YERVOY 5mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

YERVOY 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats enthält 5 mg Ipilimumab.

Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Ipilimumab.

Eine 40-ml-Durchstechflasche enthält 200 mg Ipilimumab.

Ipilimumab ist ein vollständig humaner Anti-CTLA-4-Antikörper (IgG1κ), der mittels rekombinanter

DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen wird.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,1 mmol Natrium, was 2,30 mg Natrium entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffeenthalten kann und einen pH-Wert von 7,0 und eine Osmolarität von 260-300 mOsm/kg hat.

YERVOY ist als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung desfortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nurbei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens(progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe

Abschnitt 5.1).

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die

Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei

Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokationaufweisen, indiziert.

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht-resezierbarenmalignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert.

Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repairdeficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit

Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in denfolgenden Fällen indiziert:

- Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms

- Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter

Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitt 5.1).

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbarenfortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oderfortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitetund überwacht werden.

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten die Patienten für eine Behandlung mit YERVOYbasierend auf einer mittels validierten Tests bestätigten Tumor-PD-L1-Expression selektiert werden(siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

MSI-/MMR-Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit YERVOYmittels eines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und entsprechendem

Verwendungszweck beurteilten MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit

CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe

Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös über einen Zeitraumvon 30 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Patienten sollten, sofern es die

Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue

Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechenssollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens50 kg beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, diealle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite

Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wiein Tabelle 1 dargestellt. In der Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgtverabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 50 kg beträgt dieempfohlene Dosis 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochenfür die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher

Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kgalle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 1 dargestellt.

In der Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn3 mg/kg alle 2 Wochen gegeben werden, oder 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn6 mg/kg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichungvon Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab - Melanom

Kombinationsphase, alle3 Wochen für Monotherapiephase4 Dosierungszyklen

Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahrenund einem Gewicht von mindestens 50 kg):

Erwachsene und Jugendliche 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder

Nivolumab ab einem Alter von 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten12 Jahren:

1 mg/kg über 30 Minuten Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und einem

Gewicht von weniger als 50 kg):3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder6 mg/kg alle 4 Wochen über 60 Minuten

Erwachsene und Jugendliche

Ipilimumab ab einem Alter von12 Jahren: -3 mg/kg über 30 Minuten

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, inwelcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder480 mg alle 4 Wochen intravenös infundiert wird, wie in Tabelle 2 dargestellt. In der

Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichungvon Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für RCC

Kombinationsphase, alle3 Wochen für Monotherapiephase4 Dosierungszyklen

Nivolumab 3 mg/kg über 30 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten

Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten -dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom

Die empfohlene Dosis für die Erstlinientherapie des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms beträgt1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 240 mg Nivolumab, die alle 3 Wochen für maximal 4 Dosenintravenös verabreicht wird, gefolgt von einer Monotherapie mit Nivolumab intravenös in einer

Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, wie in Tabelle 3dargestellt. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten

Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. Die Behandlung mit

Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monatebei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis für Patienten, die zuvor eine fluoropyrimidinbasierte

Kombinationschemotherapie für die Behandlung des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinomserhalten haben, beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös verabreicht wird, gefolgt von einer Monotherapie mit

Nivolumab intravenös in einer Dosierung von 240 mg alle 2 Wochen, wie in Tabelle 3 dargestellt. Inder Monotherapiephase sollte die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosis der

Kombination von Ipilimumab und Nivolumab verabreicht werden.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichungvon Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für dMMR- oder

MSI-H-Kolorektalkarzinom

Kombinationsphase,alle 3 Wochen für Monotherapiephase4 Dosierungszyklen

Erstlinientherapie 240 mg über 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Nivolumab

Nach vorherigerfluoropyrimidinbasierter 3 mg/kg über30 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

Kombinationschemotherapie

Ipilimumab 1 mg/kg über30 Minuten -

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in

Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen. Die Behandlungwird bei Patienten ohne Progression der Erkrankung bis zu 24 Monate fortgesetzt.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in

Kombination mit entweder 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen oder 360 mg Nivolumab alle 3 Wochenintravenös über 30 Minuten. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nichtakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankungfortgesetzt werden.

Hepatozelluläres Karzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle3 Wochen für bis zu 4 Dosen intravenös verabreicht wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, inwelcher die Nivolumab-Monotherapie entweder mit 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös verabreicht wird, wie in Tabelle 4 dargestellt. Eswird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oderbis zu 24 Monate fortzusetzen. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis wie folgtverabreicht werden: 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichungvon Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für HCC

Kombinationsphase, alle3 Wochen für Monotherapiephase4 Dosierungszyklen

Nivolumab 1 mg/kg über 30 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Ipilimumab 3 mg/kg über 30 Minuten -

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in

Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen und platinbasierter

Chemotherapie alle 3 Wochen. Nach 2 Zyklen Chemotherapie wird die Behandlung mit 1 mg/kg

Ipilimumab intravenös alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös alle3 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler

Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte fortgesetzt werden, solange derklinische Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder biszur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist).

Untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine,neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurdebeobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wirdempfohlen, die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab fortzusetzen bis eine

Krankheitsprogression bestätigt ist.

Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels

Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die

Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome vonimmunvermittelten Nebenwirkungen einschließlich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe

Tabellen 5A, 5B und Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einendauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mitsystemischen hochdosierten Corticosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche

Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und

Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der

Behandlung erforderlich.

Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder das Aufschieben von Dosen sind in den

Tabellen 5A und 5B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 5C für YERVOY in Kombinationmit Nivolumab oder Verabreichung der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie),welche der Kombinationsphase folgt, aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung vonimmunvermittelten Nebenwirkungen sind im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 5A: Wann muss YERVOY als Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden?

Setzen Sie YERVOY dauerhaft ab, wenn Patienten folgende Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlungdieser Nebenwirkungen kann auch eine systemische hochdosierte Corticosteroidtherapie erfordern, wennes sich dabei nachweislich oder mutmaßlich um immunvermittelte Nebenwirkungen handelt (fürdetaillierte Behandlungsrichtlinien siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen NCI-CTCAE v4 Grada

Schwerwiegende Symptome (Bauchschmerzen, starke Diarrhö oder  Diarrhö oder Kolitis von Grad 3signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, oder 4gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)

Hepatisch:

Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST),  Erhöhungen von AST, ALT oder

Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Gesamtbilirubin von Grad 3 oder 4

Symptome einer Hepatotoxizität

Lebensbedrohliche Hautausschläge (einschließlich Stevens-Johnson-  Hautausschlag von Grad 4 oder

Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse) oder starker Pruritus von Grad 3großflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt odereine medizinische Intervention erfordert

Neurologisch: Sensorische oder motorische

Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen Neuropathie von Grad 3 oder 4oder motorischen Neuropathie

Sonstige Organsystemeb:  Immunvermittelte Nebenwirkungenc(z. B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse ≥ Grad 3

Myokarditis, Diabetes)  Immunvermittelte

Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die

NICHT auf eine topischeimmunsuppressive Therapieansprechen Diabetes von Grad 4a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).b Alle anderen Nebenwirkungen, die nachweislich oder mutmaßlich als immunvermittelt angesehen werden, solltengemäß CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY solltevom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die

Therapie fortsetzen.

Tabelle 5B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Monotherapie aufgeschoben werden?

Schieben Sie eine YERVOY-Dosisa bei Patienten mit folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen auf.

Für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe Abschnitt 4.4.

Nebenwirkungen Maßnahme

Gastrointestinal: 1. Dosis aufschieben, bis die

Mäßige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch Nebenwirkung auf Grad 1 oderbeherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten Grad 0 (oder zum Ausgangswert)zurückgegangen ist.

Hepatisch: 2. Falls Rückgang eintritt, Therapie

Erhöhungen von AST, ALT oder Gesamtbilirubin von Grad 2 wieder aufnehmen.d3. Falls kein Rückgang eintritt,

Haut: weiterhin Dosen bis zum

Mäßiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder Abklingen der Symptomegroßflächiger/starker Pruritus (Grad 2), unabhängig von der Ätiologie aufschieben und danach die

Behandlung weiterführen.d

Endokrin: 4. YERVOY absetzen, falls der

Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0

Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie (oder auf den Ausgangswert)oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht nicht erfolgt.adäquat kontrolliert werden können

Diabetes von Grad 3

Neurologisch:

Mäßige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie,

Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als4 Tage)

Sonstige mäßige Nebenwirkungenca Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäß CTCAE eingestuftwerden. Die Entscheidung für oder gegen das Aufschieben einer geplanten YERVOY-Dosis sollte vom Schweregradder Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.

Tabelle 5C: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für YERVOY in Kombination mit

Nivolumab oder Verabreichung der zweiten Behandlungsphase(Nivolumab-Monotherapie), welche der Kombinationsbehandlung folgt

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkungen

Pneumonitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben bis sich die

Symptome zurückgebildet haben,radiologisch erkennbare

Immunvermittelte Veränderungen sich gebessert haben

Pneumonitis und die Behandlung mit

Corticosteroiden beendet ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Diarrhö oder Kolitis Grad 2 Dosis(en) aufschieben bis sich die

Symptome zurückgebildet haben und

Immunvermittelte die Behandlung mit Corticosteroiden,

Kolitis falls erforderlich, beendet ist

Grad 3 oder 4 Diarrhö oder Kolitis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkungen

Erhöhung der Aspartat- Dosis(en) aufschieben bis die

Aminotransferase (AST), Alanin- Laborwerte auf den Ausgangswert

Aminotransferase (ALT) oder zurückgegangen sind und die

Immunvermittelte Gesamtbilirubin Grad 2 Behandlung mit Corticosteroiden, falls

Hepatitis ohne HCC erforderlich, beendet ist

Erhöhung von AST, ALT, oder Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4

Falls der AST/ALT-Ausgangswert im Dosis(en) aufschieben, bis die

Normalbereich liegt und auf > 3- und Laborwerte auf den Ausgangswert≤ 10-mal Obergrenze des Normbereichs zurückgegangen sind und die(upper limit of normal, ULN) ansteigt Behandlung mit Corticosteroiden, fallsoder erforderlich, beendet istder AST/ALT-Ausgangswert > 1- und≤ 3-mal ULN beträgt und auf > 5- und≤ 10-mal ULN ansteigt

Immunvermittelte oder

Hepatitis mit HCC der AST/ALT-Ausgangswert > 3- und≤ 5-mal ULN beträgt und auf > 8- und≤ 10-mal ULN ansteigt

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Erhöhung der AST/ALT auf > 10-mal

ULNoder

Erhöhung des Gesamtbilirubins auf> 3-mal ULN

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben bis das Kreatinin

Immunvermittelte auf den Ausgangswert zurückgegangen

Nephritis und ist und die Behandlung mit

Nierenfunktionsstörung Corticosteroiden beendet ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Symptomatische Grad 2 oder 3 Dosis(en) aufschieben bis sich die

Hypothyreose, Hyperthyreose, Symptome zurückgebildet haben und

Hypophysitis, die Behandlung mit Corticosteroiden

Grad 2 Nebenniereninsuffizienz (falls nötig bei Symptomen akuter

Grad 3 Diabetes Entzündung) beendet ist. Die

Behandlung sollte begleitend zur

Immunvermittelte Hormonersatztherapiea fortgeführt

Endokrinopathien werden, sofern keine Symptomeauftreten

Grad 4 Hypothyreose

Grad 4 Hyperthyreose

Grad 4 Hypophysitis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz

Grad 4 Diabetes

Hautausschlag Grad 3 Dosis(en) aufschieben bis sich die

Symptome zurückgebildet haben und

Immunvermittelte die Behandlung mit Corticosteroiden

Nebenwirkungen der beendet ist

Haut Hautausschlag Grad 4 Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder Setzen Sie die Behandlung dauerhaft abtoxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4)

Immunvermittelte Schweregrad Behandlungsmodifikation

Nebenwirkungen

Grad 2 Myokarditis Dosis(en) aufschieben bis sich die

Symptome zurückgebildet haben und

Immunvermittelte die Behandlung mit Corticosteroiden

Myokarditis beendet istb

Grad 3 oder 4 Myokarditis Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 (erstes Auftreten) Dosis(en) aufschieben

Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3;

Andere trotz Behandlungsmodifikationimmunvermittelte persistierender Grad 2 oder 3; Fälle, in

Nebenwirkungen denen die Corticosteroiddosis nicht auf Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab10 mg Prednison oder dasentsprechende Äquivalent pro Tagreduziert werden kann

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI CTCAE v4).a Empfehlungen zur Anwendung von Hormonersatztherapie siehe Abschnitt 4.4.b Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem

Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

* Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

* Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren.

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab angewendet wird, soll bei Aufschiebung des einen

Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden. Wenn die Behandlung nacheiner Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund individueller Beurteilung des Patientenentweder die Kombinationsbehandlung oder Nivolumab-Monotherapie wieder aufgenommen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren ist nichtnachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter12 Jahren nicht verwendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Kindern unter18 Jahren ist nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit Melanom.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen

Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. Daten von

Erstlinien-RCC-Patienten ab 75 Jahren sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuziehen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Patientengruppe ist keine spezifische Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionnicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populationspharmakokinetik ist bei Patienten mitleichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionnicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei

Patienten mit Transaminasewerten ≥ 5 x ULN oder Bilirubinwerten > 3 x ULN zu Therapiebeginnmuss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

YERVOY ist zur intravenösen Anwendung. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 30 Minuten.

YERVOY kann unverdünnt oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke in einer Konzentrationzwischen 1 und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.

YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder in Kombination mit Nivolumab und

Chemotherapie angewendet wird, soll Nivolumab zuerst gegeben werden, gefolgt von YERVOY,gefolgt von Chemotherapie (wenn zutreffend) am gleichen Tag. Für jede Infusion sind separate

Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.

Anweisungen zur Herstellung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robuste Methode zuverwenden.

Beurteilung des MSI-/MMR-Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI-H- und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte undrobuste Methode zu verwenden.

Wenn Ipilimumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der anderen

Kombinationstherapie-Komponenten bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Für weitere

Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der

Nivolumab-Behandlung, lesen Sie in der Nivolumab-Fachinformation nach. Die meistenimmunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem

Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroidbehandlung und

Behandlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Nivolumab in Kombination mit Ipilimumabtraten im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie bei höheren Häufigkeiten immunbedingte

Nebenwirkungen auf.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschließlich

Lungenembolie berichtet. Patienten sollten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen,sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und

Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Deydratation erkennen lassen,überwacht werden. Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei lebensbedrohlichen oderschweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis),da Nebenwirkungen unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nachder Behandlung auftreten können.

Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen

Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich aufden Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen,die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut,

Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meistenimmunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nachder letzten Ipilimumab-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermitteltwurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und

Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit Ipilimumab stehend betrachtetwerden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, umdas Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.

Eine systemische hochdosierte Therapie mit Corticosteroiden zusammen mit oder ohne andere

Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungenerforderlich sein.

Spezifische Richtlinien für Ipilimumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sindim Folgenden für die Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Nivolumab aufgeführt.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Ipilimumab oder Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und die Patienten mit Corticosteroiden behandelt werden.

Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetztwird, welche infolge der Kombinationstherapie aufgetreten sind, sollte die Corticosteroidtherapie nach

Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zuschnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen.

Wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt,sollten zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte nicht fortgesetzt werden,solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressivaerhält. Prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei

Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wiederauftretendenimmunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten

Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungenassoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforationberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in einer Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren odermetastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe Abschnitt 5.1) Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapieerhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5)immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen im Median 8 Wochen (Bereich5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die

Symptome in den meisten Fällen (90 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen(Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zuleichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).

