XELJANZ 11mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

XELJANZ 11 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține tofacitinib citrat, echivalent la tofacitinib 11 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține sorbitol 152,23 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimat de culoare roz, oval, cu dimensiuni medii aproximative de 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (lungime pe lățime pe grosime) cu un orificiu calibrat, la un capăt al comprimatului și 'JKI 11” imprimat pe o parte a comprimatului.

Tofacitinib în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat în tratamentul poliartritei reumatoide (PR) active, moderată până la severă, la pacienții adulți care au răspuns inadecvat la, sau care nu tolerează unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Tofacitinib poate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranță la MTX sau atunci când tratamentul cu MTX nu este adecvat (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tofacitinib în asociere cu MTX este indicat în tratamentul artritei psoriazice (APs) active la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Tofacitinib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu spondilită anchilozantă (SA) activă, care au răspuns inadecvat la tratamentul convențional.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat tofacitinib.

Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică și spondilita anchilozantă

Doza recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită de 11 mg administrat o dată pe zi, doză care nu trebuie depășită.

Nu este necesară ajustarea dozei când se utilizează în asociere cu MTX.

Pentru informații privind schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită vezi Tabelul 1.

Tabelul 1: Schimbul între formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită

Schimbul între formele Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg farmaceutice de tofacitinib 5 mg comprimate filmate, de două ori pe zi și cel cu tofacitinib 11 mg comprimate filmate și tofacitinib comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi se poate face în ziua 11 mg comprimat cu eliberare imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat.prelungităaa Vezi pct. 5.2 pentru compararea farmacocineticii formelor farmaceutice comprimate cu eliberare prelungită și comprimate filmate.

Tratamentul cu tofacitinib trebuie întrerupt dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, până când infecția este controlată.

Întreruperea temporară a dozei poate fi necesară pentru gestionarea modificărilor testelor de laborator legate de doză, inclusiv limfopenie, neutropenie și anemie. Așa cum sunt descrise în Tabelele 2, 3 și 4 de mai jos, recomandările pentru întreruperea temporară a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului sunt efectuate conform severității modificărilor testelor de laborator (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite (NAL) mai mic de 750 celule/mm3.

Tabelul 2: Număr absolut de limfocite scăzut

Număr absolut de limfocite (NAL) scăzut (vezi pct. 4.4)

Valoare de laborator Recomandare(celule/mm3)

NAL mai mare sau egal Doza trebuie menținută.cu 750

NAL 500-750 Pentru o scădere persistentă în acest interval (valori cuprinse în acest interval la 2 testări de rutină consecutive), doza de tofacitinib 11 mg cu eliberare prelungită trebuie întreruptă temporar.

Atunci când NAL este mai mare de 750, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic.

NAL mai mic de 500 Dacă valoarea de laborator se confirmă prin testarea repetată în interval de 7 zile, doza trebuie întreruptă permanent.

Se recomandă să nu fie inițiat tratamentul la pacienții cu un număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1000 celule/mm3.

Tabelul 3: Număr absolut de neutrofile scăzut

Număr absolut de neutrofile (NAN) scăzut (vezi pct. 4.4)

Valoare de laborator Recomandare(celule/mm3)

NAN mai mare de 1000 Doza trebuie menținută.

NAN 500-1000 Pentru scăderi persistente în acest interval (valori cuprinse în acest interval la 2 testări de rutină consecutive), doza de tofacitinib 11 mg cu eliberare prelungită trebuie întreruptă temporar.

Atunci când NAN este mai mare de 1000, tratamentul trebuie reluat, așa cum este corespunzător din punct de vedere clinic.

NAN mai mic de 500 Dacă valoarea de laborator se confirmă prin testare repetată în interval de 7 zile, doza trebuie întreruptă permanent.

Se recomandă să nu fie inițiat tratamentul la pacienții cu hemoglobină mai mică de 9 g/dl.

Tabelul 4: Valoare scăzută a hemoglobinei

Valoare scăzută a hemoglobinei (pct. 4.4)

Valoare de laborator Recomandare(g/dl)

Scădere mai mică sau egală Doza trebuie menținută.cu 2 g/dl și valoarea hemoglobinei mai mare sau egală cu 9,0 g/dl

Scădere mai mare de 2 g/dl Doza trebuie întreruptă temporar, până când valorile hemoglobinei se sau valoarea hemoglobinei normalizează.mai mică de 8,0 g/dl(confirmată prin testare repetată)

Doza totală zilnică de tofacitinib trebuie redusă la jumătate, la pacienții cărora li se administrează inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu, ketoconazol) și la pacienții cărora li se administrează concomitent unul sau mai multe medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, precum și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.5) după cum urmează:

- Doza de tofacitinib trebuie redusă la un comprimat filmat de 5 mg o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează un comprimat de 11 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi.

Întreruperea permanentă a dozei în SA

Datele disponibile sugerează că ameliorarea clinică în SA este observată în interval de 16 săptămâni de la inițierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie să fie reconsiderată cu atenție la un pacient care nu prezintă nicio ameliorare clinică în acest interval de timp.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste. Există date limitate despre pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste. Vezi pct. 4.4 pentru Utilizarea la pacienții cu vârstade 65 de ani și peste.

Tabelul 5: Ajustarea dozei pentru insuficiență hepatică

Categorie de Clasificare Ajustarea dozei în insuficiența hepatică pentru insuficiență comprimate de diferite concentrațiihepatică

Ușoară Child Pugh A Nu este necesară ajustarea dozei.

