XULTOPHY 100U / 3.6mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Xultophy 100 Einheiten/ml + 3,6 mg/ml Injektionslösung.

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec* und 3,6 mg Liraglutid*.

*Gentechnisch hergestellt in Saccharomyces cerevisiae durch rekombinante DNS-Technologie.

Ein Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten Insulin degludec und 10,8 mg Liraglutid.

Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose, isotonische Lösung.

Xultophy wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei

Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität in Ergänzung zu anderen oralenantidiabetisch wirksamen Arzneimitteln angewendet, um die glykämische Kontrolle zu verbessern.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrollesowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Xultophy wird einmal täglich durch subkutane Injektion gegeben. Xultophy kann unabhängig von der

Tageszeit angewendet werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit.

Xultophy muss entsprechend des Bedarfes des einzelnen Patienten dosiert werden. Es wird empfohlen,die Blutzuckereinstellung über eine Dosisanpassung anhand der Nüchternplasmaglucose zuoptimieren.

Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der

Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu geben, sobald sie esbemerken, und anschließend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschemazurückzukehren. Es müssen immer mindestens 8 Stunden zwischen den Injektionen liegen. Dies giltauch dann, wenn eine Verabreichung zur gleichen Tageszeit nicht möglich ist.

Xultophy wird in Dosisschritten verabreicht. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und0,036 mg Liraglutid. Der Fertigpen kann pro Einzelinjektion 1 bis 50 Dosisschritte in Abstufungenvon einem Dosisschritt abgeben. Die Tageshöchstdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte(50 Einheiten Insulin degludec und 1,8 mg Liraglutid). Die Dosisanzeige am Pen zeigt die Anzahl der

Dosisschritte an.

Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln

Die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy beträgt 10 Dosisschritte (10 Einheiten Insulindegludec und 0,36 mg Liraglutid).

Xultophy kann zusätzlich zu einer bestehenden oralen antidiabetischen Behandlung gegeben werden.

Wird Xultophy zusätzlich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie gegeben, sollte eine Reduktion der

Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Die Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten muss vor Aufnahme der Xultophy Therapieabgesetzt werden. Bei der Umstellung von einer Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonistenbeträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulindegludec und 0,6 mg Liraglutid) (siehe Abschnitt 5.1). Die empfohlene anfängliche Dosis sollte nichtüberschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z. B.mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die

Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen

GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige

Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wirdempfohlen.

Umstellung von jeglichem Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponente enthält

Eine Therapie mit einem anderen Insulinregime muss vor Aufnahme der Xultophy Therapie abgesetztwerden. Bei der Umstellung von jeglichem anderen Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponenteenthält, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulindegludec und 0,6 mg Liraglutid) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die empfohlene anfängliche Dosissollte nicht überschritten werden, kann aber in ausgewählten Fällen reduziert werden, um eine

Hypoglykämie zu vermeiden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der

Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird empfohlen.

Xultophy kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers mussintensiviert und die Dosis individuell angepasst werden.

Bei Anwendung von Xultophy bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkungder Nierenfunktion muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosis individuellangepasst werden. Xultophy kann zur Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienznicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Xultophy kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktionangewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Dosis individuellangepasst werden.

Aufgrund der Liraglutid-Komponente wird Xultophy nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Xultophy bei Kindern und Jugendlichen.

Xultophy ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Xultophy darf nicht intravenös oderintramuskulär angewendet werden.

Xultophy wird subkutan mittels Injektion in den Oberschenkel, den Oberarm oder das Abdomenverabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, umdas Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4.und 4.8). Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Xultophy darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe Abschnitt4.4).

Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die

Wiederverwendung von Nadeln eines Insulinpens erhöht das Risiko von verstopften Nadeln, was eine

Unter- oder Überdosierung verursachen kann. Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den

Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe

Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Xultophy darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden.

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy höher als erforderlich ist. Das Auslasseneiner Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer Hypoglykämieführen. Bei Kombination mit Sulfonylharnstoff kann das Risiko einer Hypoglykämie durch Reduktionder Sulfonylharnstoff-Dosis gesenkt werden. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder

Erkrankungen mit Einfluss auf Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassungder Xultophy Dosis erforderlich machen. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweisedurch eine intensivierte Therapie deutlich verbessert hat, können die üblichen Warnsymptome einer

Hypoglykämie verändert wahrnehmen und müssen dementsprechend beraten werden. Bei Patientenmit schon lange bestehendem Diabetes mellitus verschwinden möglicherweise die üblichen

Warnsymptome (siehe Abschnitt 4.8) einer Hypoglykämie. Die länger anhaltende Wirkung von

Xultophy kann die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der antidiabetischen Behandlung können zu

Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Falls die Behandlung mit

Xultophy abgesetzt wird, muss sichergestellt werden, dass die Anweisungen zur Initiierung eineralternativen antidiabetischen Behandlung befolgt werden. Darüber hinaus können auch

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten

Antidiabetika-Bedarf bewirken. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sichgewöhnlich allmählich über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen. Dazu gehören Durstgefühl,verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit,

Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem.

In Situationen mit schwerer Hyperglykämie sollte die Anwendung von schnell wirkendem Insulinerwogen werden. Unbehandelte Hyperglykämien können zu hyperosmolarem Koma/diabetischer

Ketoazidose führen, die tödlich sein können.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechselder Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachungdes Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogenwerden.

Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit

Insulinarzneimitteln insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von

Herzinsuffizienz gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit einer

Kombination von Pioglitazon und Xultophy erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird,müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz,

Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder

Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Eine Intensivierung der Therapie mit Insulin, einem Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten

Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung derdiabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der

Blutzuckereinstellung das Risiko für ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie verringert.

Bildung von Antikörpern

Die Anwendung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin degludec und/oder

Liraglutid verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassungder Xultophy Dosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlichmachen. Sehr wenige Patienten entwickelten durch die Behandlung mit Xultophy

Insulin degludec-spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin odergegen Liraglutid gerichtete Antikörper. Die Bildung von Antikörpern war nicht mit einer verminderten

Wirksamkeit von Xultophy verbunden.

