XERAVA 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Xerava 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Eravacyclin.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg Eravacyclin.

Nach weiterer Verdünnung enthält 1 ml Lösung 0,3 mg Eravacyclin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Hellgelber bis dunkelgelber Pulverklumpen.

Xerava wird angewendet zur Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen (cIAI) bei

Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zuberücksichtigen.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Eravacyclin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 4 bis14 Tagen.

Bei Patienten, die außerdem starke CYP3A4-Induktoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis1,5 mg/kg Eravacyclin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 4 bis 14 Tagen (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassungerforderlich. Eravacyclin kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse verabreicht werden(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xerava bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Xerava sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung bei

Kindern unter 8 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Intravenöse Anwendung.

Xerava wird nur als etwa 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Klasse.

Anaphylaktische Reaktion

Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich und wurden mitanderen Antibiotika der Tetracyclin-Klasse berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle eines Auftretensvon Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Eravacyclin sofort eingestellt undentsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden unter Verwendung fast aller

Antibiotika gemeldet und können in ihrer Schwere von leicht bis lebensbedrohlich reichen. Es istwichtig, diese Diagnose bei Patienten, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Behandlung mit

Eravacyclin auftritt, in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8). Unter diesen Umständen sollte die

Einstellung der Behandlung mit Eravacyclin und der Einsatz von unterstützenden Maßnahmenzusammen mit der Anwendung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betrachtgezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht gegeben werden.

Reaktionen an der Infusionsstelle

Eravacyclin wird als intravenöse Infusion mit einer Infusionszeit von etwa 1 Stunde verabreicht, umdas Risiko von Reaktionen an der Infusionsstelle zu minimieren. Erytheme sowie Schmerzen bzw.

Schmerzempfindlichkeit an der Infusionsstelle, Phlebitis und Thrombophlebitis wurden in klinischen

Studien mit intravenös verabreichtem Eravacyclin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Fallsschwerwiegende Reaktionen auftreten, sollte Eravacyclin so lange abgesetzt werden, bis eine neueintravenöse Zugangsstelle gewählt ist. Weitere Maßnahmen zur Verringerung des Auftretens und der

Schwere von Reaktionen an der Infusionsstelle umfassen die Verringerung der Infusionsrate und/oder

- konzentration.

Nicht sensible Mikroorganismen

Eine längere Anwendung kann ein übermäßiges Wachstum nicht sensibler Mikroorganismeneinschließlich Pilze zur Folge haben. Wenn eine Superinfektion während der Therapie auftritt, kanneine Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden. Andere geeignete Maßnahmen solltenergriffen und eine alternative antimikrobielle Behandlung sollte entsprechend bestehendertherapeutischer Leitlinien erwogen werden.

Bei der Anwendung von Eravacyclin wurde über das Auftreten einer Pankreatitis, die in einigen Fällenschwerwiegend verlaufen ist, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte die

Behandlung mit Eravacyclin abgebrochen werden.

Xerava sollte während der Zahnentwicklung (während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaftund bei Kindern unter 8 Jahren) nicht angewendet werden, da es zu bleibenden Verfärbungen der

Zähne (gelb-grau-braun) führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren

Es wird davon ausgegangen, dass Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, die Rate und das Ausmaß des

Metabolismus von Eravacyclin erhöhen. CYP3A4-Induktoren üben ihre Wirkung zeitabhängig ausund können nach der Einnahme mindestens 2 Wochen benötigen, um die maximale Wirkung zuerreichen. Umgekehrt kann es nach Absetzen mindestens 2 Wochen dauern bis die CYP3A4-Induktionabnimmt. . Es wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-

Induktors (wie Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) die Wirkung von

Eravacyclin verringert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Die Exposition kann sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)erhöhen. Daher sind diese Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8),insbesondere wenn diese Patienten adipös sind und/oder zusätzlich mit starken CYP3A-Inhibitorenbehandelt werden, wodurch sich die Exposition weiter erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Für diese Fälle kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Einschränkungen der klinischen Daten

In klinischen Studien mit cIAI waren keine immunsupprimierten Patienten eingeschlossen und die

Mehrheit der Patienten (80 %) hatte einen APACHE II-Score < 10 zu Studienbeginn; 5,4 % der

Patienten hatten eine gleichzeitige Bakteriämie zu Studienbeginn; 34 % der Patienten hatten einekomplizierte Appendizitis.