Patienten müssen sorgfältig auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eineimmunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö,eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. Inklinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungender Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltrationassoziiert. Nach Markteinführung wurden Fälle von Zytomegalievirus (cytomegalovirus,

CMV)-Infektionen bzw. Reaktivierung des Virus bei Patienten mit einer gegenüber Corticosteroidenrefraktären Kolitis gemeldet. Bei Auftreten von Diarrhö oder Kolitis sollten Stuhlproben auf

Infektionen untersucht werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschließen.

Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome(gemäß der NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mäßiger(Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bismäßige Kolitis (z. B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit Ipilimumab behandeltwerden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z. B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) undeine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mäßige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tageandauern, sollte die nächste geplante Dosis Ipilimumab aufgeschoben und eine Corticosteroidtherapie(z. B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden.

Wenn eine Rückbildung auf Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapiemit Ipilimumab wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss Ipilimumab dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2) und es sollte unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse

Corticosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde

Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter

Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen desbehandelnden Arztes eingeleitet werden. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (übereinen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw.

Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitisuntersucht werden.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Corticosteroiden refraktären

Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum

Corticosteroidregime sollte bei der gegenüber Corticosteroiden refraktären Kolitis erwogen werden,wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschließlich

Zytomegalievirus-Infektion/-Reaktivierung, abgeklärt mit viraler PCR in der Biopsie, und anderevirale, bakterielle und parasitäre Ursachen). In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert,eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht aufgastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von

Infliximab).

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie

Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektionen undkrankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaftabgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Eine Diarrhö oder Kolitis von Grad 3, die bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab auftritt,erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von Corticosteroiden in einer

Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis sollte mit Corticosteroiden ineiner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer

Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem

Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der

Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die

Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle

Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie beispielsweise radiologische

Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und

Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaftabgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis von Grad 2 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabaufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetztwerden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner

Besserung kommt, sollte die Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöhtwerden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhanggebracht. In klinischen Studien wurde über Todesfälle infolge von Leberversagen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der

Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter

Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten

Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder Ipilimumab-Dosisbewertet werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte

Hepatitis hinweisen können (siehe Abschnitt 4.2). LFT-Erhöhungen können auch ohne klinische

Symptome auftreten. Eine Erhöhung der AST und ALT oder des Gesamtbilirubins sollte untersuchtwerden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder

Begleitmedikation auszuschließen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden.

Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eineakute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2, sollte dienächste geplante Ipilimumab-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierungüberwacht werden. Bei Verbesserung kann die Ipilimumab-Therapie wieder aufgenommen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer Transaminase- oder Gesamtbilirubinerhöhung von Grad 3 oder 4, muss die

Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2), und es sollte unverzüglich einesystemische, hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie (z. B. mit Methylprednisolon 2 mg/kgtäglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs biszur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eineanhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das

Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichensollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der

Ausschleichphase können durch Erhöhung der Corticosteroiddosis und langsameres Ausschleichenbehandelt werden.

Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer

Corticosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe von anderen Immunsuppressiva zum

Corticosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Corticosteroidtherapienicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Corticosteroids zu einer

LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Corticosteroiddosis ansprach, wurde inklinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von

Mycophenolat-Mofetil).

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden Fälle von schwerer Hepatitis beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anstieg der

Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte

Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnenwerden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2 sollte die Behandlung mit

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungendieser Laborwerte sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofernerforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer

Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab mussdauerhaft abgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Ipilimumab als Monotherapie oder Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab bei Patienten angewendet werden soll, bei denen zuvor während einer früherenimmunstimulierenden Krebsbehandlung schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Hautaufgetreten sind.

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, dieimmunvermittelt sein könnten. Es wurden seltene Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)(einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)) beobachtet, einige mit tödlichem Ausgang.

Außerdem wurden auch seltene Fälle von Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS) in klinischen

Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehrerender folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren

Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (2 bis 8 Wochen) zwischen

Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.

Durch Ipilimumab induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig(Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie

MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftretenmäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) Nebenwirkungen der Haut im Median 3 Wochen(Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtliniengingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb eines medianen Zeitraumsvon 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Durch Ipilimumab induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandeltwerden. Patienten mit einem leichten bis mäßigen (Grad 1 oder 2) Hautausschlag können weiter mit

Ipilimumab behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z. B. mit

Antihistaminika). Bei leichtem bis mäßigem Ausschlag oder leichtem Pruritus, der 1 bis 2 Wochenanhält und auf topische Corticosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Corticosteroidtherapieeingeleitet werden (z. B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).

Bei Patienten mit einem schweren (Grad 3) Hautausschlag sollte die nächste geplante

Ipilimumab-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten

Stadium verbessert haben (Grad 1) oder abgeklungen sind, kann die Ipilimumab-Therapie wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss

Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), und unverzüglich eine systemische,hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie (z. B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitetwerden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach klinischem Ermessen das

Ausschleichen des Corticosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraumvon mindestens 1 Monat erfolgen.

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Hautausschläge beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte bei

Hautausschlag von Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag von Grad 4 abgesetzt werden.

Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn

Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, sollte die Behandlung mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilungund Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Ipilimumabin Kombination mit Nivolumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der

Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert.

In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myastheniagravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten können

Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.

Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathievon > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression,

Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei

Patienten mit mäßiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), dievermutlich auf Ipilimumab zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschobenwerden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand zurückgebildethaben, kann der Patient die Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf Ipilimumabzurückzuführen ist, muss Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patientenmüssen gemäß den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandeltwerden und eine Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (z. B.

Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet undentsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathiemuss Ipilimumab, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Nephritis und

Nierenfunktionsstörungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und

Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritteine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf. Infektionen und krankheitsbedingte

Ätiologien sind auszuschließen.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum von Grad 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabdauerhaft abgesetzt werden und es sollte mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer

Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum von Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer

Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer

Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem

Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit

Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Ipilimumab kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als

Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Typ-1-Diabetes-mellitusund diabetische Ketoazidose manifestiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Patienten könnenunspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder derzugrundeliegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören

Kopfschmerzen und Ermüdung/Fatigue. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle,

Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als

Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer

Ipilimumab-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der

Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter

Endokrinopathien zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studienbeobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathien konnten in der Regel durch eineimmunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z. B. schwere Dehydrierung,

Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Corticosteroidenmit mineralcorticoider Wirkung. Zudem muss das Vorliegen einer Sepsis oder Infektionen abgeklärtwerden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute

Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschließlich Labortests undbildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Corticosteroidtherapie eingeleitetwird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktiondurchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen

Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Corticosteroidtherapie (z. B.mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündungder betroffenen Drüse zu behandeln. Die nächste geplante Ipilimumab-Dosis sollte zudemaufgeschoben werden (siehe Abschnitt 4.2). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Corticosteroidtherapiedie Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitetwerden. Diese kann langfristig erforderlich sein.

Bei symptomatischem Diabetes sollte Ipilimumab nicht weiter angewendet und bei Bedarf mit einer

Insulinersatztherapie begonnen werden. Die Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte fortgeführtwerden um die Anwendung eines angemessenen Insulinersatzes sicherzustellen. Die Anwendung von

Ipilimumab muss bei lebensbedrohlichem Diabetes dauerhaft eingestellt werden.

Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare

Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit Ipilimumab wiederaufgenommen und das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitetwerden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich

Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre

Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitusund diabetische Ketoazidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien,

Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der

Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigtist). Patienten können mit Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen,

Bauchschmerzen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen

Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder derzugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist,sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Beisymptomatischer Hyperthyreose sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Behandlung mit Thyreostatika begonnen werden.

Bei Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse sollte auch eine Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betrachtgezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die

Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende

Hormonersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreosemuss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz von Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen

Corticosteroid-Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oderlebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel solltenweiterhin überwacht werden um sicherzustellen, dass die passende Corticosteroid-Ersatztherapieangewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnenwerden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betrachtgezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Beilebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel solltenweiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandtwird.

Bei symptomatischem Diabetes sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabaufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegelsollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapieangewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabdauerhaft abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurdenschwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oderlebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Ipilimumab-Infusion bzw. die Infusion von

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlungeingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion können Ipilimumab oder

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von

Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten

Reaktionen erhalten.

Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der

Studie MDX010-20 mit Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis,

Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie

MDX010-20 mit Ipilimumab 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische

Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Nach

Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröser Netzhautablösung undnicht-infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemischehochdosierte Corticosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit Ipilimumab erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.2). Bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Episkleritis im

Zusammenhang mit Ipilimumab ist eine topische Behandlung mit corticosteroidhaltigen Augentropfenangezeigt. Bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurde vorübergehender

Sehverlust berichtet.

Nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, über eine

Abstoßung solider Organtransplantate berichtet. Die Behandlung mit Ipilimumab kann das

Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der

Nutzen der Behandlung mit Ipilimumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßungabgewogen werden.

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Ipilimumab als Monotherapie und

Ipilimumab in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (einschließlich Nivolumab)beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit einem

PD-1- oder PD-L1-Inhibitor gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Ipilimumaboder Ipilimumab in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor abgebrochen und die

Behandlung von HLH eingeleitet werden.

Die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der in klinischen

Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten dosis- undtumorartenübergreifend berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie(einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Guillain Barré-Syndrom, Myasthenia gravis,myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis,

Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröser Netzhautablösung und nicht-infektiöser Zystitis berichtet(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurdevorübergehender Sehverlust berichtet.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum

Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeitvom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab aufgeschoben und Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die

Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der

Corticosteroide fortgesetzt werden. Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jederschweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichenimmunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang. Wenn ein Patient

Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte er engmaschig überwacht undunverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Je nach

Schweregrad der Myotoxizität sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oderabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialenoder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Fallseine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Prednison1 - 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 - 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich einekardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinienveranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, sollte Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen warennicht in die Studie MDX010-20 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom waren nicht in die klinische Studie CA184-169 eingeschlossen.

Allerdings waren Patienten mit Gehirnmetastasen in diese Studie eingeschlossen, sofern sie frei vonneurologischen Symptomen waren, die mit metastatischen Gehirnläsionen zusammenhängen undwenn sie in den letzten 10 Tagen vor Beginn der Ipilimumab-Therapie keine systemische

Corticosteroidtherapie benötigten oder erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit Ipilimumabwaren nicht in die pädiatrische Studie CA184-070 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit CTLA-4-,

PD-1-, PD-L1- oder CD137-zielorientierten Wirkstoffen waren nicht in die pädiatrische Studie

CA184-178 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder

Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhaltenhatten, waren von den klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabausgeschlossen. Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den klinischen Studien zum

Melanom ausgeschlossen. Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit

Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfallangewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Ipilimumab mit Nivolumab nurbei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens(PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens war bei Patienten mit hoher

Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1≥1 %) bei der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie ähnlich. Bevor eine Behandlung mitder Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und

Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizitätder Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnellfortschreitender Krankheit

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabberücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheitbeginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, Patienten mit eineraktiven Autoimmunerkrankung oder bei denen medizinische Bedingungen vorliegen, die einesystemische Immunsuppression erfordern, wurden von den klinischen Studien mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Da keine weiteren Datenvorliegen, sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nachsorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsichtangewendet werden.

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen

Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlichmachen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor einesystemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben oder die sensitivierende

EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufwiesen, waren von der pivotalen klinischen Studiezur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Daten vonälteren Patienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger

Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testissowie Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, mit

Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen(soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne

Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen

Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere

Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit

Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfallangewendet werden.

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die einesystemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beimmetastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos imindividuellen Einzelfall angewendet werden.

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit einer Vorgeschichte vongleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, dieeine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder

Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen

Tumors waren von der klinischen Studie im ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos imindividuellen Einzelfall angewendet werden.

In der ESCC-Erstlinienstudie wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monatebei Patienten beobachtet, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden,verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzender Wirkung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine

Behandlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und/oder einem aggressiven

Krankheitsverlauf beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatozelluläres Karzinom

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, vorheriger Lebertransplantation,

Child-Pugh-C-Lebererkrankung, einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, einer

Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung),klinisch signifikantem Aszites, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus(HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV), aktiver

Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern,wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu

HCC-Patienten mit Child-Pugh B sind begrenzt. Ohne weitere Daten muss Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsichtnach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendetwerden.

Beim HCC wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patientenbeobachtet, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit denmit Lenvatinib oder Sorafenib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann einhöheres Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostischungünstigeren Faktoren vor Beginn der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabberücksichtigen.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (außer Vitiligo und angemessenkontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische

Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt einestransplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein

Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe Abschnitt 5.1) und sich störendauf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrundeliegenden

Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstoßung führen kann. Ipilimumab solltebei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere

Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte Ipilimumab mit Vorsicht nachsorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche bzw. 92 mg Natrium pro40-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,15 % bzw. 4,60 % der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei der

Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

In einer Phase-I-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und

Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad 3

Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin(Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Datenwird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.

In einer Phase-II-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom beisequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenzvon Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht istangezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung von Ipilimumab bei Jugendlichen ab einem

Alter von 12 Jahren vor, jedoch keine Langzeitdaten.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte Ipilimumab bei

Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab-Monotherapie bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahrenoder älter, sind die Ärzte dazu angehalten, in Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten, desbeobachteten Nutzens und der Toxizität der Ipilimumab-Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen,jeden Patienten sorgfältig individuell einzuschätzen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Ipilimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von

Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebautwird.

Eine Wechselwirkungsstudie mit Ipilimumab, angewendet bei Erwachsenen als Monotherapie und in

Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mitbehandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Wechselwirkung mit

CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen

Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten,5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische

Arzneimittelwechselwirkung beobachtet.

Die Verwendung systemischer Corticosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit Ipilimumab solltevermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Ipilimumabbeeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressivanach dem Beginn der Ipilimumab-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungenzu behandeln. Die Verwendung von systemischen Corticosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit

Ipilimumab scheint die Wirksamkeit von Ipilimumab nicht zu beeinträchtigen.

Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer

Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von Ipilimumab zählt (siehe Abschnitt 4.8),sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschigüberwacht werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Beitierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe

Abschnitt 5.3). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlungfür den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. Die Anwendung von YERVOY während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, essei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Cynomolgus-Affen nachgewiesen, diewährend der Trächtigkeit behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilchübergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und

IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des

Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kindererwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, mussunter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Muttereine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOYunterbrochen werden soll.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Ipilimumab auf die Fertilität zuuntersuchen. Daher ist die Auswirkung von Ipilimumab auf die männliche oder weibliche Fertilitätunbekannt.

YERVOY hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen, wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8), sollten

Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zusein, bis sie sicher sind, nicht durch Ipilimumab beeinträchtigt zu werden.

Ipilimumab wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung beiunterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10 000 Patienten angewendet. Sofernnicht anders angegeben, beziehen sich die unten beschriebenen Daten auf die Exposition gegenüber

Ipilimumab in einer Dosis von 3 mg/kg in klinischen Studien bei Melanomen. In der Phase-III-Studie

MDX010-20 (siehe Abschnitt 5.1) erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).

Ipilimumab ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermäßigen

Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender

Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit

Ipilimumab wieder ab (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg Ipilimumab als Monotherapie erhielten, warendie am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10 % der Patienten) Diarrhö, Ausschlag, Pruritus,

Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Bauchschmerzen. Die Mehrzahldieser Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit Ipilimumab wurdebei 10 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die inklinischen Studien (n = 767) mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, und die Nebenwirkungen, dieim Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung berichtet wurden.

Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sindwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren

Daten nach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter

Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit

Ipilimumab behandelt wurden, war vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.

