YESCARTA 0.4-2 x 10{8} CELULE DISPERSIE PERFUZABILA durchdringbare dispersionszellen merkblatt medikamente

Yescarta 0,4 - 2 × 108 Zellen Infusionsdispersion

2.1 Allgemeine Beschreibung

Yescarta (Axicabtagen ciloleucel) ist ein auf genetisch veränderten autologen Zellen basierendes

Arzneimittel, das T-Zellen enthält, welche ex vivo transduziert wurden, indem ein retroviraler Vektormit Expression eines chimären Anti-CD19-Antigenrezeptors (CAR) verwendet wurde, der ein murineseinzelkettiges Anti-CD19-variables Fragment (scFv) verknüpft mit einer kostimulatorischen Domänevon CD28 und einer Signaldomäne von CD3-zeta umfasst.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Yescarta enthält Axicabtagen ciloleucel mit einerchargenabhängigen Konzentration von autologen T-Zellen, die genetisch verändert wurden, um einenchimären Anti-CD19-Antigenrezeptor zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen). Das

Arzneimittel ist in einem Infusionsbeutel verpackt, der insgesamt eine Zell-Infusionsdispersion miteiner Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht(Spanne: 1 × 106 - 2 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven lebensfähigen

T-Zellen, suspendiert in einer Lösung mit Kryokonservierungsmittel enthält.

Jeder Infusionsbeutel enthält ca. 68 ml Infusionsdispersion.

Jeder Infusionsbeutel Yescarta enthält 300 mg Natrium und 3,4 ml Dimethylsulfoxid (DMSO).

Yescarta kann Reste von Gentamicin enthalten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionsdispersion.

Eine klare bis opake, weiße bis rote Dispersion.

Yescarta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit diffus großzelligem B-

Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL), das innerhalb von12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieserrefraktär ist.

Yescarta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem (r/r) DLBCL und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nachzwei oder mehr systemischen Therapien.

Yescarta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r follikulärem Lymphom(FL) nach drei oder mehr systemischen Therapien.

Yescarta muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt angewendet werden, derüber Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien verfügt und in der Anwendungund im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Synrome, CRS)müssen vor der Infusion mindestens 1 Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbarsein. Das qualifizierte Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jedervorangegangenen Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Dosis Tocilizumab haben. In dem

Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der

Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusiongeeignete alternative Maßnahmen anstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügungstehen.

Yescarta ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion mit CAR-positivenlebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem Infusionsbeutel. Die Zieldosis beträgt 2 × 106

CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (innerhalb eines Bereichs von 1 × 106 -2 × 106 Zellen/kg) mit maximal 2 x 108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für Patienten miteinem Körpergewicht von 100 kg und darüber.

Die Verfügbarkeit von Yescarta muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur

Lymphozytendepletion begonnen wird.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion)

* Ein Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion, das aus intravenös angewendetem

Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös angewendetem Fludarabin 30 mg/m2 besteht,muss vor der Infusion von Yescarta angewendet werden. Die hierfür empfohlenen Tage sind der5., 4. und 3. Tag vor der Infusion von Yescarta.

Prämedikation

* Es wird ca. 1 Stunde vor der Infusion von Yescarta eine Prämedikation mit oralem Paracetamol500-1 000 mg und intravenösem oder oralem Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg oderäquivalenten Arzneimitteln empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zureduzieren.

* Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

* Die Patienten müssen in den ersten 7 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und

Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitätenüberwacht werden. Ärzte können eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten

Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägungziehen.

* Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zuüberwachen.

* Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einerqualifizierten klinischen Einrichtung aufhalten.

Patienten mit einer Human-Immundefizienz-Virus (HIV)-, Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-

Virus (HCV)-Infektion

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-

Infektion vor.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yescarta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Yescarta ist mittels intravenöser Infusion anzuwenden.

Yescarta darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen

Patienteninformationen auf dem Yescarta-Infusionsbeutel und der Kassette übereinstimmt.

* Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

* Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen Tocilizumab und eine

Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrundeines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügung stehen.

* Yescarta ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen. Es muss bestätigt werden, dass die

Identität des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Yescarta-

Infusionsbeutel übereinstimmt.

* Nachdem die Schläuche gespült wurden, muss der gesamte Inhalt des Yescarta-Infusionsbeutelsinnerhalb von 30 Minuten infundiert werden, entweder mittels Schwerkraft oder über eineperistaltische Pumpe.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen

Exposition und Beseitigung von Yescarta, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Gentamicin (ein möglicherweise im Spurenbereich vorhandener Rückstand).

Die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion müssen berücksichtigt werden.

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige

Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnungdes angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patientenfür einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Yescarta ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen anandere Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den

Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Infusionsbeutel und der Kassette von Yescartaabgeglichen werden. Yescarta darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf dempatientenspezifischen Infusionsbeutel und dem Kassettenetikett nicht mit der Identität des Patientenübereinstimmen.

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Chemotherapie zur Lymphozytendepletionmüssen berücksichtigt werden.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund der Risiken, die mit der Yescarta-Behandlung verbunden sind, muss die Infusionverschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:

* Bestehende schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lungeoder des Herzens oder Hypotonie), einschließlich jener, die durch vorangegangene

Chemotherapien entstanden sind.

* Aktive unkontrollierte Infektion.

* Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).

In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Anwendung des Chemotherapieschemas zur

Lymphozytendepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der

Patient die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten hat, verschoben wird, muss das

Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion erneut angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Überwachung nach der Infusion

Die Patienten müssen in den ersten 7 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptomeeines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Ärztekönnen eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines

CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der

Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen.

Die Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einesqualifizierten Behandlungszentrums aufhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben,wenn Anzeichen oder Symptome eines CRS oder neurologischer Nebenwirkungen auftreten. Die

Vitalzeichen und Organfunktionen müssen in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkungüberwacht werden.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Yescarta auf Sterilität und Mykoplasmen getested wurde, besteht ein Risiko für die

Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Yescarta anwenden,sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionenüberwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Serologische Untersuchung

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Yescarta muss ein Screening auf HBV, HCVund HIV durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine

Zellen für eine Transplantation spenden.

Begleiterkrankung

Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder unzureichender Nieren-,

Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehendbeschriebenen Nebenwirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit.

Primäres ZNS-Lymphom

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Yescarta bei Patienten mit primärem ZNS-

Lymphom vor. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Yescarta bei dieser Population nichterwiesen.

Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit

Yescarta wurde ein schweres CRS, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehrhäufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 1 bis 12 Tage in ZUMA-1 und

ZUMA-7 und 1 bis 11 Tage in ZUMA-5 betrug (siehe Abschnitt 4.8). Ein CRS sollte nach Ermessendes Arztes behandelt werden basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechenddes in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS. Eine auf

Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-Blockern basierende Therapie wie Tocilizumab wurde beimittelschwerem oder schwerem CRS, das mit Yescarta assoziiert wurde, angewendet.

Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen

Reaktion, einschließlich Infektion, ausgeschlossen werden.

Behandlung des Yescarta-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms

Vor der Yescarta-Infusion muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab, ein Interleukin-6-(IL-6)-Rezeptor-

Blocker, pro Patient vor Ort sein und zur Anwendung zur Verfügung stehen. Das qualifizierte

Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zueiner weiteren Dosis Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrund eines

Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist,nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS haben.

Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patientenunter Yescarta aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab bzw.

Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein(siehe Zusammenfassung in Tabelle 1). Patienten mit CRS vom Schweregrad 2 oder höher (z. B. nichtauf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabeerfordert) müssen durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens sowie Pulsoximetrieüberwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines

Echokardiogramms zur Überwachung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oderlebensbedrohlichem CRS ist eine intensiv-medizinische supportive Behandlung indiziert.

Yescarta darf nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungenangewendet werden, bis diese Erkrankungen abgeklungen sind.

CRS ist bekanntermaßen mit Endorgan-Dysfunktion (z. B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert.

Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender

Organpathologien auftreten. Patienten mit einer medizinisch signifikanten kardialen Dysfunktionmüssen entsprechend intensiv-medizinischer Standards überwacht werden und Maßnahmen wie

Echokardiographie sind in Erwägung zu ziehen.

Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom(HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in

Erwägung zu ziehen.

Yescarta expandiert und persistiert nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden weiter.

Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung des Yescarta-assoziierten CRSnicht empfohlen.

Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

CRS-Schweregrada Tocilizumab Kortikosteroide

Schweregrad 1 Wenn nach 24 Stunden keine Besserung n. z.

Symptome erfordern nur eine eintritt, gemäß Schweregrad 2 behandeln.symptomatische Behandlung(z. B. Fieber, Übelkeit,

Müdigkeit, Kopfschmerzen,

Myalgie, Unwohlsein).

Schweregrad 2 Tocilizumabc 8 mg/kg intravenös über Gemäß Schweregrad 3

Symptome erfordern eine 1 Stunde anwenden (maximal 800 mg). behandeln, wenn innerhalbmoderate Intervention und von 24 Stunden nach Beginnsprechen auf diese an. Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut der Behandlung mit

Sauerstoffbedarf weniger als anwenden, wenn kein Ansprechen auf Tocilizumab keine40 % FiO2 oder Hypotonie, die intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Besserung eintritt.auf Flüssigkeiten oder einen Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe

Vasopressor in geringer Dosis erfolgt.anspricht, oder Organtoxizität2. Gradesb. Maximal 3 Dosen über 24 Stunden; maximal4 Dosen insgesamt, wenn keine klinische

Besserung der Anzeichen und Symptome des

CRS eintritt; oder, wenn kein Ansprechen aufdie zweite oder nachfolgende Dosen

Tocilizumab erfolgt, alternative

Behandlungsmaßnahmen gegen das CRS in

Betracht ziehen.