Eravacyclin kann sowohl die Prothrombinzeit (PTZ) als auch die aktivierte partielle

Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Eravacyclinwurde außerdem von Hypofibrinogenämie berichtet. Daher sollten Parameter wie die PTZ oder anderegeeignete Parameter der Blutgerinnung, darunter der Fibrinogenwert im Blut, vor Beginn der

Behandlung mit Eravacyclin sowie regelmäßig während der Behandlung überwacht werden.

Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Eravacyclin zu beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/3A5-Induktors Rifampicin veränderte die

Pharmakokinetik von Eravacyclin, wodurch die Exposition um etwa 32 % reduziert und die Clearanceum etwa 54 % erhöht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin oder anderen starken

CYP3A-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut sollte die

Eravacyclin-Dosis um etwa 50 % (1,5 mg/kg intravenös q12h) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors Itraconazol veränderte die

Pharmakokinetik von Eravacyclin, wobei Cmax um etwa 5 % und AUC0-24 um etwa 23 % zunahmen unddie Clearance abnahm. Die erhöhte Exposition ist wahrscheinlich nicht klinisch signifikant; daher istkeine Dosisanpassung erforderlich, wenn Eravacyclin zusammen mit CYP3A-Inhibitoren angewendetwird. Jedoch sollten Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Itraconazol,

Clarithromycin) erhalten und zusätzlich Faktoren aufweisen, die die Exposition erhöhen können, wiez. B. schwere Leberschäden und/oder Adipositas, auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

In vitro wurde Eravacyclin als Substrat für die Transporter P-gp, OATP1B1 und OATP1B3nachgewiesen. Eine Arzneimittelwechselwirkung in vivo kann nicht ausgeschlossen werden, und diegleichzeitige Anwendung von Eravacyclin und anderen Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen(Beispiele für OATP1B1/3-Inhibitoren; Atazanavir, Cyclosporin, Lopinavir und Saquinavir), kann die

Eravacyclin-Plasmakonzentration erhöhen.

Potenzial von Eravacyclin, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

In vitro sind Eravacyclin und seine Metaboliten keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymenoder Transportproteinen (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Substrate fürdiese Enzyme oder Transporter sind, sind daher unwahrscheinlich.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eravacyclin bei Schwangeren vor. Tierstudienzeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen istunbekannt.

Wie andere Antibiotika der Tetracyclin-Klasse kann Eravacyclin möglicherweise bleibende

Zahndefekte (Verfärbungen und Schmelzdefekte) und eine Verzögerung der Knochenbildung bei

Föten bei einer In-utero-Exposition während des 2. und 3. Trimesters hervorrufen, da es sich in

Geweben mit einem hohen Kalziumumsatz ansammelt und Calcium-Chelatkomplexe bildet (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.3). Xerava darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es seidenn, dass eine Behandlung mit Eravacyclin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlichist.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie Eravacyclinerhalten.

Es ist nicht bekannt, ob Eravacyclin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Tierversuche haben das Übergehen von Eravacyclin und seinen Metaboliten in die Muttermilchaufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die langfristige Anwendung anderer Tetracycline während des Stillens kann zu einer signifikanten

Resorption durch das gestillte Kind führen und wird nicht empfohlen, da die Gefahr von

Zahnverfärbungen und Verzögerungen in der Knochenbildung beim gestillten Kind besteht.

Es sollte entschieden werden, ob die Therapie mit Xerava fortgesetzt oder abgebrochen werden soll,wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen sind.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Eravacyclin auf die Fertilität von Menschen vor.

Eravacyclin beeinflusste die Paarung und Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten bei klinisch relevanten

Expositionen (siehe Abschnitt 5.3).

Eravacyclin kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Nach Anwendung von Eravacyclin kann es zu Schwindel kommen (siehe

Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit cIAI, die mit

Eravacyclin behandelt wurden (n = 576), Übelkeit (3,0 %), Erbrechen, Phlebitis an der Infusionsstelle(jeweils 1,9 %), Phlebitis (1,4 %), Thrombose an der Infusionsstelle (0,9 %), Diarrhö (0,7 %),

Erythem an der Gefäßpunktionsstelle (0,5 %), Hyperhidrose, Thrombophlebitis, Hypästhesie an der

Infusionsstelle und Kopfschmerzen (je 0,3 %), die im Allgemeinen von leichtem oder mittelschwerem

Schweregrad waren.

