Pentru SEC sever sau cu risc vital, trebuie avută în vedere administrarea terapiei intensive de susținere.

Yescarta nu trebuie administrat pacienților cu infecții active sau boli inflamatorii până la remiterea acestor afecțiuni.

Se cunoaște faptul că SEC este asociat cu disfuncții ale organelor țintă (adică, hepatice, renale, cardiace și pulmonare). În plus, în contextul SEC pot apărea patologii ale organelor subiacente.

Abordarea terapeutică a pacienților cu disfuncție cardiacă semnificativă din punct vedere medical trebuie efectuată în conformitate cu standardele de asistență critică și va fi luată în considere aplicarea de măsuri, cum este ecocardiografia.

Evaluarea limfohistiocitozei hemofagocitice/sindromului de activare macrofagică (LHH/SAM) va fi luată în considerare pentru pacienții cu SEC grav sau fără răspuns.

Yescarta continuă să se extindă și să persiste după administrarea de tocilizumab și corticosteroizi. Nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF) pentru tratamentul

SEC asociat cu Yescarta.

Tabelul 1: Clasificarea SEC și abordare terapeutică

Grad SECa Tocilizumab Corticosteroizi

Gradul 1 Dacă nu apare nicio îmbunătățire după N/A

Simptomele necesită doar 24 de ore, abordarea terapeutică este tratament simptomatic (de conformă gradului 2. exemplu, febră, greață, oboseală, dureri de cap, mialgie, disconfort).

Gradul 2 Se administrează intravenos Abordarea terapeutică este

Simptomele necesită și răspund tocilizumabc 8 mg/kg timp de cel puțin conformă gradului 3 în cazul în care la intervenții moderate. 1 oră (a nu se depăși 800 mg). nu apare nicio îmbunătățire în

Necesitatea de oxigen este mai termen de 24 de ore după mică de 40% FiO2, există A se repeta administrarea de administrarea de tocilizumab. răspuns al hipotensiunii tocilizumab la fiecare 8 ore dacă este arteriale la lichide sau la o doză cazul, dacă nu există niciun răspuns la scăzută a unui vasopresor sau lichidele intravenoase sau la creșterea există toxicitate a organelor de cantității de oxigen suplimentar. gradul 2b. Limita este de maxim 3 doze într-o perioadă de 24 de ore, iar totalul maxim este de 4 doze dacă nu apare nicio îmbunătățire clinică în semnele și simptomele de SEC sau dacă nu apare un răspuns la a doua doză de tocilizumab sau la dozele ulterioare, urmând a fi avute în vedere măsuri alternative pentru tratamentul SEC.

Gradul 3 Conform gradului 2 Se administrează intravenos

Simptomele necesită și răspund metilprednisolon 1 mg/kg, de două la intervenții agresive. ori pe zi sau echivalentul de

Necesitatea de oxigen este mai dexametazonă (de exemplu, 10 mg mare sau egală cu 40% FiO2, intravenos la fiecare 6 ore). hipotensiune arterială care Se continuă administrarea de necesită o doză mai ridicată sau corticosteroizi până când mai mulți vasopresori sau evenimentul este clasificat ca există toxicitate a organelor de eveniment de gradul 1 sau mai mic, gradul 3 sau transaminită de apoi se reduce doza. gradul 4. Dacă nu apar îmbunătățiri, se va aborda terapeutic la fel ca gradul 4 (mai jos).

Gradul 4 Conform gradului 2 Se administrează intravenos

Simptome care pun viața în metilprednisolon 1000 mg pe zi, pericol. timp de 3 zile. În cazul

Necesită suport ventilator sau îmbunătățirii, se continuă conform hemodializă veno-venoasă celor de mai sus. continuă sau există toxicitate a organelor de Gradul 4 (exclusiv În cazul în care nu apar îmbunătățiri transaminita). sau starea se agravează, a se lua în considerare imunosupresori alternativi.

N/A = indisponibil/nu se aplică (a) Lee et al 2014 (b) Vezi Tabelul 2 pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse neurologice (c) Vezi rezumatul caracteristicilor produsului tocilizumab pentru detalii

Reacții adverse neurologice

Reacții adverse neurologice grave, cunoscute și drept sindrom de neurotoxicitate asociat terapiei cu celule efectoare imune (ICANS) au fost observate foarte des la pacienții tratați cu Yescarta, acestea putând pune viața în pericol sau fiind chiar letale. Timpul median până la instalare a fost de 6 zile (interval: între 1 și 133 de zile) în ZUMA-1 și ZUMA-7 și de 7 zile (interval: între 1 și 177 de zile) în

ZUMA-5, după perfuzia cu Yescarta (vezi pct. 4.8). Pacienții cu istoric de afecțiuni SNC, cum sunt crize epileptice sau ischemie cerebrovasculară, pot fi expuși unui risc crescut. Au fost raportate cazuri letale și grave de edem cerebral la pacienții tratați cu Yescarta.

Pacienții care prezintă reacții toxice neurologice/ICANS de gradul 2 sau mai mari trebuie monitorizați prin telemetrie cardiacă continuă și pulsoximetrie. Trebuie asigurată terapie intensivă de susținere pentru reacții toxice neurologice/ICANS severe sau cu risc vital. Vor fi luate în considerare medicamente nesedative anticonvulsivante, conform celor indicate clinic pentru reacțiile adverse de gradul 2 sau mai grave. Algoritmii de tratament au fost dezvoltați pentru ameliorarea reacțiilor adverse neurologice experimentate de pacienții cărora li se administrează Yescarta. Acestea includ utilizarea de tocilizumab (în cazul reacțiilor concomitente cu SEC) și/sau corticosteroizi pentru reacțiile adverse neurologice moderate, grave sau care pun viața în pericol, prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Clasificarea reacțiilor adverse neurologice/ICANS și abordare terapeutică

Evaluarea Concomitent cu SEC Neconcomitent cu SEC clasificării

Gradul 2 Se administrează tocilizumab conform Tabelului 1 Se administrează intravenos pentru abordarea terapeutică a SEC de gradul 2. dexametazonă 10 mg la fiecare

În cazul în care nu apar îmbunătățiri în termen de 24 de 6 ore. ore după administrarea de tocilizumab, se administrează Se continuă administrarea de intravenos dexametazonă 10 mg la fiecare 6 ore, dacă dexametazonă până când nu se administrează deja alți corticosteroizi. Se continuă evenimentul este clasificat ca administrarea de dexametazonă până când evenimentul eveniment de gradul 1 sau mai este clasificat ca eveniment de gradul 1 sau mai mic, mic, apoi se reduce doza. apoi se reduce doza.

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente anticonvulsivante fără efecte sedativ (de exemplu, levetiracetam).

Gradul 3 Se administrează tocilizumab conform Tabelului 1 Se administrează intravenos pentru abordarea terapeutică a SEC de gradul 2. dexametazonă 10 mg la fiecare 6 ore.

În plus, se administrează intravenos dexametazonă 10 mg împreună cu prima doză de tocilizumab și se Se continuă administrarea de repetă doza la fiecare 6 ore. Se continuă administrarea dexametazonă până când de dexametazonă până când evenimentul este clasificat evenimentul este clasificat ca ca eveniment de gradul 1 sau mai mic, apoi se reduce eveniment de gradul 1 sau mai doza. mic, apoi se reduce doza.

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente anticonvulsivante fără efecte sedative (de exemplu, levetiracetam).

Gradul 4 Se administrează tocilizumab conform Tabelului 1 Se administrează intravenos pentru abordarea terapeutică a SEC de gradul 2. metilprednisolon 1000 mg pe zi timp de 3 zile. În cazul

Se administrează intravenos metilprednisolon 1000 mg îmbunătățirii stării, se continuă pe zi împreună cu prima doză de tocilizumab și se conform informațiilor de mai continuă cu metilprednisolon 1000 mg intravenos pe zi sus. timp de încă 2 zile. În cazul îmbunătățirii stării, se continuă conform informațiilor de mai sus. Dacă nu apar îmbunătățiri, se va lua în considerare administrarea

Dacă nu apar îmbunătățiri, se va lua în considerare intravenoasă de administrarea intravenoasă de metilprednisolon metilprednisolon 1000 mg de 3 1000 mg de 3 ori pe zi sau terapia alternativă.a ori pe zi sau terapia alternativă.a

Pentru profilaxia convulsiilor a se lua în considerare medicamente anticonvulsivante fără efecte sedative (de exemplu, levetiracetam).

a Terapia alternativă include (dar nu este limitată la): anakinra, siltuximab, ruxolitinib, ciclofosfamidă, IVIG și ATG

Infecții și neutropenie febrilă

Au fost observate foarte des infecții grave în cazul administrării de Yescarta (vezi pct. 4.8). La pacienții cu imunosupresie, au fost raportate infecții oportuniste care pun viața în pericol și letale, inclusiv infecții fungice diseminate.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecții înainte, în timpul și după perfuzia cu medicamentul Yescarta și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate produse profilactice antimicrobiene în conformitate cu instrucțiunile instituționale standard.

S-a observat neutropenie febrilă la pacienți după perfuzia cu Yescarta (vezi pct. 4.8) și aceasta poate apărea concomitent cu SEC. În cazul apariției neutropeniei febrile, trebuie evaluată prezența infecției și abordată terapeutic cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte forme de terapie de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

Reactivarea HBV, din care poate rezulta hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții tratați cu medicamente împotriva celulelor B.

Reactivarea virusului John Cunningham (JC), care provoacă leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), a fost raportată la pacienți tratați cu Yescarta care au utilizat tratament anterior cu alte medicamente imunosupresoare. Au fost raportate cazuri cu rezultat letal. Trebuie luată în considerare posibilitatea apariției LMP la pacienții cu imunosupresie, care prezintă simptome neurologice cu debut nou sau care se agravează, și trebuie efectuate evaluări corespunzătoare pentru stabilirea diagnosticului.

Au fost raportate și alte cazuri de reactivare virală cu HHV-6 care pun viața în pericol și letale.

Citopenii prelungite

Pacienții pot dezvolta citopenii timp de câteva săptămâni după chimioterapia pentru depleție limfocitară și perfuzia cu Yescarta și trebuie luată în considerare abordarea terapeutică conform ghidurilor standard. Au apărut foarte des citopenii prelungite de gradul 3 sau mai grave în urma perfuziei cu Yescarta, care au inclus, trombocitopenie, neutropenie și anemie. Trebuie monitorizată hemoleucograma pacientului după perfuzia cu Yescarta.