Das Sicherheitsprofil von Ipilimumab 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen

Studien der Phasen-II und III (N = 75; behandelt), bei behandlungsnaiven Patienten in zweiretrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) und in der Studie CA184-169 (N = 362)war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Die Sicherheitsdaten für Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom, die mit

Ipilimumab (3 mg/kg, mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung) behandelt und in die multinationale,prospektive, Beobachtungsstudie CA184-143 (N = 1151) aufgenommen wurden, waren ähnlich wie inden klinischen Studien mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter

Behandlung mit Ipilimumab 3 mg/kga

Häufig Sepsisb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege

Gelegentlich Septischer Schockb, Pneumonie

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig Tumorschmerzen

Gelegentlich Paraneoplastisches Syndrom

Häufig Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie

Gelegentlich Hämolytische Anämieb, Eosinophilie

Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytosee

Gelegentlich Hypersensitivität

Sehr selten Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtransplantatse

Häufig Hypopituitarismus (einschließlich Hypophysitis)c, Hypothyreosec

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Sekundäre Nebenniereninsuffizienzd, Hyperthyreosec,

Hypogonadismus

Selten Autoimmune Thyroiditisd, Thyroiditisd

Sehr häufig Verminderter Appetit

Häufig Dehydrierung, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme, Hyponatriämie

Gelegentlich Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom, Hypokalziämied

Selten Typ-1-Diabetes-mellitus (einschließlich diabetischer Ketoazidose)h

Häufig Verwirrtheit, Depression

Gelegentlich Veränderung der psychischen Verfassung, verminderte Libido

Häufig Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie, kraniale

Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie

Gelegentlich Guillain-Barré-Syndromb,c, Meningitis (aseptisch), zentrale autoimmune Neuropathie(Enzephalitis)d, Synkope, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie

Selten Myasthenia gravisd

Nicht bekannt Myelitis

Häufig Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen

Gelegentlich Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, Augenödemd, Blepharitisd, verminderte Sehschärfe,

Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis

Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrome, seröse Netzhautablösung

Häufig Arrhythmie, Vorhofflimmern

Häufig Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen

Gelegentlich Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie

Selten Arteriitis temporalisd

Häufig Dyspnoe, Husten, allergische Rhinitis

Gelegentlich Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration,

Lungenödeme, Pneumonitis

Sehr häufig Diarrhöc, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Bauchschmerzen

Häufig Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb, c, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Schleimhautentzündungd, Gastroenteritis, Stomatitis

Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb, c, Dickdarmperforationb, c, intestinale Perforationb, c, Peritonitisb

Divertikulitis, Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis,

Ileusd, Proktitisd

Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz; Zöliakie

Häufig Leberfunktionsstörungen

Gelegentlich Leberversagenb, c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht

Sehr häufig Ausschlagc, Pruritusc

Häufig Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Ekzemd, Alopezie, Nachtschweiß, trockene Haut

Gelegentlich Toxische epidermale Nekrolyseb, c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung,

Veränderung der Haarfarbed

Selten Erythema multiformed, Psoriasisd, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)d

Nicht bekannt Pemphigoid

Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzenf

Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskelspasmus, Arthritis

Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie, Myositisd Muskelschwäched

Selten Polymyositisd

Häufig Nierenversagenb

Gelegentlich Glomerulonephritisc, autoimmune Nephritisd, Nierentubulusazidose, Hämaturied, nichtinfektiöse Zystitisg, Proteinuried

Gelegentlich Amenorrhoe

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle, Fieber, Ödeme, Schmerzen

Häufig Schüttelfrost, Asthenie, grippeähnliche Erkrankungd

Gelegentlich Multiples Organversagenb,c, systemisches inflammatorisches Response-Syndromd,infusionsbedingte Reaktionen

Untersuchungen

Häufig Erhöhte Alanin-Aminotransferasec, erhöhte Aspartat-Aminotransferasec, erhöhte alkalische

Phosphatase im Blutd, erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte Lipasec

Gelegentlich Erhöhte Gamma-Glutamyltransferased, erhöhte Kreatininwerte, Anstieg des thyreotropen

Hormons im Blut, Verminderung des Cortisolspiegels, Verminderung des

Corticotropinspiegels, erhöhte Amylasec, positive antinukleäre Antikörperd, Verminderungdes Testosteronspiegels

Selten Verminderung des thyreotropen Hormons im Blutd, Verminderung des Thyroxinspiegelsd,anomaler Prolaktinspiegel im Blutd

Die in Tabelle 6 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Ipilimumabzurückzuführen, da auch die Grunderkrankung dazu beitragen kann.a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von 9 klinischen Studien kalkuliert, in denen

Ipilimumab in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.b einschließlich tödlichen Ausgangs.

c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe 'Beschreibungeinzelner Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4. Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die

Erfahrungen aus der Phase-III-Studie MDX010-20 wider.

d Daten, die außerhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der

Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.

e Fälle nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4)f Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie,

Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.h Typ-1-Diabetes-mellitus, der mit diabetischer Ketoazidose assoziiert sein kann.

Weitere Nebenwirkungen, die nicht in Tabelle 6 aufgeführt sind, wurden bei Patienten in klinischen

Studien beim Melanom, die andere Dosen von Ipilimumab (entweder < oder > 3 mg/kg) erhielten,berichtet. Diese zusätzlichen Nebenwirkungen traten, sofern nicht anders vermerkt, mit einer

Häufigkeit von < 1 % auf: Meningismus, Myokarditis, Perikarderguss, Kardiomyopathie, autoimmune

Hepatitis, Erythema nodosum, autoimmune Pankreatitis, Hyperpituitarismus, Hypoparathyroidismus,infektiöse Peritonitis, Episkleritis, Skleritis, Raynaud-Syndrom, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Sarkoidose, Verminderung des

Gonadotropinspiegels, Leukopenie, Polyzythämie, Lymphozytose, okulare Myositis, neurosensorische

Hypakusis.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Ipilimumab 3 mg/kg in der klinischen Studie CA184-169(N = 362) übereinstimmend mit dem, welches für Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem

Melanom bekannt ist.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn Ipilimumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie die Fachinformation des bzw. deranderen Arzneimittel(s), bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Weitere Informationen zum

Sicherheitsprofil der anderen Arzneimittel, die in Kombination mit Ipilimumab eingesetzt werden,finden Sie in den jeweiligen Fachinformationen.

Im zusammengefassten Datensatz von Ipilimumab, verabreicht in Kombination mit Nivolumab (mitoder ohne Chemotherapie) über die genannten Tumorarten (n = 2626) mit einer

Mindest-Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %)

Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Hautausschlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %),

Muskel- und Skelettschmerzen (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %),

Bauchschmerzen (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Arthralgie (18 %), Dyspnoe (17 %),

Hypothyreose (16 %), Kopfschmerzen (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Ödeme(13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 66 % für

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen

Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit

Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurdendie folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten

Datensatz von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtetwurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Hautausschlag(57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopfschmerzen (26 %).

Bei Patienten, die mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 360 mg und

Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleichzu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrateberichtet: Anämie (32 %) und Neutropenie (15 %).

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für diemit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2626)behandelten Patienten und nach der Markteinführung stammen. Diese Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Datennach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 7: Nebenwirkungen unter Ipilimumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)

Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege

Häufig Pneumonie, Bronchitis, Konjunktivitis

Selten Aseptische Meningitis

Sehr häufig Anämieb,i, Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Neutropenieb

Häufig Eosinophilie

Gelegent- Febrile Neutropenielich

Nicht Hämophagozytische Lymphohistiozytosegbekannt

Häufig Infusionsbedingte Reaktion (einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom), Hypersensibilität

Selten Sarkoidose

Nicht Abstoßung eines soliden Organtransplantatsfbekannt

Sehr häufig Hypothyreose

Häufig Hyperthyreose, Thyroiditis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Hypophyseninsuffizienz,

Diabetes mellitus

Gelegent- Diabetische Ketoazidoselich

Selten Hypoparathyreoidismus

Sehr häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb

Häufig Dehydrierung, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewichtsabnahme

Gelegent- Metabolische Azidoselich

Nicht Tumorlyse-Syndromgbekannt

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie

Gelegent- Polyneuropathie, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- undlich Abduzensparese), Enzephalitis, Myasthenia gravis

Selten Guillain-Barré-Syndrom, Neuritis, Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)

Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)

Häufig Verschwommenes Sehen, trockene Augen

Gelegent- Uveitis, Episkleritislich

Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröse Netzhautablösung

Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern

Gelegent- Myokarditisa, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)a, Bradykardielich

Nicht Perikardiale Erkrankungenhbekannt

Häufig Hypertonie

Sehr häufig Husten, Dyspnoe

Häufig Pneumonitisa, Lungenemboliea, Pleuraerguss

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation

Häufig Kolitisa, Pankreatitis, Stomatitis, Gastritis, trockener Mund

Gelegent- Duodenitislich

Selten Darmperforationa, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Häufig Hepatitis

Sehr häufig Hautausschlagc, Pruritus

Häufig Alopezie, Vitiligo, Urtikaria, trockene Haut, Erythem

Gelegent- Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis, andere Lichenerkrankungenjlich

Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Lichen sclerosus

Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzene, Arthralgie

Häufig Muskelkrämpfe, muskuläre Schwäche, Arthritis

Gelegent- Rheumatische Polymyalgie, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)alich

Selten Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Rhabdomyolysea

Häufig Nierenversagen (einschließlich akutes Nierenversagen)a

Gelegent- Tubulointerstitielle Nephritis, Nephritislich

Selten Nicht-infektiöse Zystitis

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem)

Häufig Schmerzen in der Brust, Schmerzen, Schüttelfrost

Untersuchungen

Sehr häufig Anstieg der alkalischen Phosphataseb, AST-Anstiegb, ALT-Anstiegb, Anstieg des

Gesamt-Bilirubinsb, Kreatinin-Anstiegb, Amylase-Anstiegb, Lipase-Anstiegb, Hyponatriämieb,

Hyperkaliämieb, Hypokaliämieb, Hyperkalziämieb, Hypokalziämieb

Häufig Hypernatriämieb, Hypermagnesiämieb, TSH-Anstieg, Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Die in Tabelle 7 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Ipilimumaballein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in

Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können.a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtetb Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer

Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten ('Beschreibung einzelner

Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“).

c Hautausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag,juckenden Ausschlag, follikularen Ausschlag, makularen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen

Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulösepithelialen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag,exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse

Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, nodulären Hautausschlag und

Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der

Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie,

Interkostalmyalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das

Dressler-Syndrom umfasst.i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderem hämolytische Anämie und autoimmune Anämie,erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.j Lichenerkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der lichenoide Keratose und Lichen planus beinhaltet.

Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich der Ipilimumab-Monotherapie auf

Patienten, die in der Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten)

Melanom (MDX010-20, siehe Abschnitt 5.1) entweder Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie(n = 131) oder Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n = 380) erhaltenhaben.

Ipilimumab in Kombination ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Dieseimmunvermittelten Nebenwirkungen sind mit einer adäquaten medizinischen Behandlung meistreversibel. Bei einem größeren Anteil der Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumaberhielten, war im Allgemeinen dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich, als bei Patienten,die eine Nivolumab-Monotherapie erhielten. Tabelle 8 zeigt den prozentualen Anteil der Patienten mitimmunvermittelten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste.

Außerdem zeigt Tabelle 8 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatzan Patienten, der mit hochdosierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalenttäglich) behandelt werden musste. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind in

Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 8: Immunvermittelte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der

Therapie führen oder welche eine Behandlung mit hochdosierten

Corticosteroiden erfordern

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)%

Immunvermittelte Nebenwirkung, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führt

Pneumonitis 2,1

Kolitis 6

Hepatitis 5

Nephritis und 1,1

Endokrinopathien 2,2

Haut 1,0

Hypersensibilität/Infusions- 0,3bedingte Reaktion

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)%

Immunvermittelte Nebenwirkung, welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroidenerforderta,b

Pneumonitis 59

Kolitis 32

Hepatitis 39

Nephritis und 27

Endokrinopathien 18

Haut 8

Hypersensibilität/Infusions- 18bedingte Reaktiona mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglichb Häufigkeit basiert auf der Anzahl an Patienten, bei welchen immunvermittelte Nebenwirkungen auftraten

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungenassoziiert. Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhaltenhaben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet.

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Diarrhö und Kolitis jeden

Schweregrads in 27 % bzw. 8 % der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4)

Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5 %. Die mediane Zeit bis zum

Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung(Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unterprotokolldefinierten Behandlungsrichtlinien war in den meisten Fällen (90 %) ein Rückgang der

Symptome (definiert als Verbesserung zu leichten [Grad 1] Symptomen oder weniger oder zum

Schweregrad bei Behandlungsbeginn) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich0,6 bis 22 Wochen) vom Beginn der Symptome bis zur Besserung zu verzeichnen. In klinischen

Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne

Ulzerationen und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2626). Fälle von Grad 2,

Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2626), 6,4 % (167/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der

Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 - 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 170,0+). Bei Patienten, die mit

Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und

Grad 4 (0,4 %).

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen

Lungenerkrankung 6,0 % (157/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 %(78/2626), 1,0 % (27/2626) bzw. 0,3 % (8/2626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %)führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 - 56,8). Bei129 Patienten (82,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen(Spanne: 0,1+ - 149,3+).

Ipilimumab ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches

Leberversagen wurde bei < 1 % der Patienten unter einer Ipilimumab 3 mg/kg Monotherapie berichtet.

Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1 % bzw. 2 % der Patientenberichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der

Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter

Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten

Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizitäthatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten, die Ipilimumab in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit

Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die

Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 21,2 % (556/2626).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2626), 8,3 % (218/2626) bzw. 1,3 %(34/2626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 - 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 175,9+). Bei Patienten, die mit

Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die

Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3(15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit

Nivolumab 1 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei

Leberfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %).

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, dieimmunvermittelt sein könnten. Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit gp100erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (einschließlich SJS)berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei Anwendung von Ipilimumab in klinischen Studien und nach

Markteinführung wurde in seltenen Fällen Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS) berichtet. Nach Markteinführung wurden gelegentliche Fälle von Pemphigoidberichtet.

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritusjeden Schweregrads bei jeweils 26 % der Patienten berichtet. Durch Ipilimumab induzierter

Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf einesymptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis schwerer oder tödlicher

Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug im Median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab

Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in denmeisten Fällen (87 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginnzurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 46,1 % (1210/2626). Fälle mit Grad 2,

Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2626), 4,6 % (120/2626) bzw. 0,1 % (3/2626) der

Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 - 33,8). Bei843 Patienten (70 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen(Spanne: 0,1 - 268,7+). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 65,2 %, einschließlich

Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert.

Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über

Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptomewurden ebenfalls bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab in klinischen Studien in höheren Dosenerhielten, berichtet.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2626).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2626). 0,8 % (21/2626) bzw. 0,4 %(11/2626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne; 0,0 - 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu einer

Rückbildung nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 172,1+).

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden bei 4 % der Patienten

Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und

Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeiteines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3 % der Patienten. Der Zeitraum bis zum

Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie betrug zwischen7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälleimmunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliertwerden.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2626).

Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2626) bzw. 1,0 %(27/2626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von

Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 1,9 % (49/2626) bzw. 1,5 % (40/2626) der Patienten auf.

Hypophyseninsuffizienz von Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 0,6 % (16/2626) bzw. 0,5 % (13/2626) der

Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz,akuter Nebennierenrindeninsuffizienz, Verminderung des Corticotropinspiegels undimmunvermittelter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 trat bei 2,7 % (72/2626)bzw. 1,6 % (43/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der Patienten auf. Diabetes mellitus (einschließlich

Typ-1-Diabetes mellitus und diabetischer Ketoazidose) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 trat bei< 0,1 % (1/2626), 0,3 % (8/2626), 0,3 % (7/2626) bzw. 0,2 % (6/2626) der Patienten auf. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 - 28,1). Bei297 Patienten (40,0 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildungbetrug 0,3 bis 257,1+ Wochen.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 4,5 % (118/2626).

Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2626), 2,4 % (62/2626), 0,2 %(6/2626) bzw. < 0,1 % (1/2626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Ipilimumab1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von

Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 12 %.

Weniger als 2 % der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen

II und III Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigteinfusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische

Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamtwurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungenbeobachtet.

Von denjenigen Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden undbei welchen das Vorhandensein von Anti-Ipilimumab-Antikörpern auswertbar war, lag die Inzidenzvon Anti-Ipilimumab-Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 %. Neutralisierende Antikörper gegen

Ipilimumab lagen im Bereich zwischen 0 und 0,4 %. Von den Patienten, die mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des

Auftretens von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen

Ipilimumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern7,5 %, und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 1,6 %. Bei Patienten,die hinsichtlich des Vorhandenseins von Anti-Nivolumab-Antikörpern auswertbar waren, betrug die

Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kgalle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle6 Wochen, 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen, und 33,8 % bei

Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und

Chemotherapie. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,8 % bei

Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab3 mg/kg alle 3 Wochen, und 2,6 % bei Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit

Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie.

Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab war die CL von Ipilimumab in Gegenwart von

Anti-Ipilimumab-Antikörpern unverändert und es gab keinen Hinweis auf ein verändertes

Toxizitätsprofil.

Laborwertanomalien

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) zu einer Verschlechterung der Laborwerte gegenüber dem

Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Thrombozytopenie, 2,2 % für

Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neutropenie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen

Phosphatase, 9,8 % für AST-Anstieg, 9,3 % für ALT-Anstieg, 2,3 % für Anstieg des

Gesamtbilirubins, 1,8 % für Kreatininanstieg, 1,4 % für Hypoalbuminämie, 7,1 % für Hyperglykämie,0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amylase‑Anstieg, 16,3 % für Lipase-Anstieg, 0,8 % für

Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 %für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für

Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanombehandelt wurden, kam es bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer Verschlechterung der

Laborwerte auf Grad 3 oder 4 ALT-Anstieg (15,3 %) gegenüber dem Ausgangswert.

Es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet.

In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥ Grad 3 fürden einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandeltwurde. Bei 2 (25,0 %) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1 %) der9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3-4 Ereignisse berichtet. Keines der

Ereignisse verlief tödlich. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) waren konsistentmit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Am häufigsten wurden Ereignisse von irARs überalle Gruppen verteilt in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] und 44,4 %[10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) und Haut (0[3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwartetenirARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei

Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichtetenirARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien miterwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie,eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungenwurden nicht berichtet.

Eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren sowie bei erwachsenen

Patienten ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und10 mg/kg, alle behandelten Patienten

Anzahl der Patienten (%)

Alter ≥ 12 bis 21 Jahre Alter 12 bis < 18 Jahre Erwachsene

Fortgeschrittenes Melanom und Fortgeschrittenes Fortgeschrittenes

Nicht-Melanom solide Tumore Melanom Melanom

CA184-004/

CA184-004/ -007/

- 022 -008/-022

CA184-070 CA184-178 gepoolt gepoolt3 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kgn = 1 n = 8 n = 9 n = 4 n = 8 n = 111 n = 325

Alle Todesfälle, n (%) 1 (100,0) 4 (50,0) 2 (22,2) 2 (50,0) 3 (37,5) 26 (23,4) 71 (21,8)

Behandlungsbezogene

Todesfälle, n (%) 0 0 0 0 0 2 (1,8) 6 (1,8)

Schwere Nebenwirkungen(SAEs), n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 6 (75,0) 50 (45,0) 168 (51,7)

Schwere

Arzneimittelbezogene 1 (100,0) 5 (62,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 5 (62,5) 19 (17,1) 95 (29,2)

Nebenwirkungen, n (%)

Nebenwirkungen, die zum

Abbrechen der

Studienmedikation geführt 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 12 (10,8) 88 (27,1)haben, n (%)

Arzneimittelbezogene

Nebenwirkungen, die zum

Abbrechen der 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 9 (8,1) 61 (18,8)

Studienmedikation geführthaben, n (%)

Immunvermittelte

Nebenwirkungen (irAEs), 1 (100,0) 7 (87,5) 7 (77,8) 2 (50,0) 4 (50,0) 68 (61,3) 234 (72,0)n (%)

Nebenwirkung, n (%) 1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0) 108 (97,3) 315 (96,9)

Arzneimittelbezogene

Nebenwirkungen, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 9 (100,0) 2 (50,0) 7 (87,5) 88 (79,3) 274 (84,3)

MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult

Safety Pool). NA = nicht bewertet (not assessed)

Die berichteten Todesfälle bei Erwachsenen in dieser Tabelle ereigneten sich innerhalb von 70 Tagen nach der letzten

Dosis, unabhängig von der Beziehung. Todesfälle bei pädiatrischen Patienten sind solche, bei denen Ereignisseinnerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis beobachtet wurden, mit Ausnahme von 'Alle Todesfälle', die>30 Tage nach der letzten Dosis eingetreten sind. In der Studie CA184-178 wurden Todesfälle mindestens 90 Tagenach der letzten Dosis gemeldet.

Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich,eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.

Abkürzungen: SAEs = schwere Nebenwirkungen (serious adverse events); AEs = Nebenwirkungen (adverse events);irAEs = immunvermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events)

Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kgoder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren (einschließlich20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oderhämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen

Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem

Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombinationmit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) bei

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3 %) und makulopapulöser

Ausschlag (21,2 %). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten

Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30 %) trat(en) eine odermehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.

In der klinischen Studie CA209908 mit 74 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären

Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (siehe Abschnitt 5.1) wurden keine neuen

Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenenbeobachtet.

Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten,trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von

Nebenwirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %). Daten vondMMR- oder MSI-H-CRC-Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert (siehe

Abschnitt 5.1). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden

Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im

Vergleich zu allen Patienten, die Ipilimumab mit Nivolumab erhalten hatten, (53 % bzw. 27 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal verträgliche Dosis von Ipilimumab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten

Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX04.

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulationder T-Zell-Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der die vom

CTLA-4-Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zellen blockiert. Dadurch erhöhtsich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektorzellen, welche dann den Tumor direkt angreifenkönnen. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktionführen, was wiederum eine Erhöhung der Anti-Tumor-Immunantwort bewirken kann. Ipilimumabkann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnisvon intratumoralen T-Effektorzellen zu regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von

Tumorzellen begünstigt.

Bei Patienten mit Melanomen, die Ipilimumab erhielten, stieg die mittlere absolute periphere

Lymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In

Phase-II-Studien erfolgte dieser Anstieg dosisabhängig. In der Studie MDX010-20 (siehe

Abschnitt 5.1) ließ Ipilimumab 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten

Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nurgp100-Peptid-Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.

Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach der Behandlung mit Ipilimumab, gemäßdem Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der aktivierten HLA-DR+, CD4+und CD8+ T-Zellen beobachtet. Außerdem wurde nach der Behandlung mit Ipilimumab ein mittlerer

Anstieg des Prozentsatzes der zentralen Gedächtnis- (CCR7+ CD45RA-) CD4+ und CD8+ T-Zellenund ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der

Effektor-Gedächtnis- (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-Zellen beobachtet.

Weitere Informationen zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit im Zusammenhang mit den

Dosierungsempfehlungen von Nivolumab als Monotherapie nach der Kombinationstherapie mit

Ipilimumab, finden Sie in der Fachinformation zu Nivolumab.

Basierend auf einer Modellierung der Dosis/Expositionswirksamkeit und der Sicherheitsbeziehungengibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen einer

Nivolumab Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen. Basierend auf diesen

Zusammenhängen gab es außerdem keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen einer

Nivolumab Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen beim fortgeschrittenen

Melanom und Nierenzellkarzinom.

Der Gesamtüberlebensvorteil von Ipilimumab in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg beivorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanomwurde in einer Phase-III-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit okulärem Melanom, primärem

ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und

Hepatitis C waren nicht in die klinische Studie MDX010-20 eingeschlossen. Von klinischen Studienausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status > 1 und Mukosamelanom.

Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine

Ausgangs-AST > 2,5 x ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine

Ausgangs-AST > 5 x ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥ 3 x ULN als

Ausgangswert.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch Abschnitt 4.4.

Für diese doppelblinde Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbaremoder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren,die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid,

Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit

Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit

Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studiewaren vom Typ HLA-A2*0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100.

Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen.

Die Patienten erhielten Ipilimumab je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen für 4 Dosen(Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der

Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr

Performance-Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf Ipilimumab wurdeungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.

Eine weitere zusätzliche Behandlung mit Ipilimumab (erneute Behandlung) wurde Patientenangeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (partial response, PR odercomplete response, CR) oder nach einer Stabilisierung der Erkrankung (stable disease, SD, gemäßmodifizierten WHO-Kriterien) zu einem Fortschreiten der Erkrankung mehr als 3 Monate nach derersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall

Survival, OS) in der Ipilimumab+ gp100-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe. Wichtige sekundäre

Endpunkte waren OS in der Ipilimumab+ gp100-Gruppe im Vergleich zur Ipilimumab

Monotherapie-Gruppe und in der Ipilimumab Monotherapie-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe.

Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die Ipilimumab-Monotherapie, 403 für die

Behandlung mit Ipilimumab + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der

Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. 32 Patienten wurden erneut behandelt:8 Patienten in der Ipilimumab-Monotherapie-Gruppe, 23 Patienten in der Ipilimumab + gp100-Gruppeund 1 Patient in der gp100-Gruppe. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen

Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73 %) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und37-40 % der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert auf.

Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.

Die Ipilimumab-Studiengruppen zeigten gegenüber der gp100-Kontrollgruppe in Bezug auf das

Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des

Gesamtüberlebens zwischen der Ipilimumab Monotherapie-Gruppe und der gp100-Gruppe lag bei0,66 (95 % CI: 0,51-0,87; p = 0,0026).

In einer Subgruppenanalyse war der Gesamtüberlebensvorteil in den meisten Subgruppen (Status der

Metastasierung, Interleukin-2-Vortherapie, LDH zu Therapiebeginn, Alter, Geschlecht und Art und

Häufigkeit der Vorbehandlung) konsistent. Jedoch sind die Daten für Frauen über 50 Jahre, die einen

Vorteil von Ipilimumab für das Gesamtüberleben zeigen, limitiert. Da Subgruppenanalysen immer nureine sehr kleine Anzahl von Patienten einschließen, lassen sich keine endgültigen Schlüsse aus diesen

Daten ziehen.

Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Gesamtüberleben in MDX010-20

Ipilimumab 3 mg/kg gp100an = 137 n = 13610 Monate 6 Monate

Median Monate (95 % CI)(8,0-13,8) (5,5-8,7)

Überlebensrate nach 1 Jahr % (95 % CI) 46 % (37,0-54,1) 25 % (18,1-32,9)

Überlebensrate nach 2 Jahren % 14 % (8,0-20,0)(95 % CI) 24 % (16,0-31,5)a gp100-Peptid-Vakzine ist eine experimentelle Kontrolle.

In der Ipilimumab 3 mg/kg Monotherapie-Gruppe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD(stable disease) bzw. PD (progressive disease) im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum

Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR (complete response) bzw. PR(partial response) noch nicht erreicht.

Bei Patienten mit erneuter Behandlung lag die Best Overall Response Rate (BORR) bei 38 %(3/8 Patienten) in der Ipilimumab Monotherapie-Gruppe und 0 % in der gp100-Gruppe. Die Disease

Control Rate (DCR, definiert als CR + PR + SD) lag bei 75 % (6/8 Patienten) und 0 %. Da diese

Analysen auf der Basis einer sehr kleinen Patientenzahl gemacht wurden, lassen sich hieraus keineendgültigen Schlüsse für die Wirksamkeit einer erneuten Behandlung mit Ipilimumab ziehen.

Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Behandlung mit Ipilimumabwar mit oder ohne Einsatz systemischer Corticosteroide ähnlich.

Eine doppelblinde Phase-III-Studie, in welcher Patienten mit vorbehandeltem odernicht-vorbehandeltem Stadium-III- oder Stadium-IV-Melanom eingeschlossen waren. Insgesamtwurden 727 Patienten randomisiert, 362 um Ipilimumab 3 mg/kg zu erhalten und 365 um Ipilimumab10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen zu erhalten. In der Ipilimumab 10 mg/kg Gruppe betrug dasmediane OS (95 % CI) 16 Monate (11,63; 17,84) und in der Ipilimumab 3 mg/kg Gruppe betrug dasmediane OS (95 % CI) 12 Monate (9,86; 13,27). Das Gesamtüberleben verglichen zwischen der

Ipilimumab 10 mg/kg und 3 mg/kg Gruppe zeigte ein HR = 0,84 (95 % CI: 0,70; 0,99; P-Wert = 0,04).

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das progressionsfreie Überleben(PFS) zwischen der 10 mg/kg und der 3 mg/kg Gruppe gesehen. (HR 0,89 mit einem 95 % CI von0,76; 1,04 und Log-Rank-Test P-Wert = 0,1548). BORR war ähnlich in der 10 mg/kg und 3 mg/kg

Gruppe. BORR betrug in der 10 mg/kg Gruppe 15,3 % (95 % CI: 11,8; 19,5) und in der 3 mg/kg

Gruppe 12,2 % (95 % CI: 9,0; 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg war mit höheren Nebenwirkungsratenverbunden als die 3-mg/kg-Dosis. Die Häufigkeiten von schwerwiegenden Nebenwirkungen betrugenin der 10 mg/kg Gruppe 37 % und in der 3 mg/kg Gruppe 18 %. Die 3 häufigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen waren Diarrhö (10,7 % vs. 5,5 %), Kolitis (8,0 % vs 3,0 %) und Hypophysitis (4,4 %vs 1,9 %). Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch geführt haben, traten mit 31 % in der 10 mg/kgund mit 19 % in der 3 mg/kg Gruppe auf. Nebenwirkungen, die zum Tod führten, traten bei 4beziehungsweise 2 Patienten auf.

In der empfohlenen Dosierung von 3 mg/kg war das mediane OS in der Subgruppe von Frauen≥ 50 Jahre ähnlich verglichen mit dem der Gesamtpopulation: (11,40 vs. 11,53 Monate). Das mediane

OS in der Subgruppe mit Gehirnmetastasen betrug zu Beginn 5,67 Monate bei der empfohlenen Dosisvon 3 mg/kg.

Das Gesamtüberleben bei Ipilimumab 3 mg/kg Monotherapie bei chemotherapienaiven Patienten ausklinischen Studien der Phasen-II und III (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patientenin zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent.12,1 % und 33,1 % der Patienten, die in die beiden Beobachtungsstudien eingeschlossen wurden,hatten bei der Diagnose des fortgeschrittenen Melanoms Hirnmetastasen. Medianes OS und geschätzte1-Jahres-, 2-Jahres-, 3-Jahres- und 4-Jahres-Überlebensraten sind in Tabelle 11 dargestellt. Diebezifferten 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-Überlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten ausklinischen Studien der Phasen-II und III waren 54,1 % (95 % CI: 42,5-65,6), 31,6 % (95 % CI:20,7-42,9) und 23,7 % (95 % CI: 14,3-34,4).