CRS-Schweregrada Tocilizumab Kortikosteroide

Schweregrad 3 Gemäß Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg

Symptome erfordern eine intravenös zweimal täglichintensive Intervention und oder äquivalentesprechen auf diese an. Dexamethason-Dosis (z. B.

Sauerstoffbedarf größer oder 10 mg intravenös allegleich 40 % FiO2 oder 6 Stunden) anwenden.

Hypotonie, die hoch dosierte Kortikosteroidgabeoder mehrere Vasopressoren fortführen, bis das Ereigniserfordert, oder Organtoxizität Grad 1 oder geringer3. Grades oder Transaminitis erreicht; anschließend4. Grades. ausschleichen.

Wenn keine Besserungeintritt, gemäß

Schweregrad 4 (siehe unten)behandeln.

Schweregrad 4 Gemäß Schweregrad 2 Methylprednisolon

Lebensbedrohliche Symptome. 1.000 mg über 3 Tage

Notwendigkeit einer hinweg täglich intravenös

Unterstützung durch anwenden; bei Besserungmechanische Beatmung oder wie oben beschriebeneiner kontinuierlichen behandeln.venovenösen Hämodialyseoder Organtoxizität 4. Grades Wenn keine Besserung(ausgenommen Transaminitis). eintritt oder sich der Zustandverschlechtert, alternative

Immunsuppressiva in

Betracht ziehen.

n. z. = nicht zutreffend(a) Lee et al 2014(b) Behandlung neurologischer Nebenwirkungen, siehe Tabelle 2(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab

Neurologische Nebenwirkungen

Bei mit Yescarta behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische Nebenwirkungen,auch als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bezeichnet, beobachtet, dielebensbedrohlich oder tödlich verlaufen konnten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 6 Tage(Spanne: 1 bis 133 Tage) in ZUMA-1 und ZUMA-7 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) in ZUMA-5nach der Yescarta-Infusion (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Erkrankungen des ZNS in der

Anamnese, wie z. B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise einerhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit

Yescarta behandelt wurden, berichtet.

Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher müssen durchkontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Beischweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS muss eine intensiv-medizinische supportive Behandlung angewendet werden. Je nach klinischer Indikation sind nichtsedierende Antikonvulsiva bei Nebenwirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Eswurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die neurologischen Nebenwirkungen, die bei

Patienten unter Yescarta aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von

Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige,schwere oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen ein (siehe Zusammenfassung in

Tabelle 2).

Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische Nebenwirkungen/ICANS

Bewertung des Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS

Schweregrades

Schweregrad 2 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS Dexamethason 10 mg allevom Schweregrad 2 anwenden. 6 Stunden intravenös anwenden.

Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Anwendung von Dexamethason

Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, fortführen, bis das Ereignis

Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös Grad 1 oder geringer erreicht;anwenden, wenn nicht bereits andere Kortikosteroide anschließend ausschleichen.gegeben werden. Anwendung von Dexamethasonfortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringererreicht; anschließend ausschleichen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

Schweregrad 3 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS Dexamethason 10 mg allevom Schweregrad 2 anwenden. 6 Stunden intravenös anwenden.

Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös mit der Anwendung von Dexamethasonersten Dosis Tocilizumab anwenden und Dosis alle fortführen, bis das Ereignis6 Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason Grad 1 oder geringer erreicht;fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer anschließend ausschleichen.erreicht; anschließend ausschleichen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

Schweregrad 4 Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS Methylprednisolon 1 000 mgvom Schweregrad 2 anwenden. über 3 Tage hinweg täglichintravenös anwenden; wenn eine

Methylprednisolon 1 000 mg täglich intravenös Besserung eintritt, wie obenzusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab anwenden beschrieben behandeln.und Methylprednisolon 1 000 mg täglich intravenös über2 weitere Tage fortführen; wenn eine Besserung eintritt, Wenn keine Besserung eintritt,wie oben beschrieben behandeln. 1 000 mg Methylprednisolondreimal täglich intravenös oder

Wenn keine Besserung eintritt, 1 000 mg alternative Therapiea in

Methylprednisolon dreimal täglich intravenös oder Erwägung ziehen.alternative Therapiea in Erwägung ziehen.

Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällenin Erwägung ziehen.

a. Alternative Therapie beinhaltet (aber ist nicht darauf beschränkt): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid,

IVIG und ATG

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Yescarta beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufendeopportunistische Infektionen berichtet, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen.

Patienten müssen vor, während und nach der Yescarta-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer

Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische antimikrobielle Wirkstoffesind gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.

Nach Yescarta-Infusion sind bei Patienten febrile Neutropenien beobachtet worden (siehe

Abschnitt 4.8). Diese können gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen

Neutropenie ist eine Infektion in Betracht zu ziehen und mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten undanderen supportiven Maßnahmen, je nach medizinischer Indikation, zu behandeln.

Reaktivierung des Virus

Eine HBV-Reaktivierung, die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum

Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandeltwerden.

Bei Patienten, die mit Yescarta und zuvor auch mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden,wurde eine Reaktivierung des John Cunningham (JC)-Virus berichtet, die zu einer multifokalenprogressiven Leukenzephalopathie (PML) führte. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet. Beiimmunsupprimierten Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden neurologischen

Symptomen sollte die Möglichkeit einer PML in Betracht gezogen werden und es solltenentsprechende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden.

Weitere lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Fälle einer Reaktivierung von HHV-6 wurdenberichtet.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und Yescarta-Infusion können die Patienten übermehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln und müssen gemäß Standardleitlinien behandeltwerden. Nach Yescarta-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren

Grades auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Das Blutbild der Patientenmuss nach der Yescarta-Infusion überwacht werden.

Bei Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer

Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Yescarta behandelten

Patienten sehr häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Hypogammaglobulinämie macht

Patienten anfälliger für Infektionen. Die Immunglobulinkonzentrationen sind nach der Behandlung mit

Yescarta zu überwachen und müssen im Falle rezidivierender Infektionen durch Infektionsprophylaxe,antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen und gemäß den Standardleitliniengehandhabt werden

Es können allergische Reaktionen unter Yescarta-Infusion auftreten. Schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales

Gentamicin in Yescarta zurückzuführen sein.

Sekundäre Malignome, einschließlich mit T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln.

T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf

BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, einschließlich Yescarta, berichtet. T-Zell-

Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zumehreren Jahren nach der Verabreichung einer auf CD19 oder BCMA gerichteten CAR-T-Zell-

Therapie berichtet. Es ist zu Todesfällen gekommen. Die Patienten sind lebenslang auf sekundäre

Malignome zu überwachen. Wenn ein sekundäres Malignom mit T-Zell-Ursprung auftritt, ist das

Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine

Untersuchung zu erhalten.

TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zuminimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der

Yescarta-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptomeeines TLS müssen überwacht werden und bei einem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandeltwerden.

CD19-negative Erkrankung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Yescarta bei Patienten vor, die zuvor einegegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. Yescarta wird nicht empfohlen, wenn der Patientnach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankungentwickelt hat.

Es liegen nur begrenzte Daten von mit Yescarta behandelten CD19-negativen Patienten vor und es istmöglich, dass CD19-negative Patienten im Vergleich zu CD19-positiven Patienten einen geringeren

Nutzen aus der Behandlung ziehen. Patienten mit einem gemäß Immunhistochemie CD19-negativen

Status können trotzdem CD19 exprimieren und es wurde gezeigt, dass diese einen Nutzen aus der

Behandlung mit Yescarta ziehen. Die potenziellen Risiken und der mögliche Nutzen im

Zusammenhang mit der Behandlung von CD19-negativen Patienten mit Yescarta sollten in Betrachtgezogen werden.

Langzeit-Nachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen, um die langfristige Sicherheitund Wirksamkeit von Yescarta genauer zu beschreiben.

Sonstige Bestandteile (Natrium)

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium pro Infusionsbeutel, entsprechend 15 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Yescarta durchgeführt.

Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von Yescartabeeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wirddaher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe von Kortikosteroiden gemäß den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten beeinflusstnicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der

Behandlung mit Yescarta wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit

Yescarta und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Vor Beginn der Yescarta-Therapie muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatuserhoben werden.

Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode bei

Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten, sind den

Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphozytendepletion zu entnehmen.

Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der

Verhütung nach einer Behandlung mit Yescarta auszusprechen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Yescarta bei Schwangeren vor. Es wurden keinetierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Yescarta durchgeführt,um zu beurteilen, ob die Anwendung bei einer Schwangeren schädlich für den Fötus sein kann (siehe

Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Yescarta potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem

Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen

Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Yescarta bei

Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Schwangere müssen hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine

Schwangerschaft nach der Yescarta-Therapie muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Bei Neugeborenen von mit Yescarta behandelten Müttern muss die Untersuchung der

Immunglobulinkonzentrationen sowie der Anzahl der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Yescarta in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Ein Risikofür den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen müssen über daspotenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Yescartaverzichtet werden soll/die Behandlung mit Yescarta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzendes Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Yescarta auf die Fertilität verfügbar. Die

Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studienuntersucht.

Yescarta hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeitenoder Krampfanfälle, müssen Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum

Abklingen neurologischer Nebenwirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwereroder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von insgesamt 397 erwachsenen

Patienten, die mit Yescarta in drei multizentrischen klinischen Zulassungsstudien (ZUMA-1, ZUMA-5und ZUMA-7) behandelt wurden, und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Die

Nebenwirkungen sind unerwünschte Ereignisse aus Zulassungsstudien und Erfahrungen nach der

Markteinführung, die gemäß medizinischer Beurteilung als begründet Axicabtagen ciloleucelzuzuschreiben sind.

Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, PMBCL und DLBCL, entstanden aus einem follikulären

Lymphom, nach zwei oder mehr systemischen Therapien

Sicherheitsdaten aus ZUMA-1 spiegeln die Exposition gegenüber Yescarta in einer Phase 1/2-Studiewider, in der 108 Patienten basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewichtberuhte, CAR-positive T-Zellen erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der Analyse der 54-

Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monatebetrug (Spanne: 0,3 bis 68,2 Monate).

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (93 %),

Enzephalopathie (60 %) und Infektionen (40 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 51 % der Patienten auf. Die häufigsten (≥ 5 %)schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (22 %), Infektionen mitnicht spezifizierten Erregern (15 %), bakterielle Infektion (6 %), Virusinfektion (6 %), febrile

Neutropenie (5 %) und Fieber (5 %).

Die häufigsten (≥ 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unteranderem Enzephalopathie (31 %), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19 %), CRS (11 %),bakterielle Infektionen (9 %), Delirium (6 %), Hypertonie (6 %), Hypotonie (6 %), erhöhte

Transaminasen (6 %) und Virusinfektion (6 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen 3.oder höheren Grades waren unter anderem Lymphopenie (99 %), Leukopenie (96 %), Neutropenie(94 %), Anämie (65 %) und Thrombozytopenie (56 %).

DLBCL und HGBL, das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-

Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist

Sicherheitsdaten aus ZUMA-7 spiegeln die Exposition gegenüber Yescarta in einer Phase 3-Studiewider, in der 170 Patienten basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewichtberuhte, CAR-positive T-Zellen erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus einer Analyse, beider die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,2 Monate betrug (Spanne: 1,5 bis41,3 Monate).

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (92 %),

Enzephalopathie (49 %) und Infektionen (45 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 54 % der Patienten auf. Die häufigsten (≥ 5 %)schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem CRS (17 %), Enzephalopathie (16 %),

Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (8 %), Fieber (6 %) und Virusinfektion (5 %).

Die häufigsten (≥ 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unteranderem Enzephalopathie (19 %), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (8 %), CRS (6 %) undbakterielle Infektion (5 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Gradeswaren unter anderem Lymphopenie (99 %), Leukopenie (95 %), Neutropenie (94 %), Anämie (41 %)und Thrombozytopenie (26 %).

Follikuläres Lymphom nach drei oder mehr systemischen Therapien

Sicherheitsdaten aus ZUMA-5 spiegeln die Exposition gegenüber Yescarta in einer Phase 2-Studiewider, in der 119 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL basierend auf einer empfohlenen Dosis,die auf dem Körpergewicht beruhte, CAR-positive T-Zellen erhielten. Die beschriebenen Datenstammen aus der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauerder Nachbeobachtung 25,9 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (77 %), Infektionen(59 %) und Enzephalopathie (47 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 45 % der Patienten auf. Die häufigsten (≥ 5 %)schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (16 %), Infektionen mitnicht spezifizierten Erregern (12 %), CRS (12 %) und bakterielle Infektion (5 %).

Die häufigsten (≥ 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unteranderem Enzephalopathie (14 %), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (11 %), CRS (6 %)und bakterielle Infektion (5 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren

Grades waren unter anderem Lymphopenie (99 %), Leukopenie (94 %), Neutropenie (92 %),

Thrombozytopenie (34 %) und Anämie (33 %).

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die in ZUMA-1(n = 108), ZUMA-5 (n = 119) und ZUMA-7 (n = 170) gegenüber Yescarta exponiert wurden, und im

Rahmen von Berichten nach der Markteinführung identifiziert. Diese Nebenwirkungen werden nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100). Innerhalb der einzelnen

Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Im Zusammenhang mit Yescarta identifizierte unerwünschte

Arzneimittelwirkungen

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern

Virusinfektion

Bakterielle Infektion

Häufig Pilzinfektion

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten Sekundäres Malignom mit T-Zell-Ursprung

Sehr häufig Febrile Neutropenie#

Neutropenie#

Lymphopenie#

Leukopenie#

Anämie#

Thrombozytopenie#

Häufig Koagulopathiea

Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom

Erniedrigte Immunglobulineb

Häufig Überempfindlichkeit

Gelegentlich Hämophagozytische Lymphohistiozytose*

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Hyponatriämie#

Hypophosphatämie#

Hyperurikämie#**

Hyperglykämie#

Verminderter Appetitc

Häufig Hypokaliämie#

Hypokalzämie#

Hypoalbuminämie#

Dehydrationd

Gewichtsverlust

Sehr häufig Deliriume

Insomnie

Häufig Angst

Affekterkrankungf

Sehr häufig Enzephalopathieg

Tremorh

Kopfschmerzeni

Schwindelgefühlj

Häufig Ataxiek

Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus

Hemiparese

Gesichtslähmungl

Periphere Neuropathiem

Myoklonus

Gelegentlich Tetraplegie

Rückenmarködem

Myelitis

Dyskalkulie

Häufig Sehverschlechterungn

Sehr häufig Tachykardieo

Arrhythmiep

Häufig Herzstillstand

Herzinsuffizienzq

Sehr häufig Hypotonier

Häufig Thromboses

Sehr häufig Hustent

Häufig Respiratorische Insuffizienzu

Hypoxiev

Lungenödem

Dyspnoew

Nasenentzündungx

Sehr häufig Erbrechen

Diarrhoey

Verstopfung

Abdominalschmerzenz

Übelkeit

Häufig Dysphagie***

Mundtrockenheitaa

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Erhöhte Transaminasenbb

Häufig Hyperbilirubinämiecc

Sehr häufig Ausschlagdd

Sehr häufig Motorische Funktionsstörungee

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsff

Gelegentlich Rhabdomyolyse

Häufig Nierenfunktionsstörunggg

Sehr häufig Fieberhh

Ödemii

Müdigkeitjj

Schüttelfrost

Häufig Infusionsbedingte Reaktion

Gelegentlich Multiorganversagen

* Hämophagozytische Lymphohistiozytose wurde im Zusammenhang mit CRS berichtet

** Hyperurikämie wurde im Rahmen einer gepoolten Analyse von 227 erwachsenen Patienten, die in ZUMA-1 und ZUMA-5 mit Yescarta behandelt wurden, identifiziert

*** Dysphagie wurde in Zusammenhang mit neurologischer Toxizität und Enzephalopathie berichtet.# Häufigkeit basiert auf Laborparametern von Grad 3 oder höher

a. Koagulopathie umfasst Koagulopathie, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Fibrinogen im Blut erhöht, disseminierteintravaskuläre Gerinnung, Hypofibrinogenämie, international normalized ratio erhöht, Prothrombinspiegel erniedrigt,

Prothrombinzeit verlängert

b. Erniedrigte Immunoglobuline umfasst Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Hypogammaglobulinämie

c. Verminderter Appetit umfasst verminderter Appetit, Hypophagie

d. Dehydration umfasst Dehydration, Hypovolämie.

e. Delirium umfasst Delirium, Agitation, Wahn, Desorientierung, Halluzination, Unruhe

f. Affekterkrankung umfasst impulsives Verhalten, Stimmungsänderung, Depression, Panikattackeg. Enzephalopathie umfasst Enzephalopathie, Agraphie, veränderter Bewusstseinszustand, Amnesie, Aphasie, Aphonie,

Apraxie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen,

Dysarthrie, Dysgraphie, Dyskinesie, Dyspraxie, Hypersomnie, Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom(ICANS), Lethargie, Leukenzephalopathie, Verlust des Bewusstseins, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, geistige

Beeinträchtigungen, veränderter Gemütszustand, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, langsame Sprache,

Somnolenz, Sprachstörung, Stupor, toxische Enzephalopathieh. Tremor umfasst Tremor, Titubation des Kopfesi. Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Kopfbeschwerden, Spannungskopfschmerzj. Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope, Vertigok. Ataxie umfasst Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Gangstörungl. Gesichtslähmung umfasst Gesichtslähmung, Gesichtsparesem. Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Allodynie, zervikale Radikulopathie, Hyperästhesie,

Hypoästhesie, Radikulopathie der Lendenwirbel, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmungn. Sehverschlechterung umfasst Sehverschlechterung, Hemianopie, Sehen verschwommen, Sehschärfe verminderto. Tachykardie umfasst Tachykardie, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, Sinustachykardiep. Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block, Bradykardie,

Rechtsschenkelblock, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, Extrasystolen, erhöhte Herzfrequenz,unregelmäßige Herzfrequenz, Sinusbradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie,ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardieq. Herzinsuffizienz umfasst Herzinsuffizienz, akute Linksherzinsuffizienz, reduzierte Ejektionsfraktion, Stress-

Kardiomyopathier. Hypotonie umfasst Hypotonie, Kapillarlecksyndrom, diastolische Hypotonie, Hypoperfusion, Orthostasesyndroms. Thrombose umfasst Thrombose, Thrombose der Vena axillaris, Thrombose der Vena brachiocephalica, tiefe

Venenthrombose, Verstopfung eines Medizinprodukts, Embolie, Jugularvenenthrombose, periphere Embolie, periphere

Ischämie, Lungenembolie, Thrombose der Milzvene, Thrombose im Medizinproduktt. Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwegeu. Respiratorische Insuffizienz umfasst respiratorische Insuffizienz, akute respiratorische Insuffizienzv. Hypoxie umfasst Hypoxie, Sauerstoffsättigung erniedrigtw. Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Belastungsdyspnoex. Nasenentzündung umfasst allergische Rhinitis, Rhinorrhoey. Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Kolitis, Enteritisz. Abdominalschmerzen umfassen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzenim Oberbauch, abdominelle (Druck-)Empfindlichkeit, Dyspepsie, epigastrische Beschwerdenaa. Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Lippentrockenheitbb. Erhöhte Transaminasen umfassen Transaminasen erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferaseerhöht, Leberenzyme erhöht, Hypertransaminasämiecc. Hyperbilirubinämie umfasst Hyperbilirubinämie, Bilirubin im Blut erhöhtdd. Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag an der Applikationsstelle, Dermatitis, allergische Dermatitis, bullöse