Moderată Child Pugh B Doza trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe zi, atunci când doza indicată în prezența funcției hepatice normale este de 11 mg comprimat cu eliberare prelungită o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Severă Child Pugh C Tofacitinib nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Tabelul 6: Ajustarea dozei pentru insuficiență renală

Categorie de Clearance-ul Ajustarea dozei în insuficiența renală pentru insuficiență creatininei comprimate de diferite concentrațiirenală

Ușoară 50-80 ml/min Nu este necesară ajustarea dozei.

Moderată 30-49 ml/min Nu este necesară ajustarea dozei.

Severă (inclusiv < 30 ml/min Doza trebuie redusă la 5 mg comprimat filmat o dată pe pacienți care zi, atunci când doza indicată în prezența funcției renale efectuează normale este de 11 mg comprimat cu eliberare ședințe de prelungită o dată pe zi (vezi pct. 5.2).hemodializă)

Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie să rămână la o doză redusă chiar și după hemodializă. (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficiența tofacitinib, forma farmaceutică cu eliberare prelungită, la copii și adolescenți cu vârsta de la 0 ani până la sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Tofacitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente.

Tofacitinib 11 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie luate întregi pentru a asigura că întreaga doză este distribuită corect. Acestea nu trebuie sfărâmate, rupte sau mestecate.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Tuberculoza activă (TBC), infecțiile grave cum sunt sepsisul sau infecțiile oportuniste (vezi pct. 4.4).

- Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

- Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).

Tofacitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate la pacienții:

- cu vârsta de 65 de ani și peste;

- cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum sunt fumătorii actuali sau foștii fumători, care au fumat o perioadă îndelungată);

- cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne curente sau antecedente de afecțiuni maligne)

Utilizarea la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste

Având în vedere riscul crescut de infecții grave, infarct miocardic, neoplazii și mortalitate de orice cauză asociate cu tofacitinib la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, tofacitinib trebuie administrat la acești pacienți numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi detalii suplimentare la pct. 4.4 și 5.1).

Tofacitinib nu a fost studiat și utilizarea sa trebuie evitată în asociere cu biologice, cum sunt antagoniștii de TNF, antagoniștii de receptor al interleukinei (IL)-1R, antagoniștii de receptor IL-6R, anticorpii monoclonali anti-CD20, antagoniștii de receptor IL-17, antagoniștii de receptor IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selectivi ai co-stimulării și imunosupresorii puternici cum sunt azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina și tacrolimus, din cauza posibilității de imunosupresie crescută și riscului crescut de infecție.

A existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse pentru asocierea tofacitinib cu MTX, comparativ cu tofacitinib în monoterapie în studiile clinice efectuate pentru PR.

Utilizarea tofacitinib în asociere cu inhibitori de fosfodiesteraza 4 nu a fost studiată în studiile clinice efectuate cu tofacitinib.

La pacienții care luau tofacitinib au fost observate evenimente de TEV grave, inclusiv embolism pulmonar (EP), dintre care unele au fost letale și tromboză venoasă profundă (TVP). Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observat un risc crescut de TEV, dependent de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1).

În cadrul unei analize exploratorii post-hoc din cadrul acestui studiu, care a inclus pacienți cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, apariția evenimentelor de TEV ulterioare a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu tofacitinib, care, după o perioadă de tratament de 12 luni aveau o valoare a D-dimerilor ≥ 2 × LSN, în comparație cu pacienții cu o valoare a D-dimerilor < 2 × LSN; acest lucru nu s-a observat la pacienții tratați cu inhibitor de TNF. Interpretarea este limitată de numărul scăzut de evenimente de TEV și de disponibilitatea redusă a testului pentru D-dimeri (evaluați numai la momentul inițial, în luna 12 și la sfârșitul studiului). La pacienții care nu au dezvoltat TEV în timpul studiului, valorile medii ale D-dimerilor au fost reduse semnificativ în luna 12, față de momentul inițial în toate grupurile de tratament. Cu toate acestea, s-au observat valori ale D-dimerilor ≥ 2 × LSN în luna 12, la aproximativ 30% dintre pacienții fără evenimente de TEV ulterioare, ceea ce indică specificitatea limitată a testării D-dimerilor în acest studiu.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 'Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic)” și 'Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative”), tofacitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru TEV, alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, tofacitinib trebuie utilizat cu precauție. Factorii de risc pentru

TEV, alții decât factorii de risc pentru MACE sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, includ TEV în antecedente, pacienți supuși intervențiilor chirurgicale majore, imobilitate, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau terapie de substituție hormonală, tulburare de coagulare congenitală. Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu tofacitinib pentru a evalua modificările riscului de TEV.

Pentru pacienții cu PR cu factori cunoscuți de risc pentru TEV, se va lua în considerare testarea valorilor D-dimerilor după aproximativ 12 luni de tratament. Dacă rezultatul testului pentru D-dimeri este ≥ 2 × LSN, trebuie confirmat faptul că beneficiile clinice depășesc riscurile, înainte de a se lua o decizie privind continuarea tratamentului cu tofacitinib.

Evaluați prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și întrerupeți tofacitinib la pacienții cu suspiciune de TEV, independent de doză sau indicație.

Tromboza venoasă retiniană

Tromboza venoasă retiniană (TVR) a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite prompt asistență medicală în cazul în care prezintă simptome sugestive pentru TVR.

La pacienții cărora li se administrează tofacitinib au fost raportate infecții grave și uneori letale cauzate de agenți patogeni bacterieni, micobacterieni, fungici invazivi, virali sau alți agenți patogeni oportuniști (vezi pct. 4.8). Riscul infecțiilor oportuniste este mai mare în regiunile geografice asiatice (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu poliartrită reumatoidă cărora li se administrează corticosteroizi pot fi predispuși la infecții.

Tofacitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, inclusiv infecții localizate.

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinib, la pacienții:

- cu infecții recurente,

- cu antecedente de infecții grave sau oportuniste,

- care au locuit sau au călătorit în zone cu micoze endemice,

- care au afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții.

Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție în timpul și după tratamentul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, o infecție oportunistă sau sepsis. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu tofacitinib trebuie să fie supus testării diagnostice prompte și complete, corespunzătoare pentru un pacient imunocompromis, trebuie inițiat tratamentul antimicrobian corespunzător și pacientul trebuie atent monitorizat.

Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la grupele de pacienți vârstnici și la diabetici, trebuie utilizate precauții atunci când sunt tratați vârstnicii și pacienții cu diabet (vezi pct. 4.8). La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1).

Riscul de infecții poate fi mai mare pe măsură ce crește gradul de limfopenie și trebuie luat în considerare numărul de limfocite, atunci când se evaluează riscul individual de infecție al pacientului.

Întreruperea permanentă a tratamentului și criteriile de monitorizare pentru limfopenie sunt discutate la pct. 4.2.

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate în considerare înainte de inițierea tofacitinib la pacienții:

- care au fost expuși la TBC,

- care au locuit sau au călătorit în zone TBC endemice.

Pacienții trebuie evaluați și testați pentru infecție latentă sau activă înainte de și, în conformitate cu recomandările aplicabile, în timpul administrării tofacitinib.

Pacienții cu TBC latentă, cu test pozitiv trebuie tratați cu tratament antimicobacterian standard înainte de administrarea tofacitinib.

De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul antituberculos înainte de administrarea tofacitinib la pacienții cu test negativ pentru TBC, dar care au antecedente de TBC latentă sau activă și când o conduită terapeutică adecvată nu poate fi confirmată; sau la cei cu un test negativ, dar care prezintă factori de risc pentru infecția TBC. Se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu expertiză în tratamentul TBC pentru a ajuta să se decidă dacă inițierea tratamentului antituberculos este potrivită pentru un anumit pacient. Pacienții trebuie atent monitorizați în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacienții cu test negativ pentru infecția TBC latentă anterior inițierii tratamentului.

La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate reactivarea virală și cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster) (vezi pct. 4.8).

La pacienții tratați cu tofacitinib, incidența herpes zoster pare să fie crescută la:

- Pacienții japonezi sau coreeni.

- Pacienții cu un NAL mai mic de 1000 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).

- Pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) biologice.

- Pacienții tratați cu 10 mg de două ori pe zi.

Impactul tofacitinib asupra reactivării hepatitei virale cronice nu este cunoscut. Pacienții cu rezultate pozitive la testele de depistare pentru hepatita B sau C au fost excluși din studiile clinice. Screening-ul pentru hepatita virală trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice, înainte de a începe tratamentul cu tofacitinib.

După punerea pe piață, a fost raportat cel puțin un caz confirmat de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienții cu PR cărora li s-a administrat tofacitinib. LMP poate fi letală și trebuie avută în vedere pentru diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut recent sau cu agravare a simptomelor neurologice.

La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE).

Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a infarctului miocardic la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumat o perioadă îndelungată și la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau cu alți factori de risc cardiovascular, tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1).

Afecțiuni maligne și tulburare limfoproliferativă

Tofacitinib poate să afecteze sistemul imunitar al gazdei, de apărare împotriva neoplaziilor.

Într-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a neoplaziilor, în special a CPNM, a cancerului pulmonar și a limfomului, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1).

CPNM, cancere pulmonare și limfom la pacienții tratați cu tofacitinib, au fost observate și în alte studii clinice și după punerea sa pe piață.

În studiile clinice și după punerea pe piață au fost observate alte afecțiuni maligne la pacienții tratați cu tofacitinib, inclusiv, dar fără a se limita la cancer mamar, melanom, cancer de prostată și cancer pancreatic.

La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții fumători actuali sau foști fumători, care au fumat o perioadă îndelungată și la pacienții cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie, altele decât cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1). Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special a celorcare au un risc crescut pentru cancer de piele (vezi Tabelul 7 de la pct. 4.8).

Se recomandă, de asemenea, precauție la pacienții cu antecedente de boală pulmonară cronică, deoarece ei pot fi mai predispuși la infecții. La pacienții cu PR tratați cu tofacitinib, în studiile clinice și după autorizarea de punere pe piață au fost raportate evenimente de boală interstiţială pulmonară(dintre care unele au fost letale), deși rolul inhibării Janus kinazei (JAK) în aceste evenimente nu este cunoscut. Este cunoscut faptul că pacienții asiatici cu PR au un risc mai crescut pentru boală interstiţială pulmonară și, de aceea, la tratarea acestor pacienți trebuie manifestată precauție.

În studiile clinice au fost raportate evenimente de perforație gastrointestinală, deși rolul inhibării JAK în aceste evenimente nu este cunoscut. Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot avea risc crescut de perforații gastrointestinale (de exemplu, pacienți cu antecedente de diverticulită, pacienți care utilizează concomitent corticosteroizi și/sau medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene). Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați prompt, pentru identificarea precoce a perforației gastrointestinale.

La pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib au fost observate fracturi.

Tofacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru fracturi, precum pacienți vârstnici, pacienți de sex feminin și pacienți care utilizează corticosteroizi, indiferent de indicație și doză.