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, einschließlich

Liraglutid, beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten

Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Xultophy abzusetzen; wird eineakute Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufzunehmen.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse

Über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse, wie Struma, wurde inklinischen Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten einschließlich Liraglutid, insbesondere bei

Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Xultophy sollte deshalb bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Entzündliche Darmerkrankung und diabetische Gastroparese

Es liegen keine Erfahrungen mit Xultophy bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten unddiabetischer Gastroparese vor. Xultophy wird daher für diese Patienten nicht empfohlen.

Anzeichen und Symptome von Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion undakutem Nierenversagen wurden in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten einschließlich

Liraglutid, einem Bestandteil von Xultophy, berichtet. Patienten, die mit Xultophy behandelt werden,müssen auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen

Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.

Vermeidung von Medikationsfehlern

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Pen-Etikett zu überprüfen,um versehentliche Verwechslungen zwischen Xultophy und anderen injizierbaren Diabetes-

Arzneimitteln zu vermeiden.

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen.

Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist also, dass dieser die Dosisanzeige aufdem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immervon einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerätgeschult wurde.

Um Dosierungsfehler und eine potentielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten undmedizinisches Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im

Fertigpen verwenden.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).

Nicht untersuchte Populationen

Die Umstellung auf Xultophy von Basalinsulin mit einer Dosierung < 20 und > 50 Einheiten wurdenicht untersucht.

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart

Association (NYHA)-Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Xultophy bei diesen Patientennicht empfohlen.

Xultophy enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das Arzneimittel istdaher nahezu 'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die

Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Xultophy durchgeführt.

Von einer Vielzahl von Substanzen ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen undmöglicherweise eine Anpassung der Xultophy Dosis erfordern.

Die folgenden Substanzen können den Bedarf an Xultophy senken:

Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptorenblocker, Angiotensin-

Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Bedarf an Xultophy erhöhen:

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormone und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Bedarf an Xultophy sowohl senken als auch erhöhen.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Xultophy verstärken oder verringern.

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass sowohl für Liraglutid als auch für Insulin degludec das

Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen in Bezug auf CYP-Interaktion und

Proteinbindung gering ist.

Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oralangewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante

Verzögerung der Resorption.

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit

Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereichhaben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-

Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Xultophy eine häufigere

Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.

Paracetamol

Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittleretmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid zu keiner klinisch relevanten

Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von

Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die

Cmax von Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der

Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während diemittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mitgeringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer

Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere Zeit bis zum

Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden verzögert.

Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.

Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer

Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war diemittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine

Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.

Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von

Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war bei Anwendung mit Liraglutidbei beiden Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass diekontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy, Insulin degludec oder

Liraglutid bei Schwangeren vor. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine

Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Xultophy abgebrochen werden.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Insulin degludec haben hinsichtlich der Embryotoxizitätund Teratogenität keine Unterschiede zwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.

Tierexperimentelle Studien mit Liraglutid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, siehe

Abschnitt 5.3. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy während der Stillzeit vor.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec oder Liraglutid in die Muttermilch übergehen. Aufgrundmangelnder Erfahrung soll Xultophy in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch war jedochgeringer als im Plasma. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutidund strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering war. Präklinische Studien mit

Liraglutid zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstumsvon gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Auswirkungen von Xultophy in Bezug auf die

Fertilität vor.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin degludec keine negativen Auswirkungenauf die Fertilität gezeigt. Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten

Tierstudien mit Liraglutid bezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen.

Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim

Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämienbeim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episodenoder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonderswichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

Das klinische Entwicklungsprogramm für Xultophy umfasste etwa 1.900 mit Xultophy behandelte

Patienten.

Die während der Behandlung mit Xultophy am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren

Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ unten).

Die mit Xultophy assoziierten Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Aus kontrollierten Phase-3-Studien berichtete Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Urtikaria

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypoglykämie

Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit

Gelegentlich Dehydrierung

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Obstipation, Dyspepsie, Gastritis,abdominale Schmerzen,gastroösophageale Refluxkrankheit,abdominelles Spannungsgefühl

Gelegentlich Ruktus, Flatulenz

Nicht bekannt Pankreatitis (einschließlichnekrotisierender Pankreatitis)

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Cholelithiasis

Gelegentlich Cholezystitis

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Ausschlag

Unterhautzellgewebes Gelegentlich Pruritus

Gelegentlich Erworbene Lipodystrophie

Nicht bekannt Kutane Amyloidose†

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktion an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt Peripheres Ödem

Untersuchungen Häufig Erhöhte Lipase

Häufig Erhöhte Amylase

Gelegentlich Erhöhte Herzfrequenz† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy höher als erforderlich ist. Schwere

Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einervorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die

Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß,kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder

Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen,

Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen. Zur Häufigkeit von Hypoglykämien, siehe Abschnitt 5.1.

Allergische Reaktionen (manifestiert durch Anzeichen und Symptome wie Urtikaria (0,3 % der mit

Xultophy behandelten Patienten), Ausschlag (0,7 %), Pruritus (0,5 %) und/oder Schwellung des

Gesichts (0,2 %)) wurden bei Anwendung von Xultophy berichtet. Einige Fälle anaphylaktischer

Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen, Atemnot und

Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutid nach der Markteinführung gemeldet.

Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich sein.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermehrt zu Beginn der Xultophy Therapie auftreten undverschwinden unter fortgesetzter Behandlung üblicherweise innerhalb weniger Tage oder Wochen. Bei7,8 % der Patienten wurde Übelkeit berichtet, die bei den meisten Patienten von vorübergehender

Natur war. Der Anteil der Patienten, der innerhalb einer Woche von Übelkeit berichtete, lag zu jedem

Zeitpunkt der Behandlung unter 4 %. Diarrhoe und Erbrechen wurden bei 7,5 % bzw. 3,9 % der

Patienten berichtet. Die Häufigkeitskategorisierung für Übelkeit und Diarrhoe war 'Häufig“ bei

Xultophy und 'Sehr häufig“ bei Liraglutid. Zusätzlich wurden bei bis zu 3,6 % der mit Xultophybehandelten Patienten Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, abdominale Schmerzen, gastroösophageale

Refluxkrankheit, abdominelles Spannungsgefühl, Ruktus, Flatulenz und verminderter Appetitberichtet.