Dermatitis, Erythem, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag,

Ausschlag mit Juckreiz, pustulöser Ausschlag, Urtikariaee. Motorische Funktionsstörung umfasst motorische Funktionsstörung, unwillkürliche Muskelkontraktionen,

Muskelrigidität, Muskelspasmen, Muskelspastik, Muskelzerrung, Muskelverspannung, Muskelzucken, Muskelschwächeff. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Arthritis,

Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulaturbetreffend, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitätengg. Nierenfunktionsstörung umfasst akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagenhh. Fieber umfasst Hyperthermie, Pyrexieii. Ödem umfasst Ödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem im Genitalbereich, peripheres

Ödem, periphere Schwellung, Schwellungjj. Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Asthenie, verminderter Aktivitätsgrad, Unwohlsein

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

In ZUMA-1 und ZUMA-7 trat ein CRS bei 92 % der Patienten auf. Bei 8 % der Patienten trat ein CRS3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Zeit bis zum

Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage), und die mediane Dauer betrug 7 Tage (Spanne: 2 bis58 Tage). Neunundneunzig (99 %) der Patienten erholten sich vom CRS. Bei Patienten, die in ZUMA-7 mit der Standardbehandlung (SB) behandelt wurden, wurde kein CRS berichtet.

In ZUMA-5 trat ein CRS bei 77 % der Patienten auf. Bei 6 % der Patienten in trat ein CRS 3. oderhöheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzenbetrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 11 Tage), und die mediane Dauer betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 27 Tage).

Neunundneunzig (99 %) der Patienten erholten sich vom CRS.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %), die im Zusammenhang mit CRS auftreten können,beinhalteten Pyrexie (89 %), Hypotonie (50 %), Tachykardie (47 %), Schüttelfrost (30 %) und

Hypoxie (24 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftretenkönnen, schlossen Pyrexie (12 %), Hypotonie (5 %), Hypoxie (3 %), Arrhythmie (3 %),

Herzinsuffizienz (2 %), Müdigkeit (2 %), Kopfschmerzen (2 %), Tachykardie (2 %), Herzstillstand(1 %), Dyspnoe (1 %) und Tachypnoe (1 %) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und

Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Neurologische Nebenwirkungen

In ZUMA-1 und ZUMA-7 traten neurologische Nebenwirkungen bei 63 % der Patienten auf. Bei 25 %der Patienten traten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf.

Neurologische Toxizitäten traten bei 75 % der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusionauf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 133 Tage). Die mediane Dauerbetrug 10 Tage, wobei eine Rückbildung der Symptome bei 66 % der Patienten innerhalb von3 Wochen nach der Infusion erfolgte.

In ZUMA-5 traten neurologische Nebenwirkungen bei 57 % der Patienten auf. Bei 16 % der Patiententraten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische

Toxizitäten traten bei 65 % der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage). Die mediane Dauer betrug14 Tage, wobei eine Rückbildung der Symptome bei 60 % der Patienten innerhalb von 3 Wochen nachder Infusion erfolgte.

Die häufigsten (≥ 5 %) neurologischen Nebenwirkungen beinhalteten Enzephalopathie (51 %), Tremor(28 %) und Delirium (14 %). Schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen, die bei den Patientenberichtet wurden, schlossen Enzephalopathie (18 %), Tremor (2 %), Delirium (2 %), Hemiparese(1 %) und Krampfanfall (1 %) ein. In ZUMA-7 wurden Enzephalopathie und Tremor bei 49 % bzw.

25 % der mit Yescarta behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 8 % bzw. 1 % der mit SBbehandelten Patienten.

Andere neurologische Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien weniger häufig berichtet undbeinhalteten Dysphagie (3 %), Myelitis (0,2 %) und Tetraplegie (0,1 %).

Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde nach der Yescarta-Infusion bei 10 % der Patienten beobachtet. Infektionentraten bei 48 % der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich odertödlich) traten bei 19 % der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle

Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 12 %, 6 % bzw. 5 % der Patientenauf. Der häufigste Ort für Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern waren die Atemwege. In

ZUMA-7 wurden febrile Neutropenie und Virusinfektion bei 2 % bzw. 16 % der mit Yescartabehandelten Patienten berichtet, verglichen mit 27 % bzw. 5 % der mit SB behandelten Patienten.

Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Länger anhaltende Zytopenien

Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren

Grades traten bei 68 %, 31 % bzw. 23 % der Patienten auf. Eine länger anhaltende (an Tag 30 nochbestehende oder an Tag 30 oder später einsetzende) Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3.oder höheren Grades traten bei 26 %, 12 % bzw. 6 % der Patienten auf. In ZUMA-1 trat zum

Zeitpunkt der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung eine nach Tag 93 bestehende Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades bei 11 %, 7 % bzw. 3 % der Patienten auf. In

ZUMA-7 wurden Neutropenie 3. oder höheren Grades und Thrombozytopenie bei 94 % bzw. 26 %der mit Yescarta behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 51 % bzw. 63 % der mit SBbehandelten Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Eine Hypogammaglobulinämie wurde bei 15 % der mit Yescarta behandelten Patienten berichtet.

Kumulativ hatten bis zum Zeitpunkt der 54-Monats-Analyse 36 (33 %) von 108 Patienten in ZUMA-1eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten, 28 (16 %) von 170 Patienten in ZUMA-7 hatten biszum Zeitpunkt der 23,2-Monats-Analyse eine intravenöse Immunoglobulintherapie erhalten, und 33(28 %) von 119 Patienten in ZUMA-5 hatten zum Zeitpunkt der Analyse der 24-Monats-

Nachbeobachtung eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten. In ZUMA-7 wurden erniedrigte

Immunglobuline bei 11 % der mit Yescarta behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 1 % dermit SB behandelten Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Die Immunogenität von Yescarta wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen

FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Elf von278 Patienten (4 %) wurden vor der Behandlung mit Yescarta in ZUMA-1 und ZUMA-7 positiv auf

Anti-FMC63-Antikörper getestet, und 1 Patient (1 %) in ZUMA-7, der vor der Behandlung einnegatives Testergebnis hatte, hatte nach der Behandlung im ELISA-Screening-Test ein positives

Ergebnis. Die Ergebnisse eines bestätigenden zellbasierten Assays, bei dem ein korrekt gefalteter undexprimierter extrazellulärer Anteil des CAR (ScFv, Hinge und Linker) verwendet wurde, zeigte, dassalle mit Yescarta behandelten Patienten, die im ELISA-Screening-Test ein positives Ergebnis hatten,zu allen Testzeitpunkten antikörpernegativ waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik derinitialen Expansion und Persistenz von Yescarta oder die Sicherheit und Wirksamkeit von Yescartabei diesen Patienten verändert waren. In ZUMA-5 wurden 13 von 116 Patienten (11 %) vor der

Behandlung mit Yescarta mittels eines ELISA-Screening-Tests positiv auf Antikörper getestet, und2 Patienten, die vor der Behandlung negative Testergebnisse hatten, wiesen nach der Behandlungpositive Testergebnisse auf. Die Ergebnisse eines bestätigenden zellbasierten Assays zeigten, dass alle

Patienten, die mit Yescarta behandelt wurden und ein positives ELISA-Ergebnis hatten, vor, währendund nach der Behandlung antikörpernegativ waren.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Yescarta bei Patienten im Alter von≥ 75 Jahren vor. Sicherheit und Wirksamkeit waren im Allgemeinen zwischen Patienten im Alter von≥ 65 Jahren und Patienten im Alter von < 65 Jahren, die mit Yescarta behandelt wurden, vergleichbar.

Die Ergebnisse stimmten zwischen Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 und 1 sowie zwischen beiden Geschlechtern überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung von Yescarta vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,antineoplastische Zell- und Gentherapien; ATC-Code: L01XL03

Yescarta, ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch veränderten autologen T-Zellen, bindet an

CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-

T-Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und

CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation,

Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinenführen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19-exprimierenden

Zielzellen.

Nach der Yescarta-Infusion wurde das pharmakodynamische Ansprechen untersucht, indem dervorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut über einen 4-wöchigen Zeitraum gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6,

IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und IL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in denersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regelinnerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.

Analysen, die durchgeführt wurden, um Zusammenhänge zwischen Zytokinkonzentrationen und der

Inzidenz von CRS oder neurologischen Ereignissen festzustellen, zeigten, dass höhere

Konzentrationen nach der Infusion (Spitzenkonzentration und AUC nach 1 Monat) von mehrerenimmunmodulatorischen und proinflammatorischen Analyten in ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5 mitneurologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades und CRS 3. oder höheren Grades assoziertwaren.

Aufgrund der on-target-, off-tumor-Wirkung von Yescarta ist für einen gewissen Zeitraum nach der

Behandlung eine B-Zell-Aplasie zu erwarten.