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență sporită a creșterii enzimelor hepatice la unii pacienți (vezi pct. 4.8 teste ale enzimelor hepatice). Trebuie luate precauții atunci când se are în vedere inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) crescută, în mod special când se inițiază în asociere cu medicamente potențial hepatotoxice, cum este MTX. După inițiere, se recomandă monitorizarea de rutină a testelor hepatice și investigarea promptă a cauzelor oricărei creșteri observate a enzimelor hepatice, pentru a identifica potențialele cauze ale leziunii ficatului indusă de medicament. Dacă se suspectează afectarea hepatică indusă de medicament, administrarea tofacitinib trebuie întreruptă până când acest diagnostic a fost exclus.

În experiența acumulată ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de tofacitinib. Reacțiile alergice au inclus angioedem și urticarie; au existat reacții grave.

În cazul apariției oricărui fel de reacție alergică sau reacție anafilactică gravă, tratamentul cu tofacitinib trebuie oprit imediat.

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a limfocitopeniei comparativ cu placebo. Numărul de limfocite mai mic de 750 celule/mm3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Nu se recomandă inițierea sau continuarea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu un număr de limfocite confirmat mai mic de 750 celule/mm3. Limfocitele trebuie monitorizate la momentul inițial și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificările recomandate pe baza numărului de limfocite, vezi pct. 4.2.

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidență crescută a neutropeniei (mai puțin de 2000 celule/mm3) comparativ cu placebo. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu NAN mai mic de 1000 celule/mm3. NAN trebuie monitorizat la momentul inițial și după 4 până la 8 săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificările recomandate pe baza

NAN, vezi pct. 4.2.

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu scăderi ale valorilor hemoglobinei. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 9 g/dl.

Hemoglobina trebuie monitorizată la momentul inițial și după 4 până la 8 săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificările recomandate pe baza valorilor hemoglobinei, vezi pct. 4.2.

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri ale parametrilor lipidici cum sunt colesterolul total, colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL) și colesterolul de tip lipoproteină cu densitate mare (HDL). Efectele maxime au fost observate în general în interval de 6 săptămâni. Evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată la 8 săptămâni după inițierea tratamentului cu tofacitinib.

Pacienții trebuie tratați în conformitate cu recomandările clinice pentru tratamentul hiperlipidemiei.

Creșterile colesterolului total și LDL colesterol asociate cu tofacitinib pot fi scăzute la concentrațiile anterioare tratamentului prin tratament cu statine.

Hipoglicemia la pacienții tratați pentru diabet zaharat

S-au raportat cazuri de hipoglicemie, ca urmare a inițierii tratamentului cu tofacitinib, la pacienții cărora li s-au administrat medicamente pentru diabet zaharat. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice în eventualitatea în care apare hipoglicemia.

Înainte de inițierea tratamentului cu tofacitinib se recomandă ca toți pacienții să aibă efectuate toate imunizările, în concordanță cu ghidurile curente de imunizare. Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze în același timp cu tofacitinib. Decizia de a utiliza vaccinuri cu virusuri vii înainte de tratamentul cu tofacitinib trebuie să țină seama de imunosupresia preexistentă a unui pacient dat.

Vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster trebuie luată în considerare, în acord cu ghidurile pentru vaccinare. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice. Dacă se administrează vaccin zosterian cu virus viu, el trebuie administrat numai la pacienții cu antecedente cunoscute de varicelă sau acelora care sunt seropozitivi pentru virusul varicelo-zosterian (VZV). Dacă antecedentele de varicelă sunt considerate îndoielnice sau nu pot fi sigure, se recomandă testarea pentru anticorpi împotriva VZV.

Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie să aibă loc cu cel puțin 2 săptămâni, dar preferabil cu 4 săptămâni înainte de inițierea tofacitinib sau conform ghidurilor pentru vaccinare curente referitoare la medicamente imunomodulatoare. Nu există date disponibile despre transmiterea secundară a infecțiilor prin vaccinuri cu virusuri vii la pacienții cărora li se administrează tofacitinib.

Obstrucție gastrointestinală cu o formă farmaceutică cu eliberare prelungită, care nu se deformează

Trebuie utilizate precauții atunci când se administrează tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită,la pacienți cu îngustare gastrointestinală preexistentă severă (patogenă sau iatrogenă). Au existat raportări rare de simptome obstructive la pacienți cu stricturi cunoscute, în asociere cu ingestia de alte medicamente care utilizau o formulă nedeformabilă cu eliberare prelungită.

Tofacitinib comprimate cu eliberare prelungită conține sorbitol. Trebuie avute în vedere efectulcumulativ al administrării concomitente de produse care conțin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză).

Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru administrare orală, poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală, administrate concomitent.

Deoarece tofacitinib este metabolizat de către CYP3A4, este posibilă interacțiunea cu medicamentele care inhibă sau induc CYP3A4. Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau atunci când administrarea concomitentă a unuia sau mai multor medicamente determină atât inhibarea moderată a

CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.2).

Expunerea la tofacitinib este scăzută atunci când este administrat concomitent cu inductori puternici ai

CYP (de exemplu, rifampicină). Este puțin probabil ca inhibitorii CYP2C19 în monoterapie sau glicoproteina-P să modifice semnificativ FC tofacitinib.

Administrarea concomitentă cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4), fluconazol (inhibitor moderat al CYP3A4 și puternic al CYP2C19), tacrolimus (inhibitor ușor al CYP3A4) și ciclosporină (inhibitor moderat al CYP3A4) a crescut ASC a tofacitinib, în timp ce rifampicina (inductor puternic al CYP) a scăzut ASC a tofacitinib. Administrarea concomitentă a tofacitinib cu inductori puternici ai

CYP (de exemplu, rifampicină), poate duce la pierderea răspunsului clinic sau la un răspuns clinic redus (vezi Figura 1). Nu se recomandă administrarea concomitentă a inductorilor puternici de

CYP3A4 cu tofacitinib. Administrarea concomitentă cu ketoconazol și fluconazol a crescut Cmax a tofacitinib, în timp ce tacrolimus, ciclosporina și rifampicina au scăzut Cmax a tofacitinib.

