XULTOPHY 100U / 3.6mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Xultophy 100 unităţi/ml + 3,6 mg/ml soluţie injectabilă.

1 ml soluţie conţine insulină degludec* 100 unităţi şi liraglutid* 3,6 mg.

*Produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.

Un stilou injector (pen) preumplut conţine 3 ml echivalent cu insulină degludec 300 unităţi şi liraglutid 10,8 mg.

O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră, izotonă.

Xultophy este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, în vederea îmbunătățirii controlului glicemiei, ca tratament adăugat la regimul alimentar și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Pentru rezultatele din studii privind asocieri, efecte asupra controlului glicemic și populația studiată, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Xultophy se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată. Xultophy se poate administra în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei.

Xultophy trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă optimizarea controlului glicemic prin ajustarea dozelor în funcție de glicemia efectuată în condiţii de repaus alimentar.

Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta obișnuită sau în timpul afecțiunilor concomitente.

Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al administrării dozei zilnice. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Această precauţie se aplică şi în cazurile în care nu este posibilă administrarea la acelaşi moment din zi.

Xultophy se administrează în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.

Asociere la medicamentele antidiabetice cu administrare orală

Doza de Xultophy recomandată pentru începerea tratamentului este de 10 trepte de doză (insulină degludec 10 unităţi şi liraglutid 0,36 mg).

Xultophy se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Xultophy la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.4).

Schimbare de la agonişti de receptor GLP-1

Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu

Xultophy. În cazul schimbării de la agoniști de receptor GLP-1, doza inițială de Xultophy recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) (vezi pct. 5.1). Doza inițială recomandată nu trebuie depăşită. În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare.

Tratamentul cu Xultophy trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar trebui administrată. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul schimbării tratamentului şi în săptămânile următoare.

Schimbarea de la orice tratament cu insulină care include și o insulină bazală

Tratamentul cu o altă insulină trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Xultophy. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza inițială de Xultophy recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Doza inițială recomandată nu trebuie depăşită, dar aceasta poate fi scăzută pentru a evita hipoglicemia în unele cazuri. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul transferului şi în săptămânile următoare.

Pacienţi vârstnici (≥65 de ani)

Xultophy poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale.

Atunci când se utilizează Xultophy la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Xultophy nu poate fi recomandat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Xultophy poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Nu se recomandă utilizarea Xultophy la pacienții cu insuficienţă hepatică severă, din cauza componentei liraglutid (vezi pct. 5.2).

Utilizarea Xultophy la copii şi adolescenţi nu este relevantă.

Xultophy se administrează numai subcutanat. Xultophy nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Xultophy se administrează subcutanat, prin injecţie la nivelul coapsei, braţului sau abdomenului.

Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dată în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie și amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8). Pentru instrucţiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.

Xultophy nu trebuie extras din cartușul stiloului injector preumplut într-o seringă (vezi pct. 4.4)

Pacienții trebuie instruiți să folosească întotdeauna un ac nou. Reutilizarea acelor pentru stilourile care conțin insulină crește riscul de blocare a acelor, ceea ce poate provoca o subdozare sau supradozare. În cazul blocării acelor, pacienții trebuie să respecte indicațiile descrise în instrucțiunile de utilizare care însoțesc prospectul (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la oricare sau la ambele substanţe active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Xultophy nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesar. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să determine hipoglicemie. În cazul administrării în asociere cu sulfoniluree, riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de Xultophy. Pacienţii la care controlul glicemiei este mult îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv) pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.8) pot să dispară. Efectul prelungit al Xultophy poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

Folosirea unor doze inadecvate şi/sau întreruperea tratamentului antidiabetic pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la comă hiperosmolară. În situaţia întreruperii tratamentului cu Xultophy, asiguraţi-vă că se urmează instrucțiunile pentru tratament antidiabetic alternativ. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, pot conduce la un necesar crescut de tratament antidiabetic. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierdere a apetitului alimentar şi respiraţie cu miros de acetonă.

În situaţii de hiperglicemie severă trebuie luată în considerare administrarea de insulină cu acţiune rapidă.

Evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la comă hiperosmolară/cetoacidoză diabetică, care este potenţial letală.

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare dintr-o zonă afectată într-o zonă neafectată și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Asocierea dintre pioglitazonă şi insulină

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu medicamente care conţin insulină, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă.

Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare administrarea de pioglitazonă în asociere cu

Xultophy. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, exces ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se observă o agravare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

Intensificarea tratamentului cu insulină, care este o componentă a Xultophy, urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemiei se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemiei scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

Administrarea Xultophy poate cauza formarea de anticorpi anti-insulină degludec şi/sau anti-liraglutid.

În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi poate necesita ajustarea dozelor de Xultophy pentru a corecta tendinţa spre hiperglicemie sau hipoglicemie. Foarte puţini pacienţi au dezvoltat anticorpi anti-insulină degludec specifici, anticorpi cu reacţie încrucişată la insulina umană sau anticorpi anti-liraglutid în urma tratamentului cu Xultophy. Formarea de anticorpi nu a fost asociată cu scăderea eficacităţii

Xultophy.

Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1, inclusiv liraglutid. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatită, tratamentul cu Xultophy trebuie întrerupt; dacă se confirmă pancreatita acută, tratamentul cu Xultophy nu trebuie reluat.

Reacţii adverse asociate tiroidei

Reacţii adverse tiroidiene, cum este guşa, au fost raportate în studii clinice cu agonişti ai receptorilor

GLP-1, inclusiv liraglutid și, în special, la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene preexistente. Prin urmare,

Xultophy trebuie utilizat cu precauţie la acești pacienți.

Boala inflamatorie intestinală şi pareza gastrică diabetică

Nu există nicio experienţă privind utilizarea Xultophy la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabetică. De aceea nu se recomandă utilizarea Xultophy la aceşti pacienţi.

În studiile clinice cu agonişti ai receptorilor GLP-1, inclusiv liraglutid, o componentă a Xultophy, au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu Xultophy trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastro-intestinale şi trebuie să ia măsuri de precauţie pentru a evita pierderea de lichide.

Evitarea erorilor de medicaţie

Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna înainte de fiecare injectare eticheta stiloului injector (pen) pentru a evita confuziile accidentale între Xultophy şi alte medicamente antidiabetice injectabile.

Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.

Pentru a evita erorile de dozare și potențialul supradozaj, pacienții și profesioniștii în domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul stiloului injector preumplut.

În cazul blocării acelor, pacienții trebuie să respecte indicațiile descrise în instrucțiunile de utilizare care însoțesc prospectul (vezi pct. 6.6).

