YERVOY 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

YERVOY 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat conţine ipilimumab 5 mg.

Un flacon de 10 ml conţine ipilimumab 50 mg.

Un flacon de 40 ml conţine ipilimumab 200 mg.

Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman (IgG1κ) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare ml de concentrat conţine sodiu 0,1 mmol, adică sodiu 2,30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid cu aspect limpede până la uşor opalescent, incolor până la galben pal, care poate conţine particule mici (câteva), cu pH de 7,0 şi osmolaritate de 260-300 mOsm/kg.

YERVOY este indicat în monoterapie sau în asociere cu nivolumab pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste (vezi pct. 4.4).

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat cu prognostic intermediar/nefavorabil, la adulți (vezi pct. 5.1).

YERVOY în asociere cu nivolumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK.

YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulți.

Cancer colorectal (CRC, colorectal cancer) cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability high)

YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt, la adulți, în următoarele situații:

- tratamentul de primă linie al cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat;

- tratamentul cancerului colorectal metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine (vezi pct. 5.1).

YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.

Carcinom hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma)

YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului hepatocelular nerezecabil sau avansat, la adulți.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de medici specialişti cu experienţă în tratamentul cancerului.

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu YERVOY pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Testare MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu YERVOY pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste

Regimul de inducţie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.

La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg, doza recomandată este de ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), așa cum este prezentat în Tabelul 1. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

La adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg, doza recomandată este de ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), așa cum este prezentat în Tabelul 1. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 1: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de ipilimumab în asociere cu nivolumab

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg):

Adulți și adolescenți cu 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau

Nivolumab vârsta de 12 ani și peste: 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute 1 mg/kg, pe durata a 30 minute Adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg): 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Adulți și adolescenți cu

Ipilimumab vârsta de 12 ani și peste: 3 mg/kg, pe durata a - 30 minute

Doza recomandată este de ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 2. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată ipilimumab cu nivolumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată ipilimumab cu nivolumab, dacă se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 2: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de ipilimumab în asociere cu nivolumab pentru RCC

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Nivolumab 3 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Ipilimumab 1 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată pentru tratamentul de primă linie al CRC dMMR sau MSI-H este de ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 240 mg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru maximum 4 doze, urmat de nivolumab administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, așa cum este prezentat în

Tabelul 3. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab. Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată la pacienții care au utilizat anterior chimioterapie pe bază de asocieri de fluoropirimidine pentru CRC dMMR sau MSI-H este de ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 3. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată ipilimumab cu nivolumab.

Tabelul 3: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de ipilimumab în asociere cu nivolumab pentru CRC dMMR sau MSI-H

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri de Faza de monoterapie tratament

Tratament de primă 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a linie 240 mg, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute

Nivolumab

După chimioterapie anterioară pe bază de 3 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a asocieri de 30 minute 30 minute fluoropirimidine

Ipilimumab 1 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată este de 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni în asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul se continuă până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată este de ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni, în asociere fie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată este de ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru până la 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), după cum este prezentat în Tabelul 4. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 4: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de ipilimumab în asociere cu nivolumab pentru HCC

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Nivolumab 1 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute

Ipilimumab 3 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată este de 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni în asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni și chimioterapie pe bază de săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni. După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 1 mg/kg ipilimumab la fiecare 6 săptămâni în asociere cu 360 mg nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Tratamentul cu YERVOY în asociere cu nivolumab, trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. (și până la durata maximă a terapiei, dacă este specificată pentru o indicație).

S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu YERVOY în asociere cu nivolumab, până la confirmarea progresiei bolii.

Testele funcţiei hepatice (TFH) şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de YERVOY. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu YERVOY (vezi

Tabelele 5A, 5B şi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea ipilimumab la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita întreruperea temporară a unei doze sau oprirea definitivă a terapiei cu YERVOY şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în

Tabelele 5A și 5B pentru YERVOY în monoterapie și în Tabelul 5C pentru YERVOY în asociere cu nivolumab sau pentru administrarea celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma tratamentului asociat. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4.

Tabelul 5A Recomandări privind oprirea definitivă a administrării YERVOY în monoterapie

La pacienții cu următoarele reacții adverse, se va opri definitiv administrarea YERVOY. Conduita terapeutică în cazul acestor reacţii adverse poate necesita şi corticoterapie sistemică în doze mari când se demonstrează sau se suspectează a fi mediate imun (vezi pct. 4.4 pentru recomandări detaliate privind conduita terapeutică).

Reacţii adverse Gradul NCI-CTCAE v4a

Gastrointestinale:

Simptome severe (durere abdominală, diaree severă sau modificarea  Diaree sau colită de grad 3 sau 4 semnificativă a numărului defecaţiilor, scaune sangvinolente, hemoragie gastrointestinală, perforaţie gastrointestinală)

Hepatice:

Creşteri severe ale aspartat aminotransferazei (AST), alanin  Creștere de grad 3 sau 4 a AST, aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale sau simptome de ALT sau bilirubinei totale hepatotoxicitate

Cutanate:

Erupţii cutanate tranzitorii care pun viaţa în pericol (incluzând  Erupţii cutanate tranzitorii de sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică) sau prurit grad 4 sau prurit de grad 3 generalizat sever care interferează cu activităţile zilnice uzuale sau care necesită intervenţie medicală

Neurologice:  Neuropatie motorie sau senzitivă

Neuropatie motorie sau senzitivă severă nou apărută sau agravată de grad 3 sau 4

Reacţii adverse la nivelul altor sisteme şi organeb:  Reacţii mediate imun de c(de exemplu, nefrită, pneumonită, pancreatită, miocardită grad ≥ 3 neinfecţioasă, diabet zaharat)  Tulburări oculare de grad ≥ 2, mediate imun, care NU răspund la terapie imunosupresoare topică  Diabet zaharat de grad 4 a Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b Toate celelalte reacţii adverse demonstrate sau suspectate a fi mediate imun trebuie clasificate în conformitate cu

CTCAE. Decizia de oprire a terapiei cu YERVOY trebuie să se bazeze pe severitate.

c La pacienţii cu endocrinopatie severă (grad 3 sau 4) controlată cu terapie de substituţie hormonală este posibilă continuarea terapiei.

Tabelul 5B Recomandări privind întreruperea temporară a dozei de YERVOY în monoterapie

La pacienţii cu următoarele reacţii adverse mediate imun, se va întrerupe temporar dozaa de

YERVOY. Vezi pct. 4.4 pentru recomandări detaliate privind conduita terapeutică.

Reacţii adverse Acţiune

Gastrointestinale: 1. Se întrerupe temporar doza

Diaree sau colită de severitate moderată, fie necontrolate prin până la rezoluţia reacţiei tratament medical fie persistente (5-7 zile) sau recurente adverse până la grad 1 sau grad 0 (sau revenirea la gradul

Hepatice: iniţial).

Creștere de grad 2 a AST, ALT sau bilirubinei totale 2. În cazul în care se obţine rezoluţia, se reia terapia.d

Cutanate: 3. În cazul în care rezoluţia nu

Erupţii cutanate tranzitorii moderate până la severe (grad 3)b sau se obţine, se continuă (grad 2) prurit generalizat/intens indiferent de cauză întreruperea temporară a dozelor până la rezoluţie,

Endocrine: ulterior se reia administrarea.d

Reacţii adverse severe la nivelul glandelor endocrine, cum ar fi 4. Se oprește administrarea hipofizită şi tiroidită care nu sunt suficient controlate cu terapie de YERVOY în cazul în care nu substituţie hormonală sau terapie imunosupresoare în doze mari se obţine rezoluţia până la gradul 1 sau gradul 0 sau

Diabet zaharat de grad 3 revenirea la gradul iniţial.

Neurologice:

Neuropatie motorie moderată (grad 2)b de cauză neexplicată, slăbiciune musculară sau neuropatie senzitivă (care persistă mai mult de 4 zile)

Alte reacţii adverse moderatec a Nu se recomandă reducerea dozei de YERVOY. b Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4).

c Toate celelalte reacţii adverse la nivelul altor sisteme şi organe considerate a fi mediate imun trebuie clasificate în conformitate cu CTCAE. Decizia de întrerupere temporară a unei doze trebuie să se bazeze pe severitate.

d Până la administrarea tuturor celor 4 doze sau 16 săptămâni de la prima doză, oricare dintre acestea are loc mai devreme.

Tabelul 5C: Recomandări privind modificarea tratamentului cu YERVOY în asociere cu nivolumab sau pentru administrarea celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma tratamentului asociat

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Pneumonită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția

Pneumonită mediată simptomelor, până la îmbunătăţirea imun modificărilor radiologice şi până la încheierea corticoterapiei

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția

Colită mediată imun simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Diaree sau colită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Creştere de grad 2 a aspartat Se întrerupe/întrerup temporar aminotransferazei (AST), alanin doza/dozele până la revenirea la aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei nivelul inițial a valorilor testelor de

Hepatită mediată imun, totale laborator şi până la încheierea la pacienții fără HCC corticoterapiei, dacă a fost necesară

Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT Se oprește definitiv tratamentul sau bilirubinei totale

Dacă valoarea serică a AST/ALT este Se întrerupe/întrerup temporar în limite normale la momentul inițial și doza/dozele până la revenirea la nivelul crește la o valoare > 3 și ≤ 10 ori LSVN inițial a valorilor testelor de laborator și sau până la încheierea corticoterapiei, dacă a

Valoarea serică inițială a AST/ALT fost necesară este > 1 și ≤ 3 ori LSVN și crește la o valoare > 5 și ≤ 10 ori LSVN sau

Hepatită mediată imun, Valoarea serică inițială a AST/ALT la pacienții cu HCC este > 3 și ≤ 5 ori LSVN și crește la o valoare > 8 și ≤ 10 ori LSVN Se oprește definitiv tratamentul

Valoarea serică a AST/ALT crește la > 10 ori LSVN sau

Valoarea bilirubinei totale crește la > 3 ori LSVN

Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la revenirea

Nefrită şi disfuncţie creatininei la nivelul iniţial şi până la renală mediate imun încheierea corticoterapiei

Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul

Hipotiroidie, hipertiroidie, hipofizită Se întrerupe/întrerup temporar simptomatice de grad 2 sau 3 doza/dozele până la rezoluția

Insuficienţă suprarenală de grad 2 simptomelor şi până la încheierea

Diabet zaharat de grad 3 corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie

Endocrinopatii mediate continuat concomitent cu terapia de imun substituţie hormonalăa în condiţiile absenţei simptomelor

Hipotiroidie de grad 4

Hipotiroidie de grad 4

Hipofizită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Insuficienţă suprarenală de grad 3 sau 4

Diabet zaharat de grad 4

Erupții cutanate tranzitorii de grad 3 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea

Reacții adverse corticoterapiei cutanate mediate imun Erupții cutanate tranzitorii de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau Se oprește definitiv tratamentul (vezi necroliză epidermică toxică (NET) pct. 4.4)

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Miocardită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția

Miocardită mediată simptomelor și până la încheierea imun corticoterapieib

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele

De grad 4 sau recurente de grad 3; de

Alte reacţii adverse grad 2 sau 3 persistente în pofida mediate imun modificării tratamentului; imposibilitatea scăderii dozei de Se oprește definitiv tratamentul corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4. b Siguranța reinițierii tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab la pacienții care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.

Tratamentul cu YERVOY în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în caz de:

* Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3;

* Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice.

Atunci când YERVOY este administrat în asociere cu nivolumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY în monoterapie la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Foarte puține date sunt disponibile. YERVOY nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani.

Siguranța și eficacitatea YERVOY în asociere cu nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, cu excepția adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

În general, nu s-au raportat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi cei mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienții care urmează tratament de primă linie pentru RCC, cu vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.1). Nu sunt necesare ajustări specifice de doză la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Administrarea YERVOY se va efectua cu precauţie la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale transaminazelor ≥ 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

YERVOY se administrează intravenos. Durata perfuziei recomandată este de 30 minute.

YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml.

YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Când se administrează în asociere cu nivolumab sau în asociere cu nivolumab și chimioterapie, nivolumab trebuie administrat primul urmat de administrarea YERVOY și apoi de chimioterapie (dacă este cazul) în aceeași zi. Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite.

Pentru instrucţiuni privind pregătirea și manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Evaluarea statusului MSI/MMR

La evaluarea statusului MSI-H și dMMR al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Atunci când ipilimumab este administrat în asociere, se va consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte componente ale terapiei asociate înainte de iniţierea tratamentului. Pentru informaţii suplimentare legate de atenţionări şi precauţii asociate tratamentului cu nivolumab, vă rugăm consultați RCP-ul pentru nivolumab. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun s-au ameliorat sau au ajuns la rezoluție prin conduită terapeutică adecvată, inclusiv iniţierea corticoterapiei şi modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie.

În cazul terapiei asociate s-au raportat, de asemenea, evenimente adverse cardiace şi pulmonare, inclusiv embolie pulmonară. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu pentru depistarea reacţiilor adverse cardiace şi pulmonare, dar şi a semnelor clinice, simptomelor şi rezultatelor anormale ale testelor de laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice şi deshidratare înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit în cazul reacţiilor adverse cardiace și pulmonare care pun viaţa în pericol sau severe recurente (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive (reacţii adverse mediate imun), corelată cel mai probabil cu mecanismul său de acţiune. Reacţiile adverse mediate imun, care pot fi severe sau care pun viaţa în pericol, pot apărea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme şi organe. Deşi majoritatea reacţiilor adverse mediate imun au apărut în perioada de inducţie, s-a raportat şi debutul acestora la câteva luni după administrarea ultimei doze de ipilimumab. Cu excepţia cazurilor în care se identifică o altă cauză, diareea, creşterea frecvenţei scaunelor, scaunele sangvinolente, creşterile valorilor TFH, erupţiile cutanate tranzitorii şi endocrinopatia trebuie considerate inflamatorii şi corelate cu terapia cu ipilimumab. Diagnosticul precoce şi conduita terapeutică adecvată sunt esenţiale pentru minimizarea complicaţiilor care pun viaţa în pericol.

Poate fi necesară iniţierea corticoterapiei sistemice cu doze mari în asociere sau nu cu o altă terapie imunosupresoare pentru controlul reacţiilor adverse severe mediate imun.

Recomandările specifice privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun pentru utilizarea ipilimumab în monoterapie şi în asociere cu nivolumab, sunt descrise mai jos.

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu ipilimumab sau cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse care survine ca o consecință a terapiei asociate se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia întreruperea treptată a corticoterapiei timp de cel puţin o lună. Întreruperea rapidă poate duce la agravarea sau recurența reacţiei adverse. Se va adăuga terapie imunosupresoare fără corticosteroizi dacă reacțiile adverse se agravează sau nu se ameliorează în pofida utilizării corticosteroizilor.

Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste.

Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii gastrointestinale mediate imun grave. În studiile clinice, s-au raportat cazuri de deces din cauza perforaţiei gastrointestinale (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu de fază 3 la pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) (MDX010-20, vezi pct. 5.1), sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, intervalul median până la apariţia reacţiilor gastrointestinale mediate imun severe sau letale (grad 3-5) a fost de 8 săptămâni (interval 5 - 13 săptămâni) de la momentul iniţierii tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia (definită ca ameliorarea până la grad uşor [grad 1] sau mai redus sau până la gradul iniţial de severitate) s-a obţinut în majoritatea cazurilor (90%), cu un interval median de la debut până la obținerea rezoluţiei de 4 săptămâni (interval 0,6 - 22 săptămâni).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome gastrointestinale care ar putea fi sugestive pentru colită sau perforaţie gastrointestinală mediate imun. Tabloul clinic poate include diaree, creşterea frecvenţei defecaţiilor, durere abdominală sau hematochezie, cu sau fără febră. În studiile clinice, colita mediată imun a fost asociată cu apariţia semnelor de inflamaţie a mucoaselor, cu sau fără ulceraţii, şi infiltrat inflamator compus din limfocite şi neutrofile. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate cazuri de reactivare/infecție cu citomegalovirus (CMV) la pacienţii cu colită mediată imun refractară la corticoterapie. Trebuie efectuată investigarea scaunului pentru depistarea infecțiilor când este prezentă diaree sau colită, pentru a exclude cauzele infecțioase sau alte tipuri de cauze.

Recomandările privind conduita terapeutică în caz de diaree sau colită se bazează pe severitatea simptomelor (pe baza clasificării gradului de severitate conform NCI-CTCAE v4). Pacienţii cu diaree uşoară până la moderată (grad 1 sau 2) (o creştere de până la 6 defecaţii pe zi) sau suspiciune de colită uşoară până la moderată (de exemplu, durere abdominală sau scaune sangvinolente) pot continua terapia cu ipilimumab. Se recomandă tratamentul simptomatic (de exemplu, loperamidă, substituţie hidroelectrolitică) şi monitorizarea atentă. În cazul în care simptomele uşoare până la moderate sunt recurente sau persistă timp de 5-7 zile, trebuie întreruptă temporar doza planificată de ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia (de exemplu, prednison 1 mg/kg administrat oral o dată pe zi sau un echivalent). Dacă se obţine rezoluţia până la gradele 0-1 sau revenirea la gradul iniţial, poate fi reluată terapia cu ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacienţii cu diaree sau colită severă (grad 3 sau 4) (vezi pct. 4.2) şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia sistemică în doze mari cu administrare intravenoasă. (În studiile clinice, s-a utilizat metilprednisolon 2 mg/kg/zi). După obţinerea controlului diareei şi al altor simptome, iniţierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie să se bazeze pe judecata clinică. În studiile clinice, reducerea rapidă a dozelor (într-un interval de timp < 1 lună) a dus la recurența diareei sau colitei la unii pacienţi. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor de perforaţie gastrointestinală sau de peritonită.

Datele provenite din studii clinice privind conduita terapeutică în cazul diareei sau colitei refractare la corticoterapie sunt limitate. Trebuie avută în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie în colita mediată imun refractară la corticoterapie, dacă se exclud alte cauze (inclusiv reactivarea/infecția cu citomegalovirus (CMV) evaluată cu PCR viral pe biopsie, precum și alte etiologii virale, bacteriene și parazitare). În studiile clinice, o singură doză de infliximab 5 mg/kg a fost adăugată în absenţa contraindicaţiilor. Infliximab nu trebuie utilizat în cazul în care se suspectează perforaţie gastrointestinală sau sepsis (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru infliximab).

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul diareei sau colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 3 observată în asociere cu tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, trebuie oprit definitiv tratamentul şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară.

În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau boală pulmonară interstiţială, inclusiv decese (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întreruptă temporar şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate mediată imun gravă. În studiile clinice, s-a raportat insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, intervalul de timp până la apariţia hepatotoxicităţii mediate imun moderată până la severă sau letală (grad 2-5) a variat între 3 şi 9 săptămâni de la momentul iniţierii tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, intervalul de timp până la rezoluţie a variat între 0,7 şi 2 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice şi bilirubinei trebuie evaluate înainte de administrarea fiecărei doze de ipilimumab, deoarece modificările incipiente ale valorilor analizelor de laborator pot indica apariţia hepatitei mediate imun (vezi pct. 4.2). Valorile crescute ale TFH pot apărea în absenţa simptomatologiei clinice. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale AST şi ALT sau bilirubinei totale trebuie evaluată pentru a se exclude alte cauze de leziuni hepatice, incluzând infecţii, progresia tumorii sau efectul medicaţiei concomitente şi monitorizată până la rezoluţie. Rezultatele biopsiilor hepatice efectuate la pacienţii care au prezentat hepatotoxicitate mediată imun au demonstrat semne de inflamaţie acută (neutrofile, limfocite şi macrofage).

În cazul pacienţilor cu creștere de grad 2 a seritransaminazelor sau bilirubinei totale, doza planificată de ipilimumab trebuie să se întrerupă temporar, iar rezultatele TFH trebuie monitorizate până la rezoluţie. După îmbunătățire, terapia cu ipilimumab poate fi reluată (vezi pct. 4.2).