Administrarea concomitentă cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână nu a avut niciun efect asupra FC tofacitinib la pacienții cu PR (vezi Figura 1).

Figura 1. Impactul altor medicamente asupra FC tofacitinib

Medicament administrat FC Rată și IÎ 90% Recomandareconcomitent

Inhibitor de CYP3A

Ketoconazol ASC Reduceți doza de Tofacitiniba

Cmax

Inhibitor de CYP3A și CYP2C19

Fluconazol ASC Reduceți doza de Tofacitiniba

Cmax

Inductor de CYP

Rifampicină ASC Poate scădea eficiența

Cmax

Metotrexat ASC Fără ajustări ale dozei

Cmax

Tacrolimus ASC Utilizarea combinată a Tofacitinib cu

C Tacrolimus trebuie evitatămax

Ciclosporină ASC Utilizarea combinată a Tofacitinib cu

C Ciclosporină trebuie evitatămax0 0,5 ,5 2 2,5

Rata față de referință

Notă: grupul de referință este administrarea tofacitinib în monoterapiea Doza de tofacitinib trebuie redusă la 5 mg (sub formă de comprimat filmat) o dată pe zi, la pacienții cărora li se administrează 11 mg (sub formă de comprimat cu eliberare prelungită) o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a tofacitinib nu a avut efect asupra FC contraceptivelor orale, levonorgestrel și etinilestradiol, la voluntarii sănătoși de sex feminin.

La pacienții cu PR, administrarea concomitentă de tofacitinib cu MTX 15-25 mg o dată pe săptămână a scăzut ASC și Cmax a MTX cu 10% și, respectiv, 13%. Proporția scăderii expunerii la MTX nu justifică modificări ale dozei individualizate de MTX.

Nu există studii adecvate și bine controlate despre utilizarea tofacitinib la femeile gravide. S-a demonstrat că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că afectează nașterea și dezvoltarea peri/postnatală (vezi pct. 5.3).

Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinib în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tofacitinib și timp de cel puțin 4 săptămâni după ultima doză.

Pe baza datelor publicate, tofacitinib se excretă în laptele uman. Efectele tofacitinib asupra sugarului,observate din literatura de specialitate publicată și din datele de după punerea pe piață, nu sunt cunoscute și suntlimitate la un număr mic de cazuri, fără reacții adverse cu asociere cauzală. Riscul la copilul alăptat nu poate fi exclus. Ca o măsură de precauție, utilizarea tofacitinib în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu au fost efectuate studii formale privind efectul potențial asupra fertilității umane. Tofacitinib afectează fertilitatea feminină, dar nu afectează fertilitatea masculină la șobolani (vezi pct. 5.3).

Tofacitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost infecțiile grave (vezi pct. 4.4). În grupul total de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, cele mai frecvente infecții grave raportate la tofacitinib au fost pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), infecții ale tractului urinar (0,4%), celulită (0,4%), diverticulită (0,3%) și apendicită (0,2%). Dintre infecțiile oportuniste, la tofacitinib au fost raportate TBC și alte infecții micobacteriene, cryptococcus, histoplasmoză, candidoză esofagiană, herpes zoster multidermatomal, infecție cu citomegalovirus, infecții cu virus

BK și listerioză. Unii pacienți au prezentat mai curând o boală diseminată decât boală localizată. De asemenea, pot să apară alte infecții grave, care nu au fost raportate în studiile clinice (de exemplu, coccidiomicoză).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul primelor 3 luni în studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX au fost cefalee (3,9%), infecții ale tractului respirator superior (3,8%), infecție virală a căilor respiratorii superioare (3,3%), diaree (2,9%), greață (2,7%) și hipertensiune arterială (2,2 %).

Proporția pacienților care au întrerupt permanent tratamentul din cauza reacțiilor adverse în timpul primelor 3 luni ale studiilor dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX a fost de 3,8% pentru pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib. Cele mai frecvente infecții care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului în timpul primelor 3 luni, în studiile clinice controlate au fost herpes zoster (0,19 %) și pneumonie (0,15 %).

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu APs activă tratați cu tofacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib.

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu SA activă tratați cu tofacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu PR tratați cu tofacitinib.

Reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai jos sunt din studiile clinice efectuate la pacienți cu PR,

APs, SA și CU și sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (CASO) și categoriile de frecvență definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 7: Reacții adverse

Clasificarea Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvenţă pe aparate, ≥ 1/100 și < 1/10 frecvente ≥ 1/10000 și < 1/10000 necunoscută sisteme și ≥ 1/1000 și < 1/1000 (care nu poate organe < 1/100 fi estimată din dateledisponibile)

Infecții și Pneumonie Tuberculoză Sepsis Tuberculoză a infestări Gripă Diverticulită Urosepsis sistemului

Herpes zoster Pielonefrită TBC diseminată nervos central

Infecție a Celulită Bacteriemie Meningită tractului urinar Herpes simplex Pneumonie cu criptococică

Sinuzită Gastroenterită Pneumocystis Fasceită

Bronșită virală jirovecii necrozantă

Nazofaringită Infecție virală Pneumonie Encefalită

Faringită pneumococică Bacteriemie

Pneumonie stafilococicăbacteriană Infecție cu

Infecție cu complexul citomegalovirus Mycobacteriu

Artrită m aviumbacteriană Infecție micobacteriană atipică

Tumori Cancer pulmonar Limfombenigne, Cancere de piele maligne și non-melanomnespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări Limfopenie Leucopeniehematologice Anemie Neutropenieși limfatice