Hipogammaglobulinemia

Aplazia celulelor B care cauzează hipogammaglobulinemia poate apărea la pacienții cărora li se administrează tratament cu Yescarta. Hipogammaglobulinemia a fost observată foarte frecvent la pacienții tratați cu Yescarta (vezi pct. 4.8). Hipogammaglobulinemia predispune pacienții la infecții.

Trebuie monitorizate nivelurile de imunoglobulină după tratamentul cu Yescarta și acestea trebuie abordate terapeutic prin măsuri de precauție pentru infecții, profilaxie cu antibiotice și înlocuirea imunoglobulinei în caz de infecții recurente, acestea trebuie luate în conformitate cu ghidurile standard.

Pot apărea reacții alergice în cazul perfuziei cu Yescarta. Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, pot apărea din cauza prezenței DMSO sau a reziduurilor de gentamicină din Yescarta.

Afecțiuni maligne secundare, inclusiv cu origine la nivelul celulelor T

Pacienții tratați cu Yescarta pot dezvolta afecțiuni maligne secundare. Au fost raportate tumori maligne, cu origine la nivelul limfocitelor T, în urma tratamentului tumorilor maligne hematologice prin terapie cu celule T CAR direcționată către BCMA sau CD19, inclusiv cu Yescarta. Tumorile maligne cu limfocite T, inclusiv tumorile maligne CAR pozitive, au fost raportate la câteva săptămâni și până la câțiva ani după administrarea terapiei cu celule T CAR direcționată către BCMA sau CD19.

Au fost înregistrate decese. Pacienții trebuie monitorizați permanent în vederea detectării apariției afecțiunilor maligne secundare. În cazul apariției unei afecțiuni maligne secundare, cu origine la nivelul celulelor T, compania trebuie contactată pentru a obține instrucțiuni în vederea recoltării probelor pacientului pentru testare.

Ocazional a fost observat SLT, care poate fi sever. Pentru a reduce la minimum riscul de SLT, pacienților cu concentrații de acid uric crescute sau cu masă tumorală mare trebuie să li se administreze alopurinol sau profilaxie alternativă înainte de perfuzia cu Yescarta. Trebuie monitorizate semnele și simptomele de SLT și evenimentele trebuie abordate terapeutic conform îndrumărilor standard.

Boală CD19 negativă

Există experiență limitată cu Yescarta la pacienții expuși anterior la terapia anti-CD19. Nu se recomandă administrarea Yescarta dacă pacientul are recidive de boală CD19-negativă după terapia anti-CD19 precedentă.

Există date limitate disponibile privind pacienții CD19 negativi tratați cu Yescarta și este posibil ca beneficiul pentru pacienții CD 19 negativi să fie mai mic, comparativ cu cel al pacienților CD19 pozitivi. Este posibil ca pacienții cu status CD19 negativ, diagnosticați prin imunohistochimie, să prezinte în continuare CD19 și s-a evidențiat că beneficiază de tratamentul cu Yescarta. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile potențiale asociate tratamentului cu Yescarta în rândul pacienților

CD19 negativi.

Monitorizare pe termen lung

Este de așteptat ca pacienții să fie înscriși într-un registru pentru a înțelege mai bine siguranța și eficacitatea Yescarta pe termen lung.

Excipienți (sodiu)

Acest medicament conține sodiu 300 mg per pungă de perfuzie, echivalent cu 15% din aportul zilnic maxim recomandat de către OMS și anume 2 g de sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu medicamentul Yescarta.

Utilizarea profilactică a corticosteroizilor sistemici poate interfera cu activitatea Yescarta. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea profilactică a corticosteroizilor sistemici înainte de perfuzie (vezi pct. 4.2).

Administrarea de corticosteroizi conform ghidurilor de abordare terapeutică a toxicității nu are niciun impact asupra expansiunii și persistenței celulelor CAR T.

Vaccinuri cu virusuri vii

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virus viu în timpul tratamentului cu Yescarta sau ulterior tratamentului cu Yescarta nu a fost studiată. Ca măsură de precauție, vaccinarea cu vaccinuri care conțin virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 6 săptămâni înainte de începerea chimioterapiei pentru depleție limfocitară, în timpul tratamentului cu Yescarta și până la recuperarea imună după tratament.

Înainte de începerea tratamentului cu Yescarta trebuie verificată prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă.

Vezi informațiile privind prescrierea pentru chimioterapia pentru depleție limfocitară, pentru informații privind necesitatea metodelor contraceptive eficace la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru depleție limfocitară.

Datele privind expunerea sunt insuficiente pentru a putea oferi recomandări cu privire la durata contracepției după tratamentul cu Yescarta.

Datele privind administrarea Yescarta la femeile gravide nu sunt disponibile. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării în cazul administrării Yescarta la animale pentru a evalua dacă acesta poate provoca vătămări ale fetușilor atunci când este administrat la o femeie gravidă (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă Yescarta are potențialul de a fi transferat fătului. Pe baza mecanismului de acțiune, dacă celulele transduse trec de placentă, acestea pot cauza toxicitate pentru făt, inclusiv limfocitopenia celulelor B. Prin urmare, Yescarta nu este recomandat pentru femeile gravide sau pentru femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile gravide trebuie îndrumate cu privire la riscul potențial pentru făt. Sarcina după terapia cu Yescarta trebuie discutată cu medicul curant.

Trebuie avută în vedere evaluarea nivelurilor de imunoglobuline și de celule B la nou-născuții ale căror mame au fost tratate cu Yescarta.

Nu se cunoaște dacă Yescarta se excretă în laptele uman sau este transferat la sugarul alăptat la sân.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Femeile care alăptează trebuie îndrumate cu privire la potențialul risc pentru sugarul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Yescarta având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date clinice disponibile privind efectul Yescarta asupra fertilității. Efectele asupra fertilității masculilor și femelelor nu au fost evaluate în studii la animale.

Yescarta are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Având în vedere posibilitatea apariției de evenimente neurologice, inclusiv stare mentală alterată sau convulsii, pacientul trebuie să se abțină de la a conduce vehicule sau de a folosi utilaje mari sau care pot fi periculoase timp de cel puțin 8 săptămâni după perfuzie sau până la remiterea reacțiilor adverse neurologice.

Datele de siguranță prezentate în această secțiune sunt colectate de la un număr total de 397 pacienți adulți tratați cu Yescarta în trei studii clinice pivot multicentrice (ZUMA-1, ZUMA-5 și ZUMA-7), precum și în urma experienței de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt evenimente adverse evaluate medical, din studiile clinice pivot și din experiența de după punerea pe piață, și sunt atribuite în mod rezonabil axicabtagen ciloleucel.

DLBCL, PMBCL și DLBCL recidivat sau refractar derivat din limfomul folicular după două sau mai multe linii de tratament sistemic

Datele de siguranță din ZUMA-1 reflectă nivelul de expunere la Yescarta într-un studiu de fază 1/2 în care celule T CAR pozitive au fost administrate unui număr de 108 pacienți, pe baza unei doze recomandate în funcție de greutatea corporală. Datele descrise sunt colectate din analiza de monitorizare de la 54 de luni, în care durata mediană reală de monitorizare a fost de 23,5 luni (interval: 0,3 până la 68,2 luni).

Cele mai importante și frecvente reacții adverse au fost SEC (93%), encefalopatie (60%) și infecții (40%).

La 51% dintre pacienți au apărut reacții adverse grave. Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse grave au inclus encefalopatia (22%), infecții patogene nespecificate (15%), infecții bacteriene (6%), infecții virale (6%), neutropenie febrilă (5%) și febră (5%).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse non-hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus encefalopatie (31%), infecții patogene nespecificate (19%), SEC (11%), infecție bacteriană (9%), delir (6%), hipertensiune arterială (6%), hipotensiune arterială (6%), nivel crescut de transaminaze (6%) și infecție virală (6%). Cele mai frecvente reacții adverse hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus limfopenia (99%), leucopenia (96%), neutropenia (94%), anemia (65%) și trombocitopenia (56%).

DLBCL și HGBL care recidivează în decurs de 12 luni de la încheierea tratamentului sau care este refractar la chimioimunoterapie de primă linie

Datele de siguranță de la ZUMA-7 reflectă nivelul de expunere la Yescarta într-un studiu de fază 3 în care celule T CAR pozitive au fost administrate unui număr de 170 pacienți, pe baza unei doze recomandate în funcție de greutatea corporală. Datele descrise sunt colectate dintr-o analiză în care durata mediană reală de monitorizare a fost de 23,2 luni (interval: 1,5 până la 41,3 luni).

Cele mai importante și frecvente reacții adverse au fost SEC (92%), encefalopatie (49%) și infecții (45%).

La 54% dintre pacienți au apărut reacții adverse grave. Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse grave au inclus SEC (17%), encefalopatia (16%), infecții patogene nespecificate (8%), febră (6%) și infecții virale (5%).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse non-hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus encefalopatie (19%), infecții patogene nespecificate (8%), SEC (6%) și infecție bacteriană (5%). Cele mai frecvente reacții adverse hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus limfopenia (99%), leucopenia (95%), neutropenia (94%), anemia (41%) și trombocitopenia (26%).

Limfom folicular după trei sau mai multe linii de tratament sistemic

Datele de siguranță din ZUMA-5 reflectă nivelul de expunere la Yescarta în cadrul unui studiu de fază 2 în care celule T CAR pozitive au fost administrate unui număr de 119 pacienți cu FL recidivat/refractar, pe baza unei doze recomandate în funcție de greutatea corporală. Datele descrise sunt colectate din analiza de monitorizare la 24 de luni, în care durata mediană reală de monitorizare a fost de 25,9 luni (interval: 0,3 până la 44,3 luni).

Cele mai importante și frecvente reacții adverse au fost SEC (77%), infecții (59%) și encefalopatie (47%).

La 45% dintre pacienți au apărut reacții adverse grave. Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse grave au inclus encefalopatia (16%), infecții patogene nespecificate (12%), SEC (12%) și infecție bacteriană (5%).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse non-hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus encefalopatie (14%), infecții patogene nespecificate (11%), SEC (6%) și infecție bacteriană (5%).Cele mai frecvente reacții adverse hematologice de grad 3 sau mai mare au inclus limfopenia (99%), leucopenia (94%), neutropenia (92%), trombocitopenia (34%) și anemia (33%) .

Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost identificate la pacienții expuși la Yescarta în studiul ZUMA-1 (n=108), ZUMA-5 (n=119) și ZUMA-7 (n=170) și din rapoartele ulterioare punerii pe piață. Aceste reacții sunt prezentate după clasificarea pe aparate, sisteme și organe și după frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (între ≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (între ≥ 1/1000 și < 1/100) . În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse la medicament identificate în cazul administrării Yescarta

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO)

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții cu patogen nespecificat

Infecție virală

Infecție bacteriană

Frecvente Infecție fungică

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi). Rare Tumori maligne secundare cu origine la nivelul limfocitelor T

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie febrilă#

Neutropenie#

Limfopenie#

Leucopenie#

Anemie#

Trombocitopenie#

Frecvente Coagulopatiea

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte Frecvente Sindromul de eliberare de citokine

Nivel scăzut de imunoglobulineb

Frecvente Hipersensibilitate Mai puțin frecvente Limfohistiocitoză hemofagocitară*

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Hiponatremie#

Hipofosfatemie#

Hiperuricemie #**

Hiperglicemie #

Scădere a apetitului alimentarc

Frecvente Hipokaliemie#

Hipocalcemie#

Hipoalbuminemie#

Deshidratared

Tulburări psihice Foarte frecvente Delire

Insomnie

Frecvente Anxietate

Tulburări afectivef

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Encefalopatieg

Tremorh

Cefaleei

Amețealăi

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO)

Frecvente Ataxiek

Convulsii, inclusiv status epileptic

Hemipareză

Paralizie facialăl

Neuropatie perifericăm

Mioclonie

Mai puțin frecvente Tetraplegie

Edem al măduvei spinării

Mielită

Discalculie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vederen

Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardieo

Aritmiep

Frecvente Stop cardiac

Insuficiență cardiacăq

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterialăr

Frecvente Trombozăs

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tuset

Frecvente Insuficiență respiratorieu

Hipoxiev

Efuziune pleurală

Edem pulmonar

Dispneew

Inflamație nazalăx

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vărsături

Diareey

Dureri abdominalez

Frecvente Disfagie***

Xerostomieaa

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor bb Frecvente Hiperbilirubinemiecc

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitoriedd

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Disfuncție motorieee

Dureri musculo-scheleticeff Mai puțin frecvente Rabdomioliză

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Insuficiență renalăgg

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Febrăhh

Edemii

Obosealăjj

Frisoane Frecvente Reacții legate de perfuzie

Durere

Clasificarea în funcție de Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe (ASO) Mai puțin frecvente Sindrom de disfuncție multiplă de organe

*Limfohistiocitoza hemofagocitică a fost raportată în stabilirea SEC

**Hiperuricemia a fost identificată din analiza cumulată a datelor de la 227 de pacienți adulți tratați cu Yescarta în cadrul studiilor ZUMA-1 și ZUMA-5

***Disfagia a fost raportată la stabilirea toxicității neurologice și a encefalopatiei # Frecvență bazată pe parametri de laborator de grad 3 sau mai mare

a. Coagulopatie include coagulopatie, valori sanguine scăzute ale fibrinogenului, valori sanguine crescute ale fibrinogenului, coagulare intravasculară diseminată, hipofibrinogenemie, raport normalizat internațional crescut, nivel de protrombină scăzut, timp de protrombină prelungit

b. Nivel scăzut al imunoglobulinelor include valori sanguine scăzute ale imunoglobulinei G, hipogammaglobulinemie

c. Scăderea apetitului alimentar include scădere a apetitului alimentar, hipofagie

d. Deshidratare include deshidratare, hipovolemie

e. Delir include delir, agitație, idei delirante, dezorientare, halucinație, agitație

f. Tulburările afective includ comportament impulsiv, modificări de dispoziție, depresie, atac de panică g. Encefalopatia include encefalopatie, agrafie, alterare a stării de conștiență, amnezie, afazie, afonie, apraxie, tulburare cognitivă, stare confuzională, nivel scăzut al conștienței, tulburări de atenție, disartrie, disgrafie, diskinezie, dispraxie, hipersomnie, sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imunitare (ICANS), letargie, leucoencefalopatie, pierdere a conștienței, tulburări de memorie, tulburări mentale, modificări ale statusului mental, encefalopaie metabolică, neurotoxicitate, discurs lent, somnolență, tulburări de vorbire, amorțire, encefalopatie toxică h. Tremor include tremor, titubație la nivelul capului i. Cefalee include cefalee, disconfort la nivelul capului, cefalee tensiogenă j. Amețeală includ amețeală, amețeală posturală, presincopă, sincopă, vertij k. Ataxie include ataxie, tulburări de echilibru, tulburări de mers l. Paralizie facială include paralizie facială, pareză facială m. Neuropatie periferică include neuropatie periferică, alodinie, radiculopatie cervicală, hiperestezie, hipoestezie, radiculopatie lombară, parestezie, neuropatie senzorială periferică, paralizie a nervului perionier n. Tulburări de vedere includ tulburări de vedere, hemianopie, vedere încețoșată, acuitate vizuală redusă o. Tahicardie include tahicardie, sindromul tahicardiei posturale ortostatice, tahicardie sinusală p. Aritmie include aritmie, fibrilație atrială, flutter atrial, bloc atrioventricular, bradicardie, bloc complet de ramură dreapta, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, extrasistole, ritm cardiac crescut, ritm cardiac neregulat, bradicardie sinusală, extrasistole supraventriculare, tahicardie supraventriculară, aritmie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară q. Insuficiență cardiacă include insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă acută, fracție de ejecție scăzută, cardiomiopatie de stres r. Hipotensiune arterială include hipotensiune arterială, sindromul de scurgere capilară, hipotensiune arterială diastolică, hipoperfuzie, hipotensiune arterială ortostatică s. Tromboză include tromboză, tromboză venoasă axilară, tromboză venoasă brahiocefalică, tromboză venoasă profundă, ocluzie la nivelul dispozitivului, embolie, tromboză a venei jugulare, embolie periferică, ischemie periferică, embolie pulmonară, tromboză venoasă splenică, tromboză la nivelul dispozitivului t. Tuse include tuse, tuse productivă, sindromul tusei la nivelul căilor respiratorii superioare u. Insuficiență respiratorie include insuficiență respiratorie, insuficiență respiratorie acută v. Hipoxie include hipoxie, scădere a saturației oxigenului w. Dispnee include dispnee, dispnee la efort x. Inflamație nazală include rinită alergică, rinoree y. Diaree include diaree, colită, enterită z. Dureri abdominale includ dureri abdominale, disconfort abdominal, dureri în partea inferioară a abdomenului, dureri în partea superioară a abdomenului, sensibilitate abdominală, dispepsie, disconfort epigastric aa. Xerostomie include xerostomie, uscăciune a buzelor bb. Valori serice crescute ale transaminazelor includ valori serice crescute ale transaminazelor, valori serice crescute ale alanin-aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat-aminotransferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice, hipertransaminazemie cc. Hiperbilirubinemie crescută include hiperbilirubinemie, valori sanguine crescute ale bilirubinei dd. Erupție cutanată tranzitorie include erupție cutanată tranzitorie, deramatită, dermatită alergică, dermatită buloasă, eritem, prurit, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustulară, urticarie ee. Disfuncție motorie include disfuncție motorie, contracții musculare involuntare, rigiditate musculară, spasme musculare, spasticitate musculară, întindere musculară, încordare musculară, convulsii musculare, slăbiciune musculară ff. Durere musculo-scheletică include durere musculo-scheletică, artralgie, artrită, durere de spate, durere osoasă, durere în flanc, durere în zona inghinală, durere toracică de etiologie musculo-scheletică, mialgie, durere la nivelul gâtului, artroză, durere la nivelul extremităților gg. Tulburările renale includ afecțiuni renale acute, creatininemie crescută, insuficiență renală hh. Febră include hipertermie, pirexie ii. Edem include edem, edem facial, edem generalizat, edem localizat, edem genital, edem periferic, tumefiere periferică, tumefiere jj. Oboseală include oboseală, astenie, activitate redusă, stare generală de rău

În ZUMA-1 și ZUMA-7, SEC a apărut la 92% dintre pacienți. Opt la sută (8%) dintre pacienți au experimentat SEC de grad 3 sau mai mare (grav, care a pus viața în pericol și letal). Timpul median până la debut a fost de 3 zile (dintr-un interval de 1-12 zile), iar durata mediană a fost de 7 zile (un interval cuprins între 2 și 58 zile). Nouăzeci și nouă la sută (99%) dintre pacienți și-au revenit după

SEC. SEC nu a fost raportat la pacienții tratați cu terapie de asistență standard (SOCT) în cadrul studiului ZUMA-7.

În ZUMA-5, SEC a apărut la 77% dintre pacienți. Șase la sută (6%) dintre pacienți au experimentat

SEC de grad 3 sau mai mare (grav, care a pus viața în pericol și letal). Timpul median până la debut a fost de 4 zile (dintr-un interval de 1-11 zile), iar durata mediană a fost de 6 zile (un interval cuprins între 1 și 27 zile). Nouăzeci și nouă la sută (99%) dintre pacienți și-au revenit după SEC.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) care pot fi asociate cu SEC au inclus pirexia (89%), hipotensiunea arterială (50%), tahicardia (47%), frisoane (30%) și hipoxia (24%). Reacțiile adverse grave care pot fi asociate cu SEC au inclus pirexie (12%), hipotensiune arterială (5%), hipoxie (3%), aritmie (3%), insuficiență cardiacă (2%), oboseală (2%), cefalee (2%), tahicardie (2%), stop cadiac (1%), dispnee (1%) și tahipnee (1%). Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Reacții adverse neurologice

În ZUMA-1 și ZUMA-7, reacțiile adverse neurologice au apărut la 63% dintre pacienți. Douăzeci și cinci la sută (25%) dintre pacienți au experimentat reacții adverse de grad 3 sau mai mare (grave sau care au pus viața în pericol). Toxicitățile neurologice au apărut în decursul primelor 7 zile de la perfuzie pentru 75% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 6 zile (interval: 1-133 zile). Durata mediană a fost de 10 zile, iar rezoluția a avut loc în decurs de 3 săptămâni de la perfuzie pentru 66% dintre pacienți.

În ZUMA-5, reacțiile adverse neurologice au apărut la 57% dintre pacienți. Șaisprezece la sută (16%) dintre pacienți au experimentat reacții adverse de grad 3 sau mai mare (grave sau care au pus viața în pericol). Toxicitățile neurologice au apărut în decursul primelor 7 zile de la perfuzie pentru 65% dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 7 zile (interval: 1-177 zile). Durata mediană a fost de 14 zile, iar rezoluția a avut loc în decurs de 3 săptămâni de la perfuzie pentru 60% dintre pacienți.