Tabelle 11: Gesamtüberleben in Beobachtungsstudien

CA184-338 CA184-332n = 273 n = 157

Medianes OS (95 % CI) 14 Monate 10 Monate(12,8-18,7) (7,0-12,8)

Überlebensrate nach 1 Jahr % 59 % (52,5-64,3)(95 % CI) 44 % (35,5-51,4)

Überlebensrate nach 2 Jahren % 39 % (33,1-44,8)(95 % CI) 26 % (18,9-33,3)

Überlebensrate nach 3 Jahren % 31 % (25,5-36,7)(95 % CI) 22 % (15,5-29,2)

Überlebensrate nach 4 Jahren % 26 % (20,4-31,3)(95 % CI) 22 % (15,5-29,2)

Patienten mit Hirnmetastasen in der Studie CA184-332 hatten ein medianes Gesamtüberleben (OS)von 7 Monaten (95 % CI: 5,06 - 12,81) und Patienten ohne Hirnmetastasen hatten ein medianes OSvon 14,1 Monaten (95 % CI: 9,96-Nicht geschätzt).

Patienten mit Hirnmetastasen in der Studie CA184-338 hatten ein medianes Gesamtüberleben (OS)von 6,3 Monaten (95 % CI: 3,2 - 12,0) und Patienten ohne Hirnmetastasen hatten ein medianes OSvon 17,7 Monaten (95 % CI: 13,6 - 12,1).

Der Langzeitüberlebensvorteil der Behandlung mit Ipilimumab (bei 3 mg/kg) wurde in einer gepoolten

Analyse von Gesamtüberlebensdaten aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven undvorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nachgewiesen (N = 965). Die

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens zeigte ein Plateau ab etwa dem Jahr 3 (OS-Rate = 21 %[95 % CI: 17-24]), das sich bei einigen Patienten bis in das Jahr 10 erstreckte (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Gesamtüberleben unter Ipilimumab 3 mg/kg - gepoolte Analyse3,0 mg/kg

Zeit (Monate)

Anzahl unter Risiko3,0 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0

Gesamtüberleben (Anteil)

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab oder Nivolumab als

Monotherapie im Vergleich gegen Ipilimumab als Monotherapie (CA209-067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg,

Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipilimumab-Monotherapie 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen(nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden

Phase-III-Studie (CA209-067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden

Nivolumab-enthaltenden Gruppen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene

Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die

Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status 0 oder 1 haben. Es wurden Patienteneingeschlossen, die bisher keine systemischen Vortherapien zur Behandlung des nicht resezierbarenoder metastasierten Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt,wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patientenmit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oderleptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (n = 314),

Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert.

Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewichtüber 60 Minuten und Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minutenjeweils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von

Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie alle 2 Wochen. Patientenim Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg

Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipilimumab in einer Dosierungvon 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde mittels

PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber < 5 % Expression auf der

Tumorzellmembran), BRAF-Status und M-Stadium gemäß der Einstufung des American Joint

Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzenbestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten

Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben(progression free survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre

Wirksamkeitskriterien waren die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR) und die

Dauer des Ansprechens.

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren ähnlich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre(Spanne: 18 - 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatusvon IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22% der

Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten. 32 % der Patienten hatten ein

BRAF-Mutations-positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression in der

Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen

Normbereich (upper limit of normal, ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer

Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Behandlungsgruppenausgeglichen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assayermittelt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS6,9 Monate in der Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe(HR = 0,57; 99,5 %; CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der

Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der

Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,42; 99,5 %; CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS-Ergebnisse aus einer deskriptiven Analyse (mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von90 Monaten) sind in Abbildung 2 dargestellt (gesamte randomisierte Population), Abbildung 3 zeigteinen Tumor-PD-L1-5-%-Cut-off und Abbildung 4 einen Tumor-PD-L1-1-%-Cut-off.

Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:189/314), Median und 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04).

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 49 % (44; 55), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 36 % (32; 42), PFS-Ratenach 90 Monaten und 95 % CI: 33 % (27; 39) Nivolumab (Ereignisse: 208/316), Median und 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18).

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 42 % (36; 47), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 29 % (24; 35), PFS-Ratenach 90 Monaten und 95 % CI: 27 % (22; 33)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 261/315), Median und 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09).

PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 18 % (14; 23), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 8 % (5; 12), PFS-Ratenach 90 Monaten und 95 % CI: 7 % (4; 11)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51);

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64);

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067)

PD-L1-Expression< 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:127/210), Median und 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) Nivolumab (Ereignisse: 139/208), Median und 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 171/202), Median und 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98)

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 36/68), Median und 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) Nivolumab (Ereignisse: 48/80), Median und 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 60/75), Median und 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Wahrscheinlichkeit progressionsfreien

Überlebens Überlebens

Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067)

PD-L1-Expression < 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

Nivolumab117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:76/123), Median und 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) Nivolumab (Ereignisse: 85/117), Median und 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 94/113), Median und 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90)

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Nivolumab171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:90/155), Median und 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) Nivolumab (Ereignisse: 102/171), Median und 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 137/164), Median und 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Überlebens

Die finale (primäre) OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale

Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS inder Nivolumab-Gruppe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe(HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe,die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurde, nicht erreicht. Im

Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe beträgt die HR = 0,55 (98 %CI: 0,42; 0,72; p-Wert: < 0,0001).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse nach einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichenprimären Analyse. Die OS-Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 5 (allerandomisierten Populationen), Abbildung 6 und 7 (Tumor-PD-L1-5-%-und-1-%-Cut-off) dargestellt.

Die OS-Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen.

Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhaltenhatten, 49,1 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 66,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oderandere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 %der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 48,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Abbildung 5: Gesamtüberleben (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 162/314), Median und 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 73 % (68; 78), 24 Monaten: 64 % (59; 69), 36 Monaten: 58 % (52; 63),60 Monaten: 52 % (46; 57) und 90 Monaten: 48 % (42; 53) Nivolumab (Ereignisse: 182/316), Median und 95 % CI: 36,93 Monate (28,25; 58,71)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 74 % (69; 79), 24 Monaten: 59 % (53; 64), 36 Monaten: 52 % (46; 57),60 Monaten: 44 % (39; 50) und 90 Monaten: 42 % (36; 47)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 235/315), Median und 95 % CI: 19,94 Monate (16,85; 24,61)

OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 67 % (61; 72), 24 Monaten: 45 % (39; 50), 36 Monaten: 34 % (29; 39),60 Monaten: 26 % (22; 31) und 90 Monaten: 22 % (18; 27)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65);

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77);

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 6: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067) - Minimale

Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD-L1-Expression < 5%

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

Nivolumab208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

Ipilimumab202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 109/210), Median und 95 % CI: 65,94 (32,72; N.A.) Nivolumab (Ereignisse: 121/208), Median und 95 % CI: 35,94 Monate (23,06; 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 157/202), Median und 95 % CI: 18,40 Monate (13,70; 22,51)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07)

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 33/68), Median und 95 % CI: N.A. (39,06; N.A.) Nivolumab (Ereignisse: 41/80), Median und 95 % CI: 64,28 Monate (33,64; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 51/75), Median und 95 % CI: 28,88 Monate (18,10; 44,16)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067) - Minimale

Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD-L1-Expression < 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 66/123), Median und 95 % CI: 61,44 (26,45; N.A.) Nivolumab (Ereignisse: 76/117), Median und 95 % CI: 23,46 Monate (13,01; 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 87/113), Median und 95 % CI: 18,56 Monate (13,67; 23,20)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99)

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

Ipilimumab164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 76/155), Median und 95 % CI: 82,30 (39,06; N.A.) Nivolumab (Ereignisse: 86/171), Median und 95 % CI: 85,09 Monate (39,00; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (Ereignisse: 121/164), Median und 95 % CI: 21,49 Monate (16,85; 29,08)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70)

Nivolumab vs. Ipilimumab - HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR-Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in

Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12: Objektives Ansprechen (CA209067)

Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Objektives Ansprechen 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %)(95 % CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) (14,9; 23,8)

Odds Ratio (vs. 6,35 3,5

Ipilimumab)(95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16)

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %)

CR)

Teilweises Ansprechen 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %)(Partial Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %)

Disease = SD)

Ansprechdauer

Median (Zeitspanne), N.A. 90,8 19,3

Monate (69,1 - N.A.) (45,7 - N.A.) (8,8 - 47,4)

Anteil ≥ 12 Monate 68 % 73 % 44 %

Ansprechdauer

Anteil ≥ 24 Monate 58 % 63 % 30 %

Ansprechdauer

ORR (95 % CI) bei Tumor-PD-L1-Expression56 % (48,7; 62,5) 43 % (36; 49,8) 18 % (12,8; 23,8)< 5 % n = 210 n = 208 n = 20272 % (59,9; 82,3) 59 % (47,2; 69,6) 21 % (12,7; 32,3)≥ 5 % n = 68 n = 80 n = 7554 % (44,4; 62,7) 36 % (27,2; 45,3) 18 % (11,2; 26,0)< 1 % n = 123 n = 117 n = 11365 % (56,4; 72) 55 % (47,2; 62,6) 20 % (13,7; 26,4)≥ 1 % n = 155 n = 171 n = 164

Patienten in beiden Nivolumab-enthaltenden-Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und

OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipilimumab Monotherapie. Die Resultate bezüglich desprogressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten, Nachbeobachtung und ORR- und OS-Ergebnissenach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den verschiedenen Patienten-Subgruppen konstant,so bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG-Status, BRAF-Mutationsstatus, M-Stadium, Alter,

Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH-Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mitden OS-Ergebnissen nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten

Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 %erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberlebenwar noch nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab-enthaltenden-Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als

Patienten im Ipilimumab-Arm, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Nach 90 Monaten

Nachbeobachtungszeit war das objektive Ansprechen für die Kombination aus Nivolumab und

Ipilimumab über alle Tumor-PD-L1-Expressionsgruppen größer als für die Nivolumab-Monotherapie(siehe Tabelle 12), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit einerverbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit

Tumor-PD-L1-Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations-Arm (Spanne: 18,07 - N.A.)und 77,21 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 26,25 - N.A.). Sie betrug31,28 Monate (Spanne: 6,08 - N.A.) im Ipilimumab-Arm. Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 5 %wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations-Arm (Spanne: 61,93 - N.A.) nicht erreicht undbetrug 90,84 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 50,43 - N.A.). Sie betrug19,25 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 5,32 - 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert zur

PD-L1-Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten

Analysen zeigten, dass auch andere Patienten- und Tumorcharakteristika (z.B. ECOG-Status,

M-Stadium, Ausgangs-LDH, BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status und Geschlecht) zum

Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirksamkeit bei BRAF-Status:

BRAF[V600]-Mutation-positive und BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit einmedianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,17 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32)während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein medianes PFS von5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten.

BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten(95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF[V600]-Mutations-positive bzw.

BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab randomisiertwurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9;n = 211) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein ORR von37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten.

BRAF[V600]-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5;n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215),

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten dasmediane OS im Kombinations-Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im

Nivolumab-Monotherapie-Arm. Das mediane OS für BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten im

Ipilimumab-Monotherapie-Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF-Wildtyp-Patienten betrug dasmediane OS 39,06 Monate im Kombinations-Arm, 34,37 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Armund 18,5 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens warenim Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Arm versus Nivolumab-Monotherapie-Arm für

BRAF[V600]-Mutations-positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für

BRAF-Wildtyp-Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Randomisierte Phase-II-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab(CA209-069)

Die Studie CA209-069 war eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie, in der Nivolumab mit

Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem(nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser

Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und der primäre Wirksamkeitsendpunkt war dievom Prüfarzt bewertete Ansprechrate bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom (77 % der

Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im

Kombinations-Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipilimumab-Monotherapie-Arm(n = 37). Die geschätzten OS-Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 %(95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 % (95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28;60) für Ipilimumab-Monotherapie (n = 37).

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib(CA209-214)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur

Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einerrandomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209-214) untersucht. In die Studie wurden Patienteneingeschlossen (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem

Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente. Die primäre Population zur Untersuchung der

Wirksamkeit, bestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestenseinem von sechs prognostischen Risikofaktoren nach den International Metastatic RCC Database

Consortium (IMDC)-Kriterien (weniger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen

Nierenzellkarzinom-Diagnose bis zur Randomisierung, Karnofsky-Performance-Status < 80 %,

Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigiertes Calcium größer als 10 mg/dl, Anzahl der

Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilen größer als dieobere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status ein.

Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Status < 70 % und Patienten mit Gehirnmetastasen oder

Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder Patientenmit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert,waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC-Prognostic-Score und

Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 1096 Patienten in die Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen1 mg/kg Ipilimumab (n = 425) intravenös über 30 Minuten in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumabintravenös über 60 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandeltwurden, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahmepause in jedem Behandlungszyklus. Die Behandlungwurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Randomisierung statt und wurdeim ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oderdem Behandlungsende, je nachdem was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach einerdurch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der

Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikationtolerierte. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review(BICR) bestimmt wurden.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war61 Jahre (Spanne: 21 - 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten warmännlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen

Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose biszur Randomisierung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit

Nivolumab 3 mg/kg als auch in der Sunitinib Gruppe. Die mediane Behandlungszeit betrug7,9 Monate (Spanne: 1 Tag - 21,4+ Monate) bei Ipilimumab mit Nivolumab behandelten Patienten und7,8 Monate (Spanne: 1 Tag - 20,2+ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der

Patienten wurden mit Ipilimumab mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in

Tabelle 13 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten undmit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 8 (minimale

Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären

Analyse übereinstimmen.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem

Risikoprofil (CA209214)

Nivolumab + Ipilimumab Sunitinib(n = 425) (n = 422)

Primäre Analyse

Minimale Nachbeobachtungszeit: 17,5 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 140 (33 %) 188 (45 %)

Hazard-Ratioa 0,6399,8 % CI (0,44; 0,89)p-Wertb, c < 0,0001

Median (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE)

Rate (95 % CI)

Nach 6 Monaten 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

Nach 12 Monaten 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 228 (53,6 %) 228 (54,0 %)

Hazard-Ratioa 0,8299,1 % CI (0,64; 1,05)p-Wertb,h 0,0331

Median (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Bestätigtes objektives 177 (41,6 %) 112 (26,5 %)

Ansprechen (BICR)(95 % CI) 36,9 (46,5) (22,4; 31,0)

Differenz des ORR (95 % CI)d 16,0 (9,8; 22,2)p-Werte,f < 0,0001

Vollständiges Ansprechen 40 (9,4 %) 5 (1,2 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 137 (32,2 %) 107 (25,4 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 133 (31,3 %) 188 (44,5 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Mediane Zeit zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 - 11,3) 3,0 (0,6 - 15,0)

Nivolumab + Ipilimumab Sunitinib(n = 425) (n = 422)

Aktualisierte Analyse*

Minimale Nachbeobachtungszeit: 60 Monate

Gesamtüberleben

Ereignisse 242 (57 %) 282 (67 %)

Hazard Ratioa 0,6895 % CI (0,58; 0,81)

Median (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54)

Rate (95 % CI)

Nach 24 Monaten 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1)

Nach 36 Monaten 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5)

Nach 48 Monaten 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5)

Nach 60 Monaten 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 245 (57,6 %) 253 (60,0 %)

Hazard Ratioa 0,7395 % CI) (0,61; 0,87)

Median (95 % CI)) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41)

Bestätigtes objektives 179 (42,1 %) 113 (26,8 %)

Ansprechen (BICR)(95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3)

Differenz des ORR (95 % CI)d,e 16,2 (10,0; 22,5)

Vollständiges Ansprechen 48 (11,3 %) 9 (2,1 %)(Complete Response = CR)

Teilweises Ansprechen (Partial 131 (30,8 %) 104 (24,6 %)

Response = PR)

Stabile Erkrankung (Stable 131 (30,8 %) 187 (44,3 %)

Disease = SD)

Mediane Ansprechdauerg

Monate (Spanne) NE (50,89 - NE) 19,38 (15,38 - 25,10)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (0,9 - 35,0) 3,1 (0,6 - 23,6)a Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.b Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.c Der p-Wert wird mit alpha 0,002 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen.d Nach Strata adjustierte Differenz.e Basierend auf dem stratifizierten DerSimonian-Laird-Test.f Der p-Wert wird mit alpha 0,001 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen.g Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.h Der p-Wert wird mit alpha 0,009 verglichen um statistische Signifikanz zu erreichen.“+” bezeichnet eine zensierte Betrachtung.