Clasificarea Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvenţă pe aparate, ≥ 1/100 și < 1/10 frecvente ≥ 1/10000 și < 1/10000 necunoscută sisteme și ≥ 1/1000 și < 1/1000 (care nu poate organe < 1/100 fi estimată din dateledisponibile)

Tulburări ale Hipersensibsistemului ilitate*imunitar Angioedem*

Urticarie*

Tulburări Dislipidemiemetabolice și Hiperlipidemiede nutriție Deshidratare

Tulburări Insomniepsihice

Tulburări ale Cefalee Paresteziesistemului nervos

Tulburări Infarct miocardiccardiace

Tulburări Hipertensiune Tromboembolisvasculare arterială m venos**

Tulburări Tuse Dispneerespiratorii, Congestie a toracice și sinusurilormediastinale

Tulburări Durere gastrointestin abdominalăale Vărsături

Gastrită

Dispepsie

Tulburări Steatoză hepatică Modificări ale hepatobiliare Enzime hepatice testelor funcției crescute hepatice

Transaminaze crescute

Gama-glutamiltransferază crescută

Afecțiuni Erupție cutanată Eritemcutanate și ale tranzitorie Pruritțesutului Acneesubcutanat

Tulburări Artralgie Tumefacție Durere musculo- articulară musculo-scheletice și Tendinită scheleticăale țesutului conjunctiv

Tulburări Edem periferic Febrăgenerale și la Fatigabilitatenivelul locului de administrare

Clasificarea Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvenţă pe aparate, ≥ 1/100 și < 1/10 frecvente ≥ 1/10000 și < 1/10000 necunoscută sisteme și ≥ 1/1000 și < 1/1000 (care nu poate organe < 1/100 fi estimată din dateledisponibile)

Investigații Creatin Creatinină diagnostice fosfokinaza sangvină sangvină crescutăcrescută Colesterol sangvin crescut

Creștere a lipoproteinei cu densitate scăzută

Greutate corporală crescută

Leziuni, Entorsă intoxicații și ligamentarăcomplicații Întindere legate de muscularăprocedurile utilizate

* Date raportate spontan

**Tromboembolismul venos include EP, TVP și tromboză venoasă retiniană

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular (CV) suplimentar, TEV a fost observat cu o incidență crescută și dependent de doză, la pacienții tratați cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF (vezi pct. 5.1). Majoritatea acestor evenimente au fost grave și unele au dus la deces.

Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru EP pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, și inhibitori de TNF au fost de 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) și, respectiv, 0,06(0,01-0,17) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru EP a fost de 2,93 (0,79-10,83) și 8,26 (2,49, 27,43) pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).

Dintre pacienții tratați cu tofacitinib care au fost diagnosticați cu EP, majoritatea (97%) au avut factori de risc pentru TEV.

Nu au existat evenimente TEV, în studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, controlate,randomizate, în care au fost incluși 420 de pacienți (233 pacient-ani perioadă de observație) care au primit tratament cu tofacitinib timp de până la 48 săptămâni.

În studiile clinice controlate de fază 3, ratele de infecție la 0-3 luni în grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi (în total 616 pacienți) și 10 mg de două ori pe zi (în total 642 pacienți) administrat în monoterapie, au fost de 16,2% (100 pacienți) și, respectiv, 17,9% (115 pacienți), comparativ cu 18,9% (23 pacienți) în grupul placebo (în total 122 de pacienți). În studiile clinice controlate de fază 3 cu DMARD ca terapie de fond, ratele de infecție la 0-3 luni în grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (în total 973 pacienți) și 10 mg de două ori pe zi (în total 969 pacienți) plus DMARD, au fost de 21,3% (207 pacienți) și, respectiv, 21,8% (211 pacienți), comparativ cu 18,4% (103 pacienți) în grupul placebo plus DMARD (în total 559 pacienți).

Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecții ale tractului respirator superior și nazofaringită (3,7% și, respectiv, 3,2%).

Rata totală de incidență a infecțiilor asociate tratamentului cu tofacitinib, în populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung (în total 4867 pacienți), a fost de 46,1 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (43,8 și 47,2 pacienți cu evenimente pentru 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi). Pentru pacienții (în total 1750) cu tratament administrat în monoterapie, ratele au fost de 48,9 și 41,9 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții (în total 3117) cu DMARD ca terapie de fond, ratele au fost de 41,0 și 50,3 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață,pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste,și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere dependentă de doză a infecțiilor grave la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4).

Ratele de incidență (IÎ 95%) privind infecțiile grave în cazul administrării de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), și respectiv 2,44 (2,02, 2,92) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru infecțiile grave a fost de 1,17 (0,92, 1,50) în cazul administrării de tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și de 1,48 (1,17, 1,87) în cazul administrării de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi.

În studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, în timpul perioadei controlate cu placebo de până la 16 săptămâni, frecvența infecțiilor în grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi (185 de pacienți) a fost de 27,6% iar frecvența în grupul placebo (187 pacienți) a fost de 23,0%. În studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, în rândul celor 316 pacienți tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi pe o perioadă de până la 48 săptămâni, frecvența infecțiilor a fost de 35,1%.

În studiile clinice controlate la 6 luni și 24 de luni, rata infecțiilor grave în grupul cu tofacitinb 5 mg de două ori pe zi administrat în monoterapie, a fost de 1,7 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. În grupul cu tofacitinb 10 mg de două ori pe zi administrat în monoterapie, rata a fost de 1,6 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, pentru grupul placebo rata a fost de 0 evenimente la 100 pacient-ani, iar pentru grupul MTX rata a fost de 1,9 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani.