În cazul pacienţilor cu creștere de grad 3 sau 4 a seritransaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2) şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi sau un echivalent). La aceşti pacienţi, rezultatele TFH trebuie monitorizate până la normalizare. După rezoluţia simptomatologiei şi îmbunătăţirea susţinută sau revenirea la valorile iniţiale ale TFH, iniţierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozei trebuie efectuată pe durata a minimum 1 lună. Controlul creşterilor valorilor TFH în timpul perioadei de reducere a dozei se poate efectua prin creşterea dozei de corticosteroid şi reducere mai lentă a dozei.

În cazul pacienţilor cu creşteri semnificative ale TFH refractari la corticoterapie, se poate avea în vedere asocierea la aceasta a altui medicament imunosupresor. În studiile clinice, micofenolat mofetil a fost utilizat la pacienţii fără răspuns la corticoterapie sau care au prezentat o creştere a valorilor TFH pe durata perioadei de reducere a dozei de corticosteroid, care nu a răspuns la creşterea dozei de corticosteroid (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru micofenolat mofetil).

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și bilirubinei totale.

Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab. În cazul unor creșteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Este necesară precauție atunci când se ia în considerare utilizarea ipilimumab sau a ipilimumab în asociere cu nivolumab la un pacient care a avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul administrării anterioare a unei terapii imunostimulatoare pentru cancer.

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii adverse cutanate grave posibil mediate imun. Au fost observate cazuri rare de necroliză epidermică toxică (NET) (inclusiv sindromul Steven Johnson), unele cu evoluție letală. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, au fost de asemenea raportate cazuri rare de reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8).

Sindromul DRESS se manifestă sub forma unei erupţii cutanate tranzitorii cu eozinofilie, asociată cu una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: febră, limfadenopatie, edem facial şi implicare a organelor interne (hepatică, renală, pulmonară). Sindromul DRESS se poate caracteriza printr-o latenţă lungă (două până la opt săptămâni) între expunerea la medicament şi debutul bolii.

Erupţiile cutanate tranzitorii şi pruritul determinate de ipilimumab au fost predominant uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi au răspuns la tratamentul simptomatic. La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, intervalul median până la apariţia reacţiilor adverse cutanate moderate până la severe sau letale (grad 2-5) a fost de 3 săptămâni (interval 0,9-16 săptămâni) după iniţierea tratamentului. În urma aplicării recomandărilor specificate în protocol privind conduita terapeutică, rezoluţia s-a obţinut în majoritatea cazurilor (87%), cu un interval median de la debut la rezoluţie de 5 săptămâni (interval 0,6-29 săptămâni).

Conduita terapeutică în cazul erupţiilor cutanate tranzitorii şi al pruritului determinate de ipilimumab trebuie să țină cont de gradul de severitate. Pacienţii cu erupții cutanate tranzitorii uşoare până la moderate (grad 1 sau 2) pot continua tratamentul cu ipilimumab în condiţiile iniţierii tratamentului simptomatic (de exemplu, antihistaminice). În cazul erupţiilor cutanate tranzitorii uşoare până la moderate sau a pruritului ușor, care persistă timp de 1-2 săptămâni şi care nu se ameliorează în urma corticoterapiei topice, trebuie iniţiată corticoterapia orală (de exemplu, prednison 1 mg/kg o dată pe zi sau un echivalent).

Pentru pacienţii care prezintă o erupție cutanată tranzitorie severă (grad 3), doza planificată de ipilimumab trebuie întreruptă temporar. În cazul în care simptomele iniţiale se ameliorează până la stadiu uşor (grad 1) sau se obţine rezoluţia, terapia cu ipilimumab poate fi reluată (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacienţii cu erupţii cutanate tranzitorii foarte severe (grad 4) sau prurit sever (grad 3) (vezi pct. 4.2) şi trebuie să se iniţieze imediat corticoterapie sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi). După obţinerea controlului erupţiilor cutanate tranzitorii sau pruritului, iniţierea reducerii dozei de corticosteroid trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozei trebuie să se efectueze pe durata a minimum 1 lună.

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de erupţii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8). Administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întreruptă temporar în cazul erupţiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar în cazul erupţiilor cutanate tranzitorii de grad 4 administrarea trebuie oprită. În cazul erupţiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutică necesită administrarea corticoterapiei în doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

S-au observat cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit și pacientul trebuie direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea ipilimumab în asociere cu nivolumab, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii adverse neurologice mediate imun grave. În studiile clinice, a fost raportat sindromul Guillain-Barré letal. S-au raportat şi simptome similare miasteniei gravis (vezi pct. 4.8). Este posibil ca pacienţii să se prezinte cu slăbiciune musculară. Poate apărea şi neuropatie senzitivă.

Neuropatia motorie de cauză neexplicată, slăbiciunea musculară sau neuropatia senzitivă cu durată > 4 zile trebuie evaluate şi trebuie excluse cauzele non-inflamatorii cum ar fi progresia bolii, infecţiile, sindroamele metabolice şi efectele medicaţiei concomitente. În cazul pacienţilor cu neuropatie moderată (grad 2) (motorie însoţită sau nu de neuropatie senzitivă) posibil corelată cu ipilimumab, trebuie să se reţină doza planificată. Dacă simptomatologia neurologică revine la nivelul observat iniţial, pacientul poate relua administrarea ipilimumab (vezi pct. 4.2).

Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacienţii cu neuropatie senzitivă severă (grad 3 sau 4) în cazul căreia se suspectează o corelaţie cu ipilimumab (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie trataţi conform recomandărilor instituţionale privind conduita terapeutică în caz de neuropatie senzitivă şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia administrată intravenos (de exemplu, metilprednisolon 2 mg/kg/zi).

Semnele progresive de neuropatie motorie trebuie considerate mediate imun şi se va aplica conduita terapeutică corespunzătoare. Ipilimumab trebuie oprit definitiv la pacienţii cu neuropatie motorie severă (grad 3 sau 4) indiferent de cauza acesteia (vezi pct. 4.2).

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă şi de disfuncţie renală severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită sau disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv.

Ipilimumab poate determina inflamaţie la nivelul organelor sistemului endocrin, manifestată prin hipofizită, hipopituitarism, insuficienţă suprarenaliană, hipotiroidie, diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.2 și 4.8), iar pacienţii se pot prezenta cu simptome nespecifice, care ar putea fi similare altor cauze, precum metastazele cerebrale sau boli subiacente. Tabloul clinic cel mai frecvent include cefalee şi fatigabilitate. Simptomele pot include şi tulburări ale câmpului vizual, modificări comportamentale, dezechilibre electrolitice şi hipotensiune arterială. Trebuie exclusă criza suprarenaliană drept cauză a simptomelor pacientului. Experienţa clinică privind endocrinopatia asociată tratamentului cu ipilimumab este limitată.

La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, intervalul de timp până la debutul endocrinopatiei mediate imun de la moderată până la foarte severă (grad 2-4) a variat între 7 şi aproximativ 20 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Endocrinopatia mediată imun observată în studiile clinice a fost în general controlată cu terapie imunosupresoare şi terapie de substituţie hormonală.

În cazul în care există semne de criză suprarenaliană cum ar fi deshidratare severă, hipotensiune arterială sau şoc, se recomandă administrarea imediată de corticosteroizi intravenos cu acţiune mineralocorticoidă, iar pacientul trebuie evaluat pentru a se depista prezenţa sepsisului sau infecţiilor.

În cazul în care există semne de insuficienţă suprarenaliană, însă pacientul nu este în criză suprarenaliană, trebuie să fie avute în vedere investigaţii suplimentare, inclusiv evaluări de laborator şi imagistice. Evaluarea rezultatelor analizelor de laborator pentru evaluarea funcţiei endocrine poate fi efectuată înainte de iniţierea corticoterapiei. În cazul constatării unor anomalii ale investigaţiilor imagistice ale glandei pituitare sau ale analizelor de laborator ale funcţiei endocrine, se recomandă un ciclu terapeutic scurt cu corticosteroizi în doze mari (de exemplu, dexametazonă 4 mg la fiecare 6 ore sau un echivalent) pentru tratamentul inflamaţiei glandei implicate, iar doza planificată de ipilimumab trebuie întreruptă temporar (vezi pct. 4.2). În prezent, nu se cunoaşte dacă terapia cu corticosteroizi determină regresia disfuncţiei glandulare. Trebuie iniţiată şi terapia de substituţie hormonală adecvată.

Poate fi necesară terapie de substituţie hormonală pe termen lung.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu insulină, după cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu insulină. Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.

După obţinerea controlului simptomatologiei sau anomaliilor analizelor de laborator şi a îmbunătăţirii evidente a statusului general al pacientului, tratamentul cu ipilimumab poate fi reluat şi iniţierea reducerii dozei de corticosteroizi trebuie să se bazeze pe judecata clinică. Reducerea dozelor trebuie să se efectueze timp de minimum 1 lună.

În cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidie, hipertiroidie, insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară), hipofizită (inclusiv hipopituritarism), diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia semnelor și simptomelor endocrinopatiilor şi a hiperglicemiei, dar și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, durere abdominală, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

În cazul hipotiroidiei simptomatice, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. În cazul hipertiroidiei simptomatice, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu medicație antitiroidiană, după cum este necesar.

Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul hipertiroidiei sau al hipotiroidiei care pune viața în pericol.

În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar.Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul insuficienței suprarenale severe (grad 3) sau care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroizi.

În cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie hormonală, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul hipofizitei care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu insulină, după cum este necesar.

Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu insulină. Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.

În studiile clinice efectuate cu ipilimumab sau cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legată de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu ipilimumab sau cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse uşoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi trataţi cu ipilimumab sau cu ipilimumab în asociere cu nivolumab sub supraveghere atentă şi utilizarea de premedicație conform cu ghidul local pentru profilaxia reacțiilor legate de administrarea perfuziei.

Următoarele reacţii adverse suspectate a fi mediate imun au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20: uveită, eozinofilie, creşterea concentraţiei plasmatice a lipazei şi glomerulonefrită. În plus, irita, anemia hemolitică, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazei, insuficienţa multiplă de organ şi pneumonita au fost raportate la pacienţii sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg + vaccin polipeptidic tip gp100 în studiul MDX010-20.

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, dezlipire seroasă de retină și cistită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În cazul în care sunt severe (grad 3 sau 4), aceste reacţii pot necesita iniţierea imediată a corticoterapiei sistemice în doze mari şi oprirea administrării ipilimumab (vezi pct. 4.2). În cazul uveitei, iritei, dezlipirii seroase de retină sau episcleritei asociate cu ipilimumab, corticoterapia topică sub formă de picături oftalmice trebuie avută în vedere conform indicaţiilor medicale. A fost raportată pierderea tranzitorie a vederii la pacienții cu inflamații oculare asociate tratamentului cu ipilimumab.

Ulterior punerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu ipilimumab. Tratamentul cu ipilimumab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu ipilimumab, raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH) a fost observată în relație cu utilizarea de ipilimumab în monoterapie și cu utilizarea de ipilimumab în asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1 (inclusiv cu nivolumab). Se recomandă precauție în cazul în care ipilimumabul este administrat în monoterapie sau în asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1. Dacă HLH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de ipilimumab sau de ipilimumab în asociere cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1 și trebuie început tratamentul pentru HLH.

Următoarele reacții adverse mediate imun au fost raportate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu diferite doze de ipilimumab în asociere cu nivolumab în studiile clinice pentru multiple tipuri de tumori: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrom miastenic, meningită aseptică, encefalită, gastrită, sarcoidoză, duodenită, miozită, miocardită, rabdomioliză și mielită. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, dezlipire seroasă de retină și cistită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 și 4.8). A fost raportată pierderea tranzitorie a vederii la pacienții cu inflamații oculare asociate tratamentului cu ipilimumab.

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. După ameliorare, se poate relua administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

Au fost raportate cazuri de miotoxicitate (miozită, miocardită și rabdomioliză), unele cu evoluție letală, la tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab. Dacă pacientul prezintă semne și simptome de miotoxicitate, trebuie efectuată o monitorizare atentă și pacientul trebuie direcționat fără întârziere către un medic specialist pentru evaluare și tratament. În funcție de severitatea miotoxicității, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit (vezi pct. 4.2) și trebuie instituit un tratament adecvat.

Diagnosticul miocarditei necesită un grad înalt de suspiciune. Pacienții cu simptome cardiace sau cardio-pulmonare trebuie evaluați pentru posibila apariție a miocarditei. În cazul în care se suspectează miocardita, trebuie iniţiată imediat o doză mare de steroizi (prednison 1-2 mg/kg/zi sau metilprednisolon 1-2 mg/kg/zi) și trebuie efectuat cu promptitudine un consult cardiologic cu teste de diagnostic în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. După stabilirea unui diagnostic de miocardită, tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC şi pacienţii cu metastaze cerebrale active nu au fost incluşi în studiul MDX010-20 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu melanom ocular nu au fost incluși în studiul clinic CA184-169. Cu toate acestea, pacienții cu metastaze cerebrale au fost incluși în acest studiu dacă nu au prezentat simptome neurologice ale leziunilor cerebrale metastatice și dacă nu au necesitat sau nu au primit terapie sistemică cu corticosteroizi timp de 10 zile înainte de începerea tratamentului cu ipilimumab (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu melanom ocular, metastaze cerebrale active şi care au primit terapie anterioară cu ipilimumab nu au fost incluşi în studiul CA184070 efectuat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu melanom ocular, metastaze cerebrale active şi care au primit terapie anterioară cu terapie ţintită anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 sau anti-CD137 nu au fost incluşi în studiul CA184178 efectuat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau afecțiune autoimună şi pacienţii cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice cu ipilimumab în asociere cu nivolumab. Pacienții cu melanom ocular/uveal au fost excluși din studiile clinice pe melanom. În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a SFP pentru asocierea ipilimumab cu nivolumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1. Îmbunătăţirea SG a fost similară între braţul tratat cu ipilimumab în asociere cu nivolumab şi cel tratat cu nivolumab în monoterapie la pacienţii cu nivel înalt de expresie a PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Înainte de iniţierea tratamentului asociat, medicii sunt sfătuiţi să evalueze cu atenție caracteristicile individuale ale pacientului şi ale tumorii, luând în considerare beneficiile observate și toxicitatea terapiei asociate comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului ipilimumab în asociere cu nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu afecțiune care progresează rapid (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu ipilimumab în asociere cu nivolumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstițială simptomatică, afecțiuni medicale care necesită imunosupresie sistemică, metastaze cerebrale active (netratate), care au primit tratament sistemic anterior pentru boală avansată sau care au avut mutații sensibilizante EGFR sau translocații

ALK au fost excluşi din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al NSCLC (vezi pct. 4.5 și 5.1).

La pacienții vârstnici (≥ 75 ani) sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie trebuie utilizat cu precauție după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al MPM (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, ipilimumab în asociere cu nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În cadrul studiului pentru tratamentul de primă linie al OSCC, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 4 luni în cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu chimioterapia. Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă (vezi pct. 5.1).

Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, cei cu transplant hepatic anterior, boală hepatică clasa Child-Pugh C, antecedente de metastaze cerebrale coexistente, antecedente de encefalopatie hepatică (în decurs de 12 luni înainte de randomizare), ascită semnificativă din punct de vedere clinic, infecție cu HIV sau infecție concomitentă activă cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) sau cu VHB și virusul hepatitei D (VHD), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru HCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). La pacienții cu HCC având clasa Child-Pugh B sunt disponibile date limitate. În absența datelor, ipilimumab în asociere cu nivolumab, urmat de nivolumab, trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În cazul HCC, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 6 luni în cazul tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu terapia cu lenvatinib sau sorafenib. Un risc crescut de deces poate fi asociat cu factori de prognostic mai rezervat. Medicii trebuie să ia în considerare acest risc înainte de a iniția tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat.

Pacienţii cu antecedente de boli autoimune (altele decât vitiligo şi cu deficite endocrine adecvat controlate, precum hipotiroidia), inclusiv cei care necesită terapie imunosupresoare sistemică pentru bolile autoimune active preexistente sau pentru menţinerea grefei în transplantul de organ, nu au fost evaluaţi în studiile clinice. Ipilimumab este un stimulator al limfocitelor T care mediază răspunsul imun (vezi pct. 5.1) şi poate interfera cu terapia imunosupresoare, ducând la exacerbarea afecţiunii subiacente sau la creşterea riscului de rejet al grefei. Administrarea ipilimumab trebuie evitată la pacienţii cu boli autoimune active severe în care activarea imună suplimentară se asociază cu potenţial iminent de a pune viaţa în pericol. La alţi pacienţi cu antecedente de boli autoimune, ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie, după evaluarea atentă a raportului potenţial risc-beneficiu pentru fiecare pacient în parte.

Acest medicament conține 23 mg sodiu pe flacon de 10 ml și, respectiv, 92 mg sodiu pe flacon de 40 ml, echivalent cu 1,15% și 4,60% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Într-un studiu de fază 1, s-au raportat creşteri asimptomatice, de grad 3, ale valorilor seritransaminazelor (ALT/AST > 5 x LSVN) şi bilirubinei (bilirubina totală > 3 x LSVN) la administrarea concomitentă de ipilimumab (3 mg/kg) şi vemurafenib (960 mg de două ori pe zi sau 720 mg de două ori pe zi). Pe baza acestor date preliminare, administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib nu este recomandată.

Administrare secvențială cu vemurafenib

În cadrul unui studiu clinic de fază 2, tratamentul secvențial cu vemurafenib urmat de ipilimumab 10 mg/kg la pacienții cu melanom metastazat, cu mutație BRAF, a arătat o incidență mai mare a reacțiilor adverse la nivelul pielii cu grad 3+, decât cu ipilimumab în monoterapie. Se recomandă precauție atunci când ipilimumab este administrat în urma vemurafenibului.

Sunt disponibile date limitate privind siguranţa, dar nu şi siguranţa pe termen lung, a utilizării ipilimumab la adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste.

Este disponibil doar un volum limitat de date pentru copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Prin urmare, ipilimumab nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani.

Înainte de a iniţia tratamentul cu ipilimumab în monoterapie la adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste, este recomandat ca medicii să evalueze atent fiecare pacient, luând în considerare datele limitate disponibile, beneficiile observate şi efectele toxice ale ipilimumab administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Ipilimumab este un anticorp monoclonal uman nemetabolizat pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) sau a altor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Un studiu, la adulți, privind interacţiunile medicamentoase ale ipilimumab administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie (dacarbazină sau paclitaxel/carboplatină) a fost realizat pentru evaluarea interacţiunilor cu izoenzimele CYP (în special CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 şi CYP3A4) la pacienţi cu melanom în stadiu avansat netrataţi anterior. Nu au fost observate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între ipilimumab şi paclitaxel/carboplatină, dacarbazină sau metabolitul său, 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC).

Administrarea corticoterapiei sistemice înainte de iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evitată din cauza potenţialului de interacţiune cu activitatea şi eficacitatea farmacodinamică a acestuia din urmă.

Cu toate acestea, corticoterapia sistemică sau terapia cu alte imunosupresoare poate fi utilizată după iniţierea ipilimumab pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Utilizarea corticoterapiei sistemice după iniţierea terapiei cu ipilimumab nu pare să diminueze eficacitatea ipilimumab.

Se ştie că administrarea anticoagulantelor creşte riscul de hemoragie digestivă. Deoarece hemoragia digestivă este o reacţie adversă asociată terapiei cu ipilimumab (vezi pct. 4.8), pacienţii care necesită terapie anticoagulantă concomitentă trebuie monitorizaţi cu stricteţe.

Nu există date privind utilizarea ipilimumab la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). IgG1 umană traversează bariera placentară. Nu se cunoaşte riscul potenţial al tratamentului asupra dezvoltării fetale. YERVOY nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazurilor în care beneficiile clinice depăşesc riscul potenţial.

S-a demonstrat că ipilimumab este prezent în concentraţii foarte mici în laptele maimuţelor cynomolgus tratate în timpul gestaţiei. Nu se cunoaşte dacă ipilimumab se excretă în laptele uman.