Bei 2,6 % der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, wurden Reaktionen an der

Injektionsstelle (einschließlich Hämatome, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen,

Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle) berichtet.

Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im

Laufe der Behandlung.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der

Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der

Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zureduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Herzfrequenz

In klinischen Studien mit Xultophy wurde eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis3 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der LEADER Studie wurdenkeine klinischen Langzeitauswirkungen durch die Erhöhung der Herzfrequenz auf das Risikokardiovaskulärer Ereignisse mit Liraglutid (einem Bestandteil von Xultophy) beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung von Xultophy liegen nur begrenzte Daten vor.

Eine Hypoglykämie kann sich entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe

Xultophy Dosen gegeben werden:

* Nicht schwere Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderenzuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer zuckerhaltige

Lebensmittel bei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mitintramuskulärer oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von einergeschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arztbehandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an,ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sichdie orale Gabe von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend.

ATC-Code: A10AE56.

Xultophy ist ein Kombinationsarzneimittel aus Insulin degludec und Liraglutid, die einanderergänzende Wirkmechanismen für die Verbesserung der Blutzuckereinstellung besitzen.

Insulin degludec ist ein Basalinsulin, welches bei der subkutanen Injektion lösliche Multihexamerebildet. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin degludec in den

Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung von

Insulin degludec mit einer geringen Tag-zu-Tag-Variabilität der Insulinwirkung entsteht.

Insulin degludec bindet spezifisch an den Humaninsulinrezeptor und führt zur selbenpharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin degludec beruht auf der verstärkten Aufnahme von

Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und dergleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.

Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97 % zum humanen GLP-1, dasan den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) bindet und diesen aktiviert. Das protrahierte Wirkprofil nachsubkutaner Gabe basiert auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorptionführt, Bindung an Albumin und höhere enzymatische Stabilität gegenüber Dipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV) und der neutralen Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermitteltund verbessert die Blutzuckereinstellung durch Senken des postprandialen und des

Nüchternblutzuckers. Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt eine unangemessen hohe

Sekretion von Glucagon glucoseabhängig. Folglich wird bei hohem Blutzuckerspiegel die Sekretionvon Insulin stimuliert und die von Glucagon gehemmt. Während einer Hypoglykämie verringert

Liraglutid dagegen die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der

Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magenseinher.

Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch Mechanismen, die einschwächeres Hungergefühl und geringere Energieaufnahme mit sich bringen.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue

Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimentellen Studien führte dieperiphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der

Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zueinem Anstieg der wichtigsten Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignaleführte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.

GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des

Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der

Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte

Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größebereits bestehender Plaques.

Xultophy weist ein stabiles pharmakodynamisches Profil mit einer der Kombination der individuellen

Wirkprofile von Insulin degludec und Liraglutid entsprechenden Wirkdauer auf, das eine einmaltägliche Verabreichung von Xultophy zu einer beliebigen Tageszeit mit oder ohne Nahrungsaufnahmegestattet. Xultophy verbessert die Blutzuckereinstellung durch die anhaltende Absenkung des

Nüchternplasmaglucose- und des postprandialen Glucosespiegels nach allen Mahlzeiten.

Die Senkung des postprandialen Blutzuckers wurde in einer 4-stündigen standardisierten

Mahlzeitentest-Substudie bei Patienten bestätigt, die unter Metformin (allein oder in Kombination mit

Pioglitazon) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erfuhren. Xultophy führte zu einer signifikantstärkeren Reduktion der postprandialen Plasmaglucoseauslenkung (Mittelwert über 4 Stunden) als

Insulin degludec. Die Ergebnisse waren für Xultophy und Liraglutid ähnlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy wurden in sieben randomisierten, kontrollierten, Phase-3-Studien im Parallelgruppen-Design mit unterschiedlichen Populationen von Personen mit Diabetesmellitus Typ 2, definiert durch eine vorangegangene antidiabetische Behandlung, untersucht. Die

Vergleichsbehandlungen umfassten die Therapie mit Basalinsulin, GLP-1 Rezeptor-Agonisten,

Placebo und ein Basal-Bolus-Regime. Die Studien dauerten 26 Wochen, zwischen 199 und 833

Patienten wurden Xultophy zugeteilt. Eine Studie wurde auf 52 Wochen verlängert. In allen Studienwurde die Startdosis entsprechend der zugelassenen Dosierungsempfehlung gegeben und ein zweimalwöchentliches Titrationsregime wurde für Xultophy benutzt (siehe Tabelle 2). Derselbe

Titrationsalgorithmus wurde für die Vergleichspräparate mit Basalinsulin benutzt. In sechs Studienzeigte Xultophy klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle,gemessen am glykierten Hämoglobin A1C (HbA1c) gegenüber den Vergleichspräparaten, wohingegenin einer Studie eine vergleichbare HbA1c-Senkung in beiden Behandlungsarmen gemessen wurde.

Tabelle 2. Titration von Xultophy

Plasmaglucose vor dem Frühstück* Dosisanpassung (zweimal wöchentlich)mmol/l mg/dl Xultophy (Dosisschritte)< 4,0 < 72 -24,0 - 5,0 72 - 90 0> 5,0 > 90 +2

*Plasmaglucose-Selbstmessung. In der Studie zur Untersuchung von Xultophy als Zusatz zu Sulfonylharnstoff war der Zielwert 4,0-6,0mmol/l

* Glykämische Kontrolle

Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln

Der Zusatz von Xultophy zu Metformin allein oder in Kombination mit Pioglitazon, während einer 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten, unverblindeten Studie, führte bei 60,4 % der mit Xultophybehandelten Patienten nach 26-wöchiger Behandlung zu einem HbA1c-Zielwert < 7 % ohne bestätigtehypoglykämische Episoden. Dieser Anteil war signifikant höher als der bei mit Insulin degludecbehandelten Patienten (40,9 %, Odds-Verhältnis 2,28; p < 0,0001) und vergleichbar mit dem bei mit

Liraglutid behandelten Patienten beobachteten Anteil (57,7 %, Odds-Verhältnis 1,13; p = 0,3184).