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

* Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt 26. Februar 2021.

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mitintermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) Minimale

Nachbeobachtungszeit 60 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 242/425), Median und 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- - -- - - Sunitinib (Ereignisse: 282/422), Median und 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Eine aktualisierte deskriptive OS-Analyse wurde durchgeführt als alle Patienten ein minimales

Follow-up von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66(99,8 % CI 0,48-0,91) mit 166/425 Ereignissen im Kombinations-Arm und 209/422 Ereignissen im

Sunitinib-Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein

Überlebensvorteil für den Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Arm im Vergleich zum

Sunitinib-Arm unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Das mediane OS bei

Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nicht erreichtund betrug im Sunitinib-Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei

Tumor-PD-L1-Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabund betrug 32,2 Monate im Sunitinib-Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC-Kriterien im

Ipilimumab-plus-Nivolumab-Arm (n = 125) oder Sunitinib-Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese

Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirksamkeit.

Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monatenunter Ipilimumab plus Nivolumab im Vergleich zu Sunitinib eine OS-Hazard-Ratio von 1,13(95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrugdie OS-Hazard-Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab bei Patienten mit ausschließlich nicht-klarzelliger Histologie vor.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Der Anteil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem

Risikoprofil in CA209214 dar. Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zeigte in dieser

Subgruppe gegenüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97;95 % CI: 0,48; 1,95) bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund dergeringen Größe dieser Subgruppe, lassen sich daraus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklenplatinbasierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie (CA2099LA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit

Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie wurden in einerrandomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA2099LA) untersucht. In die Studie wurden Patienten(18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem nicht-plattenepithelialem oder plattenepithelialem,

Stadium-IV- oder rezidiviertem NSCLC (gemäß 7. Klassifikation der International Association for the

Study of Lung Cancer), ECOG-Performance-Status 0 oder 1, und ohne vorherige Therapie zur

Behandlung des NSCLC (einschließlich EGFR- und ALK-Inhibitoren) eingeschlossen. Patientenwurden unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors eingeschlossen.

Patienten mit sensitivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, aktiven (unbehandelten)

Hirnmetastasen, karzinomatöser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit einer

Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der

Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studieeingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor

Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entwederkeine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg

Prednison-Äquivalent pro Tag. Die Randomisierung wurde nach Histologie (plattenepithelial vs.nicht-plattenepithelial), Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 %) und Geschlecht (männlich vs.weiblich) stratifiziert.

Insgesamt wurden 719 Patienten entweder für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab undplatinbasierter Chemotherapie (n = 361) oder für platinbasierte Chemotherapie (n = 358) randomisiert.

Patienten im Behandlungsarm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und platinbasierter

Chemotherapie erhielten Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in

Kombination mit Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen und platinbasierter

Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen. Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten platinbasierte

Chemotherapie alle 3 Wochen über 4 Zyklen; Patienten mit nicht plattenepithelialer Histologiekonnten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bekommen.

Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Pemetrexed 500 mg/m2,oder Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 bei nicht-plattenepithelialem NSCLC, oder aus

Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m2 bei plattenepithelialem NSCLC.

Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wennder Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der

Behandlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die

Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Monotherapie weiterbehandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach derersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankungoder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA2099LA waren die Ausgangsmerkmale in allen Gruppen etwa gleich. Das mediane

Alter war 65 Jahre (Spanne: 26 - 86) mit 51 % ≥ 65 Jahre und 10 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der

Patienten war weiß (89 %) und männlich (70 %). Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war0 (31 %) oder 1 (68 %), 57 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1 % und 37 % eine

PD-L1-Expression < 1 %, 31 % hatten eine plattenepitheliale und 69 % eine nicht-plattenepitheliale

Histologie, 17 % hatten Hirnmetastasen und 86 % waren früher oder derzeit Raucher. Kein Patienterhielt zuvor eine Immuntherapie.

Das primäre Wirksamkeitskriterium der Studie CA2099LA war das Gesamtüberleben (Overall

Survival = OS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progressionfree survival = PFS), die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR) und die Dauer des

Ansprechens, bestimmt von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central

Review, BICR).

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse nach 351 Ereignissen (87 % derfür die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS,

PFS und ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabund platinbasierter Chemotherapie gegenüber platinbasierter Chemotherapie alleine randomisiertworden waren. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 9 (aktualisierte OS-Analyse mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten) und Tabelle 14 (primäre Analyse mit einer minimalen

Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten) dargestellt.

Eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale

Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildung 9). Zum Zeitpunkt dieser

Analyse betrug die Hazard-Ratio für OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) und die Hazard-Ratio für PFS0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099LA)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Chemotherapie358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 Nivolumab + Ipilimumab + Chemotherapie (Ereignisse: 190/361), Median und 95 % CI: 15,64 (13,93; 19,98)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 242/358), Median und 95 % CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099LA)

Ipilimumab + Nivolumab+ Chemotherapie Chemotherapie(n = 361) (n = 358)

Gesamtüberleben

Ereignisse 156 (43,2 %) 195 (54,5 %)

Hazard-Ratio 0,69(96,71 % CI)a (0,55; 0,87)

Log-Rank-stratifizierterp-Wertb 0,0006

Median (Monate) 14,1 10,7(95 % CI) (13,24; 16,16) (9,46; 12,45)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 232 (64,3 %) 249 (69,6 %)

Hazard-Ratio 0,70(97,48 % CI)a (0,57; 0,86)

Log-Rank-stratifizierterp-Wert c 0,0001

Median (Monate)d 6,83 4,96(95 % CI) (5,55; 7,66) (4,27; 5,55)

Rate (95 % CI) nach 6 Monaten 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3)

Gesamtansprechene 136 (37,7 %) 90 (25,1 %)(95 % CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0)

CMH-Test-stratifizierter p-Wertf 0,0003

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %)

Teilweises Ansprechen (Partial

Response = PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %)

Ansprechdauer

Median (Monate) 10,02 5,09(95 % CI)d (8,21; 13,01) (4,34; 7,00)% mit einer Dauer ≥ 6 Monateg 74 41a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0329 verglichen.c Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0252 verglichen.d Kaplan-Meier-Schätzung.e Anteil mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen; CI basierend auf der Clopper- und Pearson-Methode.f Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,025 verglichen.g Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 28,8 % und 41,1 % der Patienten im Kombinations- bzw.im Chemotherapie-Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD-L1, Anti-PD-1und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,9 % und 27,9 % der Patienten im Kombinations- bzw. im

Chemotherapie-Arm.

Deskriptive Subgruppen-Analysen der Studie CA2099LA zeigten einen OS-Vorteil für die

Kombination Ipilimumab mit Nivolumab und Chemotherapie gegenüber der Chemotherapie sowohlbei Patienten mit plattenepithelialer Histologie (HR (95 % CI) 0,65 (0,46; 0,93), n = 227) als auch bei

Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie (HR (95 % CI) 0,72 (0,55; 0,93), n = 492).

Tabelle 15 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor PD-L1-Expression inprädefinierten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA2099LA)

Ipilimumab Ipilimumab Ipilimumab Ipilimumab+ + + +

Nivolumab Chemo-therapie Nivolumab Chemo-therapie Nivolumab Chemo- Nivolumab Chemo-+ Chemo- + Chemo- + Chemo- therapie + Chemo- therapietherapie therapie therapie therapie

PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1 % bis 49 % PD-L1 ≥ 50 %(n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)

OS

Hazard-Ratio 0,65 0,67 0,69 0,64(95 % CI)a (0,46; 0,92) (0,51; 0,89) (0,48; 0,98) (0,41; 1,02)

PFS

Hazard-Ratio 0,77 0,67 0,71 0,59(95 % CI)a (0,57; 1,03) (0,53; 0,85) (0,52; 0,97) (0,40; 0,86)

ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9a Hazard-Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell.

Es wurden insgesamt 70 NSCLC Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA2099LAeingeschlossen (37 Patienten in den Arm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und

Chemotherapie und 33 Patienten in den Chemotherapie-Arm). Eine Hazard-Ratio von1,36 (95 % CI: 0,74; 2,52) für OS und eine Hazard-Ratio von 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96) für PFSwurden in dieser Subgruppe für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie vs.

Chemotherapie beobachtet. Die ORR betrug 27,0 % im Arm Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab und Chemotherapie und 15,2 % im Chemotherapie-Arm. Dreiundvierzig Prozent der

Patienten im Alter ≥ 75 Jahre brachen die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumabund Chemotherapie ab. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ipilimumab in Kombinationmit Nivolumab und Chemotherapie sind in dieser Patientenpopulation limitiert.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten, die nie geraucht hatten, wurde ein geringerer Vorteil im

Gesamtüberleben für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie verglichen mit

Chemotherapie beobachtet. Aufgrund der kleinen Anzahl an Patienten können aus diesen Datenjedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

Randomisierte Phase-III-Studie von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie(CA209743)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit

Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie(CA209743) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtemund zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom mit epitheloider oder nicht-epitheloider

Histologie, einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und ohne palliative Radiotherapieinnerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studientherapie ein. Patienten wurden unabhängig vom

PD-L1-Status ihres Tumors eingeschlossen.

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis,

Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, dieeine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nichtoperativ reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt und ohne Weiterentwicklunginnerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der Studie ausgeschlossen. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (epitheloid vs. sarkomatoid oder gemischte

Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Insgesamt wurden 605 Patienten entweder für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (n = 303)oder Chemotherapie (n = 302) randomisiert. Patienten im Behandlungsarm Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab erhielten Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochenin Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen für bis zu 2 Jahre.

Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen (ein Zyklus war21 Tage). Die Chemotherapie bestand aus Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 oder

Carboplatin 5 AUC und Pemetrexed 500 mg/m2.

Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wennder Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der

Behandlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die

Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Monotherapie weiterbehandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach derersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankungoder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA209743 waren die Ausgangsmerkmale in allen Gruppen etwa gleich. Das mediane

Alter war 69 Jahre (Spanne: 25 - 89) mit 72 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der

Patienten war weiß (85 %) und männlich (77 %). Der Ausgangs ECOG-Performance-Status war0 (40 %) oder 1 (60 %), 80 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1% und 20 % eine

PD-L1-Expression < 1 %, 75 % hatten eine epitheloide und 25 % eine nicht-epitheloide Histologie.

Das primäre Wirksamkeitskriterium der Studie CA209743 war das Gesamtüberleben (Overall

Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben(Progression-Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) unddie Dauer des Ansprechens, bestimmt von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded

Independent Central Review, BICR) anhand der modifizierten RECIST-Kriterien für das

Pleuramesotheliom. Deskriptive Analysen für diese sekundären Endpunkte sind in Tabelle 16dargestellt.

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse nach 419 Ereignissen (89 % derfür die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OSfür Patienten, die in den Behandlungsarm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab randomisiertworden waren, gegenüber der Chemotherapie. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug22 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 10 und Tabelle 16 dargestellt.

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209743)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Chemotherapie302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0 Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 200/303), Median und 95 % CI: 18,07 (16,82, 21,45)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 219/302), Median und 95 % CI: 14,09 (12,45, 16,23)

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse (CA209743)

Ipilimumab + Nivolumab Chemotherapie(n = 303) (n = 302)

Gesamtüberleben

Ereignisse 200 (66 %) 219 (73 %)

Hazard-Ratio 0,74(96,6 % CI)a (0,60; 0,91)

Log-Rank-stratifizierterp-Wertb 0,002

Median (Monate)c 18,1 14,1(95 % CI) (16,8; 21,5) (12,5; 16,2)

Rate (95 % CI) nach 24 Monatenc 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 218 (72 %) 209 (69 %)

Hazard-Ratio 1,0(95 % CI)a (0,82; 1,21)

Median (Monate)c 6,8 7,2(95 % CI) (5,6; 7,4) (6,9; 8,1)

Überlebenswahrscheinlichkeit

Ipilimumab + Nivolumab Chemotherapie(n = 303) (n = 302)

Gesamtansprechen 40 % 43 %(95 % CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5)

Vollständiges Ansprechen(Complete Response = CR) 1,7 % 0

Teilweises Ansprechen (Partial

Response = PR) 38 % 43 %

Ansprechdauer

Median (Monate)c 11,0 6,7(95 % CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1)a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Der p-Wert wird mit dem für diese Interimsanalyse zugewiesenen Alpha von 0,0345 verglichen.c Kaplan-Meier-Schätzung

Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 44,2 % bzw. 40,7 % der Patienten im Kombinations-bzw. im Chemotherapie-Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD-1,

Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,3 % bzw. 20,2 % der Patienten im Kombinations-bzw. im Chemotherapie-Arm.

Tabelle 17 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Histologie inpräspezifizierten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 17: Wirksamkeitsergebnisse nach Histologie (CA209743)

Epitheloid Nicht-epitheloid(n = 471) (n = 134)

Ipilimumab Chemotherapie Ipilimumab Chemotherapie+ (n = 235) + (n = 67)

Nivolumab Nivolumab(n = 236) (n = 67)

Gesamtüberleben

Ereignisse 157 164 43 55

Hazard-Ratio 0,85 0,46(95 % CI)a (0,68; 1,06) (0,31; 0,70)

Median (Monate) 18,73 16,23 16,89 8,80(95 % CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76)

Rate (95 % CI) nach 41,2 31,8 39,5 9,724 Monaten (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Progressionsfreies Überleben

Hazard-Ratio 1,14 0,58(95 % CI)a (0,92; 1,41) (0,38; 0,90)

Median (Monate) 6,18 7,66 8,31 5,59(95 % CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16)

Gesamtansprechen 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 %(95 % CI)b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)

Ansprechdauer 8,44 6,83 24,02 4,21

Median (Monate)(95 % CI)c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N.A.) (2,79; 7,03)a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.c Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode

Tabelle 18 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor-PD-L1-Expressionzu Studienbeginn in präspezifizierten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 18: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA209743)

PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 %(n = 135) (n = 451)

Ipilimumab Chemotherapie Ipilimumab Chemotherapie+ (n = 78) + (n = 219)

Nivolumab Nivolumab(n = 57) (n = 232)

Gesamtüberleben

Ereignisse 40 58 150 157

Hazard-Ratio 0,94 0,69(95 % CI)a (0,62; 1,40) (0,55; 0,87)

Median (Monate) 17,3 16,5 18,0 13,3(95 % CI)b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4)

Rate (95 % CI) nach 38,7 24,6 40,8 28,324 Monaten (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7)

Progressionsfreies Überleben

Hazard Ratio 1,79 0,81(95 % CI)a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01)

Median (Monate) 4,1 8,3 7,0 7,1(95 % CI)b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6)

Gesamtansprechen 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 %(95 % CI)c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1)a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.b Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode.c Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

Es wurden insgesamt 157 MPM-Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA209743 eingeschlossen(78 Patienten in den Arm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und 79 Patienten in den

Chemotherapie-Arm). Eine Hazard-Ratio von 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) für OS wurde in dieser

Subgruppe für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie beobachtet. Im

Verhältnis zu allen Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab erhielten, zeigten sichfür Patienten im Alter ≥ 75 Jahre höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an

Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des explorativen

Charakters dieser Subgruppenanalyse können jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogenwerden.