Excreţia IgG în laptele uman este în general limitată şi IgG au o biodisponibilitate orală redusă. Nu se aşteaptă expunere sistemică semnificativă a sugarului şi nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Cu toate acestea, din cauza potenţialului de a determina reacţii adverse la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a opri alăptarea, fie de a opri tratamentul cu

YERVOY având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua efectul ipilimumab asupra fertilităţii. Astfel, nu se cunoaşte efectul ipilimumab asupra fertilităţii la femei şi bărbaţi.

YERVOY are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza reacţiilor adverse potenţiale cum ar fi fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până au certitudinea că ipilimumab nu are un impact nociv.

Ipilimumab a fost administrat la aproximativ 10 000 pacienţi într-un program clinic care a evaluat utilizarea acestuia cu doze şi tipuri tumorale diferite. Cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel, datele prezentate mai jos redau expunerea la ipilimumab în doză de 3 mg/kg folosită în studiile clinice la pacienţi cu melanom. În studiul de fază 3 MDX010-20, (vezi pct. 5.1), pacienţilor li s-a administrat un număr median de 4 doze (interval 1-4).

Ipilimumab este cel mai frecvent asociat cu reacţii adverse care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive. Majoritatea acestora, inclusiv reacţiile severe, au ajuns la rezoluție după iniţierea terapiei medicamentoase adecvate sau după oprirea administrării ipilimumab (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun).

La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 10% dintre pacienţi) au fost diaree, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, fatigabilitate, greaţă, vărsături, scăderea apetitului alimentar şi durere abdominală.

Majoritatea au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). Terapia cu ipilimumab a fost oprită din cauza reacţiilor adverse la 10% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu melanom în stadiu avansat aflaţi sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în studiile clinice (n = 767) și cele colectate din supravegherea după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 6.

Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Ratele reacţiilor adverse mediate imun la pacienţii HLA-A2*0201 pozitivi trataţi cu ipilimumab în studiul MDX010-20 au fost similare celor observate în programul clinic general.

Profilul de siguranţă al ipilimumab 3 mg/kg la pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, stabilit pe baza datelor colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 (N = 75; trataţi), la pacienţii netrataţi anterior din două studii observaţionale retrospective (N = 273 şi N = 157), și în CA184-169 (N = 362) a fost similar celui stabilit la pacienţii cu melanom în stadiu avansat trataţi anterior.

Datele privind siguranța pentru pacienții cu melanom nerezecabil sau metastazat, tratați cu ipilimumab (3 mg/kg, cu o perioadă minimă de monitorizare de 3 ani) și înrolați în studiul observațional, multi-național, prospectiv, CA184143 (N = 1151), au fost similare cu cele raportate în studiile clinice cu ipilimumab la pacienți cu melanom în stadiu avansat.

Tabelul 6: Reacţii adverse observate la pacienţii cu melanom în stadiu avansat la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kga

Frecvente sepsisb, infecții ale tractului urinar, infecții ale tractului respirator

Mai puțin șoc septicb, pneumonie frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente durere tumorală

Mai puţin sindrom paraneoplazic frecvente

Frecvente anemie, limfopenie, trombocitopenie, neutropenie

Mai puțin anemie hemoliticăb, eozinofilie frecvente

Cu frecvență limfohistiocitoză hemofagocitarăe necunoscută

Mai puţin hipersensibilitate frecvente

Foarte rare reacţie anafilactică

Cu frecvență rejetul transplantului de organ solide necunoscută

Frecvente hipopituitarism (inclusiv hipofizită)c, hipotiroidiec

Mai puţin insuficienţă suprarenalăc, insuficienţă corticosuprarenală secundarăd, hipertiroidiec, frecvente hipogonadism

Rare tiroidită autoimunăd, tiroidităd

Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar

Frecvente deshidratare, hipopotasemie, scădere în greutate, hiponatremie

Mai puțin alcaloză, hipofosfatemie, sindrom de liză tumorală, hipocalcemied frecvente

Rare diabet zaharat de tip 1 (inclusiv cetoacidoză diabetică)h

Frecvente stare de confuzie, depresie

Mai puțin modificarea stării mentale, scădere a libidoului frecvente

Frecvente neuropatie senzitivă periferică, amețeli, cefalee, letargie, neuropatie craniană, edem cerebral, neuropatie periferică

Mai puțin sindrom Guillain-Barréb,c, meningită (aseptică), neuropatie centrală autoimună frecvente (encefalită)d, sincopă, ataxie, tremor, mioclonie, disartrie

Rare miastenia gravisd

Cu frecvență mielită necunoscută

Frecvente vedere înceţoşată, durere oculară

Mai puţin uveităc, hemoragie în corpul vitros, irităc, edem oculard, blefarităd, reducerea acuităţii frecvente vizuale, senzaţie de corp străin la nivel ocular, conjunctivită

Rare sindrom Vogt-Koyanagi-Haradae, dezlipire seroasă de retină

Frecvente aritmii, fibrilaţie atrială

Frecvente hipotensiune arterială, eritem facial tranzitor, bufeuri

Mai puţin vasculită, angiopatieb, ischemie periferică, hipotensiune arterială ortostatică frecvente

Rare arterită temporalăd

Frecvente dispnee, tuse, rinită alergică

Mai puțin insuficiență respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acutăb, infiltrat pulmonar, edem frecvente pulmonar, pneumonită

Foarte frecvente diareec, vărsături, greață, constipație, durere abdominală

Frecvente hemoragie gastrointestinală, colităb,c, boală de reflux gastroesofagian, inflamație a mucoaselord, gastroenterită, stomatită

Mai puțin perforație gastrointestinalăb,c, perforație la nivelul intestinului grosb,c, perforație frecvente intestinalăb,c, peritonităb, diverticulită, pancreatită, enterocolită, ulcer gastric, ulcerații la nivelul intestinului gros, esofagită, ileusd, proctităd

Rare insuficiență pancreatică exocrină; boală celiacă

Frecvente anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin insuficienţă hepaticăb,c, hepatită, hepatomegalie, icter frecvente

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriic, pruritc

Frecvente dermatită, eritem, vitiligo, urticarie, eczemăd, alopecie, transpiraţii nocturne, xerodermie

Mai puţin necroliză epidermică toxicăb,c, vasculită leucocitoclastică, descuamare a pielii, modificări frecvente ale culorii păruluid

Rare eritem polimorfd, psoriazisd, reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)d

Cu frecvență pemfigoid necunoscută

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăf

Frecvente artralgie, mialgie, spasm muscular, artrită

Mai puțin polimialgie reumatică, miozităd, slăbiciune muscularăd frecvente

Rare polimiozităd

Frecvente insuficiență renalăb

Mai puțin glomerulonefrităc, nefrită autoimunăd, acidoză tubulară renală, hematuried, cistită frecvente non-infecțioasăg, proteinuried

Mai puţin amenoree frecvente

Foarte frecvente fatigabilitate, reacții la locul administrării perfuziei, febră, edem, durere

Frecvente frisoane, astenie, afecțiune asemănătoare gripeid

Mai puţin insuficienţă multiplă de organb,c, sindrom de răspuns inflamator sistemicd, reacţie legată de frecvente administrarea perfuziei

Frecvente creșterea concentrației plasmatice a alanin aminotransferazeic, creșterea concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazeic, creșterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcalined, creșterea concentrației bilirubinei sanguine, creșterea concentrației plasmatice a lipazeic,

Mai puțin creșterea concentrației plasmatice a gama-glutamiltransferazeid, creșterea concentrației frecvente creatininei sanguine, creșterea concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană, reducerea concentrației plasmatice de cortizol, reducerea concentrației plasmatice de corticotropină, creșterea concentrației plasmatice a amilazeic, anticorpi antinucleari pozitivid, reducerea concentrației plasmatice de testosteron

Rare reducerea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidianăd, reducerea concentraţiei plasmatice a tiroxineid, concentraţii plasmatice anormale de prolactinăd

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 6 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de ipilimumab, ci pot să includă contribuții ale afecțiunii de fond. a Frecvenţele au la bază datele colectate din 9 studii clinice care au cercetat ipilimumab în doză de 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului. b Inclusiv cu evoluție letală. c Informaţii suplimentare privind aceste reacţii adverse cu potenţial inflamator sunt oferite în 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” şi la pct. 4.4. Datele prezentate la aceste puncte redau în principal experienţa provenită dintr-un studiu de fază 3, MDX010-20.

d Pentru stabilirea frecvenţei, au fost incluse date din afara celor 9 studii clinice finalizate la pacienţi cu melanom. e Eveniment apărut după punerea pe piață (vezi, de asemenea, pct. 4.4). f Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.

g A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață. h Diabet zaharat de tip 1 care poate fi asociat cu cetoacidoză diabetică.

Reacţii adverse suplimentare care nu sunt prezentate în Tabelul 6 au fost raportate la pacienţii la care s-au administrat alte doze (fie < sau > 3 mg/kg) de ipilimumab în studiile clinice la pacienţi cu melanom. Aceste reacţii suplimentare au prezentat o frecvenţă < 1% cu excepţia cazurilor în care se specifică altfel: meningism, miocardită, revărsat pericardic, cardiomiopatie, hepatită autoimună, eritem nodos, pancreatită autoimună, hiperpituitarism, hipoparatiroidie, peritonită infecţioasă, episclerită, sclerită, fenomen Raynaud, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, sindrom de eliberare de citokine, sarcoidoză, reducerea concentraţiei plasmatice a gonadotropinei, leucopenie, policitemie, limfocitoză, miozită oculară şi hipoacuzie neurosenzorială.

Profilul general de siguranță al ipilimumab 3 mg/kg în studiul clinic CA184-169 (N = 362) a fost în concordanță cu cel stabilit pentru ipilimumab la pacienții tratați pentru melanom în stadiu avansat.

Ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie) (vezi pct. 4.2)

Atunci când ipilimumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul celorlalte medicamente înainte de inițierea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind profilul de siguranță al altor medicamente utilizate în asociere cu ipilimumab, vă rugăm consultați RCP-ul aferent.

În setul de date cumulat provenit din administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie) pentru multiple tipuri de tumori (n = 2626), perioada minimă de monitorizare variind între 6 și 47 luni, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (47%), diareea (35%), erupțiile cutanate tranzitorii (37%), greața (27%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (26%), febra (23%), scăderea apetitului alimentar (22%), tusea (21%), durerea abdominală (18%), vărsăturile (18%), constipația (18%), artralgia (18%), dispneea (17%), hipotiroidia (16%), cefaleea (15%), infecțiile tractului respirator superior (13%), edemul (13%) și amețelile (10%). Incidența reacțiilor adverse de grad 3-5 a fost de 66% pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), 1,0% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu. În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru melanom, s-au raportat fatigabilitate (62%), erupții cutanate tranzitorii (57%), diaree (52%), greață (42%), prurit (40%), febră (36%) și cefalee (26%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie). În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 360 mg și chimioterapie pentru NSCLC, s-au raportat anemie (32%) și neutropenie (15%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie).

b. Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie) (n = 2626) și cele raportate după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 7. Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 7: Reacții adverse pentru ipilimumab în asociere cu alte medicamente În asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie)

Foarte infecţii ale tractului respirator superior frecvente

Frecvente pneumonie, bronșită, conjunctivită

Rare meningită aseptică

Foarte anemieb,i, trombocitopenieb, leucopenieb, limfopenieb, neutropenieb frecvente

Frecvente eozinofilie

Mai puțin neutropenie febrilă frecvente

Cu frecvență limfohistiocitoză hemofagocitară necunoscută

Frecvente reacție legată de administrarea perfuziei (inclusiv sindromul de eliberare de citokine), hipersensibilitate

Rare sarcoidoză

Cu frecvență rejetul transplantului de organ solidf necunoscută

Foarte hipotiroidie frecvente

Frecvente hipertiroidie, tiroidită, insuficiență suprarenală, hipofizită, hipopituitarism, diabet zaharat

Mai puțin cetoacidoză diabetică frecvente

Rare hipoparatiroidie

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte scădere a apetitului alimentar, hiperglicemieb, hipoglicemieb frecvente

Frecvente deshidratare, hipoalbuminemie, hipofosfatemie, scădere în greutate

Mai puțin acidoză metabolică frecvente

Cu frecvență sindrom de liză tumoralăg necunoscută În asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie)

Foarte cefalee frecvente

Frecvente amețeli, neuropatie periferică

Mai puţin polineuropatie, paralizia nervului peronier, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor frecvente facial și abducens), encefalită, miastenia gravis

Rare sindrom Guillain-Barré, nevrită, mielită (inclusiv mielită transversă)

Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie

Mai puțin uveită, episclerită frecvente

Rare sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, dezlipire seroasă de retină

Frecvente tahicardie, fibrilație atrială

Mai puțin miocardităa, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară)a, bradicardie frecvente

Cu frecvență afecțiuni pericardiceh necunoscută

Frecvente hipertensiune arterială

Foarte tuse, dispnee frecvente

Frecvente pneumonităa, embolie pulmonarăa, revărsat pleural

Foarte diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală, constipație frecvente

Frecvente colităa, pancreatită, stomatită, gastrită, xerostomie

Mai puțin duodenită frecvente

Rare perforație intestinalăa, insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă

Frecvente hepatită

Foarte erupții cutanate tranzitoriic, prurit frecvente

Frecvente alopecie, vitiligo, urticarie, xerodermie, eritem

Mai puțin sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, psoriazis, alte afecțiuni lichenoidej frecvente

Rare necroliză epidermică toxicăa,d, lichen scleros

Foarte durere musculo-scheleticăe, artralgie frecvente

Frecvente spasme musculare, slăbiciune musculară, artrită

Mai puțin polimialgie reumatică, miopatie, miozită (inclusiv polimiozită)a frecvente

Rare spondiloartropatie, sindrom Sjogren, rabdomiolizăa În asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie)

Frecvente insuficiență renală (inclusiv leziuni renale acute)a

Mai puțin nefrită tubulointerstițială, nefrită frecvente

Rare cistită non-infecțioasă

Foarte fatigabilitate, febră, edem (inclusiv edem periferic) frecvente

Frecvente durere toracică, durere, frisoane

Foarte creștere a valorii fosfatazei alcalineb, creștere a valorii serice a ASTb, creștere a valorii serice a frecvente ALTb, creștere a valorii bilirubinei totaleb, creștere a valorii creatinineib, creștere a valorii amilazeib, creștere a valorii lipazeib, hiponatremieb, hiperpotasemieb, hipopotasemieb, hipercalcemieb, hipocalcemieb

Frecvente hipernatremieb, hipermagneziemieb, creștere a valorii hormonului de stimulare tiroidiană, creștere a valorii gamma-glutamiltransferazei

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 7 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de ipilimumab în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, ci pot să includă contribuții ale afecțiunii de fond sau ale medicamentelor utilizate în asociere. a Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare. b Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.

c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate papuloscuamoase, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate generalizate, erupții cutanate exfoliative, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase, erupții nodulare și pemfigoid.

d Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul întregului program.

e Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităților și durerea la nivelul coloanei vertebrale.

f Eveniment după punerea pe piață (vezi, de asemenea, pct. 4.4). g A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață. h Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă și sindrom Dressler. i Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de globule roșii din sânge. j Afecțiunile lichenoide reprezintă un termen compus care include keratoză lichenoidă și lichen plan.

Cu excepţia cazurilor în care se indică altfel, datele referitoare la monoterapia cu ipilimumab provin de la pacienţii care au primit fie ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie (n = 131) sau ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100 (n = 380) într-un studiu de fază 3 la pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) (MDX010-20, vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu ipilimumab în asociere este asociat cu reacții adverse mediate imun. În urma terapiei medicale adecvate, reacțiile adverse mediate imun au ajuns la rezoluție în majoritatea cazurilor.

Oprirea definitivă a tratamentului a fost în general necesară la un procent mai mare de pacienți tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu nivolumab în monoterapie.

Tabelul 8 prezintă procentul de pacienți cu reacții adverse mediate imun pentru care a fost necesară oprirea definitivă a tratamentului. În plus, pentru pacienții care au prezentat un eveniment, Tabelul 8 prezintă procentul de pacienți pentru care a fost necesară corticoterapia în doze mari (echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic). Recomandările privind conduita terapeutică pentru aceste reacţii adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Tabelul 8: Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului sau care au necesitat corticoterapie în doze mari Ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie) %

Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului

Pneumonită 2,1

Colită 6

Hepatită 5

Nefrită și disfuncție renală 1,1

Endocrinopatii 2,2

Reacții cutanate 1,0

Hipersensibilitate/Reacție 0,3 legată de administrarea perfuziei

Reacții adverse mediate imun care au necesitat corticoterapie în doze maria,b

Pneumonită 59

Colită 32

Hepatită 39

Nefrită și disfuncție renală 27

Endocrinopatii 18

Reacții cutanate 8

Hipersensibilitate/Reacție 18 legată de administrarea perfuziei a echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic b frecvența se bazează pe numărul de pacienți care au prezentat reacția adversă mediată imun

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii gastrointestinale mediate imun grave. Decese determinate de perforaţia gastrointestinală au fost raportate la < 1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100.

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, diareea şi colita de orice grad de severitate au fost raportate cu o frecvenţă de 27% şi, respectiv, 8%. Frecvenţa, atât pentru diareea severă (grad 3 sau 4), cât şi pentru colita severă (grad 3 sau 4), a fost de 5%. Intervalul median până la apariţia reacţiilor gastrointestinale mediate imun severe sau letale (grad 3-5) a fost de 8 săptămâni (interval 5-13 săptămâni) de la momentul iniţierii tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia (definită ca ameliorarea până la grad uşor [grad 1] sau mai redus sau până la gradul iniţial de severitate) s-a obținut în majoritatea cazurilor (90%), cu un interval median de la debut până la obținerea rezoluţiei de 4 săptămâni (interval 0,6-22 săptămâni). În studiile clinice, colita mediată imun a fost asociată cu apariţia semnelor de inflamaţie a mucoaselor, cu sau fără ulceraţii, şi infiltrat inflamator compus din limfocite şi neutrofile.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența diareei sau colitei a fost de 26,0% (682/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 8,1% (212/2626), 6,4% (167/2626) și, respectiv, 0,2% (4/2626) dintre pacienți. Doi pacienți (< 0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-48,9). Rezoluția s-a obținut la 618 pacienți (91%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 2,9 săptămâni (interval: 0,1-170,0+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru melanom, incidența diareei sau colitei a fost de 46,7%, incluzând cazuri de grad 2 (13,6%), grad 3 (15,8%) și grad 4 (0,4%).

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstițiale, a fost de 6,0% (157/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 3,0% (78/2626), 1,0% (27/2626) și, respectiv, 0,3% (8/2626) dintre pacienți. Patru pacienți (0,2%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,7 luni (interval: 0,1-56,8). Rezoluția s-a obținut la 129 pacienți (82,2%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1+-149,3+).

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate mediată imun gravă. Insuficienţa hepatică letală a fost raportată la < 1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie.

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de AST şi ALT de orice grad de severitate au fost raportate la 1% şi, respectiv, 2% dintre pacienţi. Nu s-au raportat creşteri severe (grad 3 sau 4) ale AST sau ALT.

Intervalul de timp până la apariţia hepatotoxicităţii mediate imun moderată până la severă sau letală (grad 2-5) a variat între 3 și 9 săptămâni de la momentul iniţierii tratamentului. În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, intervalul de timp până la rezoluţie a variat între 0,7 şi 2 săptămâni. În studiile clinice, biopsiile hepatice efectuate la pacienţi care au prezentat hepatotoxicitate mediată imun au demonstrat semne de inflamaţie acută (neutrofile, limfocite şi macrofage).

La pacienţii trataţi cu ipilimumab în doză mai mare decât cea recomandată în asociere cu dacarbazină, hepatotoxicitatea mediată imun a apărut mai frecvent decât la pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 21,2% (556/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 5,0% (132/2626), 8,3% (218/2626) și, respectiv, 1,3% (34/2626) dintre pacienți. Șapte pacienți (0,3%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 1,5 luni (interval: 0,0-36,6). Rezoluția s-a obținut la 482 pacienți (87,0%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 5,9 săptămâni (interval: 0,1-175,9+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru melanom, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 30,1%, incluzând cazuri de grad 2 (6,9%), grad 3 (15,8%) și grad 4 (1,8%). În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru HCC, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 34,3%, incluzând cazuri de grad 2 (8,4%), grad 3 (14,2%) și grad 4 (2,7%).