Die mit Eravacyclin identifizierten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

Die Nebenwirkungen werden nach der MedDRA-Systemorganklassifikation und der Häufigkeitklassifiziert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nachabsteigendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen von Eravacyclin in klinischen

Studien

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Hypofibrinogenämie

Lymphsystems International Normalised Ratio (INR)erhöht

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit(aPTT) verlängert

Prothrombinzeit (PTZ) verlängert

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems Schwindel

Kopfschmerz

Gefäßerkrankungen Thrombophlebitisa

Phlebitisb

Erkrankungen des Übelkeit Pankreatitis

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht

Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag

Unterhautzellgewebes Hyperhidrose

Allgemeine Erkrankungen und Reaktion an der Infusionsstellec

Beschwerden am

Verabreichungsort

a. Thrombophlebitis umfasst die bevorzugten Begriffe Thrombophlebitis und Thrombose an der

Infusionsstelle.

b. Phlebitis umfasst die bevorzugten Begriffe Phlebitis, Phlebitis an der Infusionsstelle, oberflächliche

Phlebitis und Phlebitis an der Injektionsstelle.

c. Reaktionen an der Infusionsstelle umfassen die bevorzugten Begriffe Erythem an der Injektionsstelle,

Hypästhesie an der Infusionsstelle, Erythem an der Gefäßpunktionsstelle und Schmerz an der

Gefäßpunktionsstelle.

Reaktionen an der Infusionsstelle

Leichte bis mittelschwere Reaktionen an der Infusionsstelle, einschließlich Schmerzen oder

Beschwerden, Erythem und Schwellungen oder Entzündungen an der Injektionsstelle sowieoberflächliche Thrombophlebitis und/oder Phlebitis wurden bei Patienten, die mit Eravacyclinbehandelt wurden, berichtet. Reaktionen an der Infusionsstelle können durch Reduzierung der

Infusionskonzentration oder der Infusionsrate von Eravacyclin gemildert werden.

Wirkungen der Tetracyclin-Klasse

Zu den Nebenwirkungen der Tetracyclin-Klasse gehören Lichtempfindlichkeit, Pseudotumor cerebriund anti-anabole Wirkung, die zu erhöhtem Blutharnstoffstickstoff-Wert, Azotämie, Azidose und

Hyperphosphatämie geführt haben.

Zu den Nebenwirkungen der Antibiotika-Klasse gehören pseudomembranöse Kolitis und eine

Überbesiedlung mit nicht sensiblen Organismen, einschließlich Pilze (siehe Abschnitt 4.4). Inklinischen Studien trat bei 0,7 % der Patienten eine behandlungsbedingte Diarrhö auf; alle Fälle warenvom Schweregrad her leicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studien, bei denen gesunde Probanden bis zu 3 mg/kg Eravacyclin erhielten, wurde beobachtet,dass höhere Dosen als die empfohlene Dosis zu einer höheren Rate von Übelkeit und Erbrechenführen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Xerava abgesetzt und der Patient auf Nebenwirkungenüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Tetracycline, ATC-Code:

J01AA13.

Der Wirkmechanismus von Eravacyclin besteht in der Störung der bakteriellen Proteinsynthese durch

Bindung an die ribosomale Untereinheit 30S, wodurch die Aufnahme von Aminosäureresten inverlängerte Peptidketten verhindert wird.

Die C-7- und C-9-Substitutionen in Eravacyclin sind in keinem natürlich vorkommenden oderhalbsynthetischen Tetracyclin vorhanden, und das Substitutionsmuster vermittelt mikrobiologische

Aktivitäten einschließlich der Beibehaltung der In-vitro-Potenz gegen grampositive und gramnegative

Stämme, die Tetracyclin-spezifische Resistenzmechanismen exprimieren (d. h. Efflux durch tet(A),tet(B) und tet(K); Ribosomenschutz wie durch tet(M) und tet(Q) kodiert). Eravacyclin ist kein Substratfür die MepA-Pumpe in Staphylococcus aureus, die als Resistenzmechanismus für Tigecyclinbeschrieben wurde. Eravacyclin wird auch nicht von Aminoglykosid-inaktivierenden oder -modifizierenden Enzymen beeinflusst.

Resistenz gegen Eravacyclin wurde in Enterococcus mit Mutationen in rpsJ beobachtet. Es gibt keine

Kreuzresistenz zwischen Eravacyclin und anderen Antibiotika-Klassen wie Chinolonen, Penicillinen,

Cephalosporinen und Carbapenemen.