Reacțiile adverse neurologice cele mai frecvente (≥ 5%) au inclus encefalopatia (51%), tremorul (28%) și delirul (14%). Reacții adverse neurologice grave raportate la pacienți au inclus encefalopatie (18%), tremor (2%), delir (2%), hemipareza (1%) și convulsii (1%). În studiul ZUMA-7, encefalopatia și tremorul au fost raportate la 49% și 25% dintre pacienții tratați cu Yescarta comparativ cu 8% și respectiv, 1% dintre cei tratați cu SOCT.

Alte reacții adverse neurologice au fost raportate mai rar în studiile clinice și au inclus disfagie (3%), mielită (0,2%) și tetraplegie (0,1%).

Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Neutropenie febrilă și infecții

Neutropenia febrilă a fost observată la 10% dintre pacienți după perfuzia cu Yescarta. Infecțiile au apărut la 48% dintre pacienți. Infecții de gradul 3 sau mai mare (grave, care au pus viața în pericol sau letale) au apărut la 19% dintre pacienți. Infecții patogene nespecificate, bacteriene și virale de gradul 3 sau mai grave au apărut la 12%, 6% și respectiv 5% dintre pacienți. Locul cel mai frecvent întâlnit de instalare a infecției cu patogen nespecific a fost tractul respirator. În ZUMA-7, cazuri de neutropenie febrilă și infecție virală au fost raportate la 2% și, respectiv, 16% dintre pacienții tratați cu Yescarta, comparativ cu 27% și, respectiv, 5% dintre pacienții tratați cu SOCT. Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni de monitorizare și abordare terapeutică.

Citopenii prelungite

Neutropenii, anemii și trombocitopenii de gradul 3 sau mai mare (inclusiv neutropenie febrilă) au apărut la 68%, 31% și respectiv 23% dintre pacienți. Neutropeniile, trombocitopeniile și anemiile prelungite (prezente încă în Ziua 30 sau cu instalare în Ziua 30 sau peste) de gradul 3 sau mai mare au apărut la 26%, 12% și respectiv 6% dintre pacienți. În ZUMA-1, la momentul analizei de monitorizare la 24 de luni, neutropeniile, trombocitopeniile și anemiile de gradul 3 sau mai mare prezente după

Ziua 93 au apărut la 11%, 7% și respectiv 3% dintre pacienți. În ZUMA-7, cazuri de neutropenie și trombocitopenie de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la 94% și, respectiv, 26% dintre pacienții tratați cu Yescarta, comparativ cu 51% și, respectiv 63% dintre cei tratați cu SOCT. Vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia a fost raportată la 15% dintre pacienții tratați cu Yescarta. Cumulativ, unui număr de 36 (33%) din 108 pacienți din ZUMA-1 li s-a administrat terapie cu imunoglobuline pe cale intravenoasă până la momentul analizei la 54 de luni, unui număr de 28 (16%) din 170 pacienți din

ZUMA-7 li s-a administrat terapie cu imunoglobuline pe cale intravenoasă până la momentul analizei la 23,2 luni și unui număr de 33 (28%) din 119 subiecți din ZUMA-5 li s-a administrat terapie cu imunoglobuline pe cale intravenoasă la momentul analizei de monitorizare la 24 de luni.În ZUMA-7, scăderea nivelului de imunoglobuline a fost raportată la 11% dintre pacienții tratați cu Yescarta, comparativ cu 1% dintre pacienții tratați cu SOCT. Vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică.

Imunogenicitatea medicamentului Yescarta a fost evaluată prin proba imunoabsorbției cu enzimă legată (ELISA) pentru detectarea anticorpilor de legătură împotriva FMC63, anticorpul original al

CAR anti-CD19. Unsprezece din 278 pacienți (4%) au fost testați pozitiv preliminar pentru anticorpi anti-FMC63 înainte de a fi tratați cu Yescarta în ZUMA-1 și ZUMA-7, iar 1 pacient (1%) în ZUMA-7 testat negativ înainte de tratament, a avut rezultat pozitiv după tratament la analiza de trierea ELISA.

Rezultatele unei analize de confirmare pe bază de celule utilizând o porțiune extracelulară corect pliată și exprimată a CAR (ScFv, articulație și linker) au demonstrat că toți pacienții tratați cu Yescarta care au fost testați pozitiv în analiza de triere ELISA nu au prezentat anticorpi la toate momentele de testare. Nu există nicio dovadă că cinetica expansiunii inițiale și a persistenței Yescarta sau că siguranța și eficacitatea Yescarta au fost modificate la acești pacienți. În ZUMA-5, 13 din 116 pacienți (11%) testați pozitiv pentru anticorpi la analiza de triere ELISA înainte de a fi tratați cu Yescarta și 2 subiecți care au avut rezultate negative înainte de tratament au fost testați pozitiv după tratament.

Rezultatele unei analize de confirmare pe bază de celule a demonstrat că toți pacienții tratați cu

Yescarta care au avut un rezultat ELISA pozitiv au fost negativi la anticorpi înainte, în timpul și după tratament.

Există experiență limitată privind administrarea Yescarta la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani. În general, siguranța și eficacitatea au fost similare la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani și la pacienții cu vârsta < 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu Yescarta. Rezultatele au fost consecvente la pacienții cu scor de 0 și 1 din Grupul Estic de Cooperare Oncologică (ECOG) și între cele două sexe.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind supradozajul cu Yescarta.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, terapie celulară și genică antineoplazică, codul ATC: L01XL03

Yescarta, un medicament de imunoterapie cu celule T autologe modificate genetic, se leagă de celulele canceroase care exprimă CD19 și de celulele B normale. În urma conexiunii dintre celulele T CAR anti-CD19 cu celulele țintă care exprimă CD19, domeniile costimulatoare CD28 și CD3-zeta activează cascade de semnale în aval, care provoacă activarea celulelor T, proliferarea, dobândirea funcțiilor efectoare și secreția de citokine și chemokine inflamatoare. Această secvență de evenimente duce la apoptoza și necroza celulelor țintă care exprimă CD19.

După perfuzarea medicamentului Yescarta, răspunsurile farmacodinamice au fost evaluate prin măsurarea creșterilor tranzitorii ale nivelurilor de citokine, chemokine și alte molecule din sânge într-un interval de 4 săptămâni. Au fost analizate nivelurile de citokine și chemokine cum sunt IL-6, IL-8,

IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ și IL2Rα. Creșterea maximă a fost observată în primele 14 zile după perfuzie, iar nivelurile au revenit în general la valoarea inițială în decurs de 28 zile.

Analizele efectuate pentru a identifica asocieri între nivelurile de citokine și apariția SEC sau evenimentelor neurologice au demonstrat că niveluri mai ridicate ulterioare perfuzării (vârf și ASC la o lună) de analiți imunomodulatori și proinflamatori au fost corelate cu evenimente adverse neurologice de gradul 3 sau mai mare și SEC de gradul 3 sau mai mare în ZUMA-1, ZUMA-7 și

ZUMA-5.

Din cauza efectului asupra țintei în afara tumorii al medicamentului Yescarta, în urma tratamentului, este de așteptat o perioadă de aplazie a celulelor B.

Din 73 de pacienți din ZUMA-1 cu probe evaluabile la momentul inițial, 40% au avut celule B detectabile; aplazia celulelor B observată la majoritatea pacienților la momentul inițial a fost atribuită terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu Yescarta, proporția pacienților cu celule B detectabile a scăzut: 20% au avut celule B detectabile în Luna 3, iar 22% în Luna 6. Inițierea procesului de refacere a celulelor B a fost observată prima oară în Luna 9 când 56% dintre pacienți au avut celule B detectabile. Această tendință de refacere a celulelor B a continuat în timp, astfel încât 64% dintre pacienți au avut celule B detectabile în Luna 18, iar 77% în Luna 24. Din 141 de pacienți din ZUMA-7 cu probe evaluabile la momentul inițial, 57% au avut celule B detectabile. În urma tratamentului cu

Yescarta, proporția pacienților cu celule B detectabile a scăzut: 38% au avut celule B detectabile în

Luna 3, iar 41% în Luna 6. Inițierea procesului de refacere a celulelor B a fost evidentă în Luna 9 când 58% dintre pacienți au avut celule B detectabile. Această tendință de refacere a celulelor B a continuat în timp, astfel încât 64% dintre pacienți au avut celule B detectabile în Luna 18, iar 84% în Luna 24.

Din 113 de pacienți cu FL cu probe evaluabile la momentul inițial în ZUMA-5, 75% dintre pacienți au avut celule B detectabile. În urma tratamentului cu Yescarta, proporția pacienților cu celule B detectabile a scăzut: 40% dintre pacienți au avut celule B detectabile în Luna 3. Recuperarea celulelor

B s-a observat în timp, iar 61% dintre pacienți au avut celule B detectabile în Luna 24. Pacienților nu li s-a solicitat să fie monitorizaţi în urma progresiei, majoritatea pacienților cu probe evaluabile fiind astfel respondenți.

DLBCL, PMBCL și DLBCL recidivat sau refractar derivate din limfom folicular după două sau mai multe linii de tratament sistemic (ZUMA-1)

Yescarta a fost administrat la un număr total de 108 pacienți într-un studiu în regim deschis, de fază 1/2, multicentric, cu un singur braț, la pacienți cu limfom non-Hodgkin (LNH) agresiv r/r al celulelor

B. Eficacitatea a fost bazată pe 101 pacienți în faza 2, care includea DLBCL confirmat histologic (N = 77), PMBCL (N = 8) sau DLBCL derivat din limfom folicular (N = 16) conform clasificării

OMS 2008. În cadrul studiului ZUMA-1, DLBCL a inclus pacienți cu DLBCL nespecificat în alt mod (NOS), alte subtipuri de DLBCL și HGBL conform clasificării OMS 2016. Patruzeci și șapte pacienți au fost evaluați pentru statusul MYC, BCL-2, și BCL-6 . La treizeci de pacienți a fost identificat

DLBCL cu dublă expresie (supraexpresie atât a proteinei MYC cât și a proteinei BCL-2); 5 dintre aceștia aveau HGBL cu rearanjamente genice pentru MYC, BCL-2 sau BCL-6 (expresie dublă sau triplă); iar 2 dintre aceștia aveau HGBL nespecificat în alt mod. Șaizeci și șase de pacienți au putut fi evaluați pentru clasificări ale celulei de origine (germinal central cu celule de tip B (GCB) sau cu celule de tip B activate (ABC). Dintre aceștia, 49 pacienți aveau tipul GCB și 17 pacienți aveau tipul

ABC.