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii adverse cutanate grave posibil mediate imun.

Necroliza epidermică toxică letală (incluzând SSJ) a fost raportată la < 1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab în asociere cu gp100 (vezi pct. 5.1). Rareori a fost raportată reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) la ipilimumab în studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă. Au fost raportate cazuri de incidente de pemfigoid în timpul utilizării după punerea pe piață.

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, erupţiile cutanate tranzitorii şi pruritul de orice grad de severitate au fost raportate fiecare la 26% dintre pacienţi. Erupţiile cutanate tranzitorii şi pruritul induse de ipilimumab au fost predominant uşoare (grad 1) sau moderate (grad 2) şi au răspuns la tratamentul simptomatic. Intervalul median până la apariţia reacţiilor adverse cutanate moderate până la severe sau letale (grad 2-5) a fost de 3 săptămâni de la momentul iniţierii tratamentului (interval 0,9-16 săptămâni). În urma aplicării recomandărilor privind conduita terapeutică specificate în protocol, rezoluţia s-a obţinut în majoritatea cazurilor (87%), intervalul median de la debut până la obținerea rezoluţiei fiind de 5 săptămâni (interval: 0,6-29 săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 46,1% (1210/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 14,3% (375/2626), 4,6% (120/2626) și, respectiv, 0,1% (3/2626) dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 0,7 luni (interval: 0,0-33,8). Rezoluția s-a obținut la 843 pacienți (70%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 12,1 săptămâni (interval: 0,1-268,7+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru melanom, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 65,2%, incluzând cazuri de grad 2 (20,3%) și grad 3 (7,8%).

Tratamentul cu ipilimumab este asociat cu reacţii neurologice mediate imun grave. Sindromul

Guillain-Barré letal a fost raportat la < 1% dintre pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu gp100. Au fost raportate de asemenea simptome similare miasteniei gravis la < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze mai mari de ipilimumab în studiile clinice.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența nefritei sau disfuncției renale a fost de 5,4% (141/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,0% (52/2626), 0,8% (21/2626) și, respectiv, 0,4% (11/2626) dintre pacienți. Doi pacienți (< 0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,0-34,8). Rezoluția s-a obținut la 110 pacienți (78,0%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 5,9 săptămâni (interval: 0,1-172,1+).

În grupul tratat cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, hipopituitarismul de orice grad de severitate a fost raportat la 4% dintre pacienţi. Insuficienţa suprarenală, hipertiroidia şi hipotiroidia de orice grad de severitate au fost raportate fiecare la 2% dintre pacienţi. Hipopituitarismul sever (grad 3 sau 4) a fost raportat la 3% dintre pacienţi. Intervalul de timp până la apariţia endocrinopatiei mediate imun de la moderată până la foarte severă (grad 2-4) a variat între 7 și aproximativ 20 săptămâni de la momentul iniţierii tratamentului. Endocrinopatia mediată imun observată în studiile clinice a fost în general controlată prin terapie de substituţie hormonală.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența tulburărilor tiroidiene a fost de 23,2% (608/2626). Tulburări tiroidiene de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 12,7% (333/2626) și, respectiv, 1,0% (27/2626) dintre pacienți. Hipofizita de grad 2 și grad 3 (inclusiv hipofizită limfocitară) a survenit la 1,9% (49/2626) și, respectiv, 1,5% (40/2626) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 și grad 3 a survenit la 0,6% (16/2626) și, respectiv, 0,5% (13/2626) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2, grad 3 și grad 4 (inclusiv insuficiență corticosuprarenală secundară, insuficiență corticosuprarenală acută, scăderea concentrațiilor plasmatice de corticotropină și insuficiență suprarenală mediată imun) a survenit la 2,7% (72/2626), 1,6% (43/2626) și, respectiv, 0,2% (4/2626) dintre pacienți. Diabetul zaharat de grad 1, grad 2, grad 3 și grad 4 (inclusiv diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică) a survenit la < 0,1% (1/2626), 0,3% (8/2626), 0,3% (7/2626) și, respectiv, 0,2% (6/2626) dintre pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 2,1 luni (interval: 0,0-28,1). Rezoluția s-a obținut la 297 pacienți (40,0%). Intervalul de timp până la obținerea rezoluției a variat între 0,3 și 257,1+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,5% (118/2626).

Cazuri de grad 1, grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,9% (49/2626), 2,4% (62/2626), 0,2% (6/2626) și, respectiv, < 0,1% (1/2626) dintre pacienți. În rândul pacienților cu MPM cărora li s-a administrat ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 12%.

Mai puţin de 2% dintre pacienţii cu melanom în stadiu avansat sub tratament cu ipilimumab în studiile clinice de fază 2 şi 3 au dezvoltat anticorpi anti-ipilimumab. Niciunul nu a prezentat reacție de hipersensibilitate sau reacții anafilactice legate de perfuzie sau peri-infuzie. Nu s-au detectat anticorpi neutralizanţi anti-ipilimumab. În general, nu s-a observat nicio asociere clară între apariţia de anticorpi şi reacţiile adverse.

În rândul pacienţilor tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a variat între 6,3 și 13,7%. Anticorpii neutralizanți anti-ipilimumab au variat între 0 și 0,4%. În rândul pacienţilor tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a fost de 7,5%, iar a anticorpilor neutralizanți anti-ipilimumab a fost de 1,6%. În rândul pacienților care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 26% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 24,9% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni, de 37,8% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni și de 33,8% pentru tratamentul cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie. Incidența anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab a fost de 0,8% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 1,5% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni, de 4,6% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni și de 2,6% pentru tratamentul cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie.

În cazul administrării în asociere cu nivolumab, clearance-ul (Cl) ipilimumab a rămas neschimbat în prezența anticorpilor anti-ipilimumab și nu au existat dovezi de modificare a profilului de toxicitate.

La pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab (cu sau fără chimioterapie), procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 4,8% pentru anemie, 1,8% pentru trombocitopenie, 2,2% pentru leucopenie, 6,9% pentru limfopenie, 3,3% pentru neutropenie, 2,7% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 9,8% pentru creșterea valorii serice a AST, 9,3% pentru creșterea valorii serice a ALT, 2,3% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 1,8% pentru creșterea valorii creatininei, 1,4% pentru hipoalbuminemie, 7,1% pentru hiperglicemie, 0,7% pentru hipoglicemie, 7,8% pentru creșterea valorii amilazei, 16,3% pentru creșterea valorii lipazei, 0,8% pentru hipocalcemie, 0,2% pentru hipernatremie, 0,8% pentru hipercalcemie, 2,0% pentru hiperpotasemie, 0,8% pentru hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 3,0% pentru hipopotasemie și 8,7% pentru hiponatremie.

În rândul pacienților cărora li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg pentru melanom, un procent mai mare de pacienți a prezentat o agravare față de momentul inițial a creșterii valorii serice a ALT până la anomalii de grad 3 sau 4 (15,3%).

Nu au fost raportate reacţii adverse noi asociate cu medicamentul la adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste.

În studiul CA184070 nu au fost raportate reacții adverse mediate imun (RAmi) de grad ≥ 3 pentru singurul pacient cu vârsta de 12 ani și peste care a fost tratat cu ipilimumab 3 mg/kg. Doi (25,0%) din 8 pacienţi trataţi cu doze de 5 mg/kg şi 1 (11,1%) din 9 pacienţi trataţi cu doze de 10 mg/kg au raportat evenimente de grad 3-4. Niciunul dintre evenimente nu a fost letal. Tipurile de RAmi au fost concordante cu cele observate la adulți, cel mai frecvent raportate RAmi la nivelul tuturor grupurilor fiind din categoriile evenimentelor gastrointestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] și 44,4% [10 mg/kg]), ale funcției hepatice (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) și la nivel cutanat (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). În acest studiu nu s-au înregistrat RAmi noi sau neaşteptate. Nu s-au remarcat diferenţe între spectrele RAmi raportate la adulţi şi cele raportate la copii şi adolescenţi.

În studiul CA184178 nu au fost observate RAmi noi sau neaşteptate, iar RAmi observate au fost similare ca frecvenţă, intensitate şi localizare la nivelul organelor cu cele raportate în studiile derulate la adulţi. Doi pacienţi din grupul tratat cu doze de 10 mg/kg au manifestat în timpul studiului RAmi de natură endocrină constând în hiperglicemie de grad 1 şi, respectiv, grad 3. Nu au mai fost raportate alte anomalii endocrine.

În Tabelul 9 este prezentat rezumatul evenimentelor adverse raportate la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, precum și la adulți.

Tabelul 9: Rezumatul evenimentelor adverse după administrarea a până la patru doze de 3, 5 şi 10 mg/kg, toţi pacienţii trataţi Numărul de pacienţi (%)

Vârsta ≥ 12 până la 21 ani Vârsta de 12 până la Adulţi < 18 ani

Tumori solide de tipul melanomului sau de alt tip decât Melanom în stadiu Melanom în stadiu melanomul, în stadiu avansat avansat avansat

CA184004/ CA184004/022 007/008/022

CA184070 CA184178 cumulate cumulate 3 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg n = 1 n = 8 n = 9 n = 4 n = 8 n = 111 n = 325

Totalitatea deceselor, n (%) 1 (100,0) 4 (50,0) 2 (22,2) 2 (50,0) 3 (37,5) 26 (23,4) 71 (21,8)

Decese asociate cu tratamentul, n (%) 0 0 0 0 0 2 (1,8) 6 (1,8)

EAG, n (%) 1 (100,0) 7 ( 87,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 6 (75,0) 50 (45,0) 168 (51,7)

EAG, asociate cu medicamentul, n (%) 1 (100,0) 5 (62,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 5 (62,5) 19 (17,1) 95 (29,2)

EA care au condus la oprirea medicamentului de 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 12 (10,8) 88 (27,1) studiu, n (%)

EA asociate cu medicamentul care au condus la oprirea 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 9 (8,1) 61 (18,8) medicamentului de studiu, n (%)

RAmi, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 7 (77,8) 2 (50,0) 4 (50,0) 68 (61,3) 234 (72,0)

EA, n (%) 1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0) 108 (97,3) 315 (96,9)

EA asociate cu medicamentul, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 9 (100,0) 2 (50,0) 7 (87,5) 88 (79,3) 274 (84,3) MedDRA v.17.0 pentru studiul CA184070, v.19.0 pentru studiul CA184178 şi V.12.1 pentru studiile cumulate privind siguranţa efectuate la adulţi. NE = neevaluate Pentru adulţi, decesele raportate în acest tabel sunt decese survenite în decurs de 70 zile de la administrarea ultimei doze, indiferent de relaţia de cauzalitate. Decesele raportate pentru copii şi adolescenţi sunt evenimente survenite în timpul studiului, în decurs de 30 zile de la administrarea ultimei doze, cu excepţia celor din rubrica 'totalitatea deceselor”, care au fost evenimente survenite la > 30 zile de la administrarea ultimei doze. În studiul CA184178, decesele au fost raportate la cel puţin 90 zile de la administrarea ultimei doze.

Atribuirea evenimentelor tratamentului cu ipilimumab a fost raportată ca posibilă, probabilă, certă sau nedeterminată în studiul CA184178 şi studiile cumulate privind siguranţa efectuate la adulţi, iar în studiul CA184070 evenimentele au fost raportate ca fiind corelate sau în relaţie nedeterminată cu ipilimumab.

Abrevieri: EAG = evenimente adverse grave; EA = evenimente adverse; EAmi = evenimente adverse mediate imun

Siguranța ipilimumab (1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni) în asociere cu nivolumab (1 mg/kg sau 3 mg/kg pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni) a fost evaluată la 33 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 1 an până la < 18 ani (inclusiv 20 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) cu tumori solide sau hematologice recurente sau refractare, inclusiv melanom în stadiu avansat, în studiul clinic CA209070. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost, în general, similar cu cel observat la adulții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab. Nu au fost observate noi semnale de siguranță.

Cele mai frecvente reacții adverse (raportate la cel puțin 20% dintre pacienții copii și adolescenți) pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab, au fost fatigabilitatea (33,3%) și erupțiile cutanate maculo-papulare (21,2%). Majoritatea reacțiilor adverse raportate pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab au avut o severitate de grad 1 sau 2. Zece pacienți (30%) au prezentat una sau mai multe reacții adverse de gradele 3 până la 4.

Nu au fost observate noi semnale de siguranță în studiul clinic CA209908, care a inclus 74 pacienți copii și adolescenți cu malignități primare de grad înalt la nivelul sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 5.1), în raport cu datele disponibile din studiile efectuate la adulți, pentru toate indicațiile.

La pacienții cu MPM s-a observat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (68% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit ipilimumab în asociere cu nivolumab (54% și, respectiv, 28%). Datele provenite de la pacienţii cu CRC dMMR sau MSI-H cu vârsta de 75 ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1). La pacienții cu HCC s-au observat rate mai mari de reacții adverse grave și de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (67% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit ipilimumab cu nivolumab (53% și, respectiv, 27%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Doza maximă tolerată de ipilimumab nu a fost determinată. În studiile clinice, pacienţii au primit până la 20 mg/kg fără a se observa efecte toxice.

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele sau simptomele de reacţii adverse şi se va iniţia tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp-medicament, alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp-medicament, codul ATC:

L01FX04.

Antigenul-4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este un reglator cheie al activităţii limfocitelor T.

Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control al CTLA-4 care blochează semnalele inhibitorii ale limfocitelor T induse pe calea CTLA-4, ducând la creşterea numărului de celule T efectoare reactive care se mobilizează pentru declanşarea un atac imun direct al limfocitelor T împotriva celulelor tumorale. De asemenea, blocada CTLA-4 poate scădea funcţia celulelor T reglatoare, ceea ce poate contribui la un răspuns imun antitumoral. Ipilimumab poate epuiza selectiv celulele T reglatoare la nivelul tumorii, ducând la o creştere a raportului celule T efectoare intratumorale/celule T reglatoare, care conduce la apoptoza celulelor tumorale.

La pacienţii cu melanom trataţi cu ipilimumab, numărul mediu absolut de limfocite (NAL) în sângele periferic a crescut pe durata perioadei de inducţie a dozei. În studiile de fază 2, această creştere a fost dependentă de doză. În studiul MDX010-20 (vezi pct. 5.1), ipilimumab în doză de 3 mg/kg cu sau fără gp100 a determinat creşterea NAL pe durata perioadei de inducţie, însă nu s-a observat nicio modificare semnificativă a NAL în grupul de control alcătuit din pacienţi care au primit doar vaccin polipeptidic gp100 pentru investigaţie clinică.

În probele de sânge periferic de la pacienţii cu melanom, o creştere medie a proporţiei de limfocite T

HLA-DR+ CD4+ şi CD8+ activate a fost observată după tratamentul cu ipilimumab, în concordanţă cu mecanismul de acţiune al acestuia. S-a observat o creştere medie a proporţiei de limfocite T centrale cu memorie (CCR7+ CD45RA-) CD4+ şi CD8+ şi o creştere medie mai redusă, însă semnificativă, a proporţiei de limfocite T efectorii cu memorie (CCR7- CD45RA-) CD8+ după tratamentul cu ipilimumab.

Pentru informații suplimentare privind eficacitatea și siguranța clinică asociate cu recomandările cu privire la doza de nivolumab atunci când este administrat în monoterapie în urma tratamentului asociat cu ipilimumab, vă rugăm consultați RCP-ul pentru nivolumab.

Pe baza modelării relațiilor dintre doză/expunere și eficacitatea și siguranța medicamentului, nu există diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa între o doză de nivolumab de 240 mg administrată la fiecare 2 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. De asemenea, pe baza acestor relaţii, nu au existat diferenţe semnificative clinic între o doză de nivolumab de 480 mg administrată la fiecare 4 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat și al RCC avansat.

Avantajul privind supravieţuirea generală (SG) în cazul ipilimumab în doza recomandată de 3 mg/kg la pacienţii cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) trataţi anterior a fost demonstrat într-un studiu de fază 3 (MDX010-20). Pacienţii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC, pacienţii cu metastaze cerebrale active, cei infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), cu hepatită B şi hepatită C nu au fost incluşi în studiul clinic MDX010-20. Studiile clinice nu au înrolat pacienţi cu scor de performanţă ECOG > 1 şi melanom la nivelul mucoaselor. Pacienţii fără metastaze hepatice cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a AST > 2,5 x LSVN, pacienţii cu metastaze hepatice cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a AST > 5 x LSVN şi pacienţii cu valori ale concentraţiei plasmatice iniţiale a bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN au fost de asemenea excluşi.

Pentru pacienţii cu antecedente de boli autoimune, vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Un studiu de fază 3, dublu-orb a înrolat pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la care s-au administrat anterior regimuri terapeutice care incluseseră unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: IL-2, dacarbazină, temozolomidă, fotemustină sau carboplatină.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport 3:1:1 pentru a primi ipilimumab 3 mg/kg + un vaccin investigaţional polipeptidic gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie sau doar gp100. Toţi pacienţii aveau tipul HLA-A2*0201; acest tip HLA permite prezentarea antigenică imună a gp100.

Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statutul iniţial al mutaţiei BRAF. Pacienţii au primit ipilimumab la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze în funcţie de tolerabilitate (terapie de inducţie). Pacienţii care au prezentat creştere evidentă a încărcăturii tumorale înainte de finalizarea perioadei de inducţie au continuat terapia de inducţie în funcţie de tolerabilitate în cazul în care au avut scor de performanţă adecvat. Evaluarea răspunsului tumoral la terapia cu ipilimumab a fost efectuată la aproximativ săptămâna 12, după finalizarea terapiei de inducţie.

Tratamentul suplimentar cu ipilimumab (a doua cură de tratament) a fost oferit pacienţilor cu BP după obţinerea unui răspuns clinic iniţial (RP sau RC) sau după BS (conform criteriilor OMS modificate) > 3 luni după prima evaluare tumorală. Criteriul final principal al studiului a fost reprezentat de SG în grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat gp100. Cele mai importante criterii finale secundare ale studiului au fost SG în grupul la care s-a administrat ipilimumab+ gp100 comparativ cu cel la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie şi în grupul la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie comparativ cu grupul la care s-a administrat gp100.

În total, au fost randomizaţi 676 pacienţi: 137 în grupul la care s-a administrat ipilimumab în monoterapie, 403 în grupul la care s-a adminstrat ipilimumab + gp100 şi 136 în cel la care s-a administrat doar gp100. La majoritatea s-au administrat toate cele 4 doze în perioada de inducţie. La treizeci şi doi de pacienţi s-a administrat a doua cură de tratament: 8 în grupul tratat cu ipilimumab în monoterapie, 23 în grupul tratat cu ipilimumab + gp100 şi 1 în grupul tratat cu gp100. Durata perioadei de monitorizare a atins limita maximă de 55 luni. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între grupuri. Vârsta mediană a fost de 57 ani. Majoritatea pacienţilor (71-73%) au avut boală în stadiul M1c şi 37-40% dintre pacienţi au prezentat un nivel inițial crescut al lactat dehidrogenazei (LDH) la înrolare. Un număr total de 77 pacienţi au avut în antecedente metastaze cerebrale pentru care au primit anterior tratament.

Regimurile terapeutice care au inclus ipilimumab au demonstrat un avantaj semnificativ statistic comparativ cu grupul control la care s-a administrat gp100 în ceea ce priveşte SG. Valoarea riscului relativ (RR) pentru a compara SG între grupul tratat cu ipilimumab în monoterapie şi grupul tratat cu gp100 a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Într-o analiză de subgrup, beneficiul observat privind SG a fost consecvent în majoritatea subgrupurilor de pacienţi (stadiul M [metastaze], tratament anterior cu interleukina-2, nivelul iniţial al

LDH, vârstă, sex şi tipul şi numărul de terapii anterioare). Cu toate acestea, pentru femeile cu vârsta peste 50 ani, datele care susţin beneficiul tratamentului cu ipilimumab asupra SG au fost limitate.