Andere bakterielle Resistenzmechanismen, die Eravacyclin beeinflussen könnten, sind mit einer

Hochregulierung nichtspezifischer intrinsischer MDR-(Multidrug-Resistance-)Efflux-Pumpsystemeverbunden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitsprüfung (Breakpoints)

Die vom EUCAST (Europäischer Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit)festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind wie folgt:

Tabelle 2 Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration von Eravacyclin für verschiedene

Pathogene

MHK-Grenzwerte (µg/ml)

Pathogen

Sensibel (S ≤) Resistent (R >)

Escherichia coli 0,5 0,5

Staphylokokkus aureus 0,25 0,25

Enterococcus spp. 0,125 0,125

Viridans Streptococcus spp. 0,125 0,125

Pharmakokinetisches/Pharmakodynamisches (PK/PD) Profil

Der Quotient aus der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der minimalen

Hemmkonzentration (MHK) von Eravacyclin hat sich als der beste Prädiktor für die Wirksamkeit invitro erwiesen, wobei humane Steady-State-Expositionen in einem Chemostaten verwendet wurden,die in vivo in Tiermodellen der Infektion bestätigt wurden.

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Krankheitserreger

Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien gegen die für cIAI aufgeführten Erreger nachgewiesen,die gegenüber Eravacyclin in vitro sensibel waren:

* Escherichia coli

* Klebsiella pneumoniae

* Staphylococcus aureus

* Enterococcus faecalis

* Enterococcus faecium

* Viridans Streptococcus spp.

Antibakterielle Wirkung gegen andere relevante Krankheitserreger

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass der folgende Erreger gegenüber Eravacyclin nicht sensibel ist:

* Pseudomonas aeruginosa

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xerava eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in cIAIgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Eravacyclin wird intravenös angewendet und ist daher zu 100 % bioverfügbar.

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Eravacyclin nach ein- und mehrmaligenintravenösen Infusionen (60 Minuten) von 1 mg/kg, die gesunden Erwachsenen alle 12 Stundenverabreicht werden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Mittlere (% CV) plasma-pharmakokinetische Parameter von Eravacyclin nachein- und mehrmaliger intravenöser Infusion bei gesunden Erwachsenen

PK-Parameterarithmetisches Mittel (% CV)

Eravacyclin-Dosierung

Cmax t amax AUC b0-12 t1/2(ng/ml) (h) (ng*h/ml) (h)1,0 mg/kg intravenös alle Tag 1 2.125 (15) 1,0 (1,0-1,0) 4.305 (14) 9 (21)12 Stunden (n = 6) Tag 10 1.825 (16) 1,0 (1,0-1,0) 6.309 (15) 39 (32)a Mittelwert (Bereich) dargestellt.b AUC von Tag 1 = AUC0-12 nach der ersten Dosis und AUC für Tag 10 = Steady-State AUC0-12.

Die In-vitro-Bindung von Eravacyclin an humane Plasmaproteine nimmt mit zunehmender

Konzentration zu, mit 79 %, 86 % bzw. 90 % (gebunden) bei 0,1, 1 bzw. 10 g/ml. Das mittlere (%

CV) Verteilungsvolumen im Steady-State bei gesunden Probanden nach 1 mg/kg alle 12 Stundenbeträgt etwa 321 l (6,35), was größer ist als das gesamte Körperwasser.

Unverändertes Eravacyclin ist die wichtigste arzneimittelbezogene Komponente in humanem Plasmaund humanem Urin. Eravacyclin wird hauptsächlich durch CYP3A4- und FMO-vermittelte Oxidationdes Pyrrolidinrings zu TP-6208 und durch chemische Epimerisierung an C-4 zu TP-498 metabolisiert.

Durch Glucuronidierung, Oxidation und Hydrolyse werden weitere kleine Metaboliten gebildet. TP-6208 und TP-498 gelten nicht als pharmakologisch wirksam.

Eravacyclin ist ein Substrat für die Transporter P-gp, OATP1B1 und OATP1B3, nicht aber für BCRP.

Eravacyclin wird sowohl im Urin als auch im Stuhl ausgeschieden. Die renale Clearance sowie diebiliäre und direkte intestinale Ausscheidung machen etwa 35 % bzw. 48 % der Gesamt-Clearance nach

Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 60 mg 14C-Eravacyclin aus.