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 18 ani, cu boala refractară definită ca afecțiune progresivă (AP) sau afecțiune stabilă (AS) ca cel mai bun răspuns la ultima linie de terapie, sau progresie a afecțiunii în decurs de 12 luni după transplantul autolog de celule stem (TACS). Pacienții care erau refractari la chimioterapie sau cei a căror afecțiune a recidivat după două sau mai multe linii de terapie sistemică nu erau eligibili în general pentru transplantul de celule stem hematopoietice. Pacienții trebuie să fi primit anterior cel puțin terapie cu anticorpi anti-CD20 și un regim cu antraciclină. Pacienții cu un limfom al SNC, cu istoric de transplant de celule stem (TCS) alogenic sau care au făcut terapie CAR anti-CD19 sau alte terapii cu celule T modificate genetic au fost excluși. Pacienții cu istoric de afecțiuni SNC (cum ar fi convulsii sau ischemie cerebrovasculară), cu fracție de ejecție cardiacă mai mică de 50% sau saturație a oxigenului din aer mai mică de 92%, sau afecțiune autoimună ce necesită imunosupresie sistemică, nu au fost eligibili. Durata mediană de monitorizare a fost de 63,1 luni (încă în curs). În tabelul 4 este prezentat un rezumat al datelor demografice ale pacienților.

Tabelul 4: Rezumatul datelor demografice pentru ZUMA-1 faza 2 (analiză la 12 luni)

Categorie Toți pacienții cu Toți pacienții tratați leucafereză (IdT) (IdTm)

Cohortă 1 + 2 Cohortă 1 + 2 (N = 111) (N = 101)

Vârsta (ani) Mediană (min, max) 58 (23; 76) 58 (23; 76) ≥ 65 23% 24%

Sexul masculin 69% 67%

Rasă Albă 85% 86% Asiatică 4% 3% Neagră 4% 4%

Status ECOG ECOG 0 41% 42% ECOG 1 59% 58%

Numărul median al tratamentelor precedente (min, max) 3 (1; 10) 3 (1; 10)

Pacienți cu boală refractară la ≥ 2 linii de tratament precedente 77% 76%

Categorie Toți pacienții cu Toți pacienții tratați leucafereză (IdT) (IdTm)

Cohortă 1 + 2 Cohortă 1 + 2 (N = 111) (N = 101)

Pacienți cu recidive în decurs de 1 an de la TCSH autolog 20% 21%

Pacienți cu indice de prognostic internațional 3/4 46% 46%

Pacienți cu stadiul de boală III/IV 85% 85%

TCSH, transplant de celule stem autolog; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IdT, intenție de tratament; IdTm, intenție de tratament modificată.

Yescarta a fost administrat sub formă de perfuzie unică, cu o doză țintă de 2 × 106 celule CAR T anti-

CD19/kg după regimul de chimioterapie pentru depleție limfocitară cu ciclofosfamidă intravenoasă 500 mg/m2 și fludarabină intravenoasă 30 mg/m2 cu 5, 4 și 3 zile înainte de administrarea Yescarta.

Chimioterapia asociată între leucafereză și chimioterapia pentru depleție limfocitară nu a fost permisă.

Toți pacienții au fost spitalizați pentru observare timp de minim 7 zile după perfuzia cu Yescarta.

Din 111 pacienți care au efectuat leucafereză, 101 au primit Yescarta. Nouă pacienți nu au fost tratați, în principal din cauza unei afecțiuni progresive sau a evenimentelor adverse grave după înscriere și înainte de livrarea celulelor. Unul din 111 pacienți nu a primit medicamentul din cauza unei probleme de producție. Durata mediană între leucafereză și livrarea medicamentului a fost de 17 zile (interval: între 14 și 51 de zile), iar durata mediană între leucafereză și perfuzie a fost de 24 de zile (interval: între 16 și 73 de zile). Doza mediană a fost de 2,0 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg. Intenția de tratament (IdT) a fost definită ca numărul tuturor pacienților cărora li s-a efectuat leucafereză. IdTm a fost definită ca numărul tuturor pacienților cărora li s-a administrat Yescarta.

Criteriul principal de evaluare a fost rata de răspuns obiectiv (RRO). Criteriile secundare de evaluare au inclus durata răspunsului (DDR), rata de supraviețuire globală (RSG) și gravitatea evenimentelor adverse. RRO a fost prespecificată pentru testare la primii 92 de pacienți tratați și a fost semnificativ mai mare decât rata prespecificată de 20% (P < 0,0001).

În analiza principală, pe baza populației cu intenție de tratament modificată (IdTm) (perioada de monitorizare minimă de 6 luni), RRO a fost de 72%, iar rata de răspuns complet (RC) a fost de 51%, conform determinării efectuate de o comisie de evaluare independentă. În analiza de monitorizare la 12 luni (Tabelul 5), RRO a fost de 72%, iar rata RC a fost de 51%. Durata mediană de răspuns a fost de 1 lună (interval: între 0,8 și 6,3 luni). DR a fost superioară la pacienții care au obținut un RC în comparație cu pacienții cu cel mai bun răspuns dintre cei care au obținut un răspuns parțial, RP. Dintre cei 52 de pacienți care au avut un RC, 7 pacienți au prezentat AS, iar 9 au obținut un RP la evaluarea inițială a tumorii, care a devenit RC abia după 6,5 luni. Rezultatele RRO în cadrul subtipurilor

PMBCL și DLBCL dezvoltat din limfom folicular au fost de 88% în ambele cazuri. Ratele RC au fost de 75% și, respectiv, de 56%. La 111 pacienți din populația cu IdT, RRO a fost de 66% și RC a fost de 47%. Alte rezultate au corespuns celor ale populației cu IdTm.

În analiza de monitorizare la 24 de luni, pe baza populației IdTm (rezultate furnizate de o comisie de evaluare independentă), ratele RRO și RC au fost de 74% și respectiv 54%. Durata mediană de răspuns a fost de 1,0 luni (interval: între 0,8 și 12,2 luni). DR a fost superioară la pacienții care au obținut un RC în comparație cu pacienții cu cel mai bun răspuns dintre cei cu RP (Tabelul 5). Dintre cei 55 de pacienți care au avut un RC, 7 pacienți au prezentat AS, iar 10 au obținut un RP la evaluarea inițială a tumorii, care a progresat la RC chiar și la 12 luni după perfuzia cu Yescarta. Durata mediană de răspuns și rata mediană de SG nu au fost obținute (Tabelul 5). În cadrul unei analize de 36 de luni (o perioadă mediană de monitorizare în cadrul studiului de 39,1 luni), rata mediană de SG a fost de 25,8 luni, cu 47 de pacienți (47%*) încă în viață. În cadrul unei analize de 48 de luni (o perioadă mediană de monitorizare în cadrul studiului de 51,1 luni), rata mediană de SG a fost de 25,8 luni, cu 43 de pacienți (44%*) încă în viață. În cadrul unei analize de monitorizare de 60 de luni (o perioadă mediană de monitorizare în cadrul studiului de 63,1 luni), rata mediană de supraviețuire globală a fost de 25,8 luni, cu 42 de pacienți (43%*) încă în viață.

*Estimările Kaplan-Meier pentru RSG pe parcursul a 3, 4 și 5 ani au fost de 47%, 44% și respectiv 43%.

În faza 1 din ZUMA-1, au fost tratați 7 pacienți. Cinci pacienți au răspuns la tratament, dintre care 4 au obținut RC. În cadrul analizei de monitorizare la 12 luni, 3 pacienți au rămas cu RC timp de 24 de luni după perfuzia cu Yescarta. La momentul analizei de monitorizare la 24 de luni, acești 3 pacienți au rămas cu RC la 30 și 35 de luni după perfuzia cu Yescarta.

Tabelul 5: Rezumatul rezultatelor de eficacitate pentru studiul ZUMA-1 faza 2

Categorie Toți pacienții cu leucafereză Toți pacienții tratați (IdT) (IdTm)

Cohortă 1 + 2 Cohortă 1+2 (N = 111) (N = 101) analiză la analiză la analiză la analiză la 12 luni 24 de luni 12 luni 24 de luni

RRO (%) [IÎ 95%] 66 (56; 75) 68 (58; 76) 72 (62; 81) 74 (65, 82)

RC (%) 47 50 51 54

DRa, mediană (interval) în luni 14,0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29,5) 14,0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29,5)

DRa, RC, mediană (interval) în luni NE (0,4; 17,3) NE (0,4; 29,5) NE (0,4; 17,3) NE (0,4; 29,5)

RSG, mediană (luni) [IÎ 95%] 17,4 (11,6; NE) 17,4 (11,6; NE) NE (12,8; NE) NE (12,8; NE) RSG la 6 luni (%) [IÎ 95%] 81,1 (72,5; 87,2) 81,1 (72,5; 87,2) 79,2 (69,9; 85,9) 79,2 (69,9; 85.9) RSG la 9 luni (%) [IÎ 95%] 69,4 (59,9; 77,0) 69,4 (59,9; 77,0) 69,3 (59,3; 77,3) 69,3 (59,3; 77,3) RSG la 12 luni (%) [IÎ 95%] 59,3 (49,6; 67,8) 59,5 (49,7; 67,9) 60,4 (50,2; 69,2) 60,4 (50,2; 69,2) RSG la 24 de luni (%) [IÎ 95%] Nu se aplică 47,7 (38,2; 56,7) Nu se aplică 50,5 (40,4; 59,7)

IÎ, interval de încredere; RC, răspuns complet; DR, durata răspunsului; IdT, intenție de tratament; IdTm, intenție de tratament modificată; NE = nu se poate estima (nu a fost obținut); RRO, rata de răspuns obiectiv; RSG, rata de supraviețuire globală.

a. Durata răspunsului a fost cenzurată la momentul transplantului cu celule stem (TCS) pentru pacienții cărora li s-a efectuat

TCS pe durata răspunsului

Notă: Analiza la 12 luni a avut o durată mediană de monitorizare de 15,1 luni. Analiza la 24 de luni a avut o durata mediană de monitorizare de 27,1 luni. Rata de supraviețuire globală face trimitere la perioada de timp care începe cu data leucaferezei (IdT) sau a perfuziei Yescarta (IdTm) până în momentul decesului, indiferent de cauză.