Grupe de pacienţi care nu au fost studiate

Transferul de la insulina bazală în doze <20 şi >50 unităţi la Xultophy nu a fost studiat.

Nu există nicio experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) şi, de aceea, Xultophy nu este recomandat pentru utilizarea la aceşti pacienţi.

Xultophy conţine sodiu (23 mg) mai puţin de 1 mmol pe doză, adică practic medicamentul “nu conține sodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Xultophy.

O serie de substanţe influențează metabolismul glucozei şi pot necesita ajustarea dozei de Xultophy.

Următoarele medicamente pot reduce necesarul de Xultophy:

Medicamente antidiabetice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, steroizi anabolizanți şi sulfonamide.

Următoarele medicamente pot creşte necesarul de Xultophy:

Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormoni de creştere şi danazol.

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei.

Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de Xultophy.

Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul Xultophy de scădere a glicemiei.

Datele in vitro sugerează că potenţialul de interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP sau legate de proteine este redus atât pentru liraglutid, cât şi pentru insulina degludec.

Încetinirea ușoară a golirii stomacului indusă de liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei relevantă din punct de vedere clinic.

Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici

Nu s-au efectuat studii privind aceste interacţiuni. O interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu substanţe active cu solubilitate mică sau cu indice terapeutic îngust, cum este warfarina, nu poate fi exclusă. După iniţierea tratamentului cu Xultophy la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici se recomandă monitorizarea mai frecventă a INR (raport internaţional normalizat).

După administrarea unei doze unice de paracetamol 1000 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la paracetamol. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 31% şi tmax mediu a fost întârziat cu până la 15 minute. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când liraglutid se administrează concomitent cu paracetamol.

După administrarea unei doze unice de atorvastatină 40 mg, liraglutid nu a modificat în mod relevant din punct de vedere clinic expunerea totală la atorvastatină. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină atunci când se administrează concomitent cu liraglutid. În cazul administrării concomitente cu liraglutid, Cmax a atorvastatinei a scăzut cu 38%, iar tmax mediu a fost întârziat între 1 oră şi 3 ore.

După administrarea unei doze unice de griseofulvină 500 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la aceasta. Cmax a griseofulvinei a crescut cu 37%, iar tmax mediu nu s-a modificat. Nu este necesară ajustarea dozelor de griseofulvină şi ale altor substanţe cu solubilitate scăzută şi permeabilitate crescută.

Administrarea unei doze unice de digoxină 1 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a digoxinei cu 16%; Cmax a scăzut cu 31%. Timpul mediu până la atingerea concentraţiei maxime a digoxinei (tmax) fost întârziat de la 1 oră la 1,5 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină.

Administrarea unei doze unice de lisinopril 20 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a lisinopril cu 15%; Cmax a scăzut cu 27%. În cazul administrării concomitente cu liraglutid, tmax mediu al lisinopril a fost întârziat de la 6 ore la 8 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril.

După administrarea concomitentă cu o doză unică de contraceptiv oral, liraglutid a scăzut Cmax de etinilestradiol şi levonorgestrel cu 12% şi, respectiv, cu 13%. În cazul administrării concomitente cu liraglutid, tmax a fost întârziat cu 1,5 ore pentru ambele substanţe. Nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic privind expunerea totală la etinilestradiol sau levonorgestrel. De aceea, se anticipează că efectul contraceptiv nu va fi influențat în cazul administrării concomitente cu liraglutid.

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Xultophy, insulină degludec sau liraglutid la gravide. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, tratamentul cu Xultophy trebuie întrerupt.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale cu insulină degludec nu au arătat niciun fel de diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. Studiile efectuate la animale cu liraglutid au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, vezi pct. 5.3. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Xultophy în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec sau liraglutid se excretă în laptele uman. Din cauza lipsei de experienţă, Xultophy nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

La şobolani, insulina degludec a fost eliminată prin lapte; concentraţia în lapte a fost mai mică decât în plasmă. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că excreţia în lapte a liraglutid şi a metaboliţilor cu o structură asemănătoare a fost scăzută. Studiile non-clinice cu liraglutid au evidenţiat o reducere a creşterii puilor de şobolan alăptaţi în perioada neonatală, ca urmare a tratamentului (vezi pct. 5.3).

Nu există nicio experienţă clinică în ceea ce priveşte efectul Xultophy asupra fertilităţii.

Studiile privind efectele insulinei degludec asupra funcției de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. În afară de o uşoară descreştere a numărului de implanturi vii, studiile efectuate la animale cu liraglutid nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

Programul de dezvoltare clinică a medicamentului Xultophy a inclus aproximativ 1900 de pacienţi trataţi cu Xultophy.

Hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu Xultophy (vezi mai jos secţiunea 'Descrierea reacţiilor adverse selectate”).

Reacţiile adverse asociate cu Xultophy sunt enumerate mai jos şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în studiile controlate de fază 3

Clasificarea MedDRA pe Frecvenţă Reacţie adversă aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Mai puţin Urticarie imunitar frecvente

Mai puţin Hipersensibilitate frecvente

Cu frecvenţă Reacţie anafilactică necunoscută

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Hipoglicemie nutriţie Frecvente Apetit alimentar redus

Mai puţin Deshidratare frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, diaree, vărsături, constipaţie, dispepsie, gastrită, dureri abdominale, reflux gastroesofagian, distensie abdominală

Mai puţin Eructaţie, flatulenţă frecvente

Cu frecvenţă Pancreatită (inclusiv pancreatită necunoscută necrozantă)

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Litiază biliară frecvente

Mai puţin Colecistită frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin Erupţie cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat frecvente

Mai puţin Prurit frecvente

Mai puţin Lipodistrofie dobândită frecvente

Cu frecvenţă Amiloidoză cutanatㆠnecunoscută

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Reacţie la nivelul locului de injectare locului de administrare Cu frecvenţă Edeme periferice necunoscută

Investigaţii diagnostice Frecvente Valori crescute ale lipazemiei

Frecvente Valori crescute ale amilazemiei

Mai puţin Frecvenţă cardiacă crescută frecvente † RA din datele obținute după punerea pe piață a medicamentului.

Hipoglicemia poate să apară dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesar. Hipoglicemia severă poate determina pierdere a conștienței şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale sau chiar decesul. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, oboseală, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

Pentru informaţii privind frecvenţele episoadelor de hipoglicemie, vezi pct. 5.1.