Abbildung 1 und Tabelle 3 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.

Unabhängig von der Blutzuckerkontrolle waren die Raten bestätigter Hypoglykämien mit Xultophyniedriger als mit Insulin degludec, siehe Abbildung 1. Die Rate schwerer Hypoglykämien - definiertals Episoden, bei denen Fremdhilfe erforderlich war - pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der

Patienten) lag bei 0,01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, bei 0,01 (2 Patienten von 412) für Insulindegludec und bei 0,00 (0 Patienten von 412) für Liraglutid. Die Rate nächtlicher hypoglykämischer

Ereignisse war bei der Behandlung mit Xultophy und mit Insulin degludec ähnlich.

Bei mit Xultophy behandelten Patienten traten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungenauf als bei mit Liraglutid behandelten Patienten. Ursächlich hierfür ist möglicherweise die langsamere

Dosiserhöhung des Bestandteils Liraglutid zu Beginn der Behandlung bei Anwendung von Xultophyverglichen mit der alleinigen Anwendung von Liraglutid.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy hielten über einen Behandlungszeitraum von bis zu52 Wochen an. Bezogen auf den Ausgangswert betrug die Senkung des HbA1c-Werts nach 52 Wochenbei Xultophy 1,84 % mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,65 % im Vergleich zu

Liraglutid (p < 0,0001) und -0,46 % im Vergleich zu Insulin degludec (p < 0,0001). Die Abnahme des

Körpergewichts betrug 0,4 kg mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -2,80 kg(p < 0,0001) zwischen Xultophy und Insulin degludec. Die Rate bestätigter Hypoglykämien betrugunverändert 1,8 Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition, was nach wie vor eine signifikante

Reduktion des Gesamtrisikos bestätigter Hypoglykämien im Vergleich zu Insulin degludec darstellt.

9,0 IDegLira 9,0 6,58,5 IDeg 8,5 6,0 IDegLira beob. Rate5,5 IDegLira8,0 Lira 8,0 5,04,5 IDeg7,5 7,5 4,0 IDeg beob. Rate3,57,0 7,0 3,06,5 6,5 2,52,06,0 6,0 1,51,00,5

Zeit seit Randomisierung (Woche) 0,05 ,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0

HbA1c (%) bei Behandlungsende

Bei den Kurven handelt es sich um auf Grundlage eines negativen Binomialmodells mit eindeutigen

Behandlungsverläufen bestimmte mittlere Hypoglykämieraten, die Symbole zeigen die beobachteten

Hypoglykämieraten vs. Mittleren HbA1c nach Quantilen.

IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin degludec, Lira = Liraglutid, beob. Rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr der Exposition(patient year of exposure)

Abbildung 1. Mittlerer HbA1c-Wert (%) nach Behandlungswoche (links) und Rate bestätigter

Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition gegenüber mittlerer HbA1c-Wert (%) (rechts)bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit

Metformin allein oder in Kombination mit Pioglitazon

Xultophy als Zusatz zu Sulfonylharnstoff allein oder in Kombination mit Metformin wurde im

Rahmen einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie untersucht.

Abbildung 2 und Tabelle 3 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.

HbA1c (%)

Hypoglykämierate (Ereignisse pro PYE)9,0 IDegLira 9,08,5 Placebo 8,58,0 8,07,5 7,57,0 7,06,5 6,56,0 6,0

Zeit seit Randomisierung (Woche)

IDegLira = Xultophy

Abbildung 2. Mittlerer HbA1c-Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Sulfonylharnstoff allein oder in

Kombination mit Metformin

Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,02(2 Patienten von 288) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 146) für Placebo.

Tabelle 3. Ergebnisse nach 26 Wochen - Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln

Zusatz zu

Zusatz zu Metformin ± Pioglitazon Sulfonylharnstoff ± Metformin

Xultophy Insulin degludec Liraglutid Xultophy Placebo

N 833 413 414 289 146

HbA1c (%)

Ausgangswert →

Studienende 8,3 → 6,4 8,3 → 6,9 8,3 → 7,0 7,9 → 6,4 7,9 → 7,4

Änderung im Mittel -1,91 -1,44 -1,28 -1,45 -0,46

Geschätzte Differenz -0,47AB [-0,58; -0,36] -0,64AB [-0,75; -0,53] -1,02AB [-1,18;

- 0,87]

Patienten (%), die einen

HbA1c-Wert < 7 %erreichen

Alle Patienten 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8

Geschätztes Odds- 2,38B [1,78; 3,18] 3,26B [2,45; 4,33] 11,95B [7,22;

Verhältnis 19,77]

Patienten (%), die einen

HbA1c-Wert ≤ 6,5 %erreichen

Alle Patienten 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3

Geschätztes Odds- 2,82B [2,17; 3,67] 3,98B [3,05; 5,18] 16,36B [9,05;

Verhältnis 29,56]

Rate bestätigter

Hypoglykämien* pro

Patientenjahr der

Exposition (Prozentsatzder Patienten) 1,80 2,57 (38,6 %) 0,22 (6,8 %) 3,52 1,35 (17,1 %)(31,9 %) (41,7 %)

Geschätztes Verhältnis 0,68AC [0,53; 0,87] 7,61B [5,17; 11,21] 3,74B [2,28; 6,13]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert →

Studienende 87,2 → 86,7 87,4 → 89,0 87,4 → 84,4 87,2 → 87,7 89,3 → 88,3

Änderung im Mittel -0,5 1,6 -3,0 0,5 -1,0

- 2,22AB [-2,64; -1,80] 2,44B [2,02; 2,86] 1,48B [0,90; 2,06]