SCHOLAR-1

A fost desfășurată o analiză cumulată, retrospectivă, la nivel de pacient, a rezultatelor LHN agresiv refractar (N = 636) (Crump et al., 2017) pentru obținerea confirmării ratei de răspuns cu control prespecificat de 20% și contextul istoric pentru interpretarea rezultatelor ZUMA-1. Analiza a inclus pacienți care nu au avut niciun răspuns (AS sau AP) la ultima linie de terapie sau a căror afecțiune a recidivat în termen de 12 luni după TACS. S-au evaluat răspunsul și supraviețuirea după tratament cu terapia de îngrijire standard disponibilă. RRO a fost de 26% [95% IÎ (21; 31)] iar rata RC a fost de 7% [95% IÎ (3; 15)], cu o RSG mediană de 6,3 luni.

DLBCL și HGBL care recidivează în decurs de 12 luni de la încheierea tratamentului sau care este refractar la chimioimunoterapie de primă linie (ZUMA-7)

Eficacitatea și siguranța Yescarta la pacienți adulți cu limfom cu celule B mari (LBCL) r/r au fost demonstrate într-un studiu multicentric de fază 3, randomizat, deschis (ZUMA-7). Pacienții înrolați au fost diagnosticați predominant cu subtipuri de boală DLBCL și HGBL pe baza clasificării OMS din 2016 și tuturor pacienților li s-a administrat chimioterapie de primă linie pe bază de rituximab și antraciclină. În total, 359 pacienți au fost randomizați într-un raport 1:1 pentru a li se administra o singură perfuzie de Yescarta sau pentru a li se administra SOCT (definită ca 2 - 3 cicluri de chimioimunoterapie standard [R-ICE, R-DHAP sau R-DHAX, R-ESHAP sau R-GDP] urmată de terapie cu doză mare [HDT] și transplant de celule stem autologe [TCSH] la cei cu răspuns la boală).

Randomizarea a fost stratificată în funcție de răspunsul la terapia de primă linie (principal refractar vs. recidivat ≤ 6 luni de la terapia de primă linie vs. recidivat la > 6 și ≤ 12 luni de la terapia de primă linie) și indicele de prognostic internațional (IPI) ajustat în funcție de vârstă, de a doua linie (0 - 1 vs 2

- 3) conform analizei la momentul trierii. Studiul a exclus HSCT anterior, celulele maligne din lichidul cefalorahidian detectabile sau metastazele cerebrale, status de performanță Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 2 sau mai mare, precum și orice istoric de limfom al sistemului nervos central. Pacienții cu infecții active sau grave au fost excluși; cu toate acestea, pacienții cu infecție simplă a tractului urinar și faringită bacteriană fără complicații au fost incluși dacă au răspuns la tratamentul activ.

Yescarta a fost administrat sub formă de perfuzie unică, cu o doză țintă de 2 × 106 celule CAR T anti-CD19/kg (doză maximă: 2 × 108 celule) după regimul de chimioterapie pentru depleție limfocitară. Regimul pentru depleție limfocitară a constat în administrarea intravenoasă de ciclofosfamidă 500 mg/m2 și fludarabină 30 mg/m2 intravenos, ambele administrate cu 5, 4 și 3 zile înainte de administrarea Yescarta. Terapia de consolidare de modificare care nu se adresează bolii, limitată la corticosteroizi, a putut fi administrată între leucafereză și chimioterapia pentru depleție limfocitară la pacienții cu morbiditate mare la triere.

În populația de studiu generală, vârsta mediană a fost 59 de ani (interval: 21 - 81 ani); 66% au fost bărbați și 83% au fost de rasă caucaziană. Șaptezeci și patru la sută din pacienți prezentau LBCL refractar și 26% din pacienți au recidivat în decurs de 12 luni de la terapia de primă linie. Pacienții au prezentat un scor IPI ajustat în funcție de vârstă de a doua linie de 0-1 (55%) sau 2-3 (45%) și un status de performanță ECOG de 0 (54%) sau 1 (46%).

Pacienții din brațele cu Yescarta și SOCT au fost clasificați drept DLBCL NOS/fără altă clasificare posibilă (126 pacienți și respectiv 120 pacienți); DLBCL ce derivă din limfomul folicular (19 pacienți și respectiv 27 pacienți); HGBL cu rearanjări MYC, BCL2, și/sau BCL6 (dublu și triplu hit) (31 pacienți și respectiv 25 pacienți) sau HGBL NOS, (1 pacient în brațul SOCT); restul de subiecți au fost clasificați drept neconfirmat, lipsă sau altele.

Dintre cei 180 pacienți randomizați pentru a primi Yescarta, 178 au fost supuși leucaferezei și 170 au fost tratați cu Yescarta. Dintre pacienții tratați, 60 (33%) au primit terapie de consolidare cu corticosteroizi. Nu au existat erori de fabricație. Opt pacienți (4%) nu au fost tratați în urma leocaferezei, în special datorită bolii progresive, evenimentelor adverse grave sau decesului. Timpul median între leucafereză și eliberarea medicamentului a fost de 13 zile (interval: 10 - 24 zile) și între leucafereză și perfuzia cu Yecarta a fost de 26 zile (interval: 16 -52 zile). Doza mediană a fost 2.0 × 106 anti-CD19 CAR T celule/kg. Toți cei 170 pacienți cărora li s-a administrat Yescarta au fost monitorizați într-o unitate medicală timp de minimum 7 zile. Din cei 179 de pacienți randomizați pentru a li se administra SOCT, 64 de pacienți, (36%), au primit HDT-TCSH.

Obiectivul principal final a fost supraviețuirea fără evenimente (EFS), așa cum s-a stabilit de o analiză centrală în regim orb. Obiectivele cheie secundare au fost RRO și SG. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea la populația generală este prezentat în Tabelul 6 și curbele Kaplan-Meier pentru EFS și SG sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv, Figura 2. EFS la 24 luni a fost 40,5% [IÎ 95%: 33,2; 47,7] în brațul cu Yescarta și 16,3% [IÎ 95%: 11,1; 22,2] în brațul cu SOCT. La momentul analizei EFS primare, supraviețuirea mediană fără progresia bolii (SFP), conform evaluării centrale, în brațul cu

Yescarta, a fost 14,7 luni (IÎ 95%: 5,4; NE) comparativ cu 3,7 luni (IÎ 95%: 2,9; 5,3) în brațul cu

SOCT (HR: 0,490 [IÎ 95%: 0,368; 0,652]). Durata mediană a studiului a fost de 24,9 luni la momentul analizei primare EFS și de 47,2 luni la momentul analizei primare SG. Analiza primară a SG a fost efectuată la intervalul de timp specificat în protocol, de 5 ani de la înrolarea primului subiect. În favoarea Yescarta a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic în ceea ce privește SG (vezi

Tabelul 6). Ratele SG estimate la 48 de luni au fost de 54,6% în brațul cu Yescarta și de 46,0% în brațul cu SOCT. Cincizeci și șapte la sută dintre pacienți au primit imunoterapie celulară ca urmare a absenței răspunsului sau a recidivei după randomizarea cu SOCT.

Eficacitatea consecventă în favoarea Yescarta a fost în general observată în subgrupurile selectate, inclusiv răspunsul la terapia de primă linie, scorul IPI ajustat în funcție de vârstă de a doua linie, statusul de performanță ECOG, vârsta, statusul de limfom dublu expresor și subtipul de boală HGBL (vezi Figura 3). Dintre pacienții cu HGBL conform laboratorului central, Yescarta a demonstrat o îmbunătățire a EFS comparativ cu SOCT (HR: 0,285 [IÎ 95%: 0,137; 0,594]). RRO a fost 81% (IÎ 95%: 62,5%; 92,5%) și rata CR a fost 68% (IÎ 95%: 48,6%; 83,3%) la pacienții tratați cu Yescarta comparativ cu 42% (IÎ 95%: 23,4%; 63,1%) și respectiv 23% (IÎ 95%: 9,0%; 43,6%) în brațul SOCT.

La pacienții cu HGBL, conform laboratorului central, HR SG pentru Yescarta comparativ cu SOCT a fost de 0,735 [IÎ 95%: 0,338; 1,600].

Tabelul 6. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea pentru ZUMA-7 Yescarta Terapie de asistență

N = 180 standard

N = 179

SFEa Număr de evenimente (%) 108 (60) 144 (80) Mediană, luni [IÎ 95%]b 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8] Raport de risc stratificat [IÎ 95%] 0,398 [0,308; 0,514] Valoare p log-rank stratificată <0,0001

RRO (%) [IÎ 95%]a 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8] Risc relativ [IÎ 95%] 5,31 [3,08; 8,90] Valoare p test CMH stratificatăc <0,0001 Rată de răspuns complet (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8] Rată de răspuns parțial (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3]

RSGd

Număr de evenimente (%) 82 (46) 95 (53)

SG mediană, luni [IÎ 95%]b NR (28,6; NE) 31,1 (17,1; NE)

Raport de risc stratificat [IÎ 95%] 0,726 (0,540; 0,977)

Valoare p a testului log-rank stratificatc,e 0,0335

IÎ, interval de încredere; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; SFE, supraviețuire fără evenimente; NE, nu s-a estimat; NR, nu s-a atins; RRO, rată de răspuns obiectiv; RSG, rată de supraviețuire globală

a. Conform evaluării centrale efectuate la momentul analizei EFS primare

b. Metoda Kaplan-Meier

c. Valorile p sunt bilaterale. Testul log-rank stratificat sau testul CMH stratificat au fost ajustate în funcție de vârstă pentru răspunsul la terapia de primă linie (principal refractar versus recidivat ≤ 6 luni de la terapia de primă linie versus recidivat la > 6 și ≤ 12 luni de la terapia de primă linie) și indicele de prognostic internațional (IPI) ajustat în funcție de vârstă, de a doua linie, (0 - 1 versus 2 - 3)

d. Conform analizei efectuate la momentul analizei primare a SG (cinci ani de la înrolarea primului subiect)

e. Valoarea p este comparată cu 0,0482, limita eficacității bilaterale (nivel de semnificație) pentru analiza SG primară

Figura 1. Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără evenimente în ZUMA-7 Cenzurat ○ Axi-Cel + SOCT Mediană [IÎ 95 %] HR stratificat [IÎ 95 %] Valoare p stratificată Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5; 15.8) 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001 SOCT (N = 179): 2,0 (1,6; 2.8) Timp de la randomizare (luni) —————— Axi-Cel ------------------ SOCT Subiecți cu risc

Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0

SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3

IÎ, interval de încredere; RR, raport de risc; SOCT, tratament conform standardului de îngrijire.