Cmax und AUC von Eravacyclin bei gesunden Erwachsenen steigen ungefähr proportional zu einer

Erhöhung der Dosis. Nach einer intravenösen Dosierung von 1 mg/kg alle 12 Stunden kommt es zueiner Akkumulation von etwa 45 %.

Im Bereich der klinisch geprüften intravenösen Eravacyclin-Mehrfachdosen zeigen diepharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax Linearität, mit zunehmenden Dosen ist der Anstiegsowohl bei AUC als auch bei Cmax jedoch etwas geringer als dosisproportional.

Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen

Eravacyclin und seine Metaboliten sind keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 in vitro. Eravacyclin, TP-498 und TP-6208 sind keine Induktorenvon CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Eravacyclin, TP-498 und TP-6208 sind keine Inhibitoren von BCRP-, BSEP-, OATP1B1-,

OATP1B3-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Transportern. Die

Metaboliten TP-498 und TP-6208 sind keine Inhibitoren von P-gp in vitro.

Das adjustierte geometrisches Mittel für Cmax von Eravacyclin war um 8,8 % bei Patienten mitterminaler Nierenerkrankung (ESRD) gegenüber gesunden Patienten erhöht mit 90 % KI [-19,4, 45,2].

Das adjustierte geometrische Mittel für AUC0-inf von Eravacyclin war um 4,0 % bei Personen mit

ESRD gegenüber gesunden Personen verringert mit 90 % KI [-14,0, 12,3].

Der geometrische Mittelwert der Cmax für Eravacyclin war um 13,9 %, 16,3 % bzw. 19,7 % für

Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A), mittlerer (Child-Pugh Klasse B) bzw. schwerer (Child-

Pugh Klasse C) Leberschädigung gegenüber gesunden Probanden erhöht. Der geometrische Mittelwertder AUC0-inf für Eravacyclin war um 22,9 %, 37,9 % bzw. 110,3 % für Patienten mit leichter,mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber gesunden Probanden erhöht.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Eravacyclin wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede in der AUC nach Geschlecht für Eravacyclin beobachtet.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Eravacyclin wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Eravacyclin in Bezug auf das Alter beobachtet.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass die Eravacyclin-Disposition(Clearance und Volumen) vom Körpergewicht abhängt. Der daraus resultierende Unterschied in der

Exposition gegenüber Eravacyclin in Bezug auf die AUC rechtfertigt jedoch keine Dosisanpassungenim untersuchten Gewichtsbereich. Für Patienten über 137 kg Körpergewicht liegen keine Daten vor.

Der potenzielle Einfluss von schwerer Adipositas auf die Eravacyclinexposition wurde nichtuntersucht.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, Hunden und Affen wurden lymphatische

Depletion/Atrophie von Lymphknoten, Milz und Thymus, eine verminderte Anzahl Erythrozyten,

Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten (Hund und Affe) in Verbindung mit der

Hypozellularität des Knochenmarks sowie gastrointestinale Nebenwirkungen (Hund und Affe) mit

Eravacyclin beobachtet. Diese Befunde waren während der Erholungsphasen von 3 bis 7 Wochenreversibel oder teilweise reversibel.

Knochenverfärbungen (ohne histologische Befunde), die über einen Erholungszeitraum von bis zu7 Wochen nicht vollständig reversibel waren, wurden bei Ratten und Affen nach einer 13-wöchigen

Anwendung beobachtet.

In Studien an Ratten und Hunden war die intravenöse Verabreichung von hohen Dosen von

Eravacyclin mit Hautreaktionen (einschließlich Nesselsucht, Juckreiz, Schwellungen und/oder

Hautrötungen) assoziiert.

In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten führte die Verabreichung von Eravacyclin bei etwa 5-facherklinischer Exposition (basierend auf AUC) zu einer deutlich reduzierten Anzahl von

Schwangerschaften. Diese Befunde waren nach einer Erholungszeit von 70 Tagen (10 Wochen)reversibel, was einem Spermatogenesezyklus bei der Ratte entspricht. Befunde zu den männlichen

Fortpflanzungsorganen wurden bei Ratten auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabeüber 14 Tage bzw. 13 Wochen bei Expositionen beobachtet, die mehr als das 10- bzw. 5-Fache derklinischen Exposition auf der Basis von AUC betragen. Die Beobachtungen umfassten Degenerationder Hodenkanälchen, Oligospermie und Zelltrümmer in den Nebenhoden, Spermienretention in den

Hodenkanälchen, Erhöhung der Spermienkopfretention in den Sertoli-Zellen und Vakuolisierung der

Sertoli-Zellen und verminderte Spermienzahl. Bei weiblichen Ratten wurden keine negativen

Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität festgestellt.