Pentru Xultophy au fost raportate reacţii alergice (manifestate prin semne şi simptome precum urticarie (0,3% din pacienţii trataţi cu Xultophy), erupţie cutanată tranzitorie (0,7%), prurit (0,5%) şi/sau edem facial (0,2%)). Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate pe parcursul utilizării după punerea pe piaţă a liraglutid. Reacţiile anafilactice pot pune viaţa în pericol.

Reacţiile adverse gastro-intestinale pot apărea mai frecvent la începutul tratamentului cu Xultophy şi, de obicei, se reduc în decurs de câteva zile sau săptămâni de tratament continuu. S-a raportat greaţa la 7,8% din pacienţi, aceasta fiind de natură tranzitorie la majoritatea pacienţilor. Procentul săptămânal de pacienţi la care s-a raportat greaţă în orice moment în cursul tratamentului a fost sub 4%. La 7,5%, respectiv 3,9% din pacienţi, s-au raportat diaree şi vărsături. Frecvenţa diareei şi a senzaţiei de greaţă a fost 'frecventă” pentru Xultophy şi 'foarte frecventă” pentru liraglutid. În plus, s-au raportat constipaţie, dispepsie, gastrită, dureri abdominale, reflux gastroesofagian, distensie abdominală, eructaţie, flatulenţă şi apetit alimentar scăzut la mai puțin de 3,6% din pacienţii trataţi cu Xultophy.

La 2,6% din pacienţii trataţi cu Xultophy au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (inclusiv hematom la locul de injectare, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, modificări ale culorii tegumentului, prurit, căldură locală şi tumefiere la nivelul locului de injectare). De obicei aceste reacţii au fost uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul tratamentului.

Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) și amiloidoza cutanată pot apărea la nivelul locului de injectare și pot întârzia absorbția locală a insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice cu Xultophy s-a observat o creştere medie a frecvenţei cardiace de 2-3 bătăi pe minut, faţă de valoarea de referinţă. În studiul LEADER nu a fost observat impact clinic pe termen lung al creșterii frecvenței cardiace asupra riscului evenimentelor cardiovasculare observate cu liraglutid (component al Xultophy) (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul cu Xultophy.

Poate să apară hipoglicemie dacă doza de Xultophy este mai mare faţă de necesarul pacientului:

* Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau de alte alimente care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat să aibă întotdeauna asupra lor alimente care conţin zahăr

* Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline şi analogi injectabili, cu acţiune prelungită, codul ATC: A10AE56

Xultophy este un medicament combinat care conţine insulină degludec şi liraglutid cu mecanisme de acţiune complementare pentru un control îmbunătăţit al glicemiei.

Insulina degludec este o insulină bazală care formează multi-hexameri solubili după injectarea subcutanată, ceea ce duce la formarea unui depozit din care insulina degludec este continuu şi lent absorbită în circulaţie, ducând la un efect al insulinei degludec de scădere continuă și stabilă a glicemiei, cu o variabilitate zilnică mică a acţiunii insulinei.

Insulina degludec se leagă specific de receptorul pentru insulină umană, ceea ce determină aceleaşi efecte farmacologice ca şi cele ale insulinei umane.

Efectul insulinei degludec de scădere a glicemiei este datorat facilitării pătrunderii glucozei după legarea de receptorii pentru insulină de pe celulele musculare şi adipoase şi inhibării simultane a eliberării de glucoză din ficat.

Liraglutid este un analog al peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), cu structură identică în proporţie de 97% cu GLP-1 uman, care se leagă de şi activează receptorul GLP-1 (GLP-1R). După administrarea subcutanată, profilul de acţiune de lungă durată are la bază trei mecanisme: auto-asocierea, care are ca rezultat o absorbţie lentă; legarea de albumină; şi o stabilitate enzimatică superioară faţă de dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) şi endopeptidazele neutre (EPN), determinând un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit.

Acţiunea liraglutid este mediată prin intermediul unei interacţiuni specifice cu receptorii GLP-1 şi îmbunătăţeşte controlul glicemiei prin reducerea acesteia în condiţii de repaus alimentar şi postprandial. Liraglutid stimulează secreţia de insulină şi reduce secreţia prea mare de glucagon într-un mod dependent de valorile glicemiei. Astfel, atunci când glicemia creşte, secreţia de insulină este stimulată, iar secreţia de glucagon este inhibată. Invers, în cazul hipoglicemiei, liraglutid reduce secreţia de insulină şi nu împiedică secreţia de glucagon. De asemenea, mecanismul de scădere a glicemiei implică şi o uşoară încetinire a golirii stomacului.

Liraglutid scade greutatea corporală şi masa de ţesut adipos prin mecanisme care implică reducerea apetitului alimentar şi a aportului energetic.

GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului alimentar și consumului de alimente, însă mecanismul exact de acțiune nu este foarte clar. În studiile la animale, administrarea periferică de liraglutid a dus la absorbția în regiuni specifice ale creierului implicate în reglarea apetitului alimentar, unde liraglutid, prin activarea specifică a receptorului GLP-1R, a crescut gradul de sațietate și a scăzut senzația de foame, în acest mod ducând la scăderea greutății corporale.

Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimați în locuri specifice la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. La șoarecii cu ateroscleroză, liraglutid a prevenit progresia plăcii la nivelul aortei și a redus inflamația la nivelul plăcii. În plus, liraglutid a avut un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor. Liraglutid nu a scăzut dimensiunea plăcii în cazul plăcilor deja formate.

Xultophy are un profil farmacodinamic stabil cu o durată de acţiune care reflectă combinaţia profilurilor de acţiune individuale ale insulinei degludec şi liraglutid şi care permite administrarea

Xultophy o dată pe zi la orice oră, cu sau fără alimente. Xultophy îmbunătăţeşte controlul glicemiei prin scăderea susţinută a valorilor glucozei plasmatice în condiţii de repaus alimentar şi a valorilor glucozei postprandiale după toate mesele.

Reducerea glicemiei postprandiale a fost confirmată într-un substudiu în cadrul căruia a fost efectuat un test alimentar standardizat de 4 ore la pacienţi fără control cu metformină în monoterapie sau în combinaţie cu pioglitazonă. Xultophy a scăzut variaţia glucozei postprandiale (media pe 4 ore) semnificativ mai mult decât insulina degludec. Rezultatele pentru Xultophy şi liraglutid au fost similare.