Von 73 Patienten in ZUMA-1 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40 % nachweisbare

B-Zellen; die bei der Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auffrühere Therapien zurückgeführt. Nach der Behandlung mit Yescarta verringerte sich der Anteil der

Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: In Monat 3 hatten 20 % nachweisbare B-Zellen und in Monat 6hatten 22 % nachweisbare B-Zellen. Der Beginn der Regeneration der B-Zellen wurde erstmals in

Monat 9 festgestellt, als 56 % der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Diese Tendenz der

Regeneration der B-Zellen setzte sich mit der Zeit fort, da 64 % der Patienten in Monat 18 und 77 %der Patienten in Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten. Von 141 Patienten in ZUMA-7 mitauswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 57 % nachweisbare B-Zellen. Nach der Behandlung mit

Yescarta verringerte sich der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: In Monat 3 hatten38 % nachweisbare B-Zellen und in Monat 6 hatten 41 % nachweisbare B-Zellen. Der Beginn der

Regeneration der B-Zellen wurde erstmals in Monat 9 festgestellt, als 58 % der Patientennachweisbare B-Zellen hatten. Diese Tendenz der Regeneration der B-Zellen setzte sich mit der Zeitfort, da 64 % der Patienten in Monat 18 und 84 % der Patienten in Monat 24 nachweisbare B-Zellenhatten. Von 113 FL-Patienten mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 75 % der Patientennachweisbare B-Zellen. Nach der Behandlung mit Yescarta verringerte sich der Anteil der Patientenmit nachweisbaren B-Zellen: In Monat 3 hatten 40 % der Patienten nachweisbare B-Zellen. Im Laufeder Zeit wurde eine Regeneration der B-Zellen beobachtet, wobei 61 % der Patienten in Monat 24nachweisbare B-Zellen hatten. Patienten mussten nach einer Progression nicht nachbeobachtetwerden; daher handelte es sich bei der Mehrheit der Patienten mit auswertbaren Proben um

Responder.

Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, PMBCL und DLBCL, entstanden aus einem follikulären

Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapien (ZUMA-1)

Insgesamt 108 Patienten mit r/r, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wurden in eineroffenen, multizentrischen, einarmigen Phase 1/2-Studie mit Yescarta behandelt. Die Wirksamkeitwurde an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8)oder DLBCL, entstanden aus einem follikulären Lymphom (N = 16), basierend auf der

WHO-Klassifikation 2008, untersucht. DLBCL in ZUMA-1 umfasste Patienten mit nicht anderweitigspezifiziertem DLBCL, anderen DLBCL-Subtypen und HGBL, basierend auf der WHO-Klassifikation2016. 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden.

Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- alsauch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-

Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patientenwurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBL festgestellt. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre

B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar.49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.

Infrage kommende Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankungauf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) oder stabile

Erkrankung (stable disease, SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie,oder aber Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation(ASZT). Patienten, die chemorefraktär waren oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinienein Rezidiv aufwiesen, waren im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet. Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-

Antikörper sowie einem Anthracyclin-haltigen Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem

Lymphom des ZNS, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation (SZT) oder einervorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch veränderten T-Zellen warenausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z. B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer

Ischämie) in der Anamnese, einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 50 %, einer peripheren

Sauerstoffsättigung von weniger als 92 % bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die einesystemische Immunsuppression erfordert, waren nicht einschließbar. Die mediane Dauer der

Nachbeobachtung betrug 63,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). Eine Zusammenfassung derdemografischen Patientendaten ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der demographischen Daten für Phase 2 von ZUMA-1(12-Monats-Analyse)

Kategorie Alle Leukapheresierten Alle Behandelten(ITT) (mITT)

Kohorte 1 + 2 Kohorte 1 + 2(N = 111) (N = 101)

Alter (Jahre)

Median (min., max.) 58 (23, 76) 58 (23, 76)≥ 65 23 % 24 %

Männlich 69 % 67 %

Weiße 85 % 86 %

Asiaten 4 % 3 %

Schwarze 4 % 4 %

ECOG-Status

ECOG 0 41 % 42 %

ECOG 1 59 % 58 %

Mediane Anzahl vorheriger Therapien (min., max.) 3 (1, 10) 3 (1, 10)

Patienten mit Erkrankung, refraktär gegenüber ≥ 2vorherigen Therapien 77 % 76 %

Patienten mit Rezidiv innerhalb 1 Jahres nach ASZT 20 % 21 %

Patienten mit Internationalem Prognostischem Index 3/4 46 % 46 %

Patienten mit Krankheitsstadium III/IV 85 % 85 %

ASZT, autologe Stammzelltransplantation; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intention-to-treat; mITT, modified intention-to-treat

Yescarta wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im

Anschluss an ein Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion von 500 mg/m2 intravenösem

Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin angewendet; die Lymphozytendepletionerfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit Yescarta. Eine Bridging-Chemotherapiezwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion war nicht zulässig.

Alle Patienten wurden zur Beobachtung nach der Yescarta-Infusion für mindestens 7 Tagehospitalisiert.

Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 Yescarta. Neun

Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankungoder wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nach der Aufnahme in die Studie und vor der

Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel nicht, da die Herstellungfehlschlug. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.

ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden; mITT wardefiniert als Anzahl aller Patienten, die Yescarta erhielten.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR). Diesekundären Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR),

Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurdevorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 behandelten Patienten getestet wird; diese warsignifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20 % (p < 0,0001).

In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 72 % für diemITT-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei51 %, ermittelt durch eine unabhängige Prüfungskommission. In der Analyse der 12-Monats-

Nachbeobachtung (Tabelle 5) betrug die ORR 72 %, und die CR-Rate lag bei 51 %. Die mediane Zeitbis zum Ansprechen betrug 1,0 Monate (Spanne: 0,8 bis 6,3 Monate). Die DOR war bei Patienten, dieein CR erreichten, länger als bei Patienten, bei denen im besten Fall ein partielles Ansprechen (Partial

Response, PR) erreicht wurde. Von den 52 Patienten, die ein CR erreichten, wiesen 7 Patienten eine

SD auf, und 9 zeigten ein PR bei der initialen Bewertung ihres Tumors und gingen nach bis zu6,5 Monaten zu einem CR über. Die ORR-Ergebnisse für PMBCL und DLBCL, entstanden aus einemfollikulären Lymphom, betrugen jeweils 88 %. Die CR-Raten lagen bei 75 % bzw. 56 %. Bei den111 Patienten in der ITT-Population lagen die ORR bei 66 % und das CR bei 47 %. Andere

Ergebnisse standen mit denen der mITT-Population im Einklang.

In der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung lagen die ORR- und CR-Raten basierend auf dermITT-Population (Ergebnisse einer unabhängigen Prüfungskommission) bei 74 % bzw. 54 %. Diemediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monate (Spanne: 0,8 bis 12,2 Monate). Die DOR warlänger bei Patienten, die ein CR erreichten, verglichen mit Patienten, die bestenfalls ein PR erreichten(Tabelle 5). Von den 55 Patienten, die ein CR erreichten, wiesen 7 Patienten eine SD auf, und 10zeigten ein PR bei der initialen Bewertung ihres Tumors und gingen nach bis zu 12 Monaten nach der

Yescarta-Infusion zu einem CR über. Die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane OSwurden nicht erreicht (Tabelle 5). In einer 36-Monats-Analyse (mediane Studiennachbeobachtung39,1 Monate) betrug das mediane OS 25,8 Monate mit 47 noch lebenden Patienten (47 %*). In einer48-Monats-Analyse (mediane Studiennachbeobachtung 51,1 Monate) betrug das mediane OS25,8 Monate mit 43 noch lebenden Patienten (44 %*). In einer 60-Monats-Analyse (mediane

Studiennachbeobachtung 63,1 Monate) betrug das mediane Gesamtüberleben 25,8 Monate mit 42noch lebenden Patienten (43 %*).

*Die Kaplan-Meier-Schätzung der 3-Jahres-, 4-Jahres- bzw. 5-Jahres-OS-Raten betrug 47 %, 44 %bzw. 43 %.

Im Phase 1-Teil von ZUMA-1 wurden 7 Patienten behandelt. Fünf Patienten sprachen auf die

Behandlung an, darunter erreichten 4 ein CR. Bei der Analyse der 12-Monats-Nachbeobachtung waren3 Patienten 24 Monate nach der Yescarta-Infusion weiterhin in einem CR. Bei der Analyse der24-Monats-Nachbeobachtung waren diese 3 Patienten 30 bis 35 Monate nach der Yescarta-Infusionweiterhin in einem CR.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1

Kategorie Alle Leukapheresierten Alle Behandelten(ITT) (mITT)

Kohorte 1 + 2 Kohorte 1 + 2(N = 111) (N = 101)12-Monats- 24-Monats- 12-Monats- 24-Monats-

Analyse Analyse Analyse Analyse

ORR (%) [95 % KI] 66 (56; 75) 68 (58; 76) 72 (62; 81) 74 (65; 82)

CR (%) 47 50 51 54

DORa, Median (Spanne) in 14,0 (0,0; 17,3) Nicht erreicht 14,0 (0,0; 17,3) Nicht erreicht

Monaten (0,0; 29,5) (0,0; 29,5)

DORa, CR, Median (Spanne) in Nicht erreicht Nicht erreicht Nicht erreicht Nicht erreicht

Monaten (0,4; 17,3) (0,4; 29,5) (0,4; 17,3) (0,4; 29,5)

OS, Median (Monate) [95 % KI] 17,4 (11,6; nicht 17,4 (11,6; nicht Nicht erreicht Nicht erreichterreicht) erreicht) (12,8; nicht (12,8; nichterreicht) erreicht)6-Monats-OS (%) [95 % KI] 81,1 (72,5; 81,1 (72,5; 79,2 (69,9; 79,2 (69,9;87,2) 87,2) 85,9) 85,9)9-Monats-OS (%) [95 % KI] 69,4 (59,9; 69,4 (59,9; 69,3 (59,3; 69,3 (59,3;77,0) 77,0) 77,3) 77,3)12-Monats-OS (%) [95 % KI] 59,3 (49,6; 59,5 (49,7; 60,4 (50,2; 60,4 (50,2;67,8) 67,9) 69,2) 69,2)24-Monats-OS (%) [95 % KI] Nicht 47,7 (38,2; Nicht 50,5 (40,4;zutreffend 56,7) zutreffend 59,7)

KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; ITT, intention-to-treat; mITT,modified intention-to-treat; ORR, objektive Ansprechrate; OS, Gesamtüberleben

a. Die Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der SZT für Patienten zensiert, die die SZT während des Ansprechenserhielten

Hinweis: Die 12-Monats-Analyse hatte eine mediane Nachbeobachtung von 15,1 Monaten. Die 24-Monats-Analyse hatteeine mediane Nachbeobachtung von 27,1 Monaten. Das Gesamtüberleben bezieht sich auf die Zeit vom Datum der

Leukapherese (ITT) oder der Yescarta-Infusion (mITT) bis zum Tod durch beliebige Ursache.