În studiile cu durata de 6, 12 sau 24 de luni, ratele infecțiilor grave în grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 10 mg de două ori pe zi plus DMARD, au fost de 3,6 și, respectiv, 3,4 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani, comparativ cu 1,7 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani în grupul placebo plus DMARD.

În populaţia totală de pacienți expuşi pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, ratele totale ale infecțiilor grave au fost de 2,4 și 3,0 pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru grupurile tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. Cele mai frecvente infecții grave au inclus pneumonie, herpes zoster, infecție a tractului urinar, celulită, gastroenterită și diverticulită. Au fost raportate cazuri de infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice combinate de fază 2 și fază 3, în rândul celor 316 pacienți tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost raportată o singură infecție gravă(meningită aseptică), rezultând o rată de 0,43 de pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani.

Infecții grave la vârstnici

Din cei 4271 pacienți cu PR care s-au înrolat în studiile I-VI (vezi pct. 5.1), în total 608 pacienți cu PR au avut vârsta de 65 de ani și peste, inclusiv 85 pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste. Frecvența infecțiilor grave în rândul pacienților tratați cu tofacitinib, cu vârsta de 65 de ani și peste a fost mai mare decât cea a pacienților cu vârsta sub 65 de ani (4,8 la 100 pacient-ani, respectiv 2,4 la 100 pacient-ani).

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste, și care au avut cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a infecțiilor grave la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la tofacitinib 10 mg de două ori pe zicomparativ cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru infecțiile grave la pacienții ≥65 ani au fost de 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) și 3,73 (2,81, 4,85) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, și, respectiv, pentru inhibitori de TNF.

Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru infecțiile grave la pacienții ≥65 ani a fost de 1,08 (0,74, 1,58) și 1,55 (1,10, 2,19) pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și, respectiv, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi.

Infecții grave dintr-un studiu non-intervențional postautorizare privind profilul de siguranță

Datele provenite dintr-un studiu non-intervențional postautorizare, care a evaluat profilul de siguranța al tofacitinib la pacienții cu PR dintr-un registru (US Corrona) au arătat o rată de incidență a infecțiilor grave, numeric mai mare pentru comprimatul cu eliberare prelungită de 11 mg administrat o dată pe zi,decât pentru comprimatul filmat de 5 mg administrat de două ori pe zi. Ratele brute de incidență (IÎ 95%) (adică neajustate pentru vârstă sau sex) provenite din datele disponibile pentru fiecare formă farmaceutică la 12 luni de la inițierea tratamentului au fost 3,45 (1,93, 5,69) și 2,78 (1,74, 4,21), iar la 36 de luni au fost 4,71 (3,08, 6,91) și 2,79 (2,01, 3,77) pacienți cu evenimente per 100 pacient-ani, în grupurile de tratament cu 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi și respectiv cu 5 mg comprimat filmat, de două ori pe zi. Rata hazardului neajustată a fost de 1,30 (IÎ 95%: 0,67, 2,50) la 12 luni și 1,93 (IÎ 95%: 1,15, 3,24) la 36 de luni pentru doza de 11 mg cu eliberare prelungită, o dată pe zi, comparativ cu doza de 5 mg comprimat filmat, de două ori pe zi. Datele se bazează pe un număr mic de pacienți cu evenimente observați, cu intervale de încredere relativ ample și o perioadă de urmărire limitată.

Reactivarea virală

Pacienții tratați cu tofacitinib care sunt japonezi sau coreeni, sau pacienții cu PR cu evoluţie îndelungată, cărora li s-au administrat anterior două sau mai multe DMARD biologice, sau pacienții cu un NAL mai mic de 1000 celule/mm3, sau pacienți tratați cu 10 mg de două ori pe zi pot avea un risc crescut de herpes zoster (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o creștere a evenimentelor de tip herpes zoster, la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu pacienții tratați cuinhibitori de TNF. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru herpes zoster pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) și respectiv 1,18 (0,90, 1,52) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani.

În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAL sub 500 celule/mm3 au avut loc la 0,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm3 la 1,9% dintre pacienți, pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10 mg de două ori pe zi.

În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, scăderile confirmate ale NAL sub 500 celule/mm3 au avut loc la 1,3% dintre pacienți și pentru NAL între 500 și 750 celule/mm3 la 8,4% dintre pacienți, pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10 mg de două ori pe zi.

NAL confirmat mai mic de 750 celule/mm3 a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scăderile confirmate ale NAN sub 1000 celule/mm3au avut loc la 0,08% dintre pacienți pentru dozele combinate de 5 mg de două ori pe zi și 10 mg de două ori pe zi. Nu au existat scăderi confirmate ale NAN sub 500 celule/mm3 observate în orice grup de tratament. Nu a existat o relație clară între neutropenie și apariția infecțiilor grave.

În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, modelul și incidența scăderilor confirmate ale NAN au rămas concordante cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate (vezi pct. 4.4).

Pacienții incluși în studiile clinice controlate de fază 3 (PR, APs, SA) trebuiau să aibă un număr de trombocite ≥ 100000 celule/mm3 pentru a fi eligibili pentru înrolare, prin urmare, nu există informațiidisponibile pentru pacienții cu un număr de trombocite < 100000 celule/mm3 înainte de începerea tratamentului cu tofacitinib.

Teste ale enzimelor hepatice

La pacienții cu PR au fost observate mai puțin frecvent creșteri confirmate ale enzimelor hepatice mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului (3x LSN). La acei pacienți, care prezentau o creștere a enzimelor hepatice, modificarea regimului de tratament, cum sunt reducerea dozei de DMARD concomitent, întreruperea tofacitinib sau reducerea dozei de tofacitinib, a determinat scăderea sau normalizarea enzimelor hepatice.