Siguranța și eficacitatea medicamentului Xultophy au fost evaluate în șapte studii de fază 3 randomizate, controlate, cu grupuri paralele, efectuate la populații diferite de subiecți cu diabet zaharat de tip 2 definit de tratamente antidiabetice anterioare. Tratamentele comparatoare au cuprins insulină bazală, terapie GLP-1 RA, placebo și regim bazal-bolus. Studiile au avut o durată de 26 de săptămâni și între 199 și 833 de pacienți au fost randomizați la administrarea de Xultophy. Ulterior, un studiu a fost extins până la 52 săptămâni. În toate studiile, doza inițială a fost utilizată conform indicațiilor aprobate și pentru Xultophy a fost utilizat un tratament cu stabilire treptată a dozei, administrat de două ori pe săptămână (vezi Tabelul 2). Același algoritm de stabilire treptată a dozei a fost aplicat pentru comparatorii de insulină bazală. În șase studii, Xultophy a determinat îmbunătățiri semnificative clinic și statistic în controlul glicemic, versus comparatori, conform măsurării hemoglobinei glicate A1c (HbA1c), în timp ce un studiu a demonstrat o reducere similară a HbA1c în ambele brațe de tratament.

Tabelul 2 Stabilirea treptată a dozelor medicamentului Xultophy

Glicemia din plasmă înainte Ajustarea dozei (de două ori de micul dejun* pe săptămână) mmol/l mg/dl Xultophy (trepte de doză) <4,0 <72 -2 4,0-5.0 72-90 0 >5,0 >90 +2

*Glucoza plasmatică auto-monitorizată. În studiul care a investigat Xultophy ca tratament adăugat la terapia cu sulfoniluree, ținta a fost de 4,0-6,0 mmol/l

* Control glicemic

Asociat la medicamentele antidiabetice cu administrare orală

Un studiu de 26 săptămâni randomizat, controlat, deschis care a constat în adăugarea Xultophy la metformin în monoterapie sau asociat cu pioglitazonă a avut ca rezultat faptul că 60,4% dintre pacienţii trataţi cu Xultophy au atins ţinta de HbA1c <7%, fără episoade de hipoglicemie confirmată, după 26 de săptămâni de tratament. Procentul a fost semnificativ mai mare faţă de cel observat în tratamentul cu insulină degludec (40,9%, raportul cotelor 2,28, p<0,0001) şi similar cu cel observat în tratamentul cu liraglutid (57,7%, raportul cotelor 1,13, p=0,3184). Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 1 și în tabelul 3.

Rata hipoglicemiei confirmate a fost mai mică în cazul administrării de Xultophy, comparativ cu insulină degludec, indiferent de controlul glicemiei, vezi figura 1.

Rata de hipoglicemie severă per pacient- an de expunere (procentul pacienților) definită ca fiind un episod care necesită asistență din partea altei persoane, a fost de 0,01 (2 pacienți din 825) pentru

Xultophy, de 0,01 (2 pacienți din 412) pentru insulina degludec și de 0,00 (0 pacienți din 412) pentru liraglutid. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost similară între tratamentul cu Xultophy și cel cu insulina degludec.

Pacienții tratați cu Xultophy, în ansamblu, au prezentat mai puține reacții adverse gastro-intestinale decât pacienții tratați cu liraglutid. Acest lucru poate fi determinat de creșterea mai lentă a dozei componentei liraglutid în timpul inițierii tratamentului în cazul utilizării Xultophy, comparativ cu utilizarea de liraglutid în monoterapie.

Eficacitatea și siguranța administrării Xultophy au fost susținute până la 52 săptămâni de tratament.

Reducerea HbA1c de la momentul inițial la 52 de săptămâni a fost de 1,84% cu Xultophy, cu o diferență de tratament estimată de -0,65%, comparativ cu liraglutid (p<0,0001) și cu -0,46% în comparație cu insulina degludec (p<0,0001). Greutatea corporală a fost redusă cu 0,4 kg, cu o diferență de tratament estimată între Xultophy și insulina degludec de -2,80 kg (p<0,0001), iar rata de hipoglicemie confirmată a rămas la 1,8 evenimente per pacient- an de expunere, menținând o reducere semnificativă a riscului global de hipoglicemie confirmată, comparativ cu insulina degludec.

IDegLira

IDeg Rata obs. IDegLira

Lira IDegLira

IDeg

Rata obs. IDeg

Durata de la randomizare (săptămâni)

HbA1c (%) la finalul tratamentului

Curbele reprezintă ratele medii ale hipoglicemiei într-un model binomial negativ cu traiectorii de tratament unic iar simbolurile reprezintă ratele observate ale hipoglicemiei în funcție de cuantilele HbA1c medii.

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutid, Rata obs=rata observată, PAE= pacient /an de expunere

Figura 1 Valoarea HbA1c (%) medie per săptămână de tratament (stânga) şi rata hipoglicemiei confirmate per pacient - an de expunere în funcție de valoarea HbA1c (%) medie (dreapta) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă

Xultophy ca tratament asociat la sulfoniluree în monoterapie sau în combinaţie cu metformină a fost studiat în cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni. Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 2 şi în tabelul 3. IDegLira

Placebo

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy

Figura 2 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină

Rata de hipoglicemie severă per pacient - an de expunere (și procentul pacienţilor) a fost de 0,02 (2 pacienţi din 288) pentru Xultophy şi de 0,00 (0 pacienţi din 146) pentru placebo.

Tabelul 3 Rezultatele la 26 de săptămâni - Asociere cu medicamente pentru scăderea glicemiei administrate pe cale orală

Asociere cu sulfoniluree ± Asociere cu metformină ± pioglitazonă metformină Xultophy Insulină degludec Liraglutid Xultophy Placebo

N 833 413 414 289 146

HbA1c (%)

Iniţial→Sfârşitul studiului 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4

Modificare medie -1,91 -1,44 -1,28 -1,45 -0,46

Diferenţă estimată -0,47AB[-0,58; -0,36] -0,64AB[-0,75; -0,53] -1,02AB[-1,18; -0,87]

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c <7%

Toţi pacienţii 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8

Raport estimat al 2,38B [1,78; 3,18] 3,26B [2,45; 4,33] 11,95B [7,22; 19,77] cotelor

HbA1c (%) HbA1c (%)

Rate hipoglicemiei (evenimente per PAE)

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c ≤6,5%

Toţi pacienţii 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3

Raport estimat al 2,82B [2,17; 3,67] 3,98B [3,05; 5,18] 16,36B [9,05; 29,56] cotelor

Rata hipoglicemiei confirmate* per pacient - an de expunere (și procentul 1,80 2,57 (38,6%) 0,22 (6,8%) 3,52 1,35 (17,1%) pacienţilor) (31,9%) 0,68AC [0,53; 0,87] 7,61B [5,17; 11,21] (41,7%) 3,74B [2,28; 6,13]

Raport estimat

Greutatea corporală (kg)

Iniţial→Sfârşitul studiului 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3