In embryo-fötalen Studien wurden bei Ratten bei Expositionen, die mit der klinischen Expositionvergleichbar sind, bzw. bei Kaninchen bei Expositionen, die 1,9-mal höher sind als die klinische

Exposition (basierend auf AUC) bei Ratten bzw. Kaninchen, keine Nebenwirkungen beobachtet.

Dosen, die mehr als 2- oder 4-fach höher waren als die klinische Exposition (basierend auf AUC),waren mit maternaler Toxizität (klinische Beobachtungen und reduzierte Körpergewichtszunahme und

Nahrungsaufnahme) und reduziertem fetalen Körpergewicht und verzögerter Ossifikation des Skelettsbei beiden Arten und Abort beim Kaninchen verbunden.

Tierversuche zeigen, dass Eravacyclin die Plazenta passiert und im fetalen Plasma gefunden wird.

Eravacyclin (und Metaboliten) gehen in die Milch von laktierenden Ratten über.

Eravacyclin ist nicht genotoxisch. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Eravacyclindurchgeführt.

Xerava hat möglicherweise das Potenzial, in Süßwassersedimenten sehr lange zu persistieren.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Rekonstitution inder Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei 25°C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Verdünnungwurde für 72 Stunden bei 2°C-8°C und für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenndie gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, liegen die Dauer und die Bedingungender Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und die Dauer der

Aufbewahrung beträgt im Normalfall nicht mehr als 72 Stunden bei 2°C-8°C, es sei denn, die

Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und Aluminiumkappe.

Packungen mit 1 Durchstechflasche und Mehrfachpackungen mit 12 Durchstechflaschen(12 Einzelpackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Hinweise zur Rekonstitution

Der Inhalt der benötigten Anzahl von Durchstechflaschen muss jeweils mit 5 ml Wasser für

Injektionszwecke rekonstituiert und leicht verwirbelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelösthat. Schütteln oder schnelle Bewegungen sollten vermieden werden, da sie zu einer Schaumbildungführen können.

Rekonstituiertes Xerava sollte eine klare, hellgelbe bis orangefarbene Lösung sein. Die Lösung darfnicht verwendet werden, wenn Partikel erkennbar sind oder die Lösung trüb ist.

Zubereitung der Infusionslösung

Zur Anwendung muss die rekonstituierte Lösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9 %) weiter verdünnt werden. Das berechnete Volumen der rekonstituierten Lösung sollte dem

Infusionsbeutel bis zu einer Zielkonzentration von 0,3 mg/ml (innerhalb eines Bereichs von 0,2 bis0,6 mg/ml) zugesetzt werden. Siehe Beispielrechnungen in Tabelle 4.

Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen.

Tabelle 4 Berechnungsbeispiele für ein Körpergewicht von 40 kg bis 200 kg1

Gewicht des Gesamtdosis Anzahl der Zu verdünnendes Empfohlene

Patienten (mg) Durchstechflaschen, Gesamtvolumen (ml) Infusionsbeutelgröße(kg) die für die

Rekonstitutionbenötigt werden40 40 1 4 100 ml60 60 2 6 250 ml80 80 2 8 250 ml100 100 2 10 250 ml150 150 3 15 500 ml200 200 4 20 500 ml1 Die genaue Dosis muss auf der Grundlage des Körpergewichts des jeweiligen Patienten berechnet werden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg bis 49 kg:

Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten undinjizieren Sie es in einen 100-ml-Infusionsbeutel.

Für Patienten mit einem Gewicht von 50 kg bis 100 kg:

Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten undinjizieren Sie es in einen 250-ml-Infusionsbeutel.

Für Patienten mit einem Gewicht >100 kg:

Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten undinjizieren Sie es in einen 500-ml-Infusionsbeutel.

Infusion

Die gebrauchsfertige Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Partikel untersucht werden.

Rekonstituierte und verdünnte Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten oder trüb sind, müssenentsorgt werden.

Nach der Verdünnung wird Xerava intravenös als etwa 60-minütige Infusion gegeben.

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Siedarf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden.

Wird derselbe intravenöse Zugang für die sequentielle Infusion mehrerer verschiedener Arzneimittelverwendet, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9 %) zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/18/1312/001

EU/1/18/1312/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.