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie bei Patienten mitdMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, die im metastasierten Setting nicht vorbehandelt wordensind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 240 mg Nivolumab alle3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten

Kolorektalkarzinoms mit bekanntem MSI-H- oder dMMR-Status wurden in einer randomisierten,mehrarmigen, offenen Phase-III-Studie (CA2098HW) untersucht. Die Studienbehandlungsarmeumfassten eine Nivolumab-Monotherapie, Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder eine

Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Der MSI-H- bzw. dMMR-Tumorstatus wurde gemäßlokalem Behandlungsstandard mittels PCR, NGS bzw. IHC-Assays bestimmt. Die zentrale

Beurteilung des MSI-H-Status mittels PCR (Idylla MSI)-Test und des dMMR-Status mittels IHC(Omnis MMR)-Test wurde retrospektiv an Tumorproben der Patienten durchgeführt, die für die

Bestimmung des lokalen MSI-H-/dMMR-Status verwendet worden waren. Die primäre Population zur

Untersuchung der Wirksamkeit bestand aus Patienten mit durch zentrale Testung bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver

Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressivaeinnahmen oder mit Checkpoint-Inhibitoren vorbehandelt worden waren, waren von der Studieausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Lage des Tumors (rechts vs. links) stratifiziert. Diein den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten konnten bei Krankheitsprogression nach BICReine Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab erhalten.

Insgesamt wurden 303 nicht vorbehandelte Patienten im metastasierten Setting in der Studierandomisiert, wobei 202 Patienten der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab und101 Patienten der Chemotherapie-Gruppe zugewiesen wurden. Hiervon hatten 255 Patienten einendurch zentrale Beurteilung bestätigten MSI-H-/dMMR-Status, 171 im Ipilimumab-plus-Nivolumab-

Kombinations-Arm und 84 im Chemotherapie-Arm. Die Patienten im Ipilimumab-plus-Nivolumab-

Arm erhielten 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen in Kombination mit 240 mg Nivolumab alle3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle4 Wochen. Die Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten: mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und

Fluorouracil) mit oder ohne entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Oxaliplatin85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 2 400 mg/m2über 46 Stunden alle 2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2, verabreicht vormFOLFOX6 alle 2 Wochen; oder FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohneentweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 und Fluorouracil 2 400 mg/m2 über 46 Stunden alle2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2, verabreicht vor FOLFIRI alle2 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizitätoder bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab bis zu 24 Monate fortgesetzt.

Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnetwurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden.

Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 während der ersten 24 Wochen alle6 Wochen, dann alle 8 Wochen bis Woche 96, anschließend alle 16 Wochen bis Woche 146 unddanach alle 24 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangsmerkmale aller randomisierten, zuvor nicht aufgrund einer metastasierten Erkrankungbehandelten Patienten waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 21 bis 87) mit46 % ≥ 65 Jahre und 18 % ≥ 75 Jahre; 46 % der Patienten waren männlich und 86 % waren Kaukasier.

Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (54 %) oder ≥ 1 (46 %); die Lage des Tumorswar bei 68 % der Patienten rechts- und bei 32 % linksseitig; und 39 Patienten der 223 Patienten mitbekanntem Status hatten ein bestätigtes Lynch-Syndrom. Die Ausgangsmerkmale der zuvor nichtaufgrund einer metastasierten Erkrankung behandelten Patienten mit zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status waren konsistent mit denen aller randomisierten, nicht vorbehandelten

Patienten. Von den 101 in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten erhielten 88 eine

Chemotherapie gemäß Protokoll, einschließlich Oxaliplatin-basierter (58 %) und Irinotecan-basierter(42 %) Behandlungsschemata. Darüber hinaus erhielten 66 Patienten entweder Bevacizumab (64 %)oder Cetuximab (11 %) als zielgerichtete Therapie.

Ein primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das durch ein BICR gemäß RECIST 1.1-Kriterienbestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten objektive

Ansprechrate (ORR) nach BICR, Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Zwischenanalyse und zeigte einestatistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR bei Patienten mit zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status im Ipilimumab-plus-Nivolumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm.

Die Ergebnisse bezüglich des progressionsfreien Überlebens basierend auf der BICR-Beurteilung sindin Tabelle 19 und Abbildung 11 dargestellt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die anderen

Endpunkte, einschließlich der Daten aus dem Nivolumab-Monotherapie-Arm, aufgrund der

Testhierarchie noch nicht getestet.

Tabelle 19: Wirksamkeitsergebnisse der Erstlinienbehandlung bei zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)a

Ipilimumab + Nivolumab Chemotherapie(n = 171) (n = 84)

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse 48 (28 %) 52 (62 %)

Hazard Ratio 0,2195 % CI (0,14; 0,32)p-Wertb < 0,0001

Median (95 % CI) (Monate) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8)a Mediane Nachbeobachtungsdauer 31,5 Monate (Spanne: 6,1 bis 48,4 Monate).b Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des PFS in der Erstlinie bei Patienten mit zentralbestätigtem MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0

Chemotherapie84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 48/171), Median und 95 % CI: N.A. (38,44; N.A.)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 52/84), Median und 95 % CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit dMMR- oder

MSI-H-Kolorektalkarzinom, die zuvor eine fluoropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapieerhalten hatten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen

Phase-II-Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (18 Jahre und älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Statuseingeschlossen, die einen Progress während oder nach einer Therapie mit Fluoropyrimidin und

Oxaliplatin oder Irinotecan hatten, oder die vorher gegen eine dieser Therapien intolerant waren.

Patienten, deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebensinnerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient geworden sein.

Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver

Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapieerfordern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über90 Minuten in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 3 Wochen für4 Dosen gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Behandlungwurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehrvertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen fürdie ersten 24 Wochen und dann alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriteriumwar das von den Prüfärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren ORR, bestätigtdurch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR-Analyse beinhaltete die Ansprechdauer und die

Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirksamkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Spanne: 21-88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren, 59 %waren männlich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status betrug 0 (45 %)oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF-Mutationen, 37 % hatten KRAS-Mutationen und bei12 % war der Mutationsstatus unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109 vorher einefluoropyrimidinbasierte Chemotherapie im metastasierten und 9 im adjuvanten Setting erhalten. Vor

Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %) Fluorouracil,111 (93 %) Oxaliplatin und 87 (73 %) Irinotecan als Bestandteil von vorherigen Therapieregimenerhalten; 82 Patienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecanerhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben 1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr Vortherapien erhalten und 29 %der Patienten hatten einen EGFR-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (minimale Nachbeobachtungszeit 46,9 Monate; mediane

Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse (CA209142) bei Patienten mit dMMR- oder

MSI-H-CRC *

Ipilimumab + Nivolumab(n = 119)

Bestätigtes objektives Ansprechen, n (%) 77 (64,7)(95 % CI) (55,4; 73,2)

Vollständiges Ansprechen (Complete 15 (12,6)

Response = CR), n (%)

Teilweises Ansprechen (Partial 62 (52,1)

Response = PR), n (%)

Stabile Erkrankung (Stable Disease = 25 (21,0)

SD), n (%)

Ansprechdauer

Median (Spanne) Monate NR (1,4; 58,0+)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,8 (1,1; 37,1)

* nach Beurteilung des Prüfarztes“+” stellt eine zensierte Beobachtung dar

NR = nicht erreicht (not reached)

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich einer CR-Rate von20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), PR-Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) und mit einer stabilen

Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistentmit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF-oder KRAS-Mutationsstatus und des Tumor-PD L1-Expressionslevels beobachtet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüfärzte beurteilte ORRbetrug bei den Patienten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie als

Erstlinientherapie (CA209648)

Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden in einerrandomisierten, aktiv-kontrollierten, offenen Phase-III-Studie untersucht (CA209648). In die Studiewurden erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbaremfortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC)eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen und die

Tumorzell-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Die

Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder ein adenosquamöses Karzinom des Ösophagusaufweisen und nicht geeignet sein für eine Chemo-Strahlentherapie und/oder Operation.

Vorangegangene adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemo-, Strahlen- oder Chemoradiotherapiewar zulässig, wenn sie als Teil einer kurativen Behandlung vor Beginn der Studie gegeben wurde.

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit symptomatischen

Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder

Immunsuppressiva einnahmen, oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für Blutungen und Fistelnaufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors warenvon der klinischen Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Tumorzell-PD-L1-Status(≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt),

ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 649 Patienten randomisiert und erhielten entweder Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab (n = 325) oder Chemotherapie (n = 324). Davon hatten 315 Patienten eine

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, 158 im Ipilimumab-plus-Nivolumab-Arm und 157 im

Chemotherapie-Arm. Patienten im Ipilimumab-plus-Nivolumab-Arm erhielten 1 mg/kg Ipilimumaballe 6 Wochen in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen. Patienten im

Chemotherapie-Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Die Behandlungwurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monatefortgesetzt. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die

Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der Nivolumab-Monotherapie weiterbehandelt werden.

Die Basischarakteristika der Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patientenmit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 - 85),8,2 % waren ≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß.

Patienten hatten histologisch bestätigte Plattenepithelkarzinome (98,9 %) oder adenosquamöse

Karzinome (1,1 %) des Ösophagus. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (45,2 %) oder1 (54,8 %).

Die primäre Erfassung der Wirksamkeit erfolgte durch die Erhebung der Endpunkte PFS (durch

BICR) und OS beurteilt bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunktegemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch

BICR) bei allen randomisierten Patienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten miteiner Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Ipilimumab + Nivolumab Chemotherapiea(n = 158) (n = 157)

Gesamtüberleben

Ereignisse 106 (67,1 %) 121 (77,1 %)

Hazard-Ratio (98,6 % CI)b 0,64 (0,46; 0,90)p-Wertc 0,0010

Median (95 % CI) (Monate)d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9)

Progressionsfreies Überlebene

Ereignisse 123 (77,8 %) 100 (63,7 %)

Hazard-Ratio (98,5 % CI)b 1,02 (0,73; 1,43)p-Wertc 0,8958

Median (95 % CI) (Monate)d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82)

Rate (95 % CI) nach 12 Monatend 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8)

Gesamtansprechen, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7)(95 % CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8)

Vollständiges Ansprechen 28 (17,7) 8 (5,1)

Teilweises Ansprechen 28 (17,7) 23 (14,6)

Ansprechdauere

Median (95 % CI) (Monate)d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67)

Spanne 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+a Fluorouracil und Cisplatin.b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.e Beurteilt durch BICR.

Bei einer aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von20 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OSbetrug 13,70 Monate (95 % CI: 11,24; 17,41) für Ipilimumab plus Nivolumab vs. 9,07 Monate(95% CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Das mediane PFS betrug4,04 Monate (95 % CI: 2,40; 4,93) für Ipilimumab plus Nivolumab vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89;5,82) für Chemotherapie (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77; 1,34). Die ORR betrug 35,4 % (95 % CI:28,0; 43,4) für Ipilimumab plus Nivolumab vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie.

Die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von20 Monaten sind in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit

Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Chemotherapie157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0 Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 119/158), Median und 95 % CI: 13,70 (11,24; 17,41)

- - -- - - Chemotherapie (Ereignisse: 130/157), Median und 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Hepatozelluläres Karzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumaballe 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären

Karzinoms (HCC) wurden in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Phase-III-Studie(CA2099DW) untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren)mit histologisch bestätigtem HCC, Child-Pugh-Klassifikation A, ECOG-Performance-Status 0 oder 1,die keine vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Eine

Ösophagogastroduodenoskopie war vor der Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. In die

Studie wurden Erwachsene eingeschlossen, deren Erkrankung nicht durch einen operativen Eingriffund/oder lokoregionäre Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist. Einevorausgegangene neoadjuvante oder adjuvante systemische Therapie war zulässig. Patienten mitaktiver Autoimmunerkrankung, Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, vorheriger

Lebertransplantation, einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von12 Monaten vor der Randomisierung), klinisch signifikantem Aszites, Erkrankungen, die einesystemische Immunsuppression erfordern, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-

B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV), waren vonder Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Ätiologie (HBV vs. HCV vs. nicht-viral),makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Manifestation (vorhanden oder nicht vorhanden)und Alpha-Fetoprotein-Werten (≥ 400 oder < 400 ng/ml) stratifiziert.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Insgesamt wurden 668 Patienten randomisiert und erhielten Ipilimumab in Kombination mit

Nivolumab (n = 335) oder eine Behandlung mit Lenvatinib oder Sorafenib nach Wahl des Prüfarztes(n = 333). In dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung vorsah, erhielten 85 %der behandelten Patienten Lenvatinib und 15 % Sorafenib. Die Patienten im Ipilimumab-plus-

Nivolumab-Arm erhielten 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg

Nivolumab alle 3 Wochen für bis zu maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapiemit 480 mg alle 4 Wochen. Patienten in dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte

Behandlung vorsah, erhielten entweder 8 mg Lenvatinib täglich peroral (bei einem Körpergewichtvon < 60 kg) oder 12 mg täglich peroral (bei einem Körpergewicht von ≥ 60 kg) oder Sorafenib400 mg zweimal täglich peroral. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nichtakzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapieaufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit

Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden bei

Studienbeginn, nach Randomisierung in Woche 9 und Woche 16, dann alle 8 Wochen bis zu48 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zum Progress der Erkrankung, dem Abbruch der

Behandlung oder Einleitung der nachfolgenden Therapie durchgeführt.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die

Behandlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 66 Jahre(Spanne: 20 bis 89); 53 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 16 % waren ≥ 75 Jahre, 53 % der

Patienten waren Kaukasier, 44 % waren Asiaten, 2,2 % waren Schwarze und 82 % waren männlich.

Der -ECOG-Performance-Status bei Einschluss in die Studie war 0 (71 %) oder 1 (29 %).

Vierunddreißig Prozent (34 %) der Patienten hatten eine HBV-Infektion, 28 % eine HCV-Infektionund bei 36 % gab es keine Nachweise für eine HBV- oder HCV-Infektion. Neunzehn Prozent (19 %)der Patienten hatten eine alkoholbedingte Lebererkrankung und 11 % eine nichtalkoholische

Fettlebererkrankung. Die Mehrheit der Patienten wies bei Studieneintritt BCLC-Stadium C (73 %) auf,19 % Stadium B und 6 % Stadium A. Der Anteil der Patienten mit Child-Pugh-Scores von 5, 6 und ≥ 7betrug 77 %, 20 % bzw. 3 %. Bei insgesamt 54 % der Patienten lag eine extrahepatische Ausbreitungvor, 25 % hatten eine makrovaskuläre Invasion und 33 % wiesen AFP-Werte ≥ 400 µg/l auf.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und der ORR für Patienten, die inden Behandlungsarm Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab randomisiert worden waren, im

Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirksamkeitsergebnisse sindin Tabelle 22 und Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse bei HCC in der Erstlinie (CA2099DW)a

Ipilimumab + Nivolumab Lenvatinib oder Sorafenib(n = 335) (n = 333)

Gesamtüberleben

Ereignisse 194 (58 %) 228 (68 %)

Median (Monate) 23,7 20,6(95 % CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5)

Hazard Ratio (95 % CI)b 0,79 (0,65; 0,96)p-Wertc 0,0180

Gesamtansprechen, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2)(95 % CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3)p-Werte < 0,0001

Vollständiges Ansprechen (%) 23 (6,9) 6 (1,8)

Teilweises Ansprechen (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

Ansprechdauer (Monate)d

Median 30,4 12,9(95 % CI) (21,2; N.A.) (10,2; 31,2)a Mindest-Nachbeobachtungszeit: 26,8 Monate. Mediane Nachbeobachtungszeit: 35,2 Monate.b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.c Basierend auf einem zweiseitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Statistische Signifikanzgrenze: p-Wert ≤ 0,0257.

d Bewertet mittels BICR gemäß RECIST 1.1‑Kriterien.e Basierend auf einem zweiseitigen stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Statistische Signifikanzgrenze:

p-Wert ≤ 0,025.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des OS in der Erstlinie bei Patienten mit HCC(CA2099DW)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Ipilimumab335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Wahl des Prüfarztes333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0--+---- Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 194/335), Median und 95 % CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- - -+- - - Lenvatinib oder Sorafenib (Ereignisse: 228/333), Median und 95 % CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, open-label Phase-I-Dosiseskalierungsstudie, beipädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 bis ≤ 21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nichtbehandelbaren, rezidivierenden oder refraktären festen malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative

Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten < 12 Jahre und 20 Patienten≥ 12 Jahre eingeschlossen. Ipilimumab wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Progression vorlagen. Die primären

Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten, die 12 Jahre oder älterwaren mit fortgeschrittenem Melanom wurde Ipilimumab 5 mg/kg bei 3 Patienten und Ipilimumab10 mg/kg bei 2 Patienten angewendet. Eine stabile Erkrankung wurde bei 2 Patienten mit der

Ipilimumab-Dosis von 5 mg/kg erreicht, eine mit einer Dauer von > 22 Monaten.

Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie beijugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem,nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. Ipilimumab wurde alle 3 Wochen für4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres-Überlebensrate. Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte der besten Gesamtansprechrate (BORR), der stabilen Krankheit(SD), der Krankheitskontrollrate (DCR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) basierten aufmWHO-Kriterien und wurden durch die Bewertung des Prüfarztes bestimmt. Das Gesamtüberleben

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens(OS) wurde ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle

Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. Ipilimumab 3 mg/kg wurde 4 Patienten und

Ipilimumab 10 mg/kg wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58 %)und kaukasisch (92 %). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Eine stabile Erkrankung wurde unter

Ipilimumab 3 mg/kg bei einem Patienten für 260 Tage und unter Ipilimumab 10 mg/kg bei einem

Patienten für etwa 14 Monate erreicht. 2 Patienten, die mit 10 mg/kg Ipilimumab behandelt wurden,zeigten eine partielle Remission, von denen eine länger als 1 Jahr eine dauerhafte Remission zeigte.

Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse aus CA184178

Ipilimumab 3 mg/kg Ipilimumab 10 mg/kg

N = 4 N = 81-Jahres-OS (%) (95 % CI) 75 % (12,8; 96,1) 62,5 % (22,9; 86,1)

BORR (%) (95 % CI) 0 % (0; 60,2) 25 % (3,2; 65,1)

SD (n/N)a 1/4 1/8

DCR (%) (95 % CI) 25 % (0,6; 80,6) 37,5 % (8,5; 75,5)

Medianes PFS (Monate) (95 % CI) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7;NEa)

Medianes OS (Monate) (95 % CI) 18,2 (8,9; 18,2) Nicht erreicht (5,2; NE)a NE = nicht abschätzbar (not estimable)

Bei der Studie CA209070 handelte es sich um eine offene, einarmige Dosisbestätigungs- und

Dosiserweiterungsstudie der Phase I/II zu Nivolumab als Einzelwirkstoff und in Kombination mit

Ipilimumab bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktärensoliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich Neuroblastomen, Osteosarkomen,

Rhabdomyosarkomen, Ewing-Sarkomen, fortgeschrittenen Melanomen, cHL und

Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Unter den 126 behandelten Patienten befanden sich97 pädiatrische Patienten im Alter von 12 Monaten bis < 18 Jahren. Von den 97 pädiatrischen

Patienten wurden 64 mit der Nivolumab-Monotherapie (3 mg/kg intravenös verabreicht über60 Minuten alle 2 Wochen) und 33 mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab(Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten in Kombination mit

Ipilimumab 1 mg/kg intravenös verabreicht über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen,gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) behandelt. Die Patienten erhieltenentweder Nivolumab als Monotherapie für im Median 2 Dosen (Spanne: 1, 89) oder Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab für im Median 2 Dosen (Spanne: 1, 24). Die wichtigsten primären

Wirksamkeitskriterien waren Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität, beurteilt nachdeskriptiver ORR und deskriptivem OS.

Unter den 64 mit der Nivolumab-Monotherapie behandelten pädiatrischen Patienten befanden sich60 Patienten mit auswertbarem Ansprechen (Melanom n = 1, solide Tumoren n = 47 undhämatologische Tumoren n = 12). Bei den 48 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechenmit Melanom oder soliden Tumoren wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Bei den12 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen mit hämatologischen Tumoren lag die ORRbei 25,0 % (95 % CI: 5,5; 57,2), darunter 1-mal vollständiges Ansprechen bei cHL und 2-malteilweises Ansprechen, eines bei cHL und ein anderes bei NHL. In den deskriptiven Analysen für die64 mit der Nivolumab-Monotherapie behandelten pädiatrischen Patienten betrug das mediane OS6,67 Monate (95 % CI: 5,98; NA); 6,14 Monate (95 % CI: 5,39; 24,67) für Patienten mit Melanomoder soliden Tumoren; für Patienten mit hämatologischen Tumoren wurde es nicht erreicht.

Bei den 30 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen, welche mit Ipilimumab in

Kombination mit Nivolumab behandelt wurden (nur solide Tumoren mit Ausnahme des Melanoms),wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Bei den 33 pädiatrischen Patienten, die mit Ipilimumabin Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, betrug in einer deskriptiven Analyse das mediane

OS 8,25 Monate (95 % CI: 5,45; 16,95).

Bei der Studie CA209908 handelt es sich um eine offene, sequenzielle klinische Studie der Phase Ib/IImit Nivolumab-Monotherapie und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei pädiatrischen undheranwachsenden Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des ZNS, einschließlichdiffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), hochmalignem Gliom, Medulloblastom, Ependymom undanderen rezidivierenden Subtypen von hochgradig malignen ZNS-Erkrankungen (z.B. Pineoblastom,atypische teratoide/rhabdoide Tumoren und embryonalen ZNS-Tumoren). Von den 151 pädiatrischen

Patienten (im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren), die in die Studie eingeschlossen wurden,wurden 77 mit Nivolumab-Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und 74 mit Ipilimumab 1 mg/kg in

Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von einer

Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Das primäre Wirksamkeitskriterium inder DIPG-Kohorte war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Für alle anderen Tumorartenwar das primäre Wirksamkeitskriterium das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben(Progression-Free Survival = PFS), basierend auf den RANO-Kriterien. Das mediane OS in der

DIPG-Kohorte betrug 10,97 Monate (80 % CI: 9,92; 12,16) bei Patienten, die mit

Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, und 10,50 Monate (80 % CI: 9,10; 12,32) bei Patienten,die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Bei allen anderen untersuchtenpädiatrischen ZNS-Tumorarten lag das mediane PFS zwischen 1,23 und 2,35 Monaten bei Patienten,die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden und zwischen 1,45 und 3,09 Monaten bei

Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. In der Studie wurdekein objektives Ansprechen beobachtet, mit Ausnahme eines Ependymom-Patienten, der mit

Nivolumab-Monotherapie behandelt wurde und ein teilweises Ansprechen zeigte. Die in der Studie

CA209908 beobachteten Ergebnisse bezüglich OS, PFS und Objektiver Ansprechrate (Objective

Response Rate = ORR) deuten nicht auf einen klinisch bedeutsamen Nutzen hin, der über die zuerwartenden Beobachtungen in dieser Patientenpopulation hinausgeht.

Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanomuntersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen).

Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichsproportional zur Dosis. Bei wiederholter Ipilimumab-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance (CL)zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich auseinem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mitder dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere

Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von15,4 Tagen (34,4 %); systemische CL von 16,8 ml/h (38,1 %) und Verteilungsvolumen im

Steady-State von 7,47 l (10,1 %). Die mit dem Ipilimumab-Induktionsregime in der Dosierung3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war19,4 µg/ml (74,6 %).

Die CL von Ipilimumab stieg mit höherem Körpergewicht und höherer LDH vor Therapiebeginn an;bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem

Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die CL wurde nicht beeinflusst von Alter(Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin,

Performance-Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter

Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen

Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer

Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei

Kindern und Jugendlichen oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom,war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie und stieg mithöherer Ipilimumab Cmin (Steady State)-Plasmakonzentration.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab: Als Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab3 mg/kg angewendet wurde, sank die CL von Ipilimumab um 1,5 % und stieg die CL von Nivolumabum 1 %. Dies wurde als nicht klinisch relevant erachtet. Als Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit

Nivolumab 1 mg/kg angewendet wurde, stieg die CL von Ipilimumab um 9 % und die CL von

Nivolumab um 29 % an. Dies wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Die CL von Ipilimumab stieg bei der Gabe in Kombination mit Nivolumab um 5,7 % an, wenn

Anti-Ipilimumab-Antikörper präsent waren. Die CL von Nivolumab stieg bei der Gabe in

Kombination mit Ipilimumab um 20 %, wenn Anti-Nivolumab-Antikörper präsent waren. Diese

Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant erachtet.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie: Wenn Ipilimumab 1 mg/kg alle6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und mit 2 Zyklen Chemotherapieverabreicht wurde, stieg die CL von Ipilimumab um circa 22 % an und die CL von Nivolumab sankum circa 10 %, was als nicht klinisch relevant betrachtet wurde.

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mitmetastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mäßig eingeschränkte Nierenfunktionkeinen Einfluss auf die Ipilimumab-CL. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Datenbei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmtwerden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mitmetastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen

Einfluss auf die Ipilimumab-CL. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten beivorbestehender mäßig eingeschränkter Leberfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmtwerden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist. Es gab keine Patienten mit vorbestehenderschwer eingeschränkter Leberfunktion in klinischen Studien.

Bei der Ipilimumab-Monotherapie nahm basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter

Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-II-Erwachsenenstudien(N = 521) und 2 pädiatrischen Studien (N = 44) die CL von Ipilimumab mit steigendem

Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die

CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im

Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denenbei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenenund pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Kindern und

Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.

Für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wird erwartet, dass die Expositionen von Ipilimumabund Nivolumab bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren bei der empfohlenen Dosis mit denen beierwachsenen Patienten vergleichbar sind.

In Toxizitätsstudien an Affen mit wiederholter intravenöser Verabreichung wurde Ipilimumab im

Allgemeinen gut vertragen. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden selten (ca. 3 %) beobachtetund schlossen Kolitis (welche in einem Fall tödlich war), Dermatitis und infusionsbedingte

Reaktionen (möglicherweise aufgrund einer akuten Zytokin-Freisetzung wegen einer schnellen

Injektion) ein. In einer Studie wurde ein verringertes Gewicht von Schilddrüse und Hoden festgestelltohne histologische Befunde. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Die Wirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie an

Cynomolgus-Affen untersucht. Trächtige Affen erhielten nach Einsetzen der Organogenese im ersten

Trimester bis zur Geburt alle 3 Wochen Ipilimumab mit entweder gleichen oder höheren Expositionen(AUC) als diejenigen, die mit der klinischen Dosierung von 3 mg/kg Ipilimumab assoziiert werden. Inden ersten zwei Trimestern der Trächtigkeit wurden keine mit der Behandlung in Zusammenhangstehenden Nebenwirkungen gefunden. Mit Beginn des dritten Trimesters traten im Vergleich zur

Kontrollgruppe in beiden Ipilimumab-Gruppen höhere Abortraten, mehr Totgeburten und

Frühgeburten (mit entsprechendem geringerem Geburtsgewicht) und Jungensterblichkeit auf; diese

Ergebnisse waren dosisabhängig. Zusätzlich wurden externe oder viszerale Anomalien im

Urogenitaltrakt zweier Jungtiere festgestellt, die Ipilimumab in utero ausgesetzt waren. Ein weibliches

Jungtier wies eine einseitige Agenesie der linken Niere und des Harnleiters auf und ein männliches

Jungtier hatte eine unperforierte Harnröhre mit damit verbundener Harnstauung und ein subkutanes

Skrotumödem. Der Bezug dieser Missbildungen zur Behandlung ist nicht geklärt.

Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.

Auch Fertilitätsstudien wurden für Ipilimumab nicht durchgeführt.

Trometamolhydrochlorid (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol-hydrochlorid)

Natriumchlorid

Mannitol (E 421)

Pentetsäure (Diethylen-triaminpentaessigsäure)

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH-Werts)

Salzsäure (zum Einstellen des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofortinfundiert oder verdünnt und infundiert werden. Für die unverdünnte bzw. verdünnte Infusionslösung(zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2 °C bis 8 °C eine chemischeund physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die

Infusionslösung (unverdünnt oder verdünnt) nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stundenim Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche (Glas Typ 1) miteinem Stopfen (beschichtetes Butylgummi) und Flip-Off-Verschluss (Aluminium). Packungsgröße 1.40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche (Glas Typ 1) miteinem Stopfen (beschichtetes Butylgummi) und Flip-Off-Verschluss (Aluminium). Packungsgröße 1.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklangmit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.

Ipilimumab-Monotherapie oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab:

Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie die notwendige

Gesamtdosis ausgehend von dieser verschriebenen Dosis. Möglicherweise wird mehr als eine

Durchstechflasche YERVOY-Konzentrat benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

 Jede 10-ml-Durchstechflasche YERVOY-Konzentrat enthält 50 mg Ipilimumab; jede40-ml-Durchstechflasche YERVOY-Konzentrat enthält 200 mg Ipilimumab. Die Gesamtdosis Ipilimumab in mg = das Körpergewicht des Patienten x die verordnete Dosisin mg/kg Das benötigte Volumen des Ipilimumab-Konzentrats, um die Dosis zuzubereiten, (ml) = die

Gesamtdosis in mg, dividiert durch 5 (die Stärke des YERVOY-Konzentrats beträgt 5 mg/ml).

Achten Sie bei der Zubereitung der Infusion auf eine aseptische Durchführung.

YERVOY kann für die intravenöse Verabreichung verwendet werden, entweder ohne Verdünnung nach der Überführung in ein Infusionsbehältnis mittels einer geeignetensterilen Spritze;oder nach der bis zu 5-fachen Verdünnung der Ausgangsmenge des Konzentrats (bis zu 4 Anteilen

Verdünnungsmittel zu 1 Anteil Konzentrat). Die Endkonzentration sollte bei 1 bis 4 mg/mlliegen. Um das YERVOY-Konzentrat zu verdünnen, verwenden Sie entweder: Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke; oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke

SCHRITT 1 Lassen Sie die entsprechende Anzahl an Durchstechflaschen YERVOY für etwa 5 Minuten bei

Raumtemperatur stehen. Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebstoffteilchen oder Verfärbung. Das

YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe

Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentratnicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.

 Entnehmen Sie die benötigte Menge YERVOY-Konzentrat mit einer geeigneten sterilen

Spritze.

SCHRITT 2 Überführen Sie das Konzentrat in eine sterile entlüftete Glasflasche oder einen Infusionsbeutel(PVC oder nicht-PVC). Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für

Injektionszwecke. Um das Zubereiten zu erleichtern, kann das Konzentrat auch direkt in einenvorgefüllten Infusionsbeutel, der die entsprechende Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke enthält,gegeben werden. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.

Die YERVOY-Infusion darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Verabreichen Sie die YERVOY-Infusion intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die YERVOY-Infusion sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe intravenöse

Infusionsleitung infundiert werden. Verwenden Sie eine gesonderte Infusionsleitung.

Verwenden Sie ein Infusionsset und einen sterilen, pyrogenfreien In-Line-Filter mit geringer

Proteinbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm).

Die YERVOY-Infusion ist kompatibel mit: PVC-Infusionssets In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 bis 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)

Spülen Sie die Infusionsleitung am Ende der Infusion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/11/698/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. April 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.