Modificare medie -0,5 1,6 -3,0 0,5 -1,0

Diferenţă estimată -2,22AB [-2,64; -1,80] 2,44B [2,02; 2,86] 1,48B [0,90; 2,06]

FPG (mmol/l)

Iniţial→Sfârşitul studiului 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8

Modificare medie -3,62 -3,61 -1,75 -2,60 -0.31

Diferenţă estimată -0,17 [-0,41; 0,07] -1,76B [2,0; -1,53] -2,30B [-2,72; -1,89]

Doza de la sfârşitul studiului

Insulină degludec (unităţi) 38 53 - 28 -

Liraglutid (mg) 1,4 - 1,8 1,0 -

Diferenţă estimată, -14,90AB [-17,14; - pentru doza insulină -12,66] degludec Pentru valorile inițială, finală și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried

Forward). Intervalul de încredere de 95% este menţionat în '[]”

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemie minoră (glucoză plasmatică<3,1 mmol/l indiferent de simptome)

A Parametrii de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator

B p<0,0001

C p<0,05

Într-un studiu deschis care a comparat eficacitatea și siguranța administrării Xultophy și insulinei glargin 100 unităţi/ml, ambele ca terapie adăugată la SGLT2i±OAD, Xultophy a fost superior insulinei glargin în reducerea mediei HbA1c după 26 de săptămâni cu 1,9% (de la 8,2% la 6,3%) față de 1,7% (de la 8,4% la 6,7%), cu o diferență de tratament estimată de -0,36% [-0,50; -0,21]. În comparație cu valoarea inițială, în cazul administrării de Xultophy a rezultat o greutate corporală medie nemodificată, comparativ cu creșterea medie a greutății de 2,0 kg pentru pacienții tratați cu insulină glargin (diferență de tratament estimată -1,92 kg [95% IÎ: -2,64; -1,19]). Procentul pacienților care au prezentat hipoglicemie severă sau hipoglicemie simptomatică confirmată prin măsurarea glucozei sanguine a fost de 12,9% în grupul cu Xultophy și de 19,5% în grupul cu insulină glargin (raport de tratament estimat 0,42 [95% IÎ: 0,23; 0,75]). Doza zilnică medie de insulină la sfârșitul studiului a fost de 36 unități pentru pacienții tratați cu Xultophy și de 54 unități pentru pacienții tratați cu insulină glargin.

Schimbarea de la tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1

Transferul de la tratamentul cu agoniști de receptor GLP-1 la Xultophy, comparativ cu tratamentul neschimbat cu agonişti de receptor GLP-1 (administrat conform indicaţiei) au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis, cu durata de 26 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, inadecvat controlați cu agonişti de receptor GLP-1şi metformină în monoterapie (74,2%) sau în asociere cu pioglitazonă (2,5%), sulfoniluree (21,2%) sau ambele (2,1%).

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 3 și în tabelul 4.

IDegLira

GLP-1 RA neschimbat

Timp de la randomizare (săptămână)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=GLP- agonist de receptor

Figura 3 Media HbA1c (%) pe săptămână de tratament la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu agonist de treceptor GLP-1

Rata hipoglicemiei severe per pacient - an de expunere (procent de pacienți) a fost de 0,01 (1 pacient din 291) pentru Xultophy și de 0,00 (0 pacienți din 199) pentru agoniști de receptor GLP-1.

Tabel 4 Rezultatele la 26 de săptămâni - Transferul de la agonişti de receptor GLP-1 Schimbare de la agonişti de receptor GLP-1 Xultophy GLP-1 agonist de receptor

N 292 146

HbA1c (%)

Iniţial→Sfârşitul studiului 7,8→6.4 7,7→7,4

Modificare medie -1,3 -0,3

Diferenţă estimată -0,94AB[-1,11; -0,78]

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c <7%

Toţi pacienţii 75,3 35,6

Raport estimat al cotelor 6,84B [4,28; 10,94]

Pacienţi care au obţinut HbA1c ≤6.5%

Toţi pacienţii 63,0 22,6

Raport estimat al cotelor 7,53B [4,58; 12,38]

Rata hipoglicemiei confirmate* per pacient

- an de expunere (și procentajul pacienţilor)

Raport estimat 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%) 25,36B [10,63; 60,51]

Greutate corporală (kg)

Iniţial→Sfârşitul studiului 95,6→97,5 95,5→94,7

Modificare medie 2,0 -0,8

Diferenţă estimată 2,89B [2,17; 3,62]

FPG (mmol/L)

Iniţial→Sfârşitul studiului 9,0→6,0 9,4→8,8

Modificare medie -2,98 -0,60

Diferenţă estimată -2,64B [-3,03; -2,25]

Doza de la sfârşitul studiului

Insulină degludec (unităţi) 43 Doza de agonist de receptor GLP-1 se

Liraglutid (mg) 1,6 continuă neschimbată faţă de

Diferenţă estimată, doza insulină degludec valoarea iniţială

Pentru valorile inițială, finală și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried

Forward) Intervalul de încredere de 95% este menţionat în '[]”

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemie minoră (glucoză plasmatică <3,1 mmol/l indiferent de simptome)

A Parametri de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator

B p<0,0001

Schimbarea de la tratamentul cu insulină bazală

Transferul pacienților de la administrarea de insulină glargin (100 unități/ml) la terapia cu Xultophy sau intensificarea tratamentului cu insulină glargin la pacienții controlați insuficient cu insulină glargin (20-50 unități) și metformină a fost studiată într-un studiu de 26 săptămâni. Doza maximă permisă în studiu a fost de 50 trepte de doză pentru Xultophy, în timp ce nu a fost stabilită nicio doză maximă pentru insulină glargin. 54,3% din pacienţi la care s-a administrat Xultophy au atins ţinta de HbA1c <7% fără episoade de hipoglicemie confirmată comparativ cu 29,4% din pacienţi la care s-a administrat insulină glargin (raportul cotelor 3,24, p<0,001).

HbA1c (%)

Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 4 și în tabelul 5.

IDegLira

IGlar

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargin

Figura 4 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu insulină glargin

Rata de hipoglicemie severă per pacient - an de expunere (şi procentajul pacienţilor) a fost de 0,00 (0 pacienţi din 278) pentru Xultophy şi de 0,01 (1 pacient din 279) pentru insulina glargin. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost semnificativ mai mică cu Xultophy, comparativ cu insulina glargin (raport estimat al tratamentului 0,17, p<0,001).

Într-un al doilea studiu, transferul de la insulina bazală la Xultophy sau insulină degludec a fost investigat într-un studiu randomizat, dublu-orb, de 26 de săptămâni, la pacienți controlați inadecvat cu insulină bazală (20-40 unități) și metformină în monoterapie sau în asociere cu sulfoniluree/glinide.