Geschätzte Differenz

HbA1c (%)

Nüchternplasmaglucose(mmol/l)

Ausgangswert → 9,2 → 5,6 9,4 → 5,8 9,0 → 7,3 9,1 → 6,5 9,1 → 8,8

Studienende

Änderung im Mittel -3,62 -3,61 -1,75 -2,60 -0,31

Geschätzte Differenz -0,17 [-0,41; 0,07] -1,76B [-2,0; -1,53] -2,30B [-2,72;

- 1,89]

Dosis am Studienende

Insulin degludec(Einheiten) 38 53 - 28 -

Liraglutid (mg) 1,4 - 1,8 1,0 -

Geschätzte Differenz, -14,90AB [-17,14; -

Insulin degludec-Dosis -12,66]

Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern '[]“: Angabedes 95 %-Konfidenzintervalls

*Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nicht schwere

Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)

A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber Vergleichspräparat

B p < 0,0001

C p < 0,05

In einer unverblindeten Studie, die den Unterschied der Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy und

Insulin glargin 100 Einheiten/ml, beide als Zusatz zu SGLT2i-Inhibitoren (alleine oder in

Kombination mit anderen oralen Antidiabetika untersuchte, war Xultophy gegenüber Insulin glarginbei der Reduzierung des mittleren HbA1c nach 26 Wochen mit 1,9 % (von 8,2 % auf 6,3 %) gegenüber1,7 % (von 8,4 % auf 6,7 %), mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0,36 % [-0,5; -0,21],überlegen. Im Vergleich zum Ausgangswert führte die Gabe von Xultophy zu einem unveränderten,durchschnittlichen Körpergewicht, im Vergleich zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von2,0 kg bei Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden (geschätzte Behandlungsdifferenz -1,9 kg [95 % KI: -2,64; -1,19]). Der prozentuale Anteil an Patienten, bei denen eine schwere odersymptomatische, durch Blutzuckermessung bestätigte Hypoglykämie auftrat, lag bei 12,9 % in der

Xultophy-Gruppe und bei 19,5 % in der Insulin glargin-Gruppe (geschätztes Behandlungsverhältnis0,42 [95 % KI: 0,23; 0,75]). Die durchschnittliche Insulin-Tagesdosis bei Studienende lag bei36 Einheiten für Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden und bei 54 Einheiten für Patienten, diemit Insulin glargin behandelt wurden.

Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Die Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten auf Xultophy im Vergleich zur unveränderten

Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Dosierung gemäß Kennzeichnung) wurde in einer26-wöchigen randomisierten, unverblindeten Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, dieunzureichend mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Metformin allein (74,2 %) oder in

Kombination mit Pioglitazon (2,5 %), Sulfonylharnstoff (21,2 %) oder beiden (2,1 %) eingestelltwaren, untersucht.

Abbildung 3 und Tabelle 4 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.

IDegLira

Unveränderter GLP-1

RA

Zeit seit Randomisierung (Wochen)

IDegLira = Xultophy, GLP-1 RA = GLP-1-Rezeptor-Agonist

Abbildung 3. Mittlerer HbA1c-Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten

HbA1c (%)

Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,01(1 Patient von 291) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 199) für GLP-1-Rezeptor-Agonisten.

Tabelle 4. Ergebnisse nach 26 Wochen - Umstellung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Umstellung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Xultophy GLP-1-Rezeptor-Agonist

N 292 146

HbA1c (%)

Ausgangswert→Studienende 7,8→6,4 7,7→7,4

Änderung im Mittel -1,3 -0,3

Geschätzte Differenz -0,94AB[-1,11; -0,78]

Patienten (%), die einen HbA1c < 7 %erreichen

Alle Patienten 75,3 35,6

Geschätztes Odds-Verhältnis 6,84B [4,28; 10,94]

Patienten (%), die einen HbA1c ≤ 6,5 %erreichen

Alle Patienten 63,0 22,6

Geschätztes Odds-Verhältnis 7,53B [4,58; 12,38]

Rate bestätigter Hypoglykämien* pro

Patientenjahr der Exposition (Prozentsatzder Patienten) 2,82 (32,0 %) 0,12 (2,8 %)

Geschätztes Verhältnis 25,36B [10,63; 60,51]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert→Studienende 95,6→97,5 95,5→94,7

Änderung im Mittel 2,0 -0,8

Geschätzte Differenz 2,89B [2,17; 3,62]

Nüchternplasmaglucose (mmol/L)

Ausgangswert→Studienende 9,0→6,0 9,4→8,8

Änderung im Mittel -2,98 -0,60

Geschätzte Differenz -2,64B [-3,03; -2,25]

Dosis am Studienende

Insulin degludec (Einheiten) 43 Die Dosis des GLP-1 Rezeptor-

Liraglutid (mg) 1,6 Agonisten wurde unverändert vom

Geschätzte Differenz, Ausgangswert beibehalten

Insulin degludec-Dosis

Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern '[]“: Angabedes 95 %-Konfidenzintervalls

*Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nicht schwere

Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)

A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber Vergleichspräparat

B p < 0,001

Umstellung von Basalinsulintherapien

Die Umstellung von Patienten von Insulin glargin (100 Einheiten/ml) auf Xultophy oder die

Intensivierung von Insulin glargin bei Patienten, deren Blutzucker mit Insulin glargin unzureichendeingestellt war (20 - 50 Einheiten) und Metformin wurden in einer 26-wöchigen Studie untersucht.

Die maximal erlaubte Dosis in der Studie war 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulinglargin keine Maximaldosis gab. 54,3 % der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichteneinen HbA1c-Zielwert von < 7 % ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29,4 % der

Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3,24; p < 0,001).

Abbildung 4 und Tabelle 5 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.

IDegLira

IGlar

Zeit seit Randomisierung (Wochen)

IDegLira = Xultophy, IGlar = Insulin glargin

Abbildung 4. Mittlerer HbA1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin glargin

Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0,00(0 Patienten von 278) für Xultophy und 0,01 (1 Patient von 279) für Insulin glargin. Die Rate dernächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin glargin(geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p < 0,001).