În etapa controlată a studiului pentru PR de fază 3, cu administrarea tratamentului în monoterapie (0-3 luni) (studiul I, vezi pct. 5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3x LSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În acest studiu au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 1,65%, 0,41% și 0% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi.

În studiul pentru PR de fază 3, cu administrarea tratamentului în monoterapie (0-24 luni) (studiul VI, vezi pct. 5.1) au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3x LSN la 7,1%, 3,0% și 3,0% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În acest studiu, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 3,3%, 1,6% și 1,5% dintre pacienții care primeau MTX, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi.

În etapa controlată a studiilor pentru PR de fază 3 cu DMARD ca terapie de fond (0-3 luni) (studiile II-

V, vezi pct. 5.1), au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3x LSN la 0,9%, 1,24% și 1,14% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi. În aceste studii, au fost observate creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN la 0,72%, 0,5% și 0,31% dintre pacienții care primeau placebo, tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi.

În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu tofacitinib în monoterapie au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3x LSN la 1,1% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la < 1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg și 10 mg, de două ori pe zi.

În studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacienții tratați cu DMARD ca terapie de fond au fost observate creșteri ale ALT mai mari decât 3x LSN la 1,8% și, respectiv, 1,6% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg, de două ori pe zi. Creșteri ale AST mai mari decât 3x LSN au fost observate la <1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg și 10 mg, de două ori pe zi.

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, au fost observate creșteri ale ALT mai mari sau egale cu 3x LSN la 6,01%, 6,54% și 3,77% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori de TNF. Au fost observate creșteri ale AST mai mari sau egale cu 3x LSN la 3,21%, 4,57% și 2,38% dintre pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori de TNF.

Creșterile parametrilor lipidici (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride) au fost evaluate prima dată la 1 lună după inițierea tofacitinib, în studiile clinice dublu-orb controlate, care au inclus pacienţi cu PR. Creșterile au fost observate în acest moment al studiului și au rămas stabile ulterior.

Modificările parametrilor lipidici față de momentul inițial până la sfârșitul studiului (6-24 de luni) în studiile clinice controlate, care au inclus pacienţi cu PR, sunt rezumate mai jos:

* LDL colesterol mediu a crescut cu 15% în grupul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 20% în grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în luna 12 și a crescut cu 16% în grupul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 19% în grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în luna 24.

* HDL colesterol mediu a crescut cu 17% în grupul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 18% în grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în luna 12 și a crescut cu 19% în grupul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și 20% în grupul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi în luna 24.

După întreruperea tratamentului cu tofacitinib, valorile lipidelor au revenit la cele de la momentul inițial.

Ratele medii LDL colesterol/HDL colesterol și apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 au fost în esență neschimbate la pacienții tratați cu tofacitinib.

Într-un studiu clinic controlat, pentru PR, creșterile LDL colesterolului și ApoB au scăzut până la valorile dinaintea tratamentului, ca răspuns la tratamentul cu statine.

În grupul de pacienți cu PR pentru evaluarea profilului de siguranță pe termen lung, creșterea parametrilor lipidici a rămas concordantă cu ceea ce s-a observat în studiile clinice controlate.

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, modificările parametrilor lipidici din momentul inițial până la 24 de luni sunt rezumate mai jos:

- Valorile medii ale LDL colesterol au crescut cu 13,80%, 17,04% și 5,50% la pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori de TNF, în luna 12. În luna 24, creșterea a fost de 12,71%, 18,14% și respectiv 3,64%,

- Valorile medii ale HDL colesterol au crescut cu 11,71%, 13,63% și 2,82% la pacienții care primeau tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și respectiv inhibitori de TNF, în luna 12. În luna 24, creșterea a fost de 11,58%, 13,54% și respectiv 1,42%.

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru infarctul miocardic non-fatal pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) și, respectiv, 0,16 (0,07, 0,31) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani. Au fost raportate puține cazuri de infarct miocardic fatal, cu rate similare la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani.

Într-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranţă, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru cancerul pulmonar pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) și, respectiv, 0,13 (0,05, 0,26) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1). Studiul a necesitat urmărirea a cel puțin 1.500 de pacienți timp de 3 ani.

Ratele de incidență (IÎ 95 %) pentru limfom pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) și, respectiv, 0,02 (0,00, 0,10) pacienți cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome ale reacțiilor adverse. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.

Datele farmacocinetice incluzând o doză unică, mai mică sau egală cu 100 mg, administrată la voluntari sănătoși au arătat că este de așteptat ca mai mult de 95% din doza administrată să fie eliminată în interval de 24 de ore.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de Janus kinază (JAK), codul ATC: L04AF01

Tofacitinib este un inhibitor puternic și selectiv al familiei JAK. În teste enzimatice, tofacitinib inhibă

JAK1, JAK2, JAK3 și într-o măsură mai mică TyK2. Pe de altă parte, tofacitinib are un grad mare de selectivitate împotriva altor kinaze ale genomului uman. În celulele umane, tofacitinib inhibă preferențial semnalizarea prin receptorii heterodimerici ai citokinelor care asociază cu JAK3 și/sau

JAK1, cu selectivitate funcțională față de receptorii citokinelor care semnalizează prin intermediul perechilor de JAK2. Inhibarea JAK1 și JAK3 de către tofacitinib atenuează semnalizarea interleukinelor (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) și interferonilor tip I și tip II, ceea ce duce la modularea răspunsului imun și inflamator.

La pacienții cu PR, tratamentul de până la 6 luni cu tofacitinib a fost asociat cