XERAVA 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Xerava 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține eravaciclină 50 mg.

După reconstituire, fiecare ml conține eravaciclină 10 mg.

După diluare suplimentară, 1 ml conține eravaciclină 0,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Aglomerat de culoare galben deschis până la galben închis.

Xerava este indicat pentru tratamentul infecțiilor intraabdominale complicate (IIAc) la pacienți adulți (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Schema de administrare recomandată este de eravaciclină 1 mg/kg, la interval de 12 ore, pe durata a 4 - 14 zile.

La pacienții tratați concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, schema de administrare recomandată este de eravaciclină 1,5 mg/kg, la interval de 12 ore, pe durata a 4 - 14 zile (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau la cei tratați prin hemodializă.

Eravaciclina poate fi administrată indiferent de momentul efectuării hemodializei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Xerava la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Xerava este contraindicat la copii cu vârsta sub 8 ani, deoarece pot surveni modificări de culoare la nivelul dinților (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Xerava se administrează numai în perfuzie intravenoasă, pe durata unui interval de aproximativ 1 oră (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.

6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la antibiotice din clasa tetraciclinelor.

Este posibil să apară reacții de hipersensibilitate severe și care pot duce ocazional la deces, acestea fiind raportate în cazul altor antibiotice din clasa tetraciclinelor (vezi pct. 4.3). În cazul în care survin reacții de hipersensibilitate, se întrerupe imediat tratamentul cu eravaciclină și se aplică măsurile de urgență adecvate.

Cazuri de colită și de colită pseudomembranoasă asociate tratamentului cu antibiotice au fost raportate aproape în cazul tuturor antibioticelor și, ca severitate, pot varia de la ușoare la care pot pune viața în pericol. Este important să se aibă în vedere acest diagnostic la pacienții care se prezintă cu diaree în timpul sau după încheierea tratamentului cu eravaciclină (vezi pct. 4.8). În această situație, se va avea în vedere întreruperea utilizării de eravaciclină și utilizarea de măsuri de susținere împreună cu administrarea de tratament specific pentru Clostridioides difficile. Nu se vor administra medicamente care inhibă peristaltismul.

Eravaciclina se administrează în perfuzie intravenoasă, pe durata unui interval de aproximativ 1 oră, în vederea reducerii la minimum a riscului de apariție a reacțiilor care pot surveni la nivelul locului de administrare în perfuzie. În studiile clinice s-au observat eritem, durere/sensibilitate, flebită și tromboflebită la nivelul locului de administrare în perfuzie, în asociere cu administrarea intravenoasă de eravaciclină (vezi pct. 4.8). În cazul apariției unor reacții severe, se întrerupe utilizarea de eravaciclină până la instituirea altui loc de abord intravenos. Alte măsuri de reducere a frecvenței și severității reacțiilor la locul perfuziei includ scăderea vitezei de administrare și/sau a concentrației perfuziei cu eravaciclină.

Utilizarea prelungită poate duce la proliferarea microorganismelor rezistente, inclusiv fungi. Dacă, pe durata tratamentului, survine suprainfecția, poate fi necesară întreruperea acestuia. Se vor lua alte măsuri adecvate și se vor avea în vedere tipuri alternative de antibioterapie în conformitate cu ghidurile de tratament în vigoare.

Au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu eravaciclină, unele dintre acestea fiind severe (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează pancreatita, se întrerupe utilizarea de eravaciclină.

Xerava nu trebuie utilizat în timpul procesului de dezvoltare a danturii (în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și la copii cu vârsta sub 8 ani), deoarece poate provoca modificări permanente de culoare la nivelul dinților (colorație în nuanțe de galben-gri-maron) (vezi pct. 4.2 și 4.6).

Se preconizează că medicamentele cu efect inductor asupra CYP3A4 potențează viteza și amploarea metabolizării eravaciclinei. Inductorii CYP3A4 își exercită acțiunea în manieră dependentă de timp și poate fi necesar un interval de minimum 2 săptămâni pentru a-și atinge efectul maxim după inițierea utilizării. Pe de altă parte, după întreruperea utilizării, pot fi necesare minimum 2 săptămâni până la atenuarea efectului inductor asupra CYP3A4. Se preconizează că administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare) va reduce efectul eravaciclinei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) expunerea poate fi crescută. De aceea, acești pacienți trebuie urmăriți în vederea depistării reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8), mai ales dacă prezintă obezitate și/sau sunt tratați concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A, la care gradul de expunere ar putea fi și mai mare (vezi pct. 4.5 și 5.2). În aceste cazuri nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

În studiile clinice referitoare la IIAc, nu au fost înrolați pacienți cu status imunocompromis, iar majoritatea pacienților (80%) au prezentat scoruri APACHE II <10 la momentul intrării în studiu; 5,4% dintre pacienți au prezentat bacteriemie comorbidă la momentul intrării în studiu; 34% dintre pacienți au prezentat apendicită complicată.

Coagulopatie

Eravaciclina poate prelungi atât timpul de protrombină (PT), cât și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT). În plus, hipofibrinogenemia a fost raportată în cazul utilizării eravaciclinei. Prin urmare, parametrii de coagulare a sângelui, cum sunt PT sau alte teste anticoagulante adecvate, inclusiv fibrinogenul din sânge, trebuie monitorizați înainte de inițierea tratamentului cu eravaciclină și în mod regulat în timpul tratamentului.

Administrarea concomitentă de rifampicină, un inductor puternic al CYP 3A4/3A5, a determinat modificarea farmacocineticii eravaciclinei, ducând la scăderea cu aproximativ 32% a expunerii și creșterea cu aproximativ 54% a clearance-ului. Doza de eravaciclină trebuie crescută cu aproximativ 50% (1,5 mg/kg intravenos la 12 ore) în condițiile administrării concomitente cu rifampicină sau alți inductori puternici ai CYP3A, cum ar fi fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Administrarea concomitentă de itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a determinat modificarea farmacocineticii eravaciclinei, ducând la creșterea Cmax cu aproximativ 5% și a ASC0-24 cu aproximativ 23% și la reducerea clearance-ului. Este puțin probabil ca această creștere a expunerii să fie semnificativă din punct de vedere clinic; astfel, nu este necesară ajustarea dozei în condițiile administrării concomitente de eravaciclină și inhibitori ai CYP3A. Cu toate acestea, pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, itraconazol, claritromicină) care prezintă o combinație de factori care ar putea determina creșterea expunerii, cum ar fi insuficiența hepatică severă și/sau obezitate, trebuie urmăriți în vederea depistării reacțiilor adverse (vezi pct 4.4 și 4.8).

In vitro, eravaciclina a demonstrat că este substrat pentru transportorii medicamentelor gp-P, OATP1B1 și OATP1B3. Nu se poate exclude posibilitatea apariției unei interacțiuni medicamentoase in vivo, iar administrarea concomitentă de eravaciclină și alte medicamente care inhibă acești transportori (inhibitori ai OATP1B1/3; atazanavir, ciclosporină, lopinavir și saquinavir) poate determina creșterea concentrației plasmatice de eravaciclină.

In vitro, eravaciclina și metaboliții săi nu au acțiune de tip inhibitor sau inductor asupra enzimelor sistemului citocromului CYP sau a proteinelor de transport al medicamentelor (vezi pct. 5.2). Prin urmare, este puțin probabil să apară interacțiuni cu medicamente care sunt substrat pentru aceste enzime sau pentru transportori.

Datele provenite din utilizarea eravaciclinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Ca și în cazul altor antibiotice din clasa tetraciclinelor, eravaciclina poate provoca defecte permanente la nivelul danturii (modificări de culoare și afectare a smalțului) și întârzierea proceselor de osificare la fătul expus in utero în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină, din cauza acumulării la nivelul țesuturilor, cu un nivel accelerat de metabolism al calciului și al formării de complexe de chelat de calciu (vezi pct. 4.4 și 5.3). Xerava nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu eravaciclină.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu eravaciclină.

Nu se cunoaște dacă eravaciclina și metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidențiat excreția eravaciclinei și a metaboliților acesteia în lapte (vezi pct. 5.3).

Utilizarea pe termen lung a altor tetracicline în timpul alăptării poate determina absorbția semnificativă la sugarul alăptat și este nerecomandată din cauza riscului de modificare a culorii danturii și de întârziere a proceselor de osificare la sugarul alăptat.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Xerava având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Datele privind efectul eravaciclinei asupra fertilității la om sunt inexistente. Eravaciclina a avut un impact asupra împerecherii și fertilității la masculii de șobolan, la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3).

Eravaciclina poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

După administrarea de eravaciclină pot surveni amețeli (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse survenite la pacienții cu IIAc tratați cu eravaciclină (n=576) au fost greață (3,0%), vărsături, flebită la locul administrării în perfuzie (fiecare, 1,9%), flebită (1,4%), tromboză la locul perfuziei (0,9%), diaree (0,7%), eritem la nivelul vasului de sânge unde se face administrarea (0,5%), hiperhidroză, tromboflebită, hipoestezie la nivelul locului perfuziei și cefalee (fiecare, 0,3%), care au fost în general ușoare sau moderate ca severitate.

Reacțiile adverse identificate în asociere cu utilizarea de eravaciclină sunt prezentate în tabelul 1.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasa de aparate, sisteme și organe MedDRA și de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt stabilite conform convenției următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 1 Lista tabelară a reacțiilor adverse asociate cu eravaciclina în studiile clinice

Aparate, sisteme și organe Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări hematologice şi Hipofibrinogenemie limfatice Creștere a raportului normalizat internațional (INR)

Timp de tromboplastină parțial activată prelungit (aPTT)

Timp de protrombină prelungit (PT)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate imunitar

Tulburări ale sistemului nervos Amețeli

Tulburări vasculare Tromboflebităa

Flebităb

Tulburări gastrointestinale Greață Pancreatită

Vărsături Diaree

Tulburări hepatobiliare Creștere a valorilor aspartat aminotransferazei (AST)

Creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT)

Hiperbilirubinemie

Afecțiuni cutanate și ale Erupție pe piele țesutului subcutanat Hiperhidroză

Tulburări generale și la nivelul Reacție la locul perfuzieic locului de administrare

a. Tromboflebita include termenii preferați tromboflebită și tromboză la locul perfuziei

b. Flebita include termenii preferați flebită, flebită la locul perfuziei, flebită superficială și flebită la locul injectării

c. Reacția la locul perfuziei include termenii preferați eritem la locul injectării, hipoestezie la locul perfuziei, eritem la nivelul vasului de sânge unde se efectuează administrarea și durere la nivelul vasului de sânge unde se face administrarea

Reacții la locul perfuziei

La pacienții tratați cu eravaciclină au fost raportate reacții la locul perfuziei de la ușoare la moderate, inclusiv durere sau senzație de disconfort, eritem și edem sau inflamație la nivelul locului injectării, dar și tromboflebită superficială și/sau flebită. Reacțiile la locul perfuziei pot fi diminuate prin reducerea concentrației perfuziei cu eravaciclină sau a vitezei de perfuzare.

Reacțiile adverse la medicamentele din clasa tetraciclinelor includ fotosensibilitate, pseudotumor cerebri și efect antianabolic care determină creșterea concentrației azotului ureic sanguin, azotemie, acidoză și hiperfosfatemie.

Reacțiile adverse la această clasă de antibiotice includ colită pseudomembranoasă și proliferarea microorganismelor rezistente, inclusiv fungi (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, diareea asociată tratamentului a survenit la 0,7% dintre pacienți; toate cazurile au fost ușoare ca severitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile în care s-au administrat maximum 3 mg/kg eravaciclină unor voluntari sănătoși s-a observat că dozele care depășesc doza recomandată au dus la creșterea incidenței senzației de greață și vărsăturilor.

Dacă se suspectează că a survenit supradozajul, se întrerupe tratamentul cu Xerava și pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacțiilor adverse.

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, tetracicline, codul ATC: J01AA13.

Mecanismul de acțiune al eravaciclinei implică perturbarea sintezei proteice bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 30S, care previne încorporarea reziduurilor de aminoacid în lanțurile peptidice aflate în proces de alungire.

Substituțiile C-7 și C-9 pe care le prezintă eravaciclina nu se regăsesc în niciuna dintre tetraciclinele fiziologice sau semisintetice, iar tiparul de substituție conferă diferite tipuri de activitate microbiologică, incluzând menținerea potenței in vitro împotriva tulpinilor Gram-pozitiv și Gram-negativ care exprimă mecanism(e) de rezistență specifică la tetracicline [mai precis, pompe de eflux mediat de tet(A), tet(B) și tet(K); protecție ribozomală codificată de către tet(M) și tet(Q)]. Eravaciclina nu este substrat pentru pompa MepA exprimată de Staphylococcus aureus, descrisă ca mecanism de rezistență la tigeciclină. De asemenea, enzimele care au acțiune de inactivare sau de modificare a aminoglicozidelor nu au impact asupra eravaciclinei.

Rezistența la eravaciclină a fost observată la Enterococcus care prezintă mutații la nivelul rpsJ. Nu există rezistență încrucișată dependentă de ținta agentului terapeutic între eravaciclină și alte clase de antibiotice, cum ar fi chinolone, peniciline, cefalosporine și carbapenemi.

Alte mecanisme de rezistență bacteriană care ar putea avea o influență asupra eravaciclinei se asociază cu potențarea pompelor de eflux nespecific, intrinsec, de rezistență plurimedicamentoasă.

Valorile critice ale concentrației minime inhibitorii (CMI) stabilite de către Comisia Europeană pentru

Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru eravaciclină sunt:

Tabelul 2 Valori critice ale concentrației minime inhibitorii a eravaciclinei pentru diferite microorganisme patogene

Valori critice corespunzătoare CMI (µg/ml)

Microorganism patogen

Sensibile (S ≤) Rezistente (R >)

Escherichia coli 0,5 0,5

Staphylococcus aureus 0,25 0,25

Enterococcus spp. 0,125 0,125

Viridans Streptococcus spp. 0,125 0,125

S-a demonstrat că aria de sub curba corespunzătoare concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) raportată la valorile concentrației minime inhibitorii (CMI) a eravaciclinei este cel mai bun factor predictiv pentru eficacitatea in vitro, folosind nivelurile expunerii la starea de echilibru la om în chemostat, confirmat in vivo la modele animale de infecție.

Eficacitatea este demonstrată în studii clinice împotriva unor microorganisme patogene incriminate în

IIAc care au prezentat sensibilitate la eravaciclină in vitro:

* Escherichia coli

* Klebsiella pneumoniae

* Staphylococcus aureus

* Enterococcus faecalis

* Enterococcus faecium

* Viridans Streptococcus spp.

Datele in vitro indică faptul că următorul microorganism patogen nu prezintă sensibilitate la eravaciclină:

* Pseudomonas aeruginosa

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xerava la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în IIAc (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Eravaciclina este administrată intravenos și, prin urmare, se asociază cu biodisponibilitate în proporție de 100%.

Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai eravaciclinei după administrarea în perfuzie intravenoasă unică și repetată (pe durata a 60 de minute) în doză de 1 mg/ kg la voluntari adulți la interval de 12 ore sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3 Valorile medii (CV%) ale parametrilor plasmatici de farmacocinetică corespunzători eravaciclinei după administrări în perfuzie intravenoasă unice și repetate la voluntari adulți Parametrii FC

Schema de administrare a media aritmetică (CV%) eravaciclinei C t a b max max ASC0-12 t1/2 (ng/ml) (ore) (ng*oră/ml) (ore) 1,0 mg/kg intravenos la interval de Ziua 125 (15) 1,0 (1,0-1,0) 4305 (14) 9 (21) 12 ore (n=6) Ziua 10 1825 (16) 1,0 (1,0-1,0) 6309 (15) 39 (32) a Este reprezentată valoarea medie (interval) b ASC în Ziua 1 = ASC 0-12 după prima doză și ASC pentru ziua 10 = ASC la starea de echilibru0- 12

Legarea in vitro a eravaciclinei de proteinele plasmatice umane crește odată cu valorile crescătoare ale concentrației, cu valori de 79%, 86% și 90% (legare) pentru concentrații de 0,1, 1 și, respectiv, 10 g/ml. Volumul mediu (CV%) de distribuție la starea de echilibru la voluntari sănătoși după administrarea unei doze de 1 mg/kg la interval de 12 ore este de aproximativ 321 litri (6,35), valoare care depășește volumul total de lichide din organism.

Eravaciclina nemodificată reprezintă componenta majoră asociată medicamentului în plasmă și urină la om. Eravaciclina este metabolizată în principal prin oxidarea mediată de către CYP3A4 și FMO (monooxigenază cu conținut de flavină) a inelului de pirolidină la TP-6208 și prin epimerizare chimică la TP-498 la nivelul C-4. Alți metaboliți minori se formează prin glucuronoconjugare, oxidare și hidroliză. Se consideră că TP-6208 și TP-498 nu sunt activi din punct de vedere farmacologic.

Eravaciclina este substrat pentru transportorii medicamentelor gp-P, OATP1B1 și OATP1B3, însă nu pentru BCRP.

Eravaciclina este excretată atât în urină, cât și în materiile fecale. Eliminarea pe cale renală și excreția biliară și intestinală directă sunt responsabile de aproximativ 35% și, respectiv, 48% din clearance-ul total după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 60 mg de 14C-eravaciclină.

Valorile Cmax și ASC corespunzătoare eravaciclinei la adulți sănătoși cresc aproximativ proporțional cu creșterea dozei. Există o acumulare de aproximativ 45% în urma administrării intravenoase în doză de 1 mg/kg la interval de 12 ore.

În intervalul de doze repetate de eravaciclină investigate în studii clinice, parametrii de farmacocinetică

ASC și Cmax evidențiază liniaritate, însă, pentru doze crescătoare, creșterea valorilor ASC și Cmax este ușor mai redusă decât valorile proporționale cu doza.

Eravaciclina și metaboliții acesteia nu sunt inhibitori ai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 in vitro. Eravaciclina, TP-498 și TP-6208 nu sunt inductori ai

CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

Eravaciclina, TP-498 și TP-6208 nu sunt inhibitori ai transportorilor BCRP, BSEP, OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 sau MATE2-K. Metaboliții TP-498 și TP-6208 nu sunt inhibitori ai gp-P in vitro.

Valoarea Cmax corespunzătoare mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru eravaciclină a fost mai mare cu 8,8% la subiecții cu boală renală în stadiu terminal (BRST), comparativ cu voluntarii sănătoși, valorile IÎ 90% situându-se între -19,4 și 45,2. Valoarea ASC0-inf corespunzătoare mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru eravaciclină a fost cu 4,0% mai mică la subiecții cu BRST, comparativ cu voluntarii sănătoși, valorile IÎ 90% situându-se între -14,0 și 12,3.

Media geometrică a Cmax pentru eravaciclină a fost mai mare cu 13,9%, 16,3% și, respectiv, 19,7% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) și severă (Clasa C Child-Pugh), comparativ cu voluntarii sănătoși. Media geometrică a ASC0-inf pentru eravaciclină a fost mai mare cu 22,9%, 37,9% și 110,3% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă comparativ cu voluntarii sănătoși.

O analiză farmacocinetică populațională a eravaciclinei nu a evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește ASC în funcție de sex pentru eravaciclină.

O analiză farmacocinetică populațională a eravaciclinei nu a evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica eravaciclinei în funcție de vârstă.

O analiză farmacocinetică populațională a demonstrat că distribuția eravaciclinei (clearance și volum) a fost dependentă de greutatea corporală. Cu toate acestea, diferența obținută în ceea ce privește expunerea la eravaciclină din punct de vedere al ASC nu impune ajustări ale dozei în intervalul de valori ale greutății corporale studiate. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienții cu o greutate corporală peste 137 kg. Nu a fost studiată influența potențială a obezității severe asupra expunerii la eravaciclină.

În studii privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani, câini și maimuțe, s-au observat în asociere cu eravaciclina depleție/atrofie limfoidă la nivelul ganglionilor limfatici, splinei și timusului, scăderea numărului de eritrocite, reticulocite, leucocite și trombocite (câine și maimuță), în asociere cu hipocelularitate medulară și reacții adverse gastrointestinale (câine și maimuță). Aceste observații au fost reversibile sau parțial reversibile pe durata unor perioade de recuperare între 3 și 7 săptămâni.

Modificări de culoare la nivelul oaselor (în absența unor teste histologice), parțial reversibile pe durata perioadei de recuperare de până la 7 săptămâni, au fost observate la șobolan și maimuță după 13 săptămâni de utilizare.

Administrarea intravenoasă a unor doze mari de eravaciclină s-a asociat cu reacții cutanate (inclusiv urticarie, prurit, tumefiere și/sau eritem cutanat) în studiile efectuate la șobolan și câine.

În studiile privind fertilitatea efectuate la șobolani masculi, eravaciclina administrată în doze egale cu aproximativ de 5 ori nivelul de expunere clinică (pe baza ASC) a determinat scăderea semnificativă a numărului de sarcini. Aceste observații au fost reversibile după un interval de recuperare cu durata de 70 de zile (10 săptămâni), echivalent cu durata unui ciclu de spermatogeneză la șobolan. Efecte asupra organelor reproducătoare la mascul au fost, de asemenea, observate la șobolan în studiile privind toxicitatea după doze repetate timp de 14 zile sau 13 săptămâni la niveluri de expunere de peste 10 sau 5 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică potrivit valorii ASC. Efectele observate au inclus degenerarea tubilor seminiferi, oligospermie și reziduu celular la nivelul epididimilor, retenția spermatidelor la nivelul tubilor seminiferi, creșterea retenției capătului spermatidelor în celulele Sertoli, vacuolizarea celulelor Sertoli și scăderea numărului de spermatozoizi. Nu s-au observat efecte adverse asupra împerecherii sau fertilității la femelele de șobolan.

În studiile embrio-fetale, nu s-au observat efecte adverse la șobolan pentru niveluri de expunere comparabile cu cel de expunere clinică sau la iepure la niveluri de expunere de 1,9 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică (conform ASC) la șobolan și, respectiv, la iepure. Doze de peste 2 sau 4 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică (conform ASC) s-au asociat cu toxicitate la femela gestantă (observații clinice și creștere redusă în greutate și aport alimentar redus) și cu valori reduse ale greutății corporale fetale și întârzierea osificării scheletului la ambele specii și cu avort la iepure.

Studiile pe modele animale indică faptul că eravaciclina traversează placenta și că se depistează în plasmă la fetus. Eravaciclina (și metaboliții acesteia) se excretă în lapte la femelele de șobolan.

Eravaciclina nu prezintă genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu eravaciclină.

Xerava are potențialul de a fi foarte persistent în sedimentele de apă dulce.

Manitol (E421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituirea în flacon este demonstrată pentru un interval de 1 oră la o temperatură de 25 °C.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după diluare este demonstrată pentru un interval de 72 ore la 2 °C-8 °C și de 12 ore la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpii și condițiile de păstrare pe durata utilizării și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu vor depăși 72 ore la 2 °C-8 °C, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire/diluare a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 10 ml din sticlă de tip I cu dop din cauciuc clorobutil și capsă din aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 1 flacon și ambalaje multiple care conțin 12 flacoane (12 cutii a câte 1 flacon).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Pentru prepararea soluției perfuzabile se va respecta tehnica aseptică.

Conținutul fiecărui flacon din numărul necesar de flacoane se va reconstitui cu 5 ml de apă pentru preparate injectabile și se va omogeniza ușor prin rotire, până la dizolvarea completă a pulberii. Se evită agitarea sau mișcările rapide, deoarece pot provoca formarea de spumă.

După reconstituire, Xerava devine o soluție limpede, de culoare de la galben deschis la portocaliu.

Soluția nu se va utiliza dacă se observă prezența de particule sau dacă este tulbure.

În vederea administrării, soluția reconstituită trebuie diluată suplimentar, folosind soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile. Volumul calculat al soluției reconstituite trebuie adăugat în punga pentru administrarea în perfuzie până la concentrația țintă de 0,3 mg/ml, în intervalul de valori cuprinse între 0,2 și 0,6 mg/ml. Vezi exemple de calcul în tabelul 4.

Se întoarce ușor punga pentru a omogeniza soluția.

Tabelul 4 Exemplu de calcul pentru valori ale greutății între 40 kg și 200 kg1

Greutatea Doza totală Număr de Volum total care trebuie Dimensiune recomandată corporală a (mg) flacoane necesare diluat (ml) a pungii pentru perfuzare pacientului care trebuie reconstituite (kg) 40 40 1 4 100 ml 60 60 2 6 250 ml 80 80 2 8 250 ml 100 100 2 10 250 ml 150 150 3 15 500 ml 200 200 4 20 500 ml 1 Doza exactă se calculează în funcție de greutatea pacientului.

Pentru pacienți cu greutatea între ≥ 40 kg - 49 kg:

Se calculează volumul necesar de soluție reconstituită pe baza greutății pacientului și se injectează într-o pungă de perfuzare de 100 ml.

Pentru pacienți cu greutatea între 50 kg - 100 kg:

Se calculează volumul necesar de soluție reconstituită pe baza greutății pacientului și se injectează într-o pungă de perfuzare de 250 ml.

Pentru pacienți cu greutatea >100 kg:

Se calculează volumul necesar de soluție reconstituită pe baza greutății pacientului și se injectează într-o pungă de perfuzare de 500 ml.

Înainte de administrare, soluția pregătită pentru utilizare trebuie inspectată vizual pentru a depista prezența particulelor.

Soluțiile reconstituite și diluate care conțin particule sau care au un aspect tulbure trebuie aruncate.

După diluare, Xerava se administrează numai în perfuzie intravenoasă pe durata unui interval de aproximativ 1 oră.

Soluția reconstituită și diluată trebuie administrată numai sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu se va administra în bolus intravenos.

Dacă se utilizează aceeași linie intravenoasă pentru perfuzarea consecutivă a mai multor medicamente diferite, aceasta trebuie spălată înainte și după perfuzare cu soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25 52078 Aachen

Germania

EU/1/18/1312/001

EU/1/18/1312/002

Data primei autorizări: 20 septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.