SCHOLAR-1

Es handelt sich um eine retrospektive, auf Patientenebene durchgeführte, gepoolte Analyse zum

Outcome bei refraktärem, aggressivem NHL (N = 636) (Crump et al., 2017), die die vorab festgelegtehistorische Vergleichsansprechrate von 20 % für die Interpretation der Ergebnisse aus ZUMA-1bestätigen sollte. Die Analyse schloss Patienten ein, die auf ihre letzte Therapielinie nichtangesprochen hatten (SD oder PD) bzw. innerhalb von 12 Monaten nach der ASZT ein Rezidiverlitten hatten. Das Ansprechen auf die Behandlung und das Überleben bei verfügbarer

Standardtherapie wurde untersucht. Die ORR lag bei 26 % [95 % KI (21; 31)], und die CR-Ratebetrug 7 % [95 % KI (3; 15)], mit einem medianen OS von 6,3 Monaten.

DLBCL und HGBL, das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-

Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist (ZUMA-7)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Yescarta bei erwachsenen Patienten mit r/r großzelligem B-Zell-

Lymphom (LBCL) wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase 3-Studie (ZUMA-7) gezeigt. Bei den meisten eingeschlossenen Patienten wurden überwiegend die Erkrankungs-

Subtypen DLBCL und HGBL basierend auf der WHO-Klassifikation 2016 diagnostiziert und alle

Patienten hatten eine Erstlinientherapie mit Rituximab und einer Anthracyclin-basierten

Chemotherapie erhalten. Insgesamt wurden 359 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um eine

Einzelinfusion von Yescarta oder die SB (definiert als 2 bis 3 Zyklen einer Standard-

Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP oder R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von einer

Hochdosistherapie [HDT] und ASZT bei Patienten mit Ansprechen der Erkrankung) zu erhalten. Die

Randomisierung wurde nach Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv≤ 6 Monate nach der Erstlinientherapie vs. Rezidiv > 6 und ≤ 12 Monate nach der Erstlinientherapie)und dem auf die Zweitlinientherapie bezogenen altersangepassten internationalen prognostischen

Index (IPI) (0 bis 1 vs. 2 bis 3) gemäß Einschätzung zum Zeitpunkt des Screenings stratifiziert. Die

Studie schloss frühere HSZT, nachweisbare bösartige Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder

Hirnmetastasen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 2 oder höher undjedes Vorkommnis von Lymphomen des Zentralnervensystems in der Anamnese aus. Patienten mitaktiven oder schwerwiegenden Infektionen waren ausgeschlossen, allerdings wurden Patienten miteinfachen Harnwegsinfektionen und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis zugelassen, wenn sie aufeine aktive Behandlung ansprachen.

Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion wurde Yescarta als intravenöse Einzel-Infusionmit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (Höchstdosis: 2 × 108 Zellen)angewendet. Das Schema zur Lymphozytendepletion bestand aus Cyclophosphamid 500 mg/m²intravenös und Fludarabin 30 mg/m² intravenös, beide angewendet am 5., 4. und 3. Tag vor Yescarta.

Eine nicht krankheitsmodifizierende Bridging-Therapie, die auf Kortikosteroide beschränkt war,konnte Patienten mit hoher Krankheitslast beim Screening zwischen der Leukapherese und der

Chemotherapie zur Lymphozytendepletion angewendet werden.

In der Gesamt-Studienpopulation betrug das mediane Alter 59 Jahre (Spanne: 21 bis 81 Jahre); 66 %waren männlich, und 83 % waren Weiße. Vierundsiebzig Prozent der Patienten hatten ein primärrefraktäres LBCL, und 26 % der Patienten hatten innerhalb von 12 Monaten nach der

Erstlinientherapie ein Rezidiv. Die Patienten hatten einen auf die Zweitlinientherapie bezogenenaltersangepassten IPI-Score von 0-1 (55 %) oder 2-3 (45 %) und einen ECOG-Leistungsstatus von 0(54 %) oder 1 (46 %).

Die Patienten in den Yescarta- und SB-Armen wurden als DLBCL nicht anderweitig spezifiziert/ohnemögliche weitere Klassifizierung (126 Patienten bzw. 120 Patienten); DLBCL, entstanden aus einemfollikulären Lymphom (19 Patienten bzw. 27 Patienten); HGBL mit MYC-, BCL2-, und/oder BCL6-

Rearrangements (double- und triple-hit) (31 Patienten bzw. 25 Patienten) oder HGBL nichtanderweitig spezifiziert. (1 Patient im SB-Arm) kategorisiert; die übrigen Patienten wurden unter nichtbestätigt, fehlend oder sonstige kategorisiert.

Von den 180 Patienten, die randomisiert wurden, um Yescarta zu erhalten, wurden 178 einer

Leukapherese unterzogen und 170 wurden mit Yescarta behandelt. Von den behandelten Patientenerhielten 60 (33 %) eine Bridging-Therapie mit Kortikosteroiden. Es traten keine Herstellungsfehlerauf. Acht Patienten (4 %) wurden nach der Leukapherese nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von

Krankheitsprogression, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Tod. Die mediane Zeit vonder Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug 13 Tage (Spanne: 10 bis 24 Tage), und diemediane Zeit von der Leukapherese bis zur Yescarta-Infusion betrug 26 Tage (Spanne 16 bis52 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR T-Zellen/kg. Alle 170 Patienten, die

Yescarta erhielten, wurden mindestens 7 Tage lang in einer Gesundheitseinrichtung beobachtet. Vonden 179 Patienten, die randomisiert wurden, um die SB zu erhalten, erhielten 64 Patienten (36 %)

HDT-ASZT.

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS), bestimmt durchverblindete zentrale Beurteilung. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR und das OS. Die

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation ist in Tabelle 6 dargestellt,und die Kaplan-Meier-Kurven für das EFS und das OS sind in Abbildung 1 bzw. Abbildung 2dargestellt. Das 24-Monats-EFS betrug 40,5 % [95 % KI: 33,2; 47,7] im Yescarta-Arm und 16,3 %[95 % KI: 11,1; 22,2] im SB-Arm. Zum Zeitpunkt der primären EFS-Analyse betrug das medianeprogressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß zentraler Beurteilung im

Yescarta-Arm 14,7 Monate (95 % KI: 5,4; nicht bestimmbar), verglichen mit 3,7 Monaten (95 % KI:2,9; 5,3) im SB-Arm (HR: 0,490 [95 % KI: 0,368; 0,652]). Die mediane Studiendauer betrug24,9 Monate zum Zeitpunkt der primären EFS-Analyse und 47,2 Monate zum Zeitpunkt der primären

OS-Analyse. Die primäre Analyse des OS wurde zu einem im Prüfplan definierten Zeitpunkt von5 Jahren nach Einschluss des ersten Patienten durchgeführt. Es wurde eine statistisch signifikante

Verbesserung des OS zugunsten von Yescarta gezeigt (siehe Tabelle 6). Die geschätzten OS-Ratennach 48 Monaten betrugen 54,6 % im Yescarta-Arm und 46,0 % im SB-Arm. Siebenundfünfzig

Prozent der Patienten erhielten eine zelluläre Immuntherapie, nachdem nach Randomisierung auf die

SB kein Ansprechen erreicht wurde oder ein Rezidiv auftgetreten war.

Generell wurde eine gleichbleibende Wirksamkeit zugunsten von Yescarta über ausgewählte

Subgruppen hinweg, einschließlich Ansprechen auf die Erstlinientherapie, auf die Zweitlinientherapiebezogener altersangepasster IPI-Score, ECOG-Leistungsstatus, Alter, Lymphom mit

Doppelexpressionsstatus und Erkrankungs-Subtyp HGBL, beobachtet (siehe Abbildung 3). Bei

Patienten mit HGBL laut Bewertung des Zentrallabors zeigte Yescarta eine Verbesserung des EFS im

Vergleich zur SB (HR: 0,285 [95 % KI: 0,137; 0,594]). Die ORR betrug 81 % (95 % KI: 62,5 %;92,5 %) und die CR-Rate betrug 68 % (95 % KI: 48,6 %; 83,3 %) bei mit Yescarta behandelten

Patienten, verglichen mit 42 % (95 % KI: 23,4 %; 63,1 %) bzw. 23 % (95 % KI: 9,0 %; 43,6 %) im

SB-Arm. Die OS-HR für Yescarta versus SB betrug für Patienten mit HGBL laut Bewertung des

Zentrallabors 0,735 (95 % KI: 0,338; 1,600).