Deoarece analiza subgrupurilor include numai un număr mic de pacienţi, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Rata mediană și cea estimată a SG la 1 an și la 2 ani sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Supravieţuirea generală în studiul MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg gp100a n = 137 n = 136 10 luni 6 luni

Mediană luni (IÎ 95%) (8,0, 13,8) (5,5, 8,7)

SG la 1 an % (IÎ 95%) 46% (37,0, 54,1) 25% (18,1, 32,9)

SG la 2 ani % (IÎ 95%) 24% (16,0, 31,5) 14% (8,0, 20,0) a vaccinul polipeptidic gp100 este un produs de control experimental.

În grupul aflat sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie, SG mediană a fost de 22 luni şi 8 luni pentru pacienţii cu BS şi, respectiv, BP. La momentul efectuării acestei analizei nu se obţinuseră valorile mediane pentru pacienţii cu RC sau RP.

Pentru pacienţii care au necesitat a doua cură de tratament, RRTO a fost de 38% (3/8 pacienţi) în grupul aflat sub tratament cu ipilimumab în monoterapie şi 0% în grupul aflat sub tratament cu gp100.

Rata de control a bolii (RCB) (definită ca RC+RP+BS) a fost de 75% (6/8 pacienţi) şi, respectiv, 0%.

Din cauza numărului limitat de pacienţi incluşi în aceste analize, nu se pot formula concluzii definitive privind eficacitatea celei de a doua cure de tratament cu ipilimumab.

Apariţia sau menţinerea activităţii clinice după tratamentul cu ipilimumab a fost similară în prezenţa sau absenţa administrării corticoterapiei sistemice.

Un studiu de fază 3, dublu-orb, a inclus pacienți cu melanom Stadiu III sau Stadiu IV nerezecabil, tratați anterior sau netratați. Un total de 727 pacienți au fost randomizați, 362 pentru a li se administra ipilimumab 3 mg/kg și 365 pentru a li se administra ipilimumab 10 mg/kg la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze. În grupul cu ipilimumab 10 mg/kg, SG mediană (IÎ 95%) a fost de 16 luni (11,63, 17,84), iar în grupul cu ipilimumab 3 mg/kg, SG mediană (IÎ 95%) a fost de 12 luni (9,86, 13,27).

Supraviețuirea generală în comparație cu grupurile de ipilimumab 10 mg/kg și 3 mg/kg a arătat

RR = 0,84 (IÎ 95%: 0,70, 0,99, valoare P = 0,04). Nu s-a observat o diferență statistic semnificativă în supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) între grupurile de 10 mg/kg și 3 mg/kg. (RR 0,89 cu un

IÎ 95% de 0,76, 1,04 și valoarea logaritmică a testului P = 0,1548). RRTO a fost similar în cazul grupelor de 10 mg/kg și 3 mg/kg. RRTO în grupa de 10 mg/kg a fost de 15,3% (IÎ 95%: 11,8, 19,5) și în grupul de 3 mg/kg a fost de 12,2% (IÎ 95%: 9,0, 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg a fost asociat cu rate mai mari de evenimente adverse comparativ cu doza de 3 mg/kg. Frecvențele reacțiilor adverse grave la grupurile de 10 mg/kg și 3 mg/kg au fost de 37% și 18%, cele mai frecvente 3 reacții adverse grave fiind diareea (10,7% comparativ cu 5,5%), colita (8,0% comparativ cu 3,0% ) și hipofizita (4,4% comparativ cu 1,9%). Evenimentele adverse care au condus la oprirea tratamentului în grupurile de 10 mg/kg și 3 mg/kg au apărut la 31% și 19% dintre pacienți, cu efecte adverse care au condus la deces la 4 și, respectiv, 2 pacienți.

La doza recomandată de 3 mg/kg, SG mediană a fost similară în subgrupul de femei ≥ 50 ani comparativ cu populația generală: (11,40 comparativ cu 11,53 luni). SG mediană în subgrupul cu metastaze cerebrale la momentul inițial a fost de 5,67 luni la doza recomandată de 3 mg/kg.

Datele privind SG la pacienţii trataţi cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie, colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 (N = 78, randomizaţi), au fost în general în concordanţă cu cele privind SG la pacienţii netrataţi anterior în două studii observaţionale retrospective (N = 273 şi N = 157). În cele două studii observaţionale, 12,1% şi 33,1% dintre pacienţi au avut metastaze cerebrale la momentul diagnosticării melanomului în stadiu avansat. SG mediană și ratele estimate privind supraviețuirea la 1 an, la 2 ani, la 3 ani și la 4 ani sunt prezentate în Tabelul 11.

Ratele estimate privind supravieţuirea la 1 an, la 2 ani şi la 3 ani pentru pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie (N = 78) colectate din studiile clinice de fază 2 şi 3 au fost 54,1% (IÎ 95%: 42,5 - 65,6), 31,6% (IÎ 95%: 20,7 - 42,9) şi, respectiv, 23,7% (ÎI 95%: 14,3 - 34,4).

Tabelul 11: Supraviețuirea generală în studiile observaționale CA184338 CA184332 n = 273 n = 157

SG mediană (IÎ 95%) 14 luni 10 luni (12,8-18,7) (7,0-12,8)

SG la 1 an % (IÎ 95%) 59% (52,5-64,3) 44% (35,5, 51,4)

SG la 2 ani % (IÎ 95%) 39% (33,1-44,8) 26% (18,9-33,3)

SG la 3 ani % (IÎ 95%) 31% (25,5-36,7) 22% (15,5-29,2)

SG la 4 ani % (IÎ 95%) 26% (20,4-31,3) 22% (15,5-29,2)

Pacienții cu metastaze cerebrale în studiul CA184332 au avut o SG mediană de 7 luni (IÎ 95%: 5,06 - 12,81) şi pacienții fără metastaze cerebrale au avut o SG mediană de 14,1 luni (IÎ 95%: 9,96-Nu a fost estimată).

Pacienții cu metastaze cerebrale în studiul CA184338 au avut o SG mediană de 6,3 luni (IÎ 95%: 3,2 - 12,0) şi pacienții fără metastaze cerebrale au avut o SG mediană de 17,7 luni (IÎ 95%: 13,6 - 12,1).

Beneficiul tratamentului cu ipilimumab (la 3 mg/kg) privind supraviețuirea pe termen lung este demonstrat printr-o analiză cumulată a datelor privind SG provenite din studiile clinice la pacienți cu melanom în stadiu avansat (N = 965) tratați sau netratați anterior. Curba Kaplan-Meier corespunzătoare SG a arătat un platou începând cu aproximativ anul 3 (rata de SG = 21% [IÎ 95%: 17-24]) care s-a extins până la 10 ani, în cazul unor pacienți (vezi Figura 1).

Figura 1: Supraviețuirea generală cu ipilimumab 3 mg/kg în setul de analiză 3,0 mg/kg

Timp (luni)

Nr. la risc 3,0 mg/kg 965 429 127 73 49 28 12 8 4 0

Supraviețuire generală (procent)

Siguranţa şi eficacitatea ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg sau a nivolumab 3 mg/kg comparativ cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209067). Diferențele dintre cele două grupuri cu nivolumab au fost evaluate descriptiv. Studiul a înrolat pacienţi adulți cu melanom confirmat, nerezecabil, în stadiul III sau IV. A fost necesar ca pacienţii să aibă un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Au fost înrolaţi pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior terapie antineoplazică sistemică pentru melanomul nerezecabil sau metastazat.

Tratamentul adjuvant sau neoadjuvant anterior a fost permis în cazul în care a fost încheiat cu cel puţin 6 săptămâni înainte de randomizare. Pacienţii cu boală autoimună activă, melanom ocular/uveal sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.

În total, 945 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab (n = 314), nivolumab în monoterapie (n = 316) sau ipilimumab în monoterapie (n = 315).

Pacienţilor din braţul de tratament cu terapie asociată li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg pe durata a 60 minute şi ipilimumab 3 mg/kg pe durata a 90 minute, administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmate de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni.

Pacienţilor din braţul de tratament cu nivolumab în monoterapie li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul comparator li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg şi placebo similar nivolumab intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze urmate de placebo la fiecare 2 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de nivelul expresiei PD-L1 (≥ 5% comparativ cu < 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale), de statusul mutaţiei BRAF şi de stadiul M conform sistemului de stadializare AJCC (American Joint Committee on Cancer,

Comitetul American Comun pentru Cancer). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorii au fost efectuate la 12 săptămâni după randomizare şi ulterior la fiecare 6 săptămâni pe durata primului an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior. Parametrii rezultatului principal au fost supravieţuirea fără progresia bolii şi SG.

RRO şi durata răspunsului au fost de asemenea evaluate.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele trei grupuri de tratament. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 18-90 ani), 65% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 97% au fost caucazieni.

Scorul de performanţă ECOG a fost 0 (73%) sau 1 (27%). Majoritatea pacienţilor au avut boală în stadiul IV AJCC (93%); 58% au avut boală M1c la momentul intrării în studiu. La un procent de 22% dintre pacienţi s-a administrat anterior terapie adjuvantă. Un procent de 32% dintre pacienţi a avut melanom cu mutaţie BRAF; 26,5% dintre pacienți au avut expresie celulară membranară la nivelul tumorii a PD-L1 ≥ 5%. Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 36% au avut un nivel iniţial al LDH mai mare decât LSVN la intrarea în studiu. Printre pacienții cu expresie tumorală cuantificabilă a PD-L1, distribuția a fost echilibrată între cele trei grupuri de tratament. Expresia tumorală a PD-L1 a fost determinată prin utilizarea testului

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

La analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 9 luni), SFP mediană a fost de 6,9 luni la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,57,

IÎ 99,5%: 0,43, 0,76; p < 0,0001). SFP mediană a fost de 11,5 luni la grupul tratat cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,42,

IÎ 99,5%: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultatele privind SFP din analiza descriptivă (cu o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni) sunt prezentate în Figura 2 (toată populația randomizată), Figura 3 (la valoarea limită a PD-L1 de 5%) și

Figura 4 (la valoarea limită a PD-L1 de 1%).

Figura 2: Supravieţuirea fără progresia bolii (CA209067)

Supravieţuire fără progresia bolii conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab 316 1520 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 2 -

Ipilimumab 315 78 46 34 38 28 16 15 12 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 189/314), valoare mediană și IÎ 95%: 11,50 (8,90, 20,04).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 49% (44, 55), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 36% (32, 42), rata de SFP la 90 luni și

IÎ 95%: 33% (27, 39)  Nivolumab (evenimente: 208/316), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,13, 10,18).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 42% (36, 47), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 29% (24, 35), rata de SFP la 90 luni și

IÎ 95%: 27% (22, 33)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 261/315), valoare mediană și IÎ 95%: 2,86 (2,79, 3,09).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 18% (14, 23), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 8% (5, 12), rata de SFP la 90 luni și

IÎ 95%: 7% (4, 11) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,35, 0,51); Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,53 (0,44, 0,64); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,79 (0,65, 0,97)

Probabilitatea de supravieţuire fără progresia bolii

Figura 3: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 5%

Supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 39 27 12 0 -

Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 127/210), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (7,98, 17,51)  Nivolumab (evenimente: 139/208), valoare mediană și IÎ 95%: 5,39 (2,96, 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 171/202), valoare mediană și IÎ 95%: 2,79 (2,76, 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,33, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,54 (0,43, 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,77 (0,61, 0,98)

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab 75 24 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 36/68), valoare mediană și IÎ 95%: 22,11 (9,72, 82,07)  Nivolumab (evenimente: 48/80), valoare mediană și IÎ 95%: 22,34 (9,46, 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 60/75), valoare mediană și IÎ 95%: 3,94 (2,79, 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,38 (0,25, 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,43 (0,29, 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,89 (0,58, 1,35)

Probabilitatea de supravieţuire fără progresia Probabilitatea de supravieţuire fără progresia bolii bolii

Figura 4: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 1%

Supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 39 29 28 25 24 23 0 -

Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 29 17 15 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/123), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (6,93, 22,18)  Nivolumab (evenimente: 85/117), valoare mediană și IÎ 95%: 2,83 (2,76, 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 94/113), valoare mediană și IÎ 95%: 2,73 (2,66, 2,83) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,39 (0,28, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,59 (0,44, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,66 (0,48, 0,90)

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 37 1 -

Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 90/155), valoare mediană și IÎ 95%: 16,13 (8,90, 45,08)  Nivolumab (evenimente: 102/171), valoare mediană și IÎ 95%: 16,20 (8,11, 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 137/164), valoare mediană și IÎ 95%: 3,48 (2,83, 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,32, 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,45 (0,35, 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,92 (0,69, 1,22)

Probabilitatea de supravieţuire fără progresia

Probabilitatea de supravieţuire fără progresia bolii bolii

Analiza finală (primară) a SG a fost realizată în momentul în care toţi pacienţii fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 28 luni. La 28 luni, SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab, comparativ cu 19,98 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,63, IÎ 98%: 0,48, 0,81; valoarea p: < 0,0001). SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,55, IÎ 98%: 0,42, 0,72; valoarea p: < 0,0001).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială. Rezultatele privind SG după această analiză de monitorizare, sunt prezentate în Figura 5 (toată populația randomizată),

Figura 6 și Figura 7 (la valoarea limită a PD-L1 de 5% și 1%).

Analiza SG nu a fost ajustată în funcţie de terapiile administrate ulterior. La 36,0% dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 49,1% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 66,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior terapie sistemică. La 19,1% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată, 34,2% dintre pacienții din brațul cu nivolumab în monoterapie și 48,3% dintre pacienții din brațul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior imunoterapie (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie).

Figura 5: Supraviețuirea generală (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 1429 7 -

Nivolumab 316 266 2308758 145 1437 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 162/314), valoare mediană și IÎ 95%: 72,08 (38,18, N.A.)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 73% (68, 78), 24 luni: 64% (59, 69), 36 luni: 58% (52, 63), 60 luni: 52% (46, 57) și la 90 luni: 48% (42, 53)  Nivolumab (evenimente: 182/316), valoare mediană și IÎ 95%: 36,93 luni (28,25, 58,71)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 74% (69, 79), 24 luni: 59% (53, 64), 36 luni: 52% (46, 57), 60 luni: 44% (39, 50) și la 90 luni: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 235/315), valoare mediană și IÎ 95%: 19,94 luni (16,85, 24,61)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 67% (61, 72), 24 luni: 45% (39, 50), 36 luni: 34% (29, 39), 60 luni: 26% (22, 31) și la 90 luni: 22% (18, 27) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,53 (0,44, 0,65); Nivolumab vs ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,63 (0,52, 0,77); Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,84 (0,68, 1,04)

Probabilitatea de supravieţuire generală

Figura 6: Supraviețuirea generală în funcție de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 5%

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 109/210), valoare mediană și IÎ 95%: 65,94 (32,72, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 121/208), valoare mediană și IÎ 95%: 35,94 luni (23,06, 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 157/202), valoare mediană și IÎ 95%: 18,40 luni (13,70, 22,51) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,51 (0,40, 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,62 (0,49, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,83 (0,64, 1,07)

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 33/68), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (39,06, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 41/80), valoare mediană și IÎ 95%: 64,28 luni (33,64, N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 51/75), valoare mediană și IÎ 95%: 28,88 luni (18,10, 44,16) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,39, 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,41, 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,99 (0,63, 1,57)

Probabilitatea de supravieţuire generală Probabilitatea de supravieţuire generală

Figura 7: Supraviețuirea generală în funcție de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 1%

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 38 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 66/123), valoare mediană și IÎ 95%: 61,44 (26,45, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 76/117), valoare mediană și IÎ 95%: 23,46 luni (13,01, 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 87/113), valoare mediană și IÎ 95%: 18,56 luni (13,67, 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,55 (0,40, 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,77 (0,57, 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,71 (0,51, 0,99)

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab 1759 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/155), valoare mediană și IÎ 95%: 82,30 (39,06, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 86/171), valoare mediană și IÎ 95%: 85,09 luni (39,00, N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 121/164), valoare mediană și IÎ 95%: 21,49 luni (16,85, 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 1,01 (0,74, 1,37)

Probabilitatea de supravieţuire generală Probabilitatea de supravieţuire generală

Perioada minimă de monitorizare pentru analiza RRO a fost de 90 luni. Răspunsurile au fost sumarizate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Răspunsul obiectiv (CA209067) nivolumab + ipilimumab nivolumab ipilimumab (n = 314) (n = 316) (n = 315)

Răspunsul obiectiv 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (IÎ 95%) (52,6, 63,8) (39,4, 50,6) (14,9, 23,8)

Raportul probabilităţilor (OR, odds ratio) (vs. 6,35 3,5 ipilimumab) (IÎ 95%) (4,38, 9,22) (2,49, 5,16)

Răspuns complet (RC) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%)

Răspuns parțial (RP) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%)

Boală stabilă (BS) 38 (12%) 29 (9%) 69 (22%)

Durata răspunsului

Valoare mediană N.A. 90,8 19,3 (interval), luni (69,1-N.A.) (45,7-N.A.) (8,8-47,4)

Procent cu durată a 68% 73% 44% răspunsului ≥ 12 luni

Procent cu durată a 58% 63% 30% răspunsului ≥ 24 luni

RRO (IÎ 95%) în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii 56% (48,7, 62,5) 43% (36, 49,8) 18% (12,8, 23,8) < 5% n = 210 n = 208 n = 202 72% (59,9, 82,3) 59% (47,2, 69,6) 21% (12,7, 32,3) ≥ 5% n = 68 n = 80 n = 75 54% (44,4, 62,7) 36% (27,2, 45,3) 18% (11,2, 26,0) < 1% n = 123 n = 117 n = 113 65% (56,4, 72) 55% (47,2, 62,6) 20% (13,7, 26,4) ≥ 1% n = 155 n = 171 n = 164

Ambele brațe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat un beneficiu semnificativ în privința SFP și SG mai mare comparativ cu ipilimumab singur. Rezultatele observate privind SFP la 18 luni de monitorizare şi rezultatele privind RRO şi SG la 28 luni de monitorizare au fost demonstrate constant în subgrupurile de pacienţi, stabilite în funcţie de valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG, statusul mutaţiei BRAF, stadiul M, vârstă, antecedente de metastaze cerebrale şi nivel iniţial al LDH. Aceeași observație s-a menținut și în cazul rezultatelor privind SG după o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni.

La cei 131 pacienţi care au oprit tratamentul asociat din cauza unei reacţii adverse după o perioadă de monitorizare de 28 luni, RRO a fost de 71% (93/131), un procent de 20% (26/131) obţinând un răspuns complet, iar SG mediană nu a fost atinsă.

Ambele braţe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat rate mai mari de răspuns obiectiv decât ipilimumab indiferent de nivelurile expresiei PD-L1. Valorile RRO au fost mai mari pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab raportat la utilizarea nivolumab în monoterapie pentru toate nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 (Tabelul 12) după 90 luni de monitorizare, cel mai bun răspuns total fiind reprezentat de un răspuns complet, acesta corelându-se cu o îmbunătățire a supraviețuirii.

După 90 luni de monitorizare, duratele mediane ale răspunsului pentru pacienții cu nivel de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 5% au fost de 78,19 luni (interval: 18,07-N.A.) în brațul cu terapie asociată, de 77,21 luni (interval: 26,25-N.A.) în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 31,28 luni (interval: 6,08-N.A.) în brațul de tratament cu ipilimumab. La un nivel de expresie tumorală a

PD-L1 < 5%, duratele mediane ale răspunsului nu au fost atinse (interval: 61,93-N.A.) în brațul cu terapie asociată, au fost de 90,84 luni (interval: 50,43-N.A.) în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 19,25 luni (interval: 5,32-47,44) în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie.

Nu se poate stabili o valoare limită clară pentru expresia PD-L1 când se iau în considerare rezultatele clinice relevante cum este răspunsul tumoral, SFP şi SG. Rezultatele analizelor post-hoc, exploratorii, multivariate au identificat caracteristici ale pacientului şi ale tumorii (cum ar fi scorul de performanţă

ECOG, stadiul M, LDH iniţial, statusul mutaţiei BRAF, expresia PD-L1 şi sexul) care pot contribui la rezultatul privind supravieţuirea.