Probabilitatea fără evenimente (%)

Figura 2. Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală în ZUMA-7 Cenzurat ○ Axi-Cel + SOCT Mediană [IÎ 95 %] HR stratificat [IÎ 95 %] Valoare p stratificată Axi-Cel (N = 180): NR (28,6; NE) 0,726 (0,540; 0,977) 0,0335 SOCT (N = 179): 31,1 (17,1; NE)

Timp de la randomizare (luni)

Axi-Cel SOCT

Subiecți cu risc

Axi-Cel

SOCT

IÎ, interval de încredere; RR, raport de risc; NE, nu se poate estima; SOCT, tratament conform standardului de îngrijire.

Notă: Subiecții care nu au răspuns la SOCT ar putea primi tratament ulterior pentru limfom, inclusiv terapie cu celule T CAR anti-CD19, în afara cerințelor protocolului.

Figura 3. Curba Forest pentru supraviețuire fără evenimente în subgrupurile selectate din

ZUMA-7

Axicabtagene ciloleucel Eveniment

Eveniment/ standard de

Subgrup N(%) îngrijire/N (%) HR (IÎ 95 %)

General 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308; 0,514)

Vârstă < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361; 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164; 0,465)

Status de performanță ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356; 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195; 0,436)

Scor IPI ajustat în funcție de vârstă de a doua linie conform IXRS 0-1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285; 0,582) 2-3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269; 0,561)

Răspuns la terapia de primă linie conform IXRS

Principal refractar 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319; 0,570)

Recidivă ≤ 12 luni de la terapia de primă linie 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202; 0,579)

Status dublu expresor per Laboratorul central

Limfom dublu expresor 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268; 0,671)

Tip de boală per Laboratorul central

DLBCL NOS/fără nicio altă clasificare posibilă 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325; 0,603)

HGBL cu sau fără MYC și BCL2 și/sau rearanjare BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137; 0,594) Axicabtagen ciloleucel mai bun SOCT mai bun 0,01 0,,2 0,5 5

IÎ, interval de încredere; HR, raport de risc; IxRS, voce/sistem de răspuns web interactiv; SOCT, tratament conform standardului de îngrijire

Notă: La momentul analizei EFS primare, tipul de boală conform laboratorului central a fost confirmat la 303 din 359 pacienți, iar pacienții rămași au fost clasificați de laboratorul central drept neconfirmat, lipsă sau altele.

Beneficiul Yescarta pentru SG este consecvent în toate subgrupurile relevante din punct de vedere clinic.

FL recidivat sau refractar după trei sau mai multe linii de terapie sistemică (ZUMA-5)

Eficacitatea și siguranța Yescarta la pacienți adulți cu FL au fost evaluate într-un studiu multicentric de fază 2 cu un singur braț, deschis, la pacienți cu FL r/r, pe baza clasificării OMS 2016.

Probabilitate de supraviețuire (%)

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 18 ani, cu boala refractară după 2 sau mai multe linii de terapie anterioare. Terapia anterioară trebuie să fi inclus un anticorp monoclonal anti-CD20 asociat cu un agent alchilant (anticorpul anti-CD20 cu un singur agent nu a fost luat în calcul drept linie de terapie pentru eligibilitate). Pacienții cu AS (fără recidivă) > 1 an de la finalizarea ultimei terapii nu au fost considerați eligibili. Pacienții cu un limfom al SNC, cu istoric de TCS alogenic sau care au făcut terapie CAR anti-CD19 sau alte terapii anterioare cu celule T modificate genetic au fost excluși.

Pacienții cu istoric de afecțiuni SNC (cum ar fi convulsii sau ischemie cerebrovasculară), cu fracție de ejecție ventriculară stângă mai mică de 50% sau saturație a oxigenului din aer mai mică de 92%, sau afecțiune autoimună ce necesită imunosupresie sistemică, nu au fost eligibili. Studiul a exclus pacienții cu infecții active sau grave și pacienții cu FL de gradul 3b. Durata mediană reală de monitorizare a fost de 25,9 luni (interval între 0,3 și 44,3 luni, încă în curs). În tabelul 7 este prezentat un rezumat al datelor demografice ale pacienților.

La momentul analizei principale au fost înrolați în total 122 de pacienți cu FL (mai exact, cu leucafereză), inclusiv 75 de pacienți cărora li s-au administrat 3 sau mai multe linii de terapie anterioară. În perioada dintre data limită de colectare pentru datele analizei principale și data limită de colectare a datelor pentru analiza de monitorizare la 24 de luni, nu au fost înrolați sau tratați cu

Yescarta pacienți suplimentari.

Tabelul 7: Rezumatul datelor demografice pentru pacienții cu FL din ZUMA-5 (analiză la 24 luni)

Categorie Toți pacienții cu Toți pacienții cu leucafereză leucafereză cu > 3 linii de (N = 122) tratament (N = 75*)

Vârsta (ani) Mediană (min, max) 60 (34; 79) 60 (34; 79) ≥ 65 30% 31%

Sexul masculin 60% 63%

Rasă Albă 93% 93% Asiatică 2% 4% Neagră 2% 1%

Status ECOG 0 63% 59% 1 37% 41%

Încărcătură tumorală mare, așa cum este definită de criteriile GELF 52% 57%

Numărul median al tratamentelor precedente (min, max) 3 (1; 10) 4 (3; 10)

Pacienți cu boală refractară la ≥ 2 linii de tratament precedente 30% 24%

Pacienți cu stadiul de boală III/IV 86% 86%

Pacienți cu transplant de celule stem autologe anterior 25% 29%

Inhibitor P13K anterior 26% 40%

Timp până la recidivă de la primul tratament asociat de chimioterapie anti-CD20 < 24 luni 54% 51%

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires.

* Toți pacienții cu diagnostic confirmat local, inclusiv 60 de pacienți cu diagnostic confirmat centralizat. Număr de pacienți cu leucafereză (n = 75) și tratați (n = 73).

Yescarta a fost administrat sub formă de perfuzie unică, cu o doză țintă de 2 × 106 celule CAR-T anti-CD19/kg după regimul de chimioterapie pentru depleție limfocitară cu ciclofosfamidă intravenoasă 500 mg/m2 și fludarabină intravenoasă 30 mg/m2, ambele administrate cu 5, 4 și 3 zile înainte de administrarea Yescarta. Toți pacienții au fost spitalizați pentru observare timp de minim 7 zile după perfuzia cu Yescarta. Administrarea și monitorizarea Yescarta este similară în ZUMA-1 și

ZUMA-5.

S-a efectuat analiza principală când cel puțin 80 de pacienți cu FL înrolați consecutiv au fost monitorizați cel puțin timp de 12 luni de la evaluarea primului răspuns. Criteriul principal de evaluare a fost RRO. Criteriile secundare de evaluare au inclus rata RC, RRO și CR la pacienții cărora li s-au administrat 3 sau mai multe linii de tratament anterior, DR, RSG și SFP și incidența evenimentelor adverse. Trei din cei 122 de pacienți cu FL înrolați la momentul analizei principale nu au fost tratați, în special din cauză că erau neeligibili, prezentând RC anterior sau deces anterior tratamentului.

S-a realizat o analiză de monitorizare de 24 luni când cel puțin 80 de pacienți cu FL prezentau o monitorizare minimă de 24 de luni după perfuzie.

În ceea ce privește analiza de monitorizare la 24 de luni, niciun alt pacient nu a fost supus operațiunii de leucafereză, și nici nu a fost tratat cu Yescarta. Nu a avut loc nicio eroare de fabricație. Durata mediană între leucafereză și eliberarea medicamentului a fost de 12 zile (interval: între 10 și 37 de zile), iar durata mediană între leucafereză și livrarea medicamentului a fost de 17 de zile (interval: între 13 și 72 de zile), iar între leucafereză și perfuzia cu Yescarta a fost de 27 de zile (interval: între 19 și 330 zile). Doza mediană a fost de 2,0 × 106 celule T CAR anti-CD19/kg.

La momentul datei limită pentru efectuarea analizei principale erau înrolați 122 de pacienți cu FL. Din cei 75 de pacienți cu FL înrolați care au primit 3 sau mai multe linii anterioare de tratament, RRO a fost de 91%, iar rata RC a fost de 77%.

Analiza de monitorizare la 24 de luni a fost realizată pe 122 de pacienți cu FL înrolați, iar 119 dintre acești pacienți au fost tratați cu Yescarta. Dintre cei 122 de pacienți cu FL înrolați, 75 au primit 3 sau mai multe linii anterioare de tratament, rezultând o RRO de 91% și o rată a RC de 77%. Durata mediană de răspuns a fost de 1 lună (interval: între 0,8 și 3,1 luni), DR mediană a fost de 38,6 luni, iar proporția subiecților cu răspuns care au avut în continuare un răspuns a fost de 62% în Luna 24.

Douăzeci și nouă din 75 de pacienți cu FL care au primit 3 sau mai multe linii anterioare de tratament au obținut inițial RP, dintre care 19 au obținut ulterior RC. Analiza de subgrup a inclus RRO la pacienții care erau refractari (88%), cu un scor FLIPI ≥ 3 (94%), încărcătura tumorală mare (91%), progresia bolii în decurs de 24 de luni de la prima imunoterapie (89%) și tratament anterior cu inhibitor PI3K (90%). Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru pacienții cu FL cu 3 sau mai multe linii anterioare de tratament sunt rezumate în tabelul 8.

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor de eficacitate pentru toți pacienții cu FL înrolați în ZUMA-5 cu 3 sau mai multe linii anterioare de tratament (analiza la 24 de luni)

Categorie Toți pacienții cu leucafereză (IdT)

N = 75*

RROa, (%) 91% [IÎ 95%] (82; 96)

RC, (%) 77%

RP, (%) 13%

DRb, mediană în luni 38,6 [IÎ 95%] (24,7; NE) (interval) (0,0; 38,6)

Răspuns în curs (n) 42

Rată de remisie continuăb % [IÎ 95%] la 12 luni 79,5 (67,2; 87,6) la 18 luni 75,5 (62,5; 84,6) la 24 luni 67,6 (52,7; 78,7)

IÎ, interval de încredere; RC, răspuns complet; DR, durata răspunsului; IdT, intenție de tratament; NE, nu se poate estima;

RRO, răspuns obiectiv; RP, răspuns parțial

a. În conformitate cu Clasificarea Grupului de Lucru Internațional Lugano (Cheson 2014), așa cum s-a evaluat de Comisia de Analiză Radiologică Independentă

b. Măsurat de la data primului răspuns obiectiv până la data progresiei sau decesului

* Toți pacienții cu diagnostic confirmat local, inclusiv 60 de pacienți cu diagnostic confirmat centralizat. Număr de pacienți cu leucafereză (n = 75) și tratați (n = 73).