In einer zweiten 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Umstellung von

Basalinsulin auf Xultophy oder Insulin degludec bei Patienten, deren Blutzuckereinstellung mit

Basalinsulin (20 - 40 Einheiten) und Metformin allein oder in Kombination mit

Sulfonylharnstoff/Gliniden unzureichend war, untersucht. Basalinsulin und Sulfonylharnstoff/Glinidewurden zum Zeitpunkt der Randomisierung abgesetzt. Die maximal zulässige Dosis betrug50 Dosisschritte für Xultophy bzw. 50 Einheiten für Insulin degludec. 48,7 % der mit Xultophybehandelten Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert < 7 % ohne bestätigte hypoglykämische

Episoden. Dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten

Patienten (15,6 %, Odds-Verhältnis 5,57; p < 0,0001). Abbildung 5 und Tabelle 5 führen diewesentlichen Ergebnisse der Studie auf.

9,0 IDegLira 9,08,5 IDeg 8,58,0 8,07,5 7,57,0 7,06,5 6,56,0 6,0

Zeit seit Randomisierung (Woche)

IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin degludec

Abbildung 5. Mittlerer HbA1c-Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Basalinsulin

Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,01(1 Patient von 199) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 199) für Insulin degludec. Die Ratenächtlicher hypoglykämischer Ereignisse war bei der Behandlung mit Xultophy und mit Insulindegludec ähnlich.

Tabelle 5. Ergebnisse nach 26 Wochen - Umstellung von Basalinsulin

Umstellung von Insulin glargin (100 Umstellung von Basalinsulin (NPH,

E/ml) Insulin detemir, Insulin glargin)

Xultophy Insulin glargin, Xultophy Insulin degludec,keine maximal 50 Einheiten

Dosisbeschränkung erlaubt

N 278 279 199 199

HbA1c (%)

Ausgangswert→Studienende 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0

Änderung im Mittel -1,81 -1,13 -1,90 -0,89

HbA1c (%) HbA1c (%)

Geschätzte Differenz -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[-1,25; -0,84]

Patienten (%), die einen HbA1c-

Wert < 7 % erreichen

Alle Patienten 71,6 47,0 60,3 23,1

Geschätztes Odds-Verhältnis 3,45B [2,36; 5,05] 5,44B [3,42; 8,66]

Patienten (%), die einen HbA1c-

Wert ≤ 6,5 % erreichen

Alle Patienten 55,4 30,8 45,2 13,1

Geschätzes Odds-Verhältnis 3,29B [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51]

Rate bestätigter Hypoglykämien*pro Patientenjahr der Exposition(Prozentsatz der Patienten) 2,23 (28,4 %) 5,05 (49,1 %)

Geschätztes Verhältnis 0,43AB [0,30;0,61] 1,53 (24,1 %) 2,63 (24,6 %)0,66 [0,39; 1,13]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert→Studienende 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5

Änderung im Mittel -1,4 1,8 -2,7 0,0

AB B

Geschätzte Differenz -3,20 [-3,77; - -2,51 [-3,21; -1,82]2,64]

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert→Studienende 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0

Änderung im Mittel -2,83 -2,77 -3,46 -2,58

Geschätzte Differenz -0,01 [-0,35;0,33] -0,73C [-1,19; -0,27]

Dosis am Studienende

Insulin (Einheiten) 41 66D 45 45

Liraglutid (mg) 1,5 - 1,7 -

Geschätzte Differenz, Basalinsulin- -25,47B [-28,90;- -0,02 [-1,88; 1,84]

Dosis 22,05]

Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern '[]“:

Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls

*Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nichtschwere Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)

A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspäparat

B p < 0,0001

C p < 0,05

D die durchschnittliche Dosis von Insulin glargin vor der Studie war 32 Einheiten

Die Behandlung mit Xultophy wurde in einer 26-wöchigen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2, die unzureichend mit Insulin glargin und Metformin eingestellt waren im Vergleich mit einer

Basal-Bolus-Insulintherapie, bestehend aus einem Basalinsulin (Insulin glargin 100 Einheiten/ml) in

Kombination mit Bolusinsulin (Insulin aspart), untersucht, und zeigte eine vergleichbare Reduktiondes HbA1c in den beiden Gruppen (Mittelwert von 8,2 % auf 6,7 % in beiden Gruppen). In beiden

Gruppen erreichten 66 % - 67 % der Patienten einen HbA1c von < 7 %. Verglichen mit den

Ausgangswerten wurde mit Xultophy eine mittlere Reduktion des Körpergewichts um 0,9 kg und miteiner Basal-Bolus-Therapie ein mittlerer Anstieg des Körpergewichts um 2,6 kg beobachtet. Der

Behandlungsunterschied betrug -3,57 kg [95 % KI: -4,19; -2,95]. Der Anteil der Patienten, die eineschwere oder durch Blutzucker bestätigte symptomatische Hypoglykämie hatten, betrug 19,8 % in der

Xultophy Gruppe und 52,6 % in der Basal-Bolus-Insulin-Gruppe, das Inzidenzratenverhältnis betrug0,11 [95 % KI: 0,08-0,17]. Die Tagesgesamtinsulindosis betrug am Ende der Studie 40 Einheiten für

Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden und 84 Einheiten (52 Einheiten Basalinsulin und32 Einheiten Bolusinsulin) für Patienten, die mit einer Basal-Bolus-Insulintherapie behandelt wurden.

* Kardiovaskuläre Sicherheit

Mit Xultophy wurden keine kardiovaskulären Endpunkt-Studien durchgeführt.

Liraglutid (Victoza)

Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results(LEADER) Studie war eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie.9.340 Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid (4.668) oder Placebo (4.672) zugeteilt,beides als Ergänzung zu einer Standardtherapie für HbA1c und kardiovaskuläre (KV) Risikofaktoren.