După 90 luni de monitorizare, pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab au avut o SFP mediană de 16,76 luni (IÎ 95%: 8,28, 32,0) și, respectiv, 11,17 luni (IÎ 95%: 7,0, 19,32), în timp ce pacienții din brațul cu nivolumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 5,62 luni (IÎ 95%: 2,79, 9,46) și, respectiv, 8,18 luni (IÎ 95%: 5,13, 19,55). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 3,09 luni (IÎ 95%: 2,79, 5,19) și, respectiv, 2,83 luni (IÎ 95%: 2,76, 3,06).

După 90 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ randomizaţi pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab au avut o RRO de 67,0% (IÎ 95%: 57,0, 75,9; n = 103) şi, respectiv, 54,0% (IÎ 95%: 47,1, 60,9; n = 211), în timp ce pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o RRO de 37,87% (IÎ 95%: 28,2, 48,1; n = 98) şi, respectiv, 48,2% (IÎ 95%: 41,4, 55,0; n = 218). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status

BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o RRO de 23,0% (IÎ 95%: 15,2, 32,5; n = 100) și, respectiv, 17,2% (IÎ 95%: 12,4, 22,9; n = 215),

După o perioadă de monitorizare de 90 luni, la pacienții cu mutație BRAF [V600], SG mediană nu a fost atinsă în brațul cu terapie asociată și a fost de 45,5 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie. SG mediană pentru pacienții cu mutație BRAF [V600] în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie a fost de 24,6 luni. La pacienții cu status BRAF negativ, SG mediană a fost de 39,06 luni în brațul cu terapie asociată, 34,37 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 18,5 luni în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie. Ratele de risc relativ aferente SG pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu nivolumab în monoterapie au fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,44, 0,98) pentru pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi de 0,95 (IÎ 95%: 0,74, 1,22) pentru cei cu status BRAF negativ.

Studiul CA209069 a fost un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb care a comparat asocierea nivolumab și ipilimumab cu ipilimumab utilizat singur la 142 pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat), având criterii de includere similare celor din studiul CA209067 și analiza primară la pacienţi cu melanom cu status BRAF negativ (77% dintre pacienți). RRO evaluată de investigator a fost de 61% (IÎ 95%: 48,9, 72,4) pentru brațul cu terapie asociată (n = 72) comparativ cu 11% (IÎ 95%: 3,0, 25,4) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37). Ratele estimate ale SG la 2 și 3 ani au fost de 68% (IÎ 95%: 56, 78) și, respectiv, 61% (IÎ 95%: 49, 71) pentru braţul cu terapie asociată (n = 73) și de 53% (IÎ 95%: 36, 68) și, respectiv, 44% (IÎ 95%: 28, 60) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37).

Siguranţa şi eficacitatea ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul

RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209214).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu carcinom renal avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, netratat anterior. Populația principală de eficacitate a inclus acei pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care au prezentat cel puțin 1 sau mai mulți dintre cei 6 factori de risc pentru prognostic conform criteriilor stabilite de Baza de Date a Consorțiului Internațional pentru

RCC Metastazat (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (mai puțin de un an de la diagnosticarea inițială a carcinomului renal până la randomizare, scor de performanță

Karnofsky < 80%, nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, calcemie corectată mai mare de 10 mg/dl, nivelul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale și nivelul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale). Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu un scor de performanță

Karnofsky < 70% și pacienții cu orice antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC și de regiunea geografică.

În total, 1096 pacienți au fost randomizați în cadrul acestui studiu, dintre care 847 pacienți au avut

RCC cu prognostic intermediar/nefavorabil și li s-a administrat fie ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu nivolumab administrat intravenos pe durata a 60 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, sau sunitinib (n = 422) 50 mg zilnic, administrat oral pentru 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză, pentru fiecare ciclu de tratament. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări ale tumorii s-au desfășurat la 12 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 6 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrii rezultatului principal de eficacitate au fost SG, RRO și

SFP, conform evaluării de către Blinded Independent Central Review (BICR, Analiză Centrală

Independentă Oarbă), la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 21-85), 38% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 8% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73%) și caucazieni (87%), iar 31% și 69% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance

Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 0,4 ani atât în grupul de tratament cu ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, cât și în grupul de tratament cu sunitinib. Durata mediană a tratamentului a fost de 7,9 luni (interval: 1 zi - 21,4+ luni) la pacienții tratați cu terapie asociată ipilimumab cu nivolumab și de 7,8 luni (interval: 1 zi - 20,2+ luni) la pacienții tratați cu sunitinib.

Terapia asociată ipilimumab cu nivolumab a fost continuată și după progresie la 29% dintre pacienți.

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil sunt prezentate în

Tabelul 13 (analiza primară cu o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni și cu o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni) și în Figura 8 (perioadă minimă de monitorizare de 60 luni).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială.

Tabelul 13: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422) Analiza primară perioada minimă de monitorizare: 17,5 luni

Supraviețuirea generală

Evenimente 140 (33%) 188 (45%)

Riscul relativa 0,63

IÎ 99,8% (0,44, 0,89)

Valoarea pb, c < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1, NE)

Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 89,5 (86,1, 92,1) 86,2 (82,4, 89,1)

La 12 luni 80,1 (75,9, 83,6) 72,1 (67,4, 76,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 228 (53,6%) 228 (54,0%)

Riscul relativa 0,82

IÎ 99,1% (0,64, 1,05)

Valoarea pb,h 0,0331

Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,71, 15,51) 8,4 (7,03, 10,81)

Răspunsul obiectiv confirmat 177 (41,6%) 112 (26,5%) (BICR) (IÎ 95%) (36,9, 46,5) (22,4, 31,0)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d 16,0 (9,8, 22,2)

Valoarea pe,f < 0,0001

Răspuns complet (RC) 40 (9,4%) 5 (1,2%)

Răspuns parțial (RP) 137 (32,2%) 107 (25,4%)

Boală stabilă (BS) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Durata mediană a răspunsuluig

Luni (interval) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) Analiza actualizată* perioada minimă de monitorizare: 60 luni

Supraviețuirea generală

Evenimente 242 (57%) 282 (67%)

Riscul relativa 0,68

IÎ 95% (0,58, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 46,95 (35,35, 57,43) 26,64 (22,08, 33,54)

Rata (IÎ 95%)

La 24 luni 66,3 (61,5, 70,6) 52,4 (47,4, 57,1)

La 36 luni 54,6 (49,7, 59,3) 43,7 (38,7, 48,5)

La 48 luni 49,9 (44,9, 54,6) 35,8 (31,1, 40,5)

La 60 luni 43,0 (38,1, 47,7) 31,3 (26,8, 35,9) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 245 (57,6%) 253 (60,0%)

Riscul relativa 0,73

IÎ 95% (0,61, 0,87)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,44, 16,63) 8,3 (7,03, 10,41)

Răspunsul obiectiv confirmat 179 (42,1%) 113 (26,8%) (BICR) (IÎ 95%) (37,4, 47,0) (22,6, 31,3)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d,e 16,2 (10,0, 22,5)

Răspuns complet (RC) 48 (11,3%) 9 (2,1%)

Răspuns parțial (RP) 131 (30,8%) 104 (24,6%)

Boală stabilă (BS) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Durata mediană a răspunsuluig

Luni (interval) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat. b Pe baza unui test log-rank stratificat. c Valoarea p este comparată cu alfa 0,002 pentru a obține semnificație statistică. d Diferenţă ajustată în funcție de stratificare. e Pe baza testului DerSimonian-Laird stratificat. f Valoarea p este comparată cu alfa 0,001 pentru a obține semnificație statistică. g Calculată utilizând metoda Kaplan-Meier. h Valoarea p este comparată cu alfa 0,009 pentru a obține semnificație statistică. “+” denotă o observație cenzurată.

NE = care nu poate fi estimat

* Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 26-Feb-2021.

Figura 8: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 2420 207 196 1863 79 2 0

Sunitinib 422 353 2937 206 184 169 1537 125 112 58 3 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 242/425), valoare mediană și IÎ 95,0%: 46,95 (35,35, 57,43)

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 282/422), valoare mediană și IÎ 95,0%: 26,64 (22,08, 33,54)

O analiză actualizată descriptivă a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 24 luni. La momentul acestei analize, riscul relativ a fost de 0,66 (IÎ 99,8%: 0,48-0,91), cu 166/425 evenimente în brațul de tratament cu terapie asociată și 209/422 evenimente în brațul de tratament cu sunitinib. La pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, beneficiul privind SG a fost observat în brațul de tratament cu ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu sunitinib indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SG mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% nu a fost atinsă pentru tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și a fost de 19,61 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,52; IÎ 95%: 0,34, 0,78).

Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SG mediană a fost de 34,7 luni pentru tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și de 32,2 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,70; IÎ 95%: 0,54, 0,92).

În studiul CA209214 au fost, de asemenea, randomizați 249 pacienți cu prognostic favorabil conform criteriilor IMDC pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab (n = 125) sau sunitinib (n = 124). Acești pacienți nu au fost evaluați ca parte a populației principale de eficacitate. La o perioadă de monitorizare de minim 24 luni, SG la pacienții cu prognostic favorabil tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu sunitinib a prezentat un risc relativ de 1,13 (IÎ 95%: 0,64, 1,99; p = 0,6710). La o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, RR pentru SG a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,65, 1,37).

Nu există date privind utilizarea ipilimumab în asociere cu nivolumab pentru tratamentul de primă linie al RCC la pacienții care prezintă doar o histologie fără componentă cu celule clare.

Probabilitatea de supraviețuire

În studiul CA209214, pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au reprezentat 8% dintre toți pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, iar terapia asociată ipilimumab cu nivolumab a avut un impact mai mic din punct de vedere numeric asupra SG (RR 0,97, IÎ 95%: 0,48, 1,95) la acest subgrup comparativ cu populația generală, la o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni. Având în vedere dimensiunea redusă a acestui subgrup, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Siguranța și eficacitatea ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni în asociere cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099LA). Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu NSCLC confirmat histologic, scuamos sau non-scuamos, în stadiul IV sau recurent (conform celei de-a 7-a clasificări a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar), cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și netratați anterior cu terapie antineoplazică (inclusiv inhibitori EGFR și ALK). Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu mutații sensibilizante EGFR sau translocații ALK, metastaze cerebrale active (netratate), meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții care au fost tratați pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul inițial din punct de vedere neurologic cu cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic. Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (scuamos comparativ cu non-scuamos), nivelul expresiei tumorale a PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1%) și sex (masculin comparativ cu feminin).

În total, 719 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 361), sau chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 358). Pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină au primit ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, în asociere cu nivolumab 360 mg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni, și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrate la fiecare 3 săptămâni. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit 4 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrate la fiecare 3 săptămâni; pacienții cu

NSCLC non-scuamos au putut să primească opțional terapie de întreținere cu pemetrexed.

Chimioterapia pe bază de săruri de platină a constat fie în carboplatină (ASC 5 sau 6) și pemetrexed 500 mg/m2; fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 pentru NSCLC non-scuamos; sau în carboplatină (ASC 6) și paclitaxel 200 mg/m2 pentru NSCLC scuamos.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unui eveniment advers asociat cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorilor au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.

Caracteristicile inițiale ale studiului CA2099LA au fost în general echilibrate între toate grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 26-86), 51% având vârsta ≥ 65 ani și 10% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (89%) și de sex masculin (70%). Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (31%) sau 1 (68%), 57% dintre pacienți au avut PD-L1 ≥ 1%, iar 37% au avut PD-L1 < 1%, 31% au avut histologie scuamoasă, iar 69% non-scuamoasă, 17% au avut metastaze cerebrale, iar 86% erau foști/actuali fumători. Nici un pacient nu a fost tratat anterior cu imunoterapie.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate pentru studiul CA2099LA a fost SG. Parametrii suplimentari de eficacitate au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către BICR.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG, SFP și RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină comparativ cu monoterapia cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 351 evenimente (87% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG a fost de 8,1 luni.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 9 (analiza SG actualizată cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,7 luni) și Tabelul 14 (analiza primară cu o perioadă minimă de monitorizare de 8,1 luni).

O analiză actualizată a eficacității a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 12,7 luni (vezi Figura 9). La momentul acestei analize, riscul relativ pentru SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,55, 0,80), iar riscul relativ pentru SFP a fost de 0,68 (IÎ 95%: 0,57, 0.82).

Figura 9: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099LA)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie 361 326 292 250 227 153 86 33 10

Chimioterapie 358 319 260 208 166 116 67 26 1 0  Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie (evenimente: 190/361), valoare mediană și IÎ 95%: 15,64 (13,93, 19,98)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 242/358), valoare mediană și IÎ 95%: 10,91 (9,46, 12,55)

Probabilitatea de supravieţuire

Tabelul 14: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099LA) ipilimumab + nivolumab + chimioterapie chimioterapie (n = 361) (n = 358)

Supraviețuirea generală

Evenimente 156 (43,2%) 195 (54,5%)

Riscul relativ 0,69 (IÎ 96,71%)a (0,55, 0,87)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatb 0,0006

Valoarea mediană (luni) 14,0,7 (IÎ 95%) (13,24, 16,16) (9,46, 12,45)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 80,9 (76,4,84,6) 72,3 (67,4,76,7)

Supraviețuirea fără progresía bolii

Evenimente 232 (64,3%) 249 (69,6%)

Riscul relativ 0,70 (IÎ 97,48%)a (0,57, 0,86)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatc 0,0001

Valoarea mediană (luni)d 6,83 4,96 (IÎ 95%) (5,55, 7,66) (4,27, 5,55)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 51,7 (46,2, 56,8) 35,9 (30,5, 41,3)

Rata generală de răspunse 136 (37,7%) 90 (25,1%) (IÎ 95%) (32,7, 42,9) (20,7, 30,0)

Valoarea p pe baza unui test CMH stratificatf 0,0003

Răspuns complet (RC) 7 (1,9%) 3 (0,8%)

Răspuns parțial (RP) 129 (35,7%) 87 (24,3%)

Durata răspunsului

Valoarea mediană (luni) 10,02 5,09 (IÎ 95%)d (8,21, 13,01) (4,34, 7,00) % cu durata ≥ 6 lunig 74 41 a Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea p este comparată cu alfa 0,0329 alocat pentru această analiză interimară. c Valoarea p este comparată cu alfa 0,0252 alocat pentru această analiză interimară. d Estimare Kaplan-Meier. e Procent cu răspuns complet sau parțial; IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson. f Valoarea p este comparată cu alfa 0,025 alocat pentru această analiză interimară. g Pe baza estimărilor Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 28,8% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 41,1% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1, anti PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,9% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 27,9% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.

În studiul CA2099LA, analiza descriptivă de subgrup în raport cu chimioterapia, a arătat o îmbunătățire a SG la pacienții tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie cu histologie scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,65 [0,46, 0.93], n = 227) și la pacienții cu histologie non scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).

Tabelul 15 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de expresia tumorală a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA2099LA) ipilimumab ipilimumab ipilimumab ipilimumab + + + + nivolumab chimio-terapie nivolumab chimio- terapie nivolumab chimio- chimio- + + + terapie nivolumab + terapie chimioterapie chimioterapie chimioterapie chimioterapie PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1% până la 49% PD-L1 ≥ 50% (n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)

Riscul relativ aferent SG 0,65 0,67 0,69 0,64 (IÎ 95%)a (0,46, 0,92) (0,51, 0,89) (0,48, 0,98) (0,41, 1,02)

Riscul relativ aferent SFP 0,77 0,67 0,7,59 (IÎ 95%)a (0,57, 1,03) (0,53, 0,85) (0,52, 0,97) (0,40, 0,86)

RRO % 31,0,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.

În total, 70 pacienți cu NSCLC cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA2099LA (37 pacienți în brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie și 33 pacienți în brațul cu chimioterapie). Un RR de 1,36 (IÎ 95%: 0,74, 2,52) în SG și un RR de 1,12 (IÎ 95%: 0,64, 1,96) în SFP a fost observat pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie comparativ cu chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. RRO a fost de 27,0% în brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie și de 15,2% în brațul cu chimioterapie. Patruzeci și trei la sută dintre pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au oprit tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie. Datele cu privire la siguranță și eficacitate pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie sunt limitate în cazul acestui grup de pacienți.

Într-o analiză de subgrup, a fost observat un beneficiu redus în ceea ce privește supraviețuirea pacienților care nu au fumat niciodată și au fost tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și chimioterapie comparativ cu chimioterapie. Totuși, datorită numărului redus de pacienți, nu pot fi formulate concluzii definitive pe baza acestor date.

Siguranţa şi eficacitatea ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni în asociere cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209743).

Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu mezoteliom pleural malign confirmat histologic și netratat anterior, cu histologie epitelioidă sau non-epitelioidă, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și care nu efectuaseră radioterapie paliativă în ultimele 14 zile dinaintea primei administrări a medicamentului de studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (subtipul histologic epitelioid comparativ cu subtipurile histologice sarcomatoide sau mixte) și sex (masculin comparativ cu feminin).

În total, 605 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie ipilimumab în asociere cu nivolumab (n = 303), sau chimioterapie (n = 302). Pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab în asociere cu nivolumab au primit ipilimumab 1 mg/kg, administrat în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, administrat în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute la fiecare 2 săptămâni, timp de până la 2 ani. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit până la 6 cicluri de chimioterapie (fiecare ciclu a fost de 21 zile).

Chimioterapia a constat fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 sau în carboplatină 5 ASC și pemetrexed 500 mg/m2.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorilor au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.

Caracteristicile inițiale ale studiului CA209743 au fost în general echilibrate între toate grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 25-89), 72% având vârsta ≥ 65 ani și 26% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (85%) și de sex masculin (77%). Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (40%) sau 1 (60%), 80% dintre pacienți au avut PD-L1 ≥ 1%, iar 20% au avut PD-L1 < 1%, 75% au avut histologie epitelioidă, iar 25% non-epitelioidă.

Criteriul principal de evaluare a eficacității pentru studiul CA209743 a fost SG. Parametrii secundari cheie de evaluare a eficacității au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către

BICR, utilizând criteriile RECIST modificate pentru mezoteliomul pleural. Analizele descriptive pentru acești parametri secundari sunt prezentate în Tabelul 16.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu chimioterapia, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 419 evenimente (89% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG a fost de 22 luni.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 10 și Tabelul 16.

Figura 10: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209743)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 303 273 2526 200 173 143 124 101 65 30 1 0

Chimioterapie 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 200/303), valoare mediană și IÎ 95%: 18,07 (16,82, 21,45)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 219/302), valoare mediană și IÎ 95%: 14,09 (12,45, 16,23)

Tabelul 16: Rezultatele privind eficacitatea (CA209743) ipilimumab + nivolumab chimioterapie (n = 303) (n = 302)

Supraviețuirea generală

Evenimente 200 (66%) 219 (73%)

Riscul relativ 0,74 (IÎ 96,6%)a (0,60, 0,91)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatb 0,002

Valoarea mediană (luni)c 18,4,1 (IÎ 95%) (16,8, 21,5) (12,5, 16,2)

Rata (IÎ 95%) la 24 lunic 41% (35,1, 46,5) 27% (21,9, 32,4)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 218 (72%) 209 (69%)

Riscul relativ 1,0 (IÎ 95%)a (0,82, 1,21)

Valoarea mediană (luni)c 6,8 7,2 (IÎ 95%) (5,6, 7,4) (6,9, 8,1)

Rata generală de răspuns 40% 43% (IÎ 95%) (34,1, 45,4) (37,1, 48,5)

Răspuns complet (RC) 1,7% 0

Răspuns parțial (RP) 38% 43%

Probabilitatea de supraviețuire ipilimumab + nivolumab chimioterapie (n = 303) (n = 302)

Durata răspunsului

Valoarea mediană (luni)c 11,0 6,7 (IÎ 95%) (8,1, 16,5) (5,3, 7,1) a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea p este comparată cu alfa 0,0345 alocat pentru această analiză interimară. c Estimare Kaplan-Meier.

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 44,2% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 40,7% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1, anti PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,3% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 20,2% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.