Administrarea de insulină bazală și sulfoniluree/glinide a fost întreruptă la randomizare. Doza maximă permisă a fost de 50 de trepte de doză pentru Xultophy și 50 de unități pentru insulină degludec. 48,7% dintre pacienţi tratați cu Xultophy au atins ţinta de HbA1c <7% fără episoade de hipoglicemie confirmată. Aceasta înseamnă o proporţie semnificativ mai mare față de cea observată la insulina degludec (15,6%, raportul cotelor 5,57, p<0,0001). Rezultatele principale ale studiului sunt prezentate în figura 5 și în tabelul 5.

IDegLira

IDeg

Durata de la randomizare (săptămâni)

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulină degludec

Figura 5 Valoarea HbA1c (%) medie pe săptămână de tratament la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu insulină bazală

Rata de hipoglicemie severă per pacient - an de expunere (şi procentajul pacienţilor) a fost de 0,01 (1 pacient din 199) pentru Xultophy şi de 0,00 (0 pacienţi din 199) pentru insulina degludec. Rata evenimentelor hipoglicemice nocturne a fost similară în cazul tratamentului cu Xultophy şi insulină degludec.

Tabel 5 Rezultatele la 26 de săptămâni - Transferul de la insulină bazală Transferul de la insulina glargin Transferul de la insulina bazală (NPH, insulina (100 unități/ml) detemir, insulina glargin)

Xultophy Insulina glargin, fără Xultophy Insulina degludec, limitare a dozelor maximum 50 unităţi permise

N 278 279 199 199

HbA1c (%) 8,4→6,6 8,2→7.1 8,7→6,9 8,8→8,0

HbA1c (%) HbA1c (%)

Iniţial→Sfârşitul -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 studiului -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[-1,25; -0,84]

Modificare medie

Diferenţă estimată

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c <7%

Toţi pacienţii 71,6 47,0 60,3 23,1

B B

Raport estimat al cotelor 3,45 [2,36; 5,05] 5,44 [3,42; 8,66]

Pacienţi (%) care au obţinut HbA1c ≤6.5%

Toţi pacienţii 55,4 30,8 45,2 13,1

B

Raport estimat al cotelor 3,29 [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51]

Rata hipoglicemiei confirmate* per pacient

- an de expunere (și procentul pacienţilor) 2,23 (28,4%) 5,05 (49,1%) 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%)

AB

Raport estimat 0,43 [0,30; 0,61] 0,66 [0,39; 1,13]

Greutatea corporală (kg) 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5

Iniţial→Sfârşitul -1,4 1,8 -2,7 0,0 studiului -3,20AB [-3,77; -2,64] -2,51B [-3,21; -1,82]

Modificare medie

Diferenţă estimată

FPG (mmol/l)

Iniţial→Sfârşitul 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 studiului -2,83 -2,77 -3,46 -2,58

Modificare medie -0,01 [-0,35; 0,33] -0,73C [-1,19; -0,27]

Diferenţă estimată

Doza de la sfârşitul studiului 41

Insulină (unităţi) 1,5

D

Liraglutid (mg) 66 45 45

Diferenţă estimată, - 1,7 -

Bpentru doza de insulină -25,47 [-28,90; -22,05] -0,02 [-1,88; 1,84] bazală Pentru valorile inițială, finală și diferența estimată s-au folosit ultimele date individuale disponibile (metoda Last Observation Carried

Forward). Intervalul de încredere de 95% este menţionat în '[]”

*Hipoglicemie confirmată definită ca hipoglicemie severă (episod care necesită asistenţa altei persoane) şi/sau hipoglicemie minoră (glucoză plasmatică <3,1 mmol/l indiferent de simptome)

A Parametrii de studiu cu superioritate confirmată a Xultophy faţă de comparator

B p<0,0001

C p<0,05

D Valoarea medie a dozei de insulină glargin administrată înainte de studiu a fost de 32 unităţi

Tratamentul cu Xultophy, comparativ cu tratamentul cu insulină în regim bazal-bolus constând în administrarea de insulină bazală (insulină glargin 100 unități/ml) în asociere cu insulină bolus (insulină aspart) a fost urmărit într-un studiu de 26 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlați cu insulină glargin şi metformină a demonstrat o reducere similară a HbA1c în cele două grupuri (valoarea medie de la 8,2% la 6,7% în ambele grupuri). În ambele grupuri, 66%-67% dintre pacienți au atins o valoare a HbA1c <7%. În comparație cu momentul inițial s-a constatat o reducere medie a greutății corporale de 0,9 kg pentru Xultophy şi o creștere medie de 2,6 kg la pacienții tratați cu insulină în regim bazal-bolus iar diferența estimată a tratamentului a fost de -3,57 kg [95% IÎ: -4,19;-2,95]. Procentul de pacienți care au avut hipoglicemii severe sau simptomatice, confirmate prin valoarea glicemiei, a fost de 19,8% la grupul tratat cu Xultophy și de 52,6% la grupul cu administrare de insulină în regim bazal-bolus, iar rata raportului estimată a fost de 0,11 [95%IÎ: 0,08-0,17]. Doza totală de insulină zilnică la sfârșitul studiului a fost de 40 de unități pentru pacienții tratați cu Xultophy şi de 84 de unități (52 de unități de insulină bazală şi 32 de unități de insulină bolus) pentru pacienții tratați cu insulină în regim bazal-bolus.

* Siguranța cardiovasculară

Nu s-au efectuat studii cu Xultophy în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare.

Liraglutid (Victoza)

Studiul Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) a fost un studiu multicentric, controlat placebo, dublu orb. 9340 pacienți au fost randomizați aleatoriu la administrarea de liraglutid (4668) sau placebo (4672), ambele în asociere cu standardele de îngrijire pentru HbA1c și factori de risc cardiovascular (CV). Rezultatele cu privire la criteriul de evaluare principal sau statusul vital la sfârșitul studiului au fost disponibile pentru 99,7% și 99,6% dintre participanții randomizați la administrare de liraglutid și respectiv la placebo. Durata observării a fost de minimum 3,5 ani și până la maximum 5 ani. Populația din studiu a inclus pacienți cu vârsta ≥65 ani (n=4329) și ≥75 ani (n=836) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n=3907), insuficiență renală moderată (n=1934) sau insuficiență renală severă (n=224). Vârsta medie a fost de 64 de ani, iar valoarea medie a IMC a fost de 32,5 kg/m². Durata medie a diabetului a fost de 12,8 ani.