Der primäre Endpunkt oder der Gesundheitszustand am Ende der Studie war für 99,7 % bzw. 99,6 %der Teilnehmer, die zu Liraglutid bzw. Placebo randomisiert waren, verfügbar. Die Dauer des

Beobachtungszeitraums betrug mindestens 3,5 und höchstens 5 Jahre. Die Studienpopulation umfasste

Patienten ≥ 65 Jahre (n = 4.329) und ≥ 75 Jahre (n = 836) und Patienten mit leichter (n = 3.907),mittelschwerer (n = 1.934) oder schwerer (n = 224) Einschränkung der Nierenfunktion. Das

Durchschnittsalter war 64 Jahre und der durchschnittliche BMI (body mass index) 32,5 kg/m2. Diedurchschnittliche Dauer des Diabetes war 12,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Liraglutid war hinsichtlich der Prävention von

MACE gegenüber Placebo überlegen (Abbildung 6).

Hazard Ratio Liraglutid n Placebo n(95 % KI) (%) (%)

FAS 4.668 4.672(100) (100)

Primärer Endpunkt - MACE 0,87 608 694(0,78-0,97) (13,0) (14,9)

Komponenten von MACE:

Kardiovaskulärer Tod 0,78 219 278(0,66-0,93) (4,7) (6,0)0,89

Nicht-tödlicher Schlaganfall 159 177(0,72-1.11) (3,4) (3,8)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 0,88 281 317(0,75-1,03) (6,0) (6,8)

Erweiterte MACE 0,88 948 1.062(0,81-0,96) (20,3) (22,7)

Zusätzliche Komponenten erweiterter MACE:

Instabile Angina pectoris (stationärer 0,98 122 124

Aufenthalt) (0,76-1,26) (2,6) (2,7)0,91 405 441

Koronare Revaskularisation (0,80-1,04) (8,7) (9,4)0,87 218 248

Herzinsuffizienz (stationärer Aufenthalt) (0,73-1,05) (4,7) (5,3)

Andere sekundäre Endpunkte:

Todesfälle jeglicher Ursachen 0,85 381 447(0,74-0,97) (8,2) (9,6)0,95

Nicht-kardiovaskuläre Todesfälle 162 169(0,77-1,18) (3,5) (3,6)

FAS: Gesamtanalyse (full analysis set)

KI: Konfidenzintervall 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2

MACE: Major Adverse Cardiovascular Event Begünstigt Begünstigt%: Anteil der Patienten mit Ereignis in Prozent Liraglutid Placebon: Anzahl der Patienten

Abbildung 6: Forest plot der Analyse individueller kardiovaskulärer Ereignisarten -

Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)

Eine Reduktion des HbA1c-Werts wurde von Behandlungsbeginn bis zu Monat 36 mit Liraglutidgegenüber Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, beobachtet (-1,16 % gegenüber -0,77 %;geschätzter Behandlungsunterschied [ETD (estimated treatment difference)] -0,40 % [-0,45; -0,34]).

Insulin degludec (Tresiba)

DEVOTE war eine randomisierte, dopppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie mit einermittleren Dauer von 2 Jahren, in der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec gegenüber

Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei 7.637 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohenkardiovaskulären Risiko verglichen wurde.

Die primäre Analyse umfasste die Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einesschweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) mit 3 Komponenten, die alskardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall definiertwurden. Die Studie wurde als Nicht-Unterlegenheitsstudie entworfen, um eine prä-spezifizierte

Risikospanne von 1,3 für das Hazard Ratio (HR) von MACE im Vergleich von Insulin degludec mit

Insulin glargin auszuschließen. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec im Vergleich mit

Insulin glargin wurde bestätigt (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Abbildung 7).

Zu Beginn betrug der HbA1c in beiden Behandlungsgruppen 8,4 % und nach 2 Jahren sowohl mit

Insulin degludec als auch mit Insulin glargin 7,5 %.

Hazard Ratio Insulin degludec Insulin glargin(95% KI) N (%) N (%)

Primäre Analyse (3-Punkt MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32)

CV Tod 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72)

Nicht-tödlicher

Schlaganfall 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07)

Nicht-tödlicher MI 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43)

Todesfälle jeglicher 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79)

Ursache0.7 0.9 1 1.1 1.3

Begünstigt Begünstigt

Insulin degludec Insulin glargin

N: Anzahl der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie. %: Prozentsatz der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis im Verhältnis zur Anzahl der randomisierten Patienten. EAC: Event adjudication committee. CV: kardiovaskulär; MI:

Myokardinfarkt. KI: 95 % Konfidenz-Intervall.

Abbildung 7: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Punkt MACE und individuellerkardiovaskulärer Endpunkte in DEVOTE

* Insulinsekretion/Betazellfunktion

Xultophy verbessert im Vergleich zu Insulin degludec die Betazellfunktion (bestimmt durch HOMA-β-Messungen [homeostasis model assessment for beta-cell function]). Nach 52-wöchiger Behandlungwurde bei 260 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine verbesserte Insulinsekretion in Reaktion aufeinen standardisierten Mahlzeitentest im Vergleich zu Insulin degludec nachgewiesen. Es liegen keine

Daten vor, die über die 52 Behandlungswochen hinausgehen.

* Blutdruck

Bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein oder in Kombination mit Pioglitazonunzureichend eingestellt war, senkte Xultophy den mittleren systolischen Blutdruck um 1,8 mmHgverglichen mit einer Senkung von 0,7 mmHg mit Insulin degludec und 2,7 mmHg mit Liraglutid. Bei

Patienten, deren Blutzucker mit Sulfonylharnstoff allein oder in Kombination mit Metformin,unzureichend eingestellt war, betrug die Senkung 3,5 mmHg mit Xultophy und 3,2 mmHg mit

Placebo. Die Differenzen waren statistisch nicht signifikant. In drei Studien mit Patienten, deren

Blutzucker mit Basalinsulin unzureichend eingestellt war, wurde der systolische Blutdruck mit

Xultophy um 5,4 mmHg und mit Insulin degludec um 1,7 mmHg gesenkt, mit einem statistischsignifikanten geschätzten Behandlungsunterschied von -3,71 mmHg (p = 0,0028), um 3,7 mmHg mit

Xultophy gegenüber 0,2 mmHg mit Insulin glargin, mit einem statistisch signifkanten geschätzten

Behandlungsunterschied von -3,57 mmHg (p < 0,001) und um 4,5 mmHg mit Xultophy gegenüber1,16 mmHg mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml plus Insulin aspart, mit einem statistischsignifikanten geschätzten Behandlungsunterschied von -3,70 mmHg (p = 0,0003).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xultophy eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Insgesamt zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Insulindegludec und Liraglutid bei der Verabreichung als Xultophy im Vergleich zu unabhängigen

Injektionen von Insulin degludec und Liraglutid.