Tabelul 17 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de histologie, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de histologie (CA209743) Epitelioidă Non-epitelioidă (n = 471) (n = 134) ipilimumab chimioterapie ipilimumab chimioterapie + (n = 235) + (n = 67) nivolumab nivolumab (n = 236) (n = 67)

Supraviețuirea generală

Evenimente 157 164 43 55

Riscul relativ 0,85 0,46 (IÎ 95%)a (0,68, 1,06) (0,31, 0,70)

Valoarea mediană (luni) 18,73 16,23 16,89 8,80 (IÎ 95%) (17,05, 21,72) (14,09, 19,15) (11,83, 25,20) (7,62, 11,76)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 41,2 31,8 39,5 9,7 (34,7, 47,6) (25,7, 38,1) (27,5, 51,2) (3,8, 18,9)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Riscul relativ 1,14 0,58 (IÎ 95%)a (0,92, 1,41) (0,38, 0,90)

Valoarea mediană (luni) 6,18 7,66 8,31 5,59 (IÎ 95%) (5,49, 7,03) (7,03, 8,31) (3,84, 11,01) (5,13, 7,16)

Rata generală de răspuns 38,6% 47,2% 43,3% 26,9% (IÎ 95%)b (32,3, 45,1) (40,7, 53,8) (31,2, 56,0) (16,8, 39,1)

Durata răspunsului 8,44 6,83 24,02 4,21

Valoarea mediană (luni) (IÎ 95%)c (7,16, 14,59) (5,59, 7,13) (8,31, N.A.) (2,79, 7,03) a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox. b Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson c Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier

Tabelul 18 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de nivelul inițial al expresiei tumorale a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA209743) PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% (n = 135) (n = 451) ipilimumab chimioterapie ipilimumab chimioterapie + (n = 78) + (n = 219) nivolumab nivolumab (n = 57) (n = 232)

Supraviețuirea generală

Evenimente 40 58 150 157

Riscul relativ 0,94 0,69 (IÎ 95%)a (0,62, 1,40) (0,55, 0,87)

Valoarea mediană (luni) 17,3 16,5 18,0 13,3 (IÎ 95%)b (10,1, 24,3) (13,4, 20,5) (16,8, 21,5) (11,6, 15,4)

Rata (IÎ 95%) la 38,7 24,6 40,8 28,3 24 luni (25,9, 51,3) (15,5, 35,0) (34,3, 47,2) (22,1, 34,7)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Riscul relativ 1,79 0,81 (IÎ 95%)a (1,21, 2,64) (0,64, 1,01)

Valoarea mediană (luni) 4,1 8,3 7,0 7,1 (IÎ 95%)b (2,7, 5,6) (7,0, 11,1) (5,8, 8,5) (6,2, 7,6)

Rata generală de răspuns 21,1% 38,5% 43,5% 44,3% (IÎ 95%)c (11,4, 33,9) (27,7, 50,2) (37,1, 50,2) (37,6, 51,1) a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier. c Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson.

În total, 157 pacienți cu MPM cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA209743 (78 pacienți în brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și 79 pacienți în brațul cu chimioterapie). Un

RR de 1,02 (IÎ 95%: 0,70, 1,48) în SG a fost observat pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. S-a observat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu toți pacienții care au primit ipilimumab în asociere cu nivolumab (vezi pct. 4.8). Totuși, datorită naturii exploratorii a acestei analize de subgrup, nu pot fi formulate concluzii definitive.

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie, la pacienții cu CRC dMMR sau MSI-H, netratați anterior, în context de boală metastazată

Siguranța și eficacitatea ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 240 mg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru tratamentul de primă linie al CRC nerezecabil sau metastazat cu status tumoral cunoscut ca fiind

MSI-H sau dMMR, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis, cu mai multe brațe de tratament (CA2098HW). Brațele de tratament din cadrul studiului au inclus nivolumab în monoterapie, nivolumab în asociere cu ipilimumab sau chimioterapie conform opțiunii investigatorului. Statusul MSI-H sau dMMR al tumorii a fost stabilit în conformitate cu standardele de practică locale utilizând teste PCR, NGS sau IHC. S-a efectuat evaluarea centrală a statusului MSI-H utilizând un test PCR (Idylla MSI) și a statusului dMMR utilizând un test IHC (Omnis MMR) în mod retrospectiv la probele tumorale ale pacienților utilizate pentru stabilirea la nivel local a statusului

MSI-H/dMMR. Pacienții cu status MSI-H/dMMR confirmat prin oricare dintre testele centrale au reprezentat populația principală de evaluare a eficacității. Pacienții care aveau metastaze cerebrale simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare sau pacienții care au fost tratați cu inhibitori ai punctelor de control, au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea tumorii (colonul drept, comparativ cu colonul stâng). Pacienții randomizați în brațul cu chimioterapie au putut utiliza asocierea de ipilimumab și nivolumab după progresia evaluată de către BICR.

În total, 303 pacienți netratați anterior în context de boală metastazată, au fost randomizați în cadrul studiului, incluzând 202 pacienți care au utilizat nivolumab în asociere cu ipilimumab și 101 pacienți care au utilizat chimioterapie. Dintre aceștia, 255 aveau status MSI-H/dMMR confirmat central, 171 în brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și 84 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab li s-au administrat ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu nivolumab 240 mg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-au administrat: mFOLFOX6 (oxaliplatină, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus, urmat de fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de mFOLFOX6 la fiecare 2 săptămâni; sau FOLFIRI (irinotecan, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus și fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de FOLFIRI la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. Evaluările tumorale, conform RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni, apoi la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 96, apoi la fiecare 16 săptămâni până în săptămâna 146, iar ulterior la fiecare 24 săptămâni.

Caracteristicile inițiale ale tuturor pacienților randomizați, netratați anterior pentru boală metastazată, au fost următoarele: vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 21-87), 46% având vârsta ≥ 65 ani și 18% ≥ 75 ani; 46% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 86% au fost caucazieni. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (54%) și ≥ 1 (46%); localizarea tumorii a fost colonul drept și, respectiv, colonul stâng la 68% și, respectiv, 32% dintre pacienți; iar 39 pacienți aveau sindrom Lynch confirmat, dintre cei 223 pacienți cu status cunoscut. Caracteristicile inițiale ale pacienților netratați anterior pentru boală metastazată, cu MSI-H/dMMR confirmat central, au fost constante în raport cu toți pacienții randomizați netratați anterior. Dintre cei 101 pacienți randomizați în brațul cu chimioterapie, la 88 s-a administrat chimioterapie conform protocolului, inclusiv regimuri conținând oxaliplatină (58%) și regimuri conținând irinotecan (42%). În plus, la 66 pacienți li s-a administrat o terapie țintită, fie bevacizumab (64%), fie cetuximab (11%).

Un criteriu principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului a fost reprezentat de SFP evaluată de către BICR conform RECIST 1.1. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus RRO evaluată de către BICR, SG și durata răspunsului.

Studiul a îndeplinit criteriul final principal, la momentul analizei interimare planificate, demonstrând o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP evaluată de către BICR, la pacienții cu MSI-H/dMMR confirmat central, randomizați în brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu chimioterapie. Rezultatele SFP evaluată de către BICR sunt prezentate în Tabelul 19 şi Figura 11. La momentul acestei analize interimare, celelalte criterii finale, inclusiv datele din brațul cu nivolumab în monoterapie, nu au fost testate din cauza ierarhiei de testare.

Tabelul 19: Rezultatele privind eficacitatea în tratamentul de primă linie al CRC cu status

MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)a ipilimumab + nivolumab chimioterapie (n = 171) (n = 84)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 48 (28%) 52 (62%)

Riscul relativ 0,21

IÎ 95% (0,14, 0,32)

Valoarea pb < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă (38,4, nu a fost 5,9 (4,4, 7,8) (luni) atinsă) a Perioadă mediană de monitorizare de 31,5 luni (interval: 6,1-48,4 luni). b Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral

Figura 11: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP în tratamentul de primă linie al pacienților cu

CRC cu status MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 1744 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9

Chimioterapie 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 48/171), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (38,44, N.A.)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 52/84), valoare mediană și IÎ 95%: 5,85 (4,37, 7,79)

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab în CRC dMMR sau MSI-H, la pacienții care au utilizat anterior chimioterapie pe bază de asocieri de fluoropirimidine

Siguranța și eficacitatea ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul

CRC metastazat dMMR sau MSI-H au fost evaluate într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (CA209142).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu status dMMR sau MSI-H determinat local, care au prezentat progresia bolii în timpul sau după terapie anterioară cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară. Pacienții cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia. Pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și au fost înrolați indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienții cu metastaze cerebrale active, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

În total, 119 pacienți au fost tratați cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute în asociere cu nivolumab 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni.

Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorilor, conform RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni și la fiecare 12 săptămâni ulterior. Criteriul principal de evaluare a fost RRO conform evaluării de către investigator. Criteriile secundare de evaluare au fost

RRO conform evaluării de către BICR și rata de control al bolii. Analiza RRO a inclus durata răspunsului și intervalul de timp până la obținerea răspunsului. Criteriile exploratorii de evaluare au inclus SFP și SG.

Vârsta mediană a fost de 58 ani (interval: 21-88), 32% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani, 59% dintre pacienți au fost de sex masculin și 92% au fost caucazieni. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (45%) sau 1 (55%), 25% dintre pacienți au avut mutații BRAF, 37% au avut mutații

KRAS, iar 12% au fost cu status mutațional necunoscut. Dintre cei 119 pacienți tratați, 109 au primit chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în context de boală metastazată, iar 9 în context adjuvant. Dintre cei 119 pacienți tratați, 118 (99%) au primit fluorouracil, 111 (93%) au primit oxaliplatină, 87 (73%) au primit irinotecan, înainte de înrolarea în studiu, ca parte a terapiilor anterioare; 82 (69%) au primit tratament anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatină și irinotecan.

Douăzeci și trei la sută, 36%, 24% și 16% au primit 1, 2, 3 sau, respectiv, 4 sau mai multe terapii anterioare, iar 29% dintre pacienți au primit un inhibitor EGFR.

Rezultatele privind eficacitatea (perioadă minimă de monitorizare de 46,9 luni; perioadă mediană de monitorizare de 51,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20: Rezultatele privind eficacitatea (CA209142) la pacienții cu CRC dMMR sau

MSI-H* ipilimumab + nivolumab (n = 119)

Răspunsul obiectiv confirmat, n (%) 77 (64,7) (IÎ 95%) (55,4, 73,2)

Răspuns complet (RC), n (%) 15 (12,6)

Răspuns parțial (RP), n (%) 62 (52,1)

Boală stabilă (BS), n (%) 25 (21,0)

Durata răspunsului

Valoare mediană (interval) luni NR (1,4, 58,0+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului

Luni (interval) 2,8 (1,1, 37,1)

* conform evaluării de către investigator “+” denotă o observație cenzurată.

NR = nu a fost atinsă

RRO conform evaluării de către BICR a fost de 61,3% (IÎ 95%: 52,0, 70,1), incluzând o rată de RC de 20,2% (IÎ 95%: 13,4, 28,5), o rată de RP de 41,2% (IÎ 95%: 32,2, 50,6) și boală stabilă raportată la 22,7% dintre pacienți. Evaluările de către BICR au fost în general constante cu evaluarea de către investigator. Au fost observate răspunsuri confirmate indiferent de statusul mutației BRAF sau KRAS și de nivelurile expresiei tumorale a PD-L1.

Dintre cei 119 pacienți, 11 (9,2%) pacienți au avut vârsta ≥ 75 ani. RRO conform evaluării de către investigator la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani a fost de 45,5% (IÎ 95%: 16,7, 76,6).

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu ipilimumab în asociere cu nivolumab au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (CA209648). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu carcinom scuamos esofagian (OSCC) avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, netratat anterior. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienții trebuiau să prezinte carcinom scuamos sau carcinom adenoscuamos de esofag, care nu se pretează la chimioradiație și/sau intervenție chirurgicală. A fost permisă terapia adjuvantă, neoadjuvantă sau definitivă anterioară, cu chimioterapie, radioterapie sau chimioradioterapie, dacă s-a administrat ca parte a regimului cu scop curativ înainte de înrolarea în studiu. Pacienții care aveau scor inițial de performanță ≥ 2, cei care aveau metastaze cerebrale care au fost simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare, sau pacienții cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat), regiunea geografică (Asia de est, comparativ cu restul Asiei, comparativ cu restul lumii), statusul de performanță ECOG (0 comparativ cu 1) și de numărul de organe cu metastaze (≤ 1 comparativ cu ≥ 2).

În total, 649 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie ipilimumab în asociere cu nivolumab (n = 325), sau, respectiv, chimioterapie (n = 324). Dintre aceștia, 315 pacienți au avut expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%,158 în brațul de tratament cu ipilimumab în asociere cu nivolumab și 157 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul de tratament cu ipilimumab în asociere cu nivolumab li s-a administrat ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni în asociere cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-a administrat fluorouracil 800 mg/m2/zi administrat intravenos în ziua 1 până la ziua 5 (timp de 5 zile), și cisplatin 80 mg/m2 administrat intravenos în ziua 1 (a unui ciclu de 4 săptămâni). Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia.

Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 26-85), 8,2% având vârsta ≥ 75 ani, 81,8% dintre pacienți au fost de sex masculin, 73,1% au fost asiatici, iar 23,3% au fost caucazieni. Pacienții au avut carcinom scuamos (98,9%) sau carcinom adenoscuamos (1,1%) la nivelul esofagului, cu confirmare histologică. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (45,2%) sau 1 (54,8%).

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG, evaluate la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au inclus SG, SFP (conform evaluării de către BICR) și RRO (conform evaluării de către BICR) la toți pacienții randomizați. Evaluările tumorilor, conform

RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 13,1 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG în cazul pacienților cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în

Tabelul 21.

Tabelul 21: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648) ipilimumab + nivolumab chimioterapiea (n = 158) (n = 157)

Supraviețuirea generală

Evenimente 106 (67,1%) 121 (77,1%)

Riscul relativ (IÎ 98,6%)b 0,64 (0,46, 0,90)

Valoarea pc 0,0010

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 13,70 (11,24, 17,02) 9,07 (7,69, 9,95)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 57,1 (49,0, 64,4) 37,1 (29,2, 44,9)

Supraviețuirea fără progresia boliie

Evenimente 123 (77,8%) 100 (63,7%)

Riscul relativ (IÎ 98,5%)b 1,02 (0,73, 1,43)

Valoarea pc 0,8958

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 4,04 (2,40, 4,93) 4,44 (2,89, 5,82)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 26,4 (19,5, 33,9) 10,5 (4,7, 18,8)

Rata generală de răspuns, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7) (IÎ 95%) (28,0, 43,4) (13,8, 26,8)

Răspuns complet 28 (17,7) 8 (5,1)

Răspuns parțial 28 (17,7) 23 (14,6)

Durata răspunsuluie

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 11,83 (7,10, 27,43) 5,68 (4,40, 8,67)

Interval 1,4+, 34,5+ 1,4+, 31,8+ a Fluorouracil și cisplatin. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Conform evaluării de către BICR.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. SG mediană a fost de 13,70 luni (IÎ 95%: 11,24, 17,41) pentru tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu 9,07 luni (IÎ 95%: 7,69, 10,02) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,63; IÎ 95%: 0,49, 0,82). SFP mediană a fost de 4,04 luni (IÎ 95%: 2,40, 4,93) pentru tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu 4,44 luni (IÎ 95%: 2,89, 5,82) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 1,02; IÎ 95%: 0,77, 1,34). RRO a fost de 35,4% (IÎ 95%: 28,0, 43,4) pentru tratamentul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, comparativ cu 19,7% (IÎ 95%: 13,8, 26,8) pentru tratamentul cu chimioterapie.

Curbele Kaplan-Meier pentru SG, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, sunt prezentate în

Figura 12.

Figura 12: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 30 16 10 9 4 2 0

Chimioterapie 157 137 107 73 53 40 30 25 12 8 6 3 2 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 119/158), valoare mediană și IÎ 95%: 13,70 (11,24, 17,41)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 130/157), valoare mediană și IÎ 95%: 9,07 (7,69, 10,02)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Siguranța și eficacitatea ipilimumab 3 mg/kg în asociere cu nivolumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului hepatocelular (HCC) nerezecabil sau avansat, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (CA2099DW).

Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu HCC confirmat histologic, având clasa Child-Pugh A, scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și cărora nu li s-a administrat anterior terapie sistemică pentru boală în stadiu avansat. Nu a fost obligatorie esofagogastroduodenoscopia înainte de înrolare. Studiul a înrolat adulți a căror boală nu se preta la terapii chirurgicale și/sau locoregionale sau care a progresat după acestea. A fost permisă terapia sistemică neoadjuvantă sau adjuvantă anterioară. Pacienții cu boală autoimună activă, metastaze cerebrale sau leptomeningeale, cei cu transplant hepatic anterior, antecedente de encefalopatie hepatică (în decurs de 12 luni înainte de randomizare), ascită semnificativă din punct de vedere clinic, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, infecție cu HIV sau infecție concomitentă activă cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) sau cu VHB și virusul hepatitei D (VHD), au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de etiologie (infecție cu VHB, comparativ cu infecție cu VHC, comparativ cu etiologie non-virală), invazia macrovasculară și/sau extinderea extrahepatică (prezentă sau absentă) și concentrațiile serice ale alfafetoproteinei (≥ 400 sau < 400 ng/ml).

În total, 668 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab (n = 335) sau lenvatinib sau sorafenib, conform opțiunii investigatorului (n = 333). În brațul de tratament cu opțiunea investigatorului, la 85% și, respectiv, 15% dintre pacienți li s-a

Probabilitatea de supraviețuire administrat lenvatinib sau, respectiv, sorafenib. Pacienților din brațul cu ipilimumab în asociere cu nivolumab li s-au administrat ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu nivolumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Pacienților din brațul de tratament cu opțiunea investigatorului li s-a administrat fie lenvatinib 8 mg pe cale orală, o dată pe zi (dacă greutatea corporală a fost < 60 kg) sau 12 mg pe cale orală, o dată pe zi (dacă greutatea corporală a fost ≥ 60 kg) sau sorafenib 400 mg pe cale orală, de două ori pe zi. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. Evaluările tumorale au fost efectuate la momentul inițial, după randomizare în săptămâna 9 și săptămâna 16, apoi la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 48, iar apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii, oprirea tratamentului sau inițierea terapiei subsecvente.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 66 ani (interval: 20-89), 53% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 16% având vârsta ≥ 75 ani; 53% dintre pacienți au fost caucazieni, 44% au fost asiatici, 2,2% au fost de rasă neagră, iar 82% au fost de sex masculin. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (71%) sau 1 (29%). Treizeci și patru la sută (34%) dintre pacienți au prezentat infecție cu VHB, 28% au prezentat infecție cu VHC, iar 36% nu au prezentat dovezi de infecție cu VHB sau cu VHC. Nouăsprezece la sută (19%) dintre pacienți aveau boala ficatului alcoolic, iar 11% aveau boala ficatului gras non-alcoolic. Majoritatea pacienților aveau boală în stadiu C (73%) conform BCLC, la momentul inițial, 19% aveau boală în stadiu B, iar 6% aveau boală în stadiu A. Procentele de pacienți cu scoruri Child-Pugh de 5, 6 și, respectiv, ≥ 7 au fost 77%, 20% și, respectiv, 3%. Un total de 54% dintre pacienți au prezentat extindere extrahepatică; 25% au prezentat invazie macrovasculară; iar 33% au prezentat concentrații serice ale AFP ≥ 400 µg/l.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG și a RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra ipilimumab în asociere cu nivolumab comparativ cu opțiunea investigatorului dintre lenvatinib sau sorafenib. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 22 și Figura 13.

Tabelul 22: Rezultatele privind eficacitatea în tratamentul de primă linie al HCC (CA2099DW)a ipilimumab + nivolumab lenvatinib sau sorafenib (n = 335) (n = 333)

Supraviețuirea generală

Evenimente 194 (58%) 228 (68%)

Valoarea mediană (luni) 23,7 20,6 (IÎ 95%) (18,8, 29,4) (17,5, 22,5)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,79 (0,65, 0,96)

Valoarea pc 0,0180

Rata generală de răspuns, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (IÎ 95%) (31,0, 41,5) (9,8, 17,3)

Valoarea pe < 0,0001

Răspuns complet (%) 23 (6,9) 6 (1,8)

Răspuns parțial (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

Durata răspunsului (luni)d

Valoarea mediană 30,4 12,9 (IÎ 95%) (21,2, N.A.) (10,2, 31,2) a Perioadă minimă de monitorizare de 26,8 luni. Perioadă mediană de monitorizare de 35,2 luni. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Pe baza unui test log-rank stratificat, bilateral. Nivelul pentru semnificație statistică: valoarea p ≤ 0,0257. d Conform evaluării de către BICR utilizând RECIST 1.1. e Pe baza unui test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat, bilateral. Nivelul pentru semnificație statistică:

valoarea p ≤ 0,025.

Figura 13: Curbele Kaplan-Meier pentru SG în tratamentul de primă linie al pacienților cu

HCC (CA2099DW)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Opțiunea investigatorului 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 --+---- Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 194/335), valoare mediană și IÎ 95%: 23,66 (18,33, 29,44)

- - -+- - - Lenvatinib sau sorafenib (evenimente: 228/333), valoare mediană și IÎ 95%: 20,63 (17,48, 22,54)

Studiul CA184070 a fost un studiu de fază 1, multicentric, deschis, cu doze de ipilimumab crescute progresiv, la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 1 an până la ≤ 21 ani, care prezentau tumori maligne solide măsurabile/evaluabile, netratabile, refractare la tratament sau recidivate, pentru care nu exista opţiunea de tratament curativ prin terapia standard. Studiul a înrolat 13 pacienţi cu vârsta < 12 ani şi 20 pacienţi cu vârsta ≥ 12 ani. Ipilimumab a fost administrat la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze şi, ulterior, la fiecare 12 săptămâni, în absenţa toxicităţii care limitează doza (TLD) şi a progresiei bolii. Criteriile finale principale au fost evaluarea siguranţei şi farmacocineticii (FC). În rândul pacienţilor cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom în stadiu avansat, ipilimumab 5 mg/kg a fost administrat la trei pacienţi, iar ipilimumab 10 mg/kg a fost administrat la doi pacienţi. S-a obţinut statusul de boală stabilă la doi pacienţi trataţi cu ipilimumab în doză de 5 mg/kg, la unul dintre aceştia pe o perioadă > 22 luni.

Studiul CA184178 a fost un studiu de fază 2 nerandomizat, multicentric, deschis, la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, cu melanom malign în stadiul III sau stadiul IV nerezecabil, tratat sau netratat anterior. Ipilimumab a fost administrat la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze. Criteriul final principal de eficacitate a fost rata de supravieţuire la 1 an. Criteriile finale secundare de eficacitate, reprezentate de rata celui mai bun răspuns global (best overall response rate,

BORR), boala stabilă (BS), rata de control a bolii (RCB) şi supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), au avut la bază criteriile OMSm şi au fost determinate prin evaluarea investigatorului. A fost evaluată, de asemenea, supravieţuirea generală (SG). Evaluarea tumorii a fost efectuată la 12 săptămâni. Toţi pacienţii au fost monitorizaţi timp de cel puţin 1 an. Ipilimumab 3 mg/kg a fost administrat la patru

Probabilitatea de supraviețuire generală pacienţi şi ipilimumab 10 mg/kg a fost administrat la opt pacienţi. Majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin (58%) şi caucazieni (92%). Vârsta mediană a fost de 15 ani. S-a obţinut statusul de boală stabilă pe o perioadă de 260 zile la un pacient tratat cu ipilimumab 3 mg/kg şi timp de aproximativ 14 luni la un pacient tratat cu ipilimumab 10 mg/kg. Doi pacienţi trataţi cu ipilimumab 10 mg/kg au avut răspunsuri parţiale, unul dintre acestea fiind durabil, menţinându-se timp de peste 1 an. În

Tabelul 23 sunt prezentate informații suplimentare privind eficacitatea.

Tabelul 23: Rezultatele privind eficacitatea în studiul CA184178 Ipilimumab 3 mg/kg Ipilimumab 10 mg/kg

N = 4 N = 8

SG la 1 an (%) (IÎ 95%) 75% (12,8, 96,1) 62,5% (22,9, 86,1)

BORR (%) (IÎ 95%) 0% (0, 60,2) 25% (3,2, 65,1)

BS (n/N)a 1/4 1/8

RCB (%) (IÎ 95%) 25% (0,6, 80,6) 37,5% (8,5, 75,5)

SFP mediană (luni) (IÎ 95%) 2,6 (2,3, 8,5) 2,9 (0,7,NEa)

SG mediană (luni) (IÎ 95%) 18,2 (8,9, 18,2) Nu a fost atinsă (5,2, NE) a NE = care nu poate fi estimat

Studiul CA209070 a fost un studiu de fază 1/2 deschis, cu un singur braț de tratament, de confirmare a dozei și de extindere a dozei, efectuat cu nivolumab în monoterapie și în asociere cu ipilimumab la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu tumori solide sau hematologice recurente sau refractare, inclusiv neuroblastom, osteosarcom, rabdomiosarcom, sarcom Ewing, melanom în stadiu avansat, limfom Hodgkin clasic (LH clasic) și limfom non-Hodgkin (LNH). Dintre cei 126 pacienți tratați, 97 au fost copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 luni și < 18 ani. Dintre cei 97 pacienți copii și adolescenți, 64 au fost tratați cu nivolumab în monoterapie (3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni) și 33 au fost tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab (nivolumab 1 mg/kg sau 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni). Pacienții au primit fie nivolumab în monoterapie, în mediană 2 doze (interval: 1, 89) sau ipilimumab în asociere cu nivolumab, în mediană 2 doze (interval: 1, 24). Criteriile principale de evaluare au fost siguranța, tolerabilitatea și activitatea anti-tumorală conform evaluării prin analiza descriptivă a RRO și SG.

Dintre cei 64 pacienți copii și adolescenți tratați cu nivolumab în monoterapie, 60 au fost pacienți care au putut fi evaluați pentru răspuns (melanom n = 1, tumori solide n = 47 și tumori hematologice n = 12). La cei 48 pacienți copii și adolescenți cu melanom sau tumori solide, care au putut fi evaluați pentru răspuns, nu s-au observat răspunsuri obiective. La cei 12 pacienți copii și adolescenți cu tumori hematologice, care au putut fi evaluați pentru răspuns, RRO a fost de 25,0% (IÎ 95%: 5,5, 57,2), inclusiv 1 răspuns complet în LH clasic și 2 răspunsuri parțiale, unul în LH clasic și celălalt în LNH.

În analizele descriptive pentru cei 64 pacienți copii și adolescenți tratați cu nivolumab în monoterapie,

SG mediană a fost de 6,67 luni (IÎ 95%: 5,98, NA); 6,14 luni (IÎ 95%: 5,39, 24,67) pentru pacienții cu melanom sau tumori solide și nu a fost atinsă pentru pacienții cu tumori hematologice.

Printre cei 30 pacienți copii și adolescenți care au putut fi evaluați pentru răspuns, tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab (tumori solide, altele decât doar melanom), nu s-au observat răspunsuri obiective. Pentru cei 33 pacienți copii și adolescenți tratați cu ipilimumab în asociere cu nivolumab, SG mediană a fost de 8,25 luni (IÎ 95%: 5,45, 16,95), într-o analiză descriptivă.

Studiul CA209908 a fost un studiu clinic deschis, cu brațe secvențiale de tratament, de fază 1b/2, efectuat cu nivolumab în monoterapie și ipilimumab în asociere cu nivolumab la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu malignități primare de grad înalt la nivelul SNC, inclusiv gliom pontin instrinsec difuz (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), gliom de grad înalt, meduloblastom, ependimom și alte subtipuri de malignități de grad înalt la nivelul SNC recidivate (de exemplu, pineoblastom, tumoră teratoidă/rabdoidă atipică și tumori embrionare la nivelul SNC). Dintre cei 151 pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între ≥ 6 luni și < 18 ani) înrolați în studiu, 77 au fost tratați cu nivolumab în monoterapie (3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni), iar 74 au fost tratați cu ipilimumab 1 mg/kg în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, la fiecare 3 săptămâni, pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG, în cohorta cu DIPG, și SFP conform evaluării de către investigator, pe baza criteriilor RANO, pentru toate celelalte tipuri de tumori. SG mediană în cohorta cu DIPG a fost de 10,97 luni (IÎ 80%: 9,92, 12,16) la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie și de 10,50 luni (IÎ 80%: 9,10, 12,32) la pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab. Pentru toate celelalte tipuri de tumori la nivelul SNC studiate la copii și adolescenți, SFP mediană a variat între 1,23 și 2,35 luni la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie și între 1,45 și 3,09 luni la pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab în asociere cu nivolumab. Nu au fost observate răspunsuri obiective în cadrul studiului, cu excepția unui pacient cu ependimom tratat cu nivolumab în monoterapie care a avut un răspuns parțial. Rezultatele pentru SG, SFP și RRO observate în cadrul studiului CA209908 nu sugerează o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic față de ceea ce se așteaptă la aceste grupuri de pacienți.

Farmacocinetica ipilimumab a fost investigată la 785 pacienţi cu melanom în stadiu avansat la care s-au administrat doze de inducţie variind între 0,3 şi 10 mg/kg administrate la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze. S-a constatat că Cmax, Cmin şi ASC pentru ipilimumab au fost proporţionale cu doza, în intervalul de doze studiat. La administrarea unor doze repetate de ipilimumab la fiecare 3 săptămâni, s-a constatat că clearance-ul (Cl) este constant în timp și s-a observat o acumulare sistemică minimă așa cum poate fi concluzionat pe baza unui indice de acumulare de 1,5 ori sau mai puţin. Starea de echilibru pentru ipilimumab a fost obţinută până la a treia doză. Pe baza analizei de farmacocinetică populaţională, s-au obţinut următoarele valori medii (coeficient de variaţie în procente) ale parametrilor pentru ipilimumab: timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 15,4 zile (34,4%); Cl sistemic de 16,8 ml/h (38,1%); şi volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,47 l (10,1%).

Valoarea medie (coeficient de variaţie în procente) a Cmin pentru ipilimumab obţinută la starea de echilibru cu un regim de inducţie cu doză de 3 mg/kg a fost de 19,4 μg/ml (74,6%).

Cl ipilimumab a avut valori crescute pentru valori mai mari ale greutăţii corporale şi pentru valori mai mari ale LDH la înrolare; cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei pentru valori crescute ale

LDH sau greutăţii corporale după administrarea unor doze calculate conform mg/kg. Cl nu a fost influenţat de vârstă (interval 23-88 ani), sex, administrarea concomitentă de budesonidă sau dacarbazină, scorul de performanţă, tipul HLA-A2*0201, insuficiența hepatică uşoară, insuficiența renală, imunogenitate şi administrarea anterioară a terapiei antineoplazice. Influenţa rasei nu a fost investigată deoarece datele provenite de la pacienţii non-caucazieni au fost insuficiente. Nu s-au efectuat studii controlate pentru evaluarea farmacocineticii ipilimumab la copii şi adolescenţi sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.

Pe baza analizei expunere-răspuns efectuată la 497 pacienţi cu melanom în stadiu avansat, SG a fost independentă de administrarea anterioară a terapiei antineoplazice sistemice şi a crescut cu concentraţii plasmatice Cminse mai mari de ipilimumab.

YERVOY în asociere cu nivolumab: Atunci când ipilimumab 1 mg/kg a fost administrat în asociere cu nivolumab 3 mg/kg, Cl ipilimumab a scăzut cu 1,5% și Cl nivolumab a crescut cu 1%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic. Atunci când ipilimumab 3 mg/kg a fost administrat în asociere cu nivolumab 1 mg/kg, Cl ipilimumab a crescut cu 9% și Cl nivolumab a crescut cu 29%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

În cazul administrării în asociere cu nivolumab, Cl ipilimumab a crescut cu 5,7% în prezența anticorpilor anti-ipilimumab, iar Cl nivolumab a crescut cu 20% în prezența anticorpilor anti-nivolumab. Aceste modificări nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

YERVOY în asociere cu nivolumab și chimioterapie: Atunci când ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni a fost administrat în asociere cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni și cu 2 cicluri de chimioterapie, Cl ipilimumab a crescut cu aproximativ 22%, iar Cl nivolumab a scăzut cu aproximativ 10%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională a datelor din studiile clinice la pacienţii cu melanom metastazat, insuficienţa renală preexistentă uşoară şi moderată nu a influenţat Cl ipilimumab. Datele clinice şi farmacocinetice în legătură cu insuficienţa renală severă preexistentă sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinată.

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională a datelor din studiile clinice la pacienţii cu melanom metastazat, insuficienţa hepatică uşoară preexistentă nu a influenţat Cl ipilimumab. Datele clinice şi farmacocinetice în legătură cu insuficienţa hepatică moderată preexistentă sunt limitate; eventuala necesitate de ajustare a dozei nu poate fi determinată. În studiile clinice, nu a fost identificat niciun pacient cu insuficienţă hepatică severă preexistentă.

Pentru ipilimumab în monoterapie, pe baza unei analize de FC populaţională în care s-au utilizat datele disponibile cumulate de la 565 pacienţi din 4 studii de fază 2 la adulţi (N = 521) şi 2 studii efectuate la copii şi adolescenţi (N = 44), Cl ipilimumab a crescut proporţional cu valoarea greutăţii corporale iniţiale. Vârsta (2-87 ani) nu a avut niciun efect important din punct de vedere clinic asupra Cl ipilimumab. Media geometrică estimată a Cl este de 8,72 ml/oră la pacienţii adolescenţi cu vârsta ≥ 12 până la < 18 ani. Expunerile la adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţii care au primit aceeaşi doză în mg/kg. Conform simulării realizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi, nivelul comparabil de expunere a acestora este obţinut la administrarea dozei recomandate de 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.

Pentru ipilimumab în asociere cu nivolumab, la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, se preconizează că expunerile la ipilimumab și nivolumab vor fi comparabile cu cele ale pacienților adulți, la doza recomandată.

În studii de toxicologie cu doze repetate administrate intravenos la maimuţe, ipilimumab a fost în general bine tolerat. Reacţiile adverse mediate imun au fost observate rar (~3%) şi au inclus colită (care a determinat un singur deces), dermatită şi reacţii legate de administrarea perfuziei (posibil datorate eliberării acute de citokine determinată de viteza rapidă a administrării injectabile). Reducerea masei glandei tiroide şi testiculelor a fost observată într-un studiu fără a se asocia cu rezultate histopatologice; relevanţa clinică a acestui rezultat nu este cunoscută.

Efectele ipilimumab asupra dezvoltării prenatale şi postnatale au fost investigate într-un studiu efectuat la maimuţele cynomolgus. Maimuţele gestante au fost tratate cu ipilimumab la fiecare 3 săptămâni de la începutul organogenezei, din primul trimestru, până la naştere, la concentraţii de expunere (ASC) fie similare cu, fie mai mari decât cele asociate cu doza clinică de ipilimumab de 3 mg/kg. Nu au fost identificate reacţii adverse asupra funcţiei de reproducere în corelaţie cu tratamentul în primele două trimestre de gestaţie. Începând cu trimestrul al treilea, ambele grupuri tratate cu ipilimumab au prezentat incidenţă mai mare a avorturilor, naşterii de pui decedaţi, naşterilor premature (cu greutate mai mică corespunzătoare naşterii) şi a mortalităţii infantile în raport cu controlul la animale; aceste constatări au fost dependente de doză. În plus, au fost identificate anomalii de dezvoltare externă sau viscerală la nivelul aparatului uro-genital la 2 pui expuşi in utero la ipilimumab. Un pui de sex feminin a avut agenezie renală unilaterală a rinichiului şi ureterului stâng şi un pui de sex masculin a avut uretră neperforată cu obstrucţie urinară asociată şi edem scrotal subcutanat. Relaţia dintre aceste malformaţii şi tratament este neclară.

Nu au fost efectuate studii de evaluare a potenţialului mutagen şi carcinogen al ipilimumab. Nu au fost efectuate studii de evaluare a influenţei asupra fertilităţii.

Tris-clorhidrat (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol clorhidrat)

Clorură de sodiu

Manitol (E421)

Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH)

Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon sigilat 3 ani

Din punct de vedere microbiologic, după deschidere, medicamentul trebuie perfuzat sau diluat şi perfuzat imediat. Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a concentratului nediluat sau diluat (între 1 şi 4 mg/ml) a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la o temperatură de 25°C şi pentru temperaturi între 2°C şi 8°C. Dacă nu este folosită imediat, soluţia perfuzabilă (nediluată sau diluată) poate fi păstrată 24 de ore la frigider (2°C-8°C) sau la temperatura camerei (20°C-25°C).

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3.

10 ml de concentrat ambalat în flacon (sticlă tip I) cu dop (învelit cu cauciuc butil) şi sigiliu detaşabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. 40 ml de concentrat ambalat în flacon (sticlă tip I) cu dop (învelit cu cauciuc butil) şi sigiliu detaşabil (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu reglementările de bună practică, în special în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.

Ipilimumab în monoterapie sau ipilimumab în asociere cu nivolumab:

Doza prescrisă pentru pacient este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, calculaţi doza totală care trebuie administrată. Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat YERVOY pentru administrarea dozei totale pentru pacientul respectiv.

 Fiecare flacon de 10 ml de concentrat YERVOY asigură 50 mg de ipilimumab; fiecare flacon de 40 ml asigură 200 mg de ipilimumab.  Doza totală de ipilimumab în mg = greutatea pacientului exprimată în kg × doza prescrisă exprimată în mg/kg.  Volumul de concentrat YERVOY pentru prepararea dozei (ml) = doza totală exprimată în mg, împărţită la 5 (concentraţia YERVOY concentrat este de 5 mg/ml).

Asiguraţi condiţii aseptice de manevrare pentru pregătirea soluţiei perfuzabile.

YERVOY poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă fie:  fără diluare, după transferul într-un dispozitiv pentru perfuzie folosind o seringă sterilă adecvată; sau  după diluarea de până la 5 ori volumul original al concentratului (până la 4 părţi de solvent pentru 1 parte de concentrat). Concentraţia finală trebuie să varieze între 1 şi 4 mg/ml. Pentru diluarea concentratului YERVOY, puteţi utiliza fie:  soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, fie  soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile

ETAPA 1  Lăsaţi flacoanele necesare de YERVOY la temperatura camerei timp de aproximativ 5 minute.  Inspectaţi vizual concentratul YERVOY pentru a observa prezenţa de particule sau decolorările.

Concentratul YERVOY este un lichid cu aspect de la limpede la uşor opalescent, incolor sau de culoare galben pal care poate conţine mici (câteva) particule. A nu se utiliza în cazul în care sunt prezente cantităţi neobişnuite de particule sau semne de modificare a culorii.

 Extrageţi volumul necesar de concentrat YERVOY folosind o seringă sterilă adecvată.

ETAPA 2  Transferaţi concentratul într-o sticlă sau pungă pentru perfuzie (din PVC sau non-PVC) sterilă, goală.  Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

Pentru a facilita prepararea, concentratul poate fi transferat direct într-o pungă preumplută care conține volumul adecvat de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Omogenizaţi încet soluţia perfuzabilă rotind recipientul cu mâna.

Perfuzia cu YERVOY nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Administraţi perfuzia cu YERVOY intravenos pe durata a 30 minute.

Perfuzia cu YERVOY nu trebuie perfuzată concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente. Folosiţi o linie diferită pentru administrarea perfuziei.

Folosiţi un set pentru perfuzie şi un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine (dimensiunile porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm).

Soluţia perfuzabilă YERVOY este compatibilă cu:  Seturi de perfuzie din PVC  Filtre încorporate din polietersulfonă (între 0,2 μm şi 1,2 μm) şi nailon (0,2 μm)

Spălaţi linia cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile după încheierea perfuziei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/11/698/001-002

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 aprilie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.