Criteriul de evaluare principal a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricăror evenimente adverse cardiovasculare majore (EACM): decesul CV, infarctul miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Liraglutid a fost superior în prevenirea EACM, comparativ cu placebo (figura 6).

Riscul relativ Liraglutid N Placebo N (95% IÎ) (%) (%)

FAS 4668 4672 (100) (100)

Criteriul principal - EACM 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9)

Componente ale EACM:

Moarte cardiovasculară 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89

Accident vascular cerebral non-letal 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8)

Infarct Miocardic non-letal 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8)

EACM extins 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7)

Component suplimentare în EACM extins:

Angina pectorală instabilă (spitalizare) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441

Revascularizarea coronariană (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248

Insuficiență cardiacă (spitalizare) (0,73-1,05) (4,7) (5,3)

Alte criterii secundare:

Toate cauzele de deces 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0.95

Deces non-cardiovascular 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6)

FAS: set complet de analize

IÎ: interval de încredere 0.7 0.8 0.9 ..2

EACM: eveniment advers cardiovascular major Favorizează Favorizează %: proporția în procente a subiecților cu un eveniment Liraglutid Placebo

N: numărul de subiecți

Figura 6 Graficul de analiză a tipurilor de evenimente cardiovasculare individuale - populația

FAS

O reducere a HbA1c de la momentul inițial până în luna 36 a fost observată cu liraglutid, față de placebo, în plus față de standardele de îngrijire (-1,16% față de -0,77%, diferența de tratament estimată [ETD] -0,40% [-0,45; -0,34] ).

Insulină degludec (Tresiba)

DEVOTE a fost un studiu clinic randomizat, dublu orb și pe bază de evenimente, cu o durată medie de 2 ani, care a comparat siguranța cardiovasculară a insulinei degludec față de insulina glargin (100 unități/ ml) la 7637 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc crescut de evenimente cardiovasculare. Criteriul de evaluare principal a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a unui eveniment cardiovascular major cu 3 componente (EACM) definit ca deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Studiul a fost conceput ca un studiu de non-inferioritate, pentru a exclude o rată a riscului EACM cu limita prespecificată de 1,3 și a comparat insulina degludec cu insulina glargin. S-a confirmat siguranța cardiovasculară a insulinei degludec, în comparație cu insulina glargin (RR 0,91 [0,78; 1,06]) (figura 7).

La momentul inițial, HbA1c a fost de 8,4% în ambele grupuri de tratament și după 2 ani HbA1c a fost de 7,5% atât cu insulină degludec, cât și cu insulină glargin.

Riscul Relativ Insulină degludec Insulină glargin (95% IÎ) N (%) N (%)

Analiza primară (EACM cu 3 componente) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32)

Moarte CV 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72)

Accident vascular cerebral non-letal 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07)

IM non-letal 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43)

Toate cauzele de deces 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,7 0,9 ,,3

În favoarea În favoarea insulină insulină glargin degludec

N: număr de subiecți cu un prim eveniment confirmat de EAC pe parcursul studiului. %: Procentul subiecților cu un prim eveniment confirmat de EAC în raport cu numărul de subiecți randomizați. EAC: Comitetul de adjudecare a evenimentelor. CV: Cardiovascular. IM:

Infarct Miocardic. IÎ: interval de încredere de 95%.

Figura 7 Analiza criteriului compus EACM cu 3 componente și a rezultatelor cardiovasculare individuale în studiul DEVOTE

* Secreţia de insulină/funcţia celulelor beta

Xultophy îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, comparativ cu insulina degludec, conform măsurătorilor pe baza modelului homeostatic al evaluării funcţiei celulelor beta (HOMA-β). S-a demonstrat îmbunătăţirea secreţiei de insulină, comparativ cu insulina degludec, ca răspuns la un test alimentar standardizat în cazul a 260 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, după 52 de săptămâni de tratament. Nu există date disponibile pentru perioada de după cele 52 de săptămâni de tratament.

* Tensiunea arterială

La pacienţii inadecvat controlaţi cu metformină în monoterapie sau în asociere cu pioglitazonă,

Xultophy a scăzut tensiunea arterială sistolică medie cu 1,8 mmHg, comparativ cu o scădere de 0,7 mmHg cu insulină degludec şi 2,7 mmHg cu liraglutid. La pacienţii inadecvat controlaţi cu sulfoniluree în monoterapie sau în asociere cu metformină, scăderea a fost de 3,5 mmHg cu Xultophy şi de 3,2 mmHg cu placebo. Diferenţele din punct de vedere statistic nu au fost semnificative. În trei studii clinice, la pacienţii inadecvat controlaţi cu insulină bazală a scăzut tensiunea arterială sistolică cu 5,4 mmHg cu Xultophy şi cu 1,7 mmHg cu insulină degludec, cu o diferenţă estimată de tratament semnificativă statistic de -3,71 mmHg (p=0,0028), scăzută cu 3,7 mmHg cu Xultophy faţă de 0,2 mmHg cu insulină glargin, cu o diferenţă estimată de tratament semnificativă statistic de -3,57 mmHg (p<0,001) şi scăzută cu 4,5 mmHg cu Xultophy faţă de 1,16 mmHg cu insulină glargin

U100 asociată cu insulină aspart, cu o diferenţă estimată de tratament semnificativă statistic de -3,70 mmHg (p=0,003) .

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xultophy la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În general, proprietățile farmacocinetice ale insulinei degludec şi a liraglutid nu au fost influențate într-un mod relevant clinic atunci când acestea au fost administrate sub formă de Xultophy, comparativ cu administrarea sub formă de injecţii independente de insulină degludec şi liraglutid.

Datele următoare reflectă proprietăţile farmacocinetice ale Xultophy, exceptând cazul în care se menţionează că datele prezentate provin din administrarea insulinei degludec sau a liraglutid în monoterapie.

Expunerea globală la insulina degludec a fost echivalentă prin administrarea de Xultophy, comparativ cu administrarea de insulină degludec în monoterapie, în timp ce Cmax a fost mai mare cu 12%.

Expunerea globală la liraglutid a fost echivalentă prin administrarea de Xultophy, comparativ cu administrarea de liraglutid în monoterapie, în timp ce Cmax a fost mai mic cu 23%. Se consideră că diferenţele nu sunt relevante din punct de vedere clinic, deoarece tratamentul cu Xultophy este iniţiat şi ajustat în funcție de ținta glicemică individuală.

Expunerea la insulina degludec şi liraglutid a crescut proporţional cu doza de Xultophy, pe întregul interval de doze, conform unei analize farmacocinetice a grupelor de pacienţi.