Figura 4 DR Kaplan Meier în toate seturile cu leucafereză, pacienți cu răspuns obiectiv (pacienți cu FL cu 3 sau mai multe linii anterioare de tratament, analiza la 24 de luni, comisia de analiză independentă) CENZURAT ∆ FL Mediană [IÎ 95%] FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE] Timp (luni) —————— FL

Subiecți cu risc

FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6

IÎ, interval de încredere; NE, nu se poate estima.

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Yescarta în toate subseturile populației de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmului cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Yescarta conține celule T autologe umane. Produsele reziduale anticipate sunt poduse tipice de degradare celulară date de mecanismele de epurare celulară normală. Se așteaptă astfel ca celulele T

CAR perfuzate să fie eliminate în timp.

Cinetică celulară

În urma perfuziei cu Yescarta, celulele T CAR anti-CD19 au demonstrat o expansiune rapidă inițială, urmată de un declin până aproape de nivelurile inițiale în timp de până 3 luni. Nivelurile maxime de celule T CAR anti-CD19 au apărut în primele 7-14 zile după ziua în care s-a efectuat perfuzia cu

Yescarta. Vârsta (interval: 21 - 80 ani) și sexul nu au avut un impact semnificativ asupra asupra ASC și nivelurilor maxime ale Yescarta.

În rândul pacienților din ZUMA-1, nivelul maxim median de celule T CAR anti-CD19 din sânge a fost de 38,3 celule/µl (interval: 0,8-1513,7 celule/μL), care a scăzut la o mediană de 2,1 celule/µl într-o lună (interval: 0-167,4 celule/μl) și la o mediană de 0,4 celule/µl în 3 luni (interval: 0-28,4 celule/μl) după perfuzia cu Yescarta. În rândul pacienților din ZUMA-7, nivelul maxim median de celule T CAR anti-CD19 din sânge a fost de 25,84 celule/µl (interval: 0,04-1173,25 celule/μl), care a scăzut până aproape de nivelul inițial la pacienții care au putut fi evaluați până la 3 luni (0,35 celule/μl; interval: 0,00-28,44 celule/μl), dar au fost în continuare detectabile la 12 din 30 dintre pacienții care au putut fi evaluați până la 24 de luni după tratament.

Probabilitatea fără evenimente (%)

În rândul pacienților din ZUMA-5 cu FL, nivelul maxim median de celule T CAR anti-CD19 din sânge a fost de 37,6 celule/µl (interval: 0,5-1415,4 celule/μl). Timpul median până la nivelul maxim pentru celulele T CAR anti-CD19 din sânge a fost de 8 zile după perfuzie (interval: 8 până la 371 zile).

În 3 luni, nivelul celulelor T CAR anti-CD19 a scăzut aproape până la nivelurile inițiale la o mediană de 0,3 celule/µl (interval: 0-15,8 celule/μl).

În rândul pacienților din ZUMA-1, numărul de celule T CAR anti-CD19 din sânge a fost asociat pozitiv cu răspunsul obiectiv (RC sau RP). Nivelul median maxim al celulelor T CAR anti-CD19 ale pacienților cu răspuns (N = 71) a fost cu 216% mai mare, comparativ cu nivelul corespunzător al pacienților fără răspuns (N = 25) (43,6 celule/μl versus 20,2 celule/μl). ASC0 - 28 mediană la pacienții cu răspuns (N = 71) a fost de 253% din nivelul corespunzător al pacienților fără răspuns (N = 25) (562 zile × celule/μL versus 222 zile × celule/μl).

În rândul pacienților din ZUMA-7, numărul de celule T CAR anti-CD19 din sânge a fost asociat pozitiv cu răspunsul obiectiv (RC sau RP). Nivelul median maxim al celulelor T CAR anti-CD19 ale pacienților cu răspuns (n=142) a fost cu 275% mai mare, comparativ cu nivelul corespunzător al pacienților fără răspuns (n=20) (28,9 celule/μl versus 10,5 celule/μl). ASC0-28 mediană la pacienții cu răspuns (n=142) a fost cu aproximativ 417% mai mare comparativ cu nivelul corespunzător al pacienților fără răspuns (n=20) (292,9 zile × celule/μl versus 70,1 zile × celule/μl).

În rândul pacienților cu FL din ZUMA-5, nivelul celulelor T CAR anti-CD19 maxim la pacienții cu răspuns (n=112) comparativ cu pacienții fără răspuns (n=5) a fost de 38,0 celule/μl și respectiv 31,3 celule/μl. ASC0-28 mediană la pacienții cu răspuns comparativ cu pacienții fără răspuns a fost 454,8 celule/μl*zi și respectiv 247,1 celule/μl*zi.

Nu au fost efectuate studii cu Yescarta la pacienții cu insuficiență hepatică și renală.

Yescarta conține celule T umane modificate, prin urmare, nu există probe reprezentative in vitro, modele ex vivo sau modele in vivo care să poată aborda în mod corect caracteristicile toxicologice ale medicamentului uman. Astfel, studiile toxicologice tradiționale folosite pentru dezvoltarea medicamentelor nu au fost efectuate.

Nu a fost efectuat niciun studiu de carcinogenicitate sau genotoxicitate cu medicamentul Yescarta.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor medicamentului Yescarta asupra fertilității, reproducerii și dezvoltării.

Cryostor CS10 (conține DMSO)

Clorură de sodiu

Albumină umană

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

1 an

Stabilitatea Yescarta după finalizarea decongelării este de maximum 3 ore la temperatura camerei (20 ˚C până la 25 ˚C). Cu toate acestea, perfuzia Yescarta trebuie administrată în interval de 30 minute de la finalizarea decongelării, iar durata totală de perfuzie nu trebuie să depășească 30 minute.

Yescarta trebuie păstrat în faza de vapori a azotului lichid (≤ -150 ˚C) și trebuie să rămână congelat până când pacientul este pregătit pentru tratament, pentru a asigura disponibilitatea celulelor autologe vii și viabile pentru administrarea la pacient. Medicamentul decongelat nu trebuie recongelat.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare, vezi pct. 6.3.

Pungă de criostocare din etilen-acetat de vinil cu tub suplimentar sigilat și două porturi de perforare disponibile, care conține aproximativ 68 ml de dispersie celulară.

Fiecare pungă de criostocare este ambalată individual într-o casetă de transport.

Iradierea ar putea determina inactivarea medicamentului.

Yescarta trebuie transportat în cadrul unității în recipiente închise, care nu se pot sparge, etanșe la scurgeri.

Acest medicament conține celule umane din sânge. Profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează Yescarta trebuie să ia măsurile de precauție adecvate (purtarea de mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita transmiterea potențială a bolilor infecțioase

Prepararea înainte de administrare

* Verificați dacă identitatea pacientului (ID) se potrivește cu identificatorii pacientului de pe caseta Yescarta.

* Punga de perfuzie Yescarta nu trebuie să fie scoasă din caseta metalică în cazul în care informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu se potrivesc cu pacientul respectiv.

* După ce se confirmă ID-ul pacientului, scoateți punga de perfuzie Yescarta din caseta metalică.

* Verificați dacă informațiile pacientului de pe eticheta casetei metalice corespund celor scrise pe eticheta de pe punga de perfuzie.

* Inspectați punga de perfuzie pentru eventuale deteriorări sau fisuri ale recipientului înainte de decongelare. În cazul în care punga de perfuzie este deteriorată, urmați instrucțiunile locale pentru manipularea deșeurilor de materiale de proveniență umană (sau contactați imediat Kite).

Decongelare

* Puneți punga pentru perfuzie într-o altă pungă.

* Decongelați Yescarta la aproximativ 37 °C prin baie de apă sau decongelare uscată, până când nu mai există gheață vizibilă în punga pentru perfuzie. Amestecați ușor conținutul pungii de perfuzie pentru dizolvarea cocoloașelor de material celular. În cazul în care rămân cocoloașe vizibile, continuați să amestecați conținutul pungii de perfuzie. Cocoloașele mici de material celular trebuie să se dizolve prin amestecare manuală ușoară. Yescarta nu trebuie spălat, răsturnat și/sau resuspendat într-un nou mediu înainte de perfuzare. Decongelarea durează în jur de 3-5 minute.

* După decongelare, Yescarta este stabil la temperatura camerei (20 ˚C - 25 ˚C), timp de până la 3 ore. Cu toate acestea, perfuzia cu Yescarta trebuie să înceapă în decurs de 30 de minute după finalizarea decongelării.

* Nu trebuie utilizat un filtru pentru depleție leucocitară.

* Înaintea perfuziei și pe durata perioadei de monitorizare trebuie să fie disponibile tocilizumab și echipament de urgență. În cazul excepțional în care tocilizumab nu este disponibil din cauza unui deficit specificat în catalogul de deficit al Agenției Europene a Medicamentului, trebuie să fie disponibile înainte de perfuzare măsuri alternative adecvate pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab.

* Yescarta este doar pentru utilizare autologă.

* Identitatea pacientului trebuie să se potrivească cu identificatorii pacientului de pe punga perfuzie de Yescarta.

* Pentru administrarea Yescarta se recomandă accesul venos central.

* Tubulatura trebuie amorsată cu soluție injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (sodiu 0,154 mmol per ml) înainte de perfuzare.

* Întregul conținut al pungii de perfuzie Yescarta trebuie perfuzat în decurs de 30 minute, prin gravitație sau pompă peristaltică.

* Agitați ușor conținutul pungii de perfuzie în timpul administrării perfuziei cu Yescarta, pentru a preveni apariția aglutinărilor de material celular.

* După perfuzarea întregului conținut al pungii de perfuzie, punga de perfuzie și tubulatura trebuie clătite, la aceeași viteză de perfuzie, cu 10-30 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin amorsare inversă, pentru a vă asigura că se administrează întregul conținut de Yescarta.

Măsuri de luat în caz de expunere accidentală

În caz de expunere accidentală, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea materialelor de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care ar fi putut intra în contact cu

Yescarta trebuie decontaminate cu dezinfectant adecvat.

Precauții care trebuie luate pentru eliminarea medicamentului

Medicamentul neutilizat și toate materialele care au intrat în contact cu Yescarta (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri potențial infecțioase, în conformitate cu recomandările locale privind manipularea deșeurilor de materiale de origine umană.

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp

Olanda

EU/1/18/1299/001

Data primei autorizări: 23 august 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 iulie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.