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-7

Yescarta Standardbehandlung

N = 180 N = 179

EFSa

Anzahl der Ereignisse (%) 108 (60) 144 (80)

Median, Monate [95 % KI]b 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8]

Stratifizierte Hazard Ratio [95 % KI] 0,398 [0,308; 0,514]

Stratifizierter Log-Rank-p-Wertc <0,0001

ORR (%) [95 % KI] a 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8]

Odds Ratio [95 % KI] 5,31 [3,08; 8,90]

Stratifizierter CMH-Test-p-Wertc <0,0001

Rate des vollständigen Ansprechens (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8]

Rate des partiellen Ansprechens (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3]

OSd

Anzahl der Ereignisse (%) 82 (46) 95 (53)

Medianes OS, Monate [95 % KI]b NE (28,6; NB) 31,1 (17,1; NB)

Stratifizierte Hazard Ratio [95 % KI] 0,726 (0,540; 0,977)

Stratifizierter Log-Rank-p-Wertc,e 0,0335

KI, Konfidenzintervall; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; EFS, ereignisfreies Überleben; NE, nicht erreicht; NB, nichtbestimmbar; ORR, objektive Ansprechrate; OS, Gesamtüberleben

a. Laut zentraler Bewertung, die zum Zeitpunkt der primären EFS-Analyse durchgeführt wurde

b. Kaplan-Meier-Methode

c. Die p-Werte sind zweiseitig. Der stratifizierte Log-Rank-Test oder der stratifizierte CMH bereingt um das Ansprechenauf die Erstlinientherapie (primär refraktär versus Rezidiv ≤ 6 Monate nach Erstlinientherapie versus Rezidiv > 6 und≤ 12 Monate nach der Erstlinientherapie) und den auf die Zweitlinientherapie bezogenen altersangepassteninternationalen prognostischen Index (0 bis 1 versus 2 bis 3).

d. Gemäß Bewertung, die zum Zeitpunkt der primären Analyse des OS (fünf Jahre nach Einschluss des ersten Patienten)durchgeführt wurde

e. Der p-Wert wird mit 0,0482, der zweiseitigen Wirksamkeitsgrenze (Signifikanzniveau) für die primäre OS-Analyse,verglichen.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm zum ereignisfreien Überleben in ZUMA-7

Zensiert ○ Axi-Cel + SB Median [95 % Kl] Stratifizierte HR [95 % Kl] Stratifizierter p-Wert

Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5; 15,8) 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001

SB (N = 179): 2,0 (1,6; 2,8)

Zeit seit Randomisierung (Monate)—————— Axi-Cel ------------------ SB

Patienten unter Risko

Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0

SB 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio; SB, Standardbehandlung

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Diagramm zum Gesamtüberleben in ZUMA-7

Zensiert ○ Axi-Cel + SB Median (95 % KI) Stratifizierte HR (95 % Kl) Stratifizierter p-Wert

Axi-Cel (N = 180): NE (28,6; nicht 0,726 (0,540; 0,977) 0,0335bestimmbar)

SB (N = 179): 31,1 (17,1; nichtbestimmbar)

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Axi-Cel SB

Patienten unter Risiko

Axi-Cel

SB

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio; NE, nicht erreicht; SB, StandardbehandlungHinweis: Patienten, die auf die SBnicht ansprachen, konnten eine anschließende Behandlung gegen ein Lymphom erhalten, einschließlich einer Anti-CD19-

CAR-T-Zelltherapie außerhalb der Anforderungen des Prüfplans.

Abbildung 3: Forest Plot des ereignisfreien Überlebens in ausgewählten Subgruppen in

ZUMA-7

Axicabtagen Standard-ciloleucel behandlung

Subguppe Ereignis/N (%) Ereignis/N (%) HR (95 % KI)

Insgesamt 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308; 0,514)

Alter< 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361; 0,666)≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164; 0,465)

ECOG-Leistungsstatus0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356; 0,713)1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195; 0,436)

Auf die Zweitlinientherapie bezogener altersangepasster IPI-Score gemäß

IXRS0-1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285; 0,582)2-3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269; 0,561)

Ansprechen auf Erstlinientherapie gemäß IXRS

Primär refraktär 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319; 0,570)

Rezidiv ≤ 12 Monate nach der Erstlinientherapie 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202; 0,579)

Doppelexpressionsstatus laut Zentrallabor

Lymphom mit Doppelexpressionsstatus 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268; 0,671)

Erkrankungstyp laut Zentrallabor

DLBCL nicht anderw. spezif./ohne mögliche weitere Klassifizierung 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325; 0,603)

HGBL mit oder ohne MYC- und BCL2- und/oder BLCL6-Rearrangement 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137; 0,594)

Axicabtagen ciloleucel besser SB besser0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio; IxRS, Interactive Voice/Web Response System; SB, Standardbehandlung

Hinweis: Zum Zeitpunkt der primären EFS-Analyse wurde der Erkrankungstyp laut Zentrallabor bei 303 von 359 Patientenbestätigt; die übrigen Patienten wurden vom Zentrallabor als nicht bestätigt, fehlend oder sonstige kategorisiert.

Der OS-Vorteil von Yescarta ist über alle klinisch relevanten Subgruppen hinweg konsistent.

Rezidiviertes oder refraktäres FL nach drei oder mehr systemischen Therapien (ZUMA-5)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Yescarta bei erwachsenen Patienten mit FL wurden in einereinarmigen, offenen, multizentrischen Phase 2-Studie an Patienten mit r/r FL basierend auf der WHO-

Klassifikation 2016 untersucht.

Wahrscheinlichkeit des Überlebens (%)

Infrage kommende Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen nach 2 oder mehr vorherigen

Therapielinien eine refraktäre Erkrankung auf. Die vorherige Therapie musste einen monoklonalen

Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit einer alkylierenden Substanz umfasst haben (eine

Monotherapie mit Anti-CD20-Antikörpern zählte nicht als Therapielinie, die zum Einschlussberechtigte). Patienten mit SD (ohne Rezidiv) > 1 Jahr nach Beendigung der letzten Therapie wurdennicht als infrage kommend angesehen. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenenallogenen SZT oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetischveränderten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z. B.

Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer linksventrikulären

Ejektionsfraktion von weniger als 50 % oder einer peripheren Sauerstoffsättigung von weniger als92 % oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, warennicht einschließbar. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen und Patienten mit FLvom Schweregrad 3b waren von der Studie ausgeschlossen. Die tatsächliche Dauer der

Nachbeobachtung betrug 25,9 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, noch nicht abgeschlossen). Eine

Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 7 aufgeführt.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren insgesamt 122 FL-Patienten eingeschlossen (d. h.leukapherisiert), einschließlich 75 Patienten, die zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten. Im

Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt des Datenschnitts für die primäre Analyse und dem Zeitpunkt des

Datenschnitts für die Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung wurden keine weiteren Patienten mit

FL eingeschlossen oder mit Yescarta behandelt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten in ZUMA-5 (24-

Monats-Analyse)

Kategorie Alle Leukapherisierten Alle Leukapherisierten mit ≥ 3(N = 122) Therapielinien(N = 75*)

Alter (Jahre)

Median (min., max.) 60 (34; 79) 60 (34; 79)≥ 65 30 % 31 %

Männlich 60 % 63 %

Weiße 93 % 93 %

Asiaten 2 % 4 %

Schwarze 2 % 1 %

ECOG-Status0 63 % 59 %1 37 % 41 %

Hohe Tumorlast gemäß Definition der

GELF-Kriterien 52 % 57 %

Mediane Anzahl vorheriger Therapien(min., max.) 3 (1; 10) 4 (3; 10)

Patienten mit refraktärer Erkrankunggegenüber ≥ 2 vorherigen 30 % 24 %

Therapielinien

Patienten mit Krankheitsstadium III/IV 86 % 86 %

Patienten mit vorheriger autologer

Stammzelltransplantation 25 % 29 %

Vorherige Behandlung mit einem

PI3K-Inhibitor 26 % 40 %

Zeit bis zum Rezidiv nach der ersten

Anti-CD20-Chemotherapie- 54 % 51 %

Kombinationstherapie < 24 Monate

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire

* Alle Patienten mit lokal bestätigter Diagnose, einschließlich 60 Patienten mit zentral bestätigter Diagnose. Anzahl derleukapherisierten (n = 75) und behandelten (n = 73) Patienten.

Yescarta wurde als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-

T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapieschema zur Lymphozytendepletion von 500 mg/m2intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin angewendet; beide

Wirkstoffe wurden am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit Yescarta angewendet. Alle Patientenwurden zur Beobachtung nach der Yescarta-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert. Die

Anwendung und Überwachung von Yescarta waren in ZUMA-5 und ZUMA-1 konsistent.

Die primäre Analyse wurde durchgeführt, sobald mindestens 80 nacheinander eingeschlossene FL-

Patienten eine Mindest-Nachbeobachtung von 12 Monaten nach der ersten Beurteilung des

Ansprechens durchlaufen hatten. Der primäre Endpunkt war die ORR. Sekundäre Endpunkte warenunter anderem die CR-Rate, die ORR und das CR bei Patienten, die 3 oder mehr vorherige

Therapielinien erhalten hatten, DOR, OS und PFS sowie die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen.

Drei der 122 FL-Patienten, die zum Zeitpunkt der primären Analyse eingeschlossen waren, wurdennicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von Nicht-Einschließbarkeit, vorherigem Auftreten einer CRoder Tod vor der Behandlung.

Eine Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung wurde durchgeführt, sobald mindestens 80 FL-

Patienten eine Mindest-Nachbeobachtung von 24 Monaten nach der Infusion durchlaufen hatten.