Profilul farmacocinetic al Xultophy corespunde cu administrarea unei doze o dată pe zi, iar concentraţia stabilă de insulină degludec şi liraglutid se atinge după 2-3 zile de administrare zilnică.

Insulina degludec şi liraglutid se leagă în proporţie foarte mare (>99% şi, respectiv >98%) de proteinele plasmatice.

Insulina degludec

Degradarea insulinei degludec este similară degradării insulinei umane; toţi metaboliţii formaţi sunt inactivi.

Liraglutid

În 24 de ore de la administrarea unei doze unice de liraglutid marcat radioactiv [3H] unor subiecţi sănătoşi, principala componentă în plasmă era liraglutid intact. În plasmă au fost identificaţi doi metaboliţi minori (≤9% şi ≤5% din expunerea totală la radioactivitatea plasmatică). Liraglutid este metabolizat similar proteinelor mari, fără a se fi identificat un anumit organ ca principală cale de eliminare.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei degludec este de aproximativ 25 de ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al liraglutid este de aproximativ 13 ore.

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice provenite de la un grup de pacienţi incluzând pacienţi adulţi cu vârste de până la 83 de ani trataţi cu Xultophy, vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice provenite de la un grup de pacienţi, sexul nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice provenite de la un grup de pacienţi care a inclus pacienţi aparținând rasei albe, negre, indiană, asiatică şi hispanică, originea etnică nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii Xultophy.

Insulina degludec

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica insulinei degludec între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu insuficienţă renală.

Liraglutid

Expunerea la liraglutid a fost mai mică la pacienții cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 33%, 14%, 27% şi 26%, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei, ClCr 50-80 ml/min), insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/min) şi insuficiență renală severă (ClCr <30 ml/min) şi, respectiv, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care au necesitat dializă.

În mod similar, într-un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală moderată (ClCr 30-59 ml/min) au avut o expunere mai scăzută cu 26% la liraglutid, comparativ cu un alt studiu clinic care a inclus pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară.

Insulina degludec

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica insulinei degludec între subiecţii sănătoşi şi pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Liraglutid

Farmacocinetica liraglutid a fost evaluată la pacienți cu diferite grade de insuficienţă hepatică, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 13-23% la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Expunerea a fost semnificativ mai mică (44%) la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child Pugh >9).

La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Xultophy.

Programul de dezvoltare non-clinică pentru insulina degludec/liraglutid a inclus studii pivotale de toxicitate cu durată de până la 90 de zile la o singură specie relevantă (şobolani Wistar), studii pentru a sprijini programul de dezvoltare clinică. Toleranţa locală a fost evaluată la iepuri şi porci.

Datele de siguranţă non-clinice nu au evidenţiat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranţei la om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate.

Reacţiile tisulare locale constatate în două studii efectuate la iepuri şi, respectiv, la porci au fost limitate la reacţii inflamatorii uşoare.

Nu au fost efectuate studii cu combinaţia insulină degludec/liraglutid pentru a evalua efectul carcinogen, efectul mutagen sau afectarea fertilităţii. Datele care urmează se bazează pe studii efectuate separat cu insulină degludec şi liraglutid.

Insulina degludec

Datele non-clinice nu au evidenţiat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranţei la om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, a toxicităţii după doze repetate, a carcinogenității şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.

Raportul dintre potenţa mitogenă şi cea metabolică pentru insulina degludec este neschimbat față de cel al insulinei umane.

Liraglutid

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate sau genotoxicităţii. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la şobolani şi şoareci, s-a observat apariţia de tumori neletale ale celulelor C ale tiroidei. La şobolani nu a fost stabilită doza la care nu apar efecte adverse (NOAEL). Aceste tumori nu au fost observate la maimuţele tratate timp de 20 de luni. Aceste efecte la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanţa pentru om este posibil să fie mică dar nu poate fi exclusă complet. Nu au fost identificate alte tumori apărute în urma tratamentului.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte fertilitatea, ci doar o uşoară creştere a mortalităţii embrionare precoce, în cazul dozei maxime. Administrarea de liraglutid în cursul perioadei de mijloc a gestaţiei a determinat o scădere a greutăţii mamei şi a creşterii fetale, cu efecte ambigue la nivelul coastelor la şobolani şi modificări la nivelul scheletului la iepure.

Creşterea neonatală a fost redusă la şobolanii expuşi la liraglutid şi a persistat în perioada de post-alăptare, în grupul căruia i s-a administrat o doză mare. Nu se cunoaşte dacă subdezvoltarea puilor a fost determinată de reducerea ingestiei de lapte ca efect direct al GLP-1 sau de reducerea cantităţii de lapte la mamă provocată de reducerea aportului caloric.

Glicerol

Fenol

Acetat de zinc

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Substanţele adăugate la Xultophy pot duce la degradarea substanţelor active.

Xultophy nu trebuie adăugat în lichidele de perfuzie.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

După prima deschidere, medicamentul poate fi păstrat 21 de zile la temperaturi sub 30°C.

Medicamentul trebuie aruncat după 21 de zile de la prima deschidere.

Înainte de prima deschidere: A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra la distanţă de elementul de răcire. A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut acoperit cu capacul pentru a fi protejat de lumină.

După prima deschidere: A se păstra la temperaturi de maximum 30°C sau a se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra stiloul injector (pen) preumplut acoperit cu capacul pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

3 ml soluţie injectabilă în cartuş (sticlă tip 1) cu piston (halobutil) şi dop (halobutil/poliizopren) în stilou injector (pen) preumplut, multidoză, de unică folosinţă, confecţionat din polipropilenă, policarbonat şi acrilonitril-butadien-stiren.

Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 stilouri injectoare (pen) preumplute şi ambalaj multiplu conţinând 10 (2 cutii de câte 5) stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Stiloul injector (pen) preumplut este conceput pentru a fi utilizat cu acele pentru injecţie NovoFine sau

NovoTwist cu lungime de maxim 8 mm şi cu calibru de 32G.

Stiloul injector (pen) preumplut este conceput pentru a fi utilizat de către o singură persoană.

Xultophy nu trebuie utilizat dacă soluţia injectabilă nu este limpede şi incoloră.

Xultophy nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Întotdeauna trebuie utilizat un ac nou înainte de fiecare utilizare. Acele nu trebuie să fie refolosite.

Pacientul trebuie să arunce acul după fiecare injectare.

În cazul blocării acelor, pacienții trebuie să respecte indicațiile descrise în instrucțiunile de utilizare care însoțesc prospectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucţiuni detaliate cu privire la utilizare, vezi prospectul.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

Data primei autorizări: 18 Septembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08 Iulie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.