Die nachstehenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften von Xultophy wider,sofern nicht angegeben ist, dass die aufgeführten Daten aus der alleinigen Anwendung von Insulindegludec oder Liraglutid hervorgehen.

Die Gesamtexposition von Insulin degludec war nach der Anwendung von Xultophy äquivalent zu dernach der Anwendung von Insulin degludec allein, die Cmax lag jedoch um 12 % höher. Die

Gesamtexposition von Liraglutid war nach der Anwendung von Xultophy äquivalent zu der nach der

Anwendung von Liraglutid allein, die Cmax lag jedoch um 23 % niedriger. Es ist nicht anzunehmen,dass die Unterschiede eine klinische Relevanz besitzen, da Beginn und Titrierung der Behandlung mit

Xultophy individuell auf Grundlage der Blutzuckerzielwerte des jeweiligen Patienten durchgeführtwerden.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalyse ergab, dass die Insulin degludec- und die

Liraglutid-Exposition über den gesamten Dosisbereich proportional mit der Xultophy Dosiszunahmen.

Das pharmakokinetische Profil von Xultophy gestattet eine einmal tägliche Anwendung und die

Steady-State-Konzentration von Insulin degludec und Liraglutid wird bei täglicher Anwendung nach 2bis 3 Tagen erreicht.

Insulin degludec und Liraglutid sind stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 % bzw. > 98 %).

Insulin degludec

Der Abbau von Insulin degludec erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten Metabolitensind inaktiv.

Liraglutid

In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis radioaktiv markierten [3H]-Liraglutids bei gesunden

Probanden war intaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Nebenmetabolite wurdennachgewiesen (≤ 9 % und ≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma). Liraglutid wirdauf ähnliche Weise wie große Proteine metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als

Haupteliminationsweg identifiziert wurde.

Die Halbwertszeit von Insulin degludec beträgt ca. 25 Stunden; die Halbwertszeit von Liraglutidbeträgt ca. 13 Stunden.

Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse bei mit

Xultophy behandelten erwachsenen Patienten bis 83 Jahre hatte das Alter keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.

Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse hatte das

Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.

Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse beiweißen, schwarzen, indischen, asiatischen und lateinamerikanischen Personen hatte die ethnische

Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.

Insulin degludec

Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden

Probanden und Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Liraglutid

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutid-Exposition im Vergleich zu Personen mitnormaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50 -80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 -50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min)

Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.

Ebenso war in einer 26-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 undmittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30 -59 ml/min) die Liraglutid-Exposition, im

Vergleich zu Patienten einer separaten Studie mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler oder leichter

Einschränkung der Nierenfunktion, um 26 % reduziert.

Insulin degludec

Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden

Probanden und Patienten mit Leberfunktionsstörung.

Liraglutid

In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mitunterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probandenwar die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um13 -23 % vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-

Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).

Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Xultophy bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von unter 18 Jahren durchgeführt.

Das präklinische Entwicklungsprogramm für Insulin degludec/Liraglutid umfasste pivotale

Toxizitätsstudien der Kombination von bis zu 90 Tagen Dauer an einer einzelnen relevanten Spezies(Wistar-Ratten) zur Unterstützung des klinischen Entwicklungsprogramms. Die lokale Toleranz wurdean Kaninchen und Schweinen beurteilt.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Sicherheitsdatenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die lokalen Gewebereaktionen in den beiden Studien an Kaninchen und Schweinen beschränkten sichauf leichte entzündliche Reaktionen.

Studien zur Evaluierung einer Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität bei

Anwendung der Kombination Insulin degludec/Liraglutid wurden nicht durchgeführt. Die folgenden

Daten basieren auf Studien zur Anwendung von Insulin degludec und Liraglutid als Monotherapie.

Insulin degludec

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das Verhältnis der mitogenen in Relation zur metabolischen Potenz bei Insulin degludec entsprichtdem von Humaninsulin.

Liraglutid

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Bei einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-

Zelltumoren der Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)nicht beobachtet. Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nichtbeobachtet. Diese Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durchden GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglichsind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplettausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumorenfestgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber beider höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendungvon Liraglutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion desmütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippenvon Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutid war bei Rattendas neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeitnach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch einegeringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere

Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.

Glycerol

Phenol

Zinkacetat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Stoffe, die zu Xultophy hinzugefügt werden, können zum Abbau der Wirkstoffe führen.

Xultophy darf nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen kann das Arzneimittel für bis zu 21 Tage bei einer maximalen Temperaturvon 30 °C gelagert werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen entsorgt werden.

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Vom Kühlaggregat fernhalten. Nichteinfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach dem ersten Öffnen: Bei maximal 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern. Nichteinfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem Stopfen(Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen,

Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol.

Packungsgrößen von 1, 3, 5 und eine Bündelpackung mit 10 (2 Packungen zu je 5) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist oder NovoFine Injektionsnadeln mit einer Längevon bis zu 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G vorgesehen.

Der Fertigpen darf nur von einer Person verwendet werden.

Xultophy darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Xultophy darf nicht mehr verwendet werden.

Vor jeder Verwendung muss immer eine neue Nadel aufgesetzt werden. Nadeln dürfen nichtwiederverwendet werden. Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Für eine detaillierte Bedienungsanleitung siehe Packungsbeilage.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Juli 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.