Zum Zeitpunkt der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung wurden keine weiteren Patienten einer

Leukapherese unterzogen oder mit Yescarta behandelt. Keine Herstellung schlug fehl. Die mediane

Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug 12 Tage (Spanne: 10 bis37 Tage), von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels 17 Tage (Spanne: 13 bis 72 Tage)und von Leukapherese bis zur Yescarta-Infusion 27 Tage (Spanne: 19 bis 330 Tage). Die mediane

Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts für die primäre Analyse waren 122 FL-Patienten eingeschlossen. Beiden 75 eingeschlossenen FL-Patienten, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten,betrug die ORR 91 % und die CR-Rate 77 %.

Die Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung wurde anhand der 122 eingeschlossenen FL-Patientendurchgeführt und 119 dieser Patienten wurden mit Yescarta behandelt. Von den 122 eingeschlossenen

FL-Patienten hatten 75 drei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten, mit dem Ergebnis einer ORRvon 91 % und einer CR-Rate von 77 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat(Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder,deren Ansprechen in Monat 24 noch andauerte, betrug 62 %. Neunundzwanzig von 75 FL-Patienten,die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs ein PR; 19 von diesen

Patienten erreichten später ein CR. Subgruppenanalysen beinhalteten ORR bei refraktären Patienten(88 %), FLIPI-Score ≥ 3 (94 %), hohe Tumorlast (91 %), Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (89 %) und vorherige Behandlung mit einem PI3K-

Inhibitor (90 %). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehrvorherigen Therapielinien sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für alle eingeschlossenen FL-

Patienten in ZUMA-5 mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien (24-Monats-Analyse)

Kategorie Alle Leukapherisierten (ITT)

N = 75*

ORRa, (%) 91 %[95 % KI] (82; 96)

CR, (%) 77 %

PR, (%) 13 %

DORb, Median in Monaten 38,6[95 % KI] (24,7; nicht bestimmbar)(Spanne) (0,0; 38,6)

Andauerndes Ansprechen (n) 42

Kategorie Alle Leukapherisierten (ITT)

N = 75*

Rate der andauernden Remissionb % [95 % KI]12 Monate 79,5 (67,2; 87,6)18 Monate 75,5 (62,5; 84,6)24 Monate 67,6 (52,7; 78,7)

KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DOR, Dauer des Ansprechens; ITT intention-to-treat; ORR, objektive

Ansprechrate; PR, partielles Ansprechen

a. Gemäß der Lugano-Klassifikation der International Working Group (Cheson 2014), bewertet durch das unabhängigeradiologische Prüfungskomitee

b. Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes

* Alle Patienten mit lokal bestätigter Diagnose, einschließlich 60 Patienten mit zentral bestätigter Diagnose. Anzahl derleukapherisierten (n = 75) und behandelten (n = 73) Patienten.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve der DOR im Set aller Leukapherisierten, Patienten mitobjektivem Ansprechen (FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen

Therapielinien, 24-Monats-Analyse, unabhängiges Prüfungskomitee)

ZENSIERT ∆ FL Median [95% Kl]

FL (N = 68): 38,6 [24,7; nicht bestimmbar]

Zeit (Monate)—————— FL

Patienten unter Risiko

FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

KI, Konfidenzintervall

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Yescarta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung reifer B-

Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Yescarta enthält menschliche autologe T-Zellen. Die erwarteten Rückstände sind typische zelluläre

Abbauprodukte, die durch normale zelluläre Abbaumechanismen entstehen. Daher ist zu erwarten,dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit eliminiert werden.

Zelluläre Kinetik

Nach der Infusion von Yescarta zeigten die Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine initial schnelle Expansion,gefolgt von einem Rückgang auf fast den Ausgangswert nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 14 Tage nach dem Tag der Yescarta-

Infusion auf. Alter (Spanne: 21 bis 80 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungenauf die AUC und die Spitzenkonzentrationen von Yescarta.

Bei Patienten in ZUMA-1 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im

Blut bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8 bis 1.513,7 Zellen/μl); diese ging 1 Monat nach der Yescarta-

Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0 bis 167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der

Yescarta-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0 bis 28,4 Zellen/μl) zurück. Bei

Patienten in ZUMA-7 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blutbei 25,84 Zellen/µl (Spanne: 0,04 bis 1173,25 Zellen/µl); diese nahm bei auswertbaren Patienten nach3 Monaten zum Ausgangswert hin ab (0,35 Zellen/µl; Spanne: 0,00 bis 28,44 Zellen/µl), waren aberbei 12 von 30 auswertbaren Patienten bis 24 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.

Bei Patienten in ZUMA-5 mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-

T-Zellen im Blut bei 37,6 Zellen/µl (Spanne: 0,5 bis 1.415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zum

Erreichen der Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug 8 Tage nach der

Infusion (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten waren die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-

T-Zellen fast auf das Ausgangsniveau, und zwar auf einen Medianwert von 0,3 Zellen/μl (Spanne: 0bis 15,8 Zellen/μl), gesunken.

Bei Patienten in ZUMA-1 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven

Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die mediane Spitzenkonzentration der

Anti-CD19-CAR-T-Zellen war bei Respondern (N = 71) um 216 % höher als die entsprechende

Konzentration bei Non-Respondern (N = 25) (43,6 Zellen/μl versus 20,2 Zellen/μl). Die mediane

AUC0-28 bei ansprechenden Patienten (N = 71) lag bei 253 % der entsprechenden Konzentration bei

Non-Respondern (N = 25) (562 Tage × Zellen/μl versus 222 Tage × Zellen/μl).

Bei Patienten in ZUMA-7 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven

Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die mediane Spitzenkonzentration der

Anti-CD19-CAR-T-Zellen war bei Respondern (N = 142) um ca. 275 % höher als die entsprechende

Konzentration bei Non-Respondern (N = 20) (28,9 Zellen/μl versus 10,5 Zellen/μl). Die mediane

AUC0-28 bei ansprechenden Patienten (N = 142) war ca. 417 % höher als die entsprechende

Konzentration bei Non-Respondern (N = 20) (292,9 Tage × Zellen/μl versus 70,1 Tage × Zellen/μl).

Bei Patienten mit FL in ZUMA-5 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-

T-Zellen bei Respondern (n = 112) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 5) bei 38,0 Zellen/μl bzw.31,3 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern betrug454,8 Zellen/μl*Tage bzw. 247,1 Zellen/μl*Tage.

Es wurden keine Studien zu Yescarta an Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

Yescarta enthält genetisch veränderte menschliche T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften desmenschlichen Produkts adäquat abbilden könnten. Folglich wurden keine traditionellentoxikologischen Studien, die bei einer Arzneimittel-Entwicklung eingesetzt werden, durchgeführt.

Mit Yescarta wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Yescarta auf die Fertilität,

Reproduktion und Entwicklung zu bewerten.

Cryostor CS10 (enthält DMSO)

Natriumchlorid

Humanalbumin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

1 Jahr.

Nach vollständigem Auftauen ist Yescarta bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C)haltbar. Die Yescarta-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauenbeginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Yescarta ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ -150 °C) zu lagern und muss imgefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dasslebensfähige, lebende autologe Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen.

Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit versiegeltem Zuführschlauch und zweiverfügbaren Spikeports; Inhalt ca. 68 ml Zelldispersion.

Ein Beutel für die Kryolagerung ist einzeln in einer Versandkassette verpackt.

Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Yescarta muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren

Behältnissen transportiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daherbei der Handhabung von Yescarta angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe und

Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung vor der Anwendung

* Verifizieren Sie, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-

Identifizierungsmerkmalen auf der Yescarta-Kassette übereinstimmt.

* Der Yescarta-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die

Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patientenübereinstimmen.

* Nehmen Sie den Yescarta-Infusionsbeutel, nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, aus der

Metallkassette.

* Stellen Sie sicher, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit denenauf dem Etikett des Infusionsbeutels übereinstimmen.

* Untersuchen Sie den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Unversehrtheit. Wenn der

Infusionsbeutel beschädigt ist, halten Sie die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit

Abfall menschlichen Materials ein (oder nehmen Sie direkt Kontakt mit Kite auf).

Auftauen

* Verpacken Sie den Infusionsbeutel in einen zweiten Beutel.

* Tauen Sie Yescarta bei ca. 37 °C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zumtrockenen Auftauen auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Mischen Sie den

Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig durch, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wennweiterhin Zellklumpen sichtbar sind, mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels weitervorsichtig durch. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles

Durchmischen auflösen lassen. Yescarta darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiertund/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen dauert ca.3 bis 5 Minuten.

* Nach dem Auftauen ist Yescarta bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C) stabil.

Die Yescarta-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauenbeginnen.

* Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden.

* Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen Tocilizumab und eine

Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. In dem Ausnahmefall, in dem Tocilizumab aufgrundeines Lieferengpasses, der im Lieferengpasskatalog der Europäischen Arzneimittel-Agenturaufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Maßnahmenanstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS zur Verfügung stehen.

* Yescarta ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen.

* Die Identität des Patienten muss mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem

Yescarta-Infusionsbeutel abgeglichen werden.

* Für die Gabe von Yescarta wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.

* Die Schläuche müssen vor der Infusion mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9 %) (0,154 mmol Natrium pro ml) gespült werden.

* Der gesamte Inhalt des Yescarta-Infusionsbeutels muss innerhalb von 30 Minuten infundiertwerden, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.

* Schütteln Sie den Infusionsbeutel sanft während der Yescarta-Infusion, um ein Verklumpen der

Zellen zu vermeiden.

* Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde, müssen der Infusionsbeutelund die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit 10 bis 30 ml Natriumchlorid-

Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol Natrium pro ml) nachgespült werden (backpriming), um sicherzustellen, dass die gesamte Yescarta-Dosis angewendet wurde.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit

Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit

Yescarta in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmitteldekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Yescarta in Kontakt gekommen ist(feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit

Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 12132 NT Hoofddorp

Niederlande

EU/1/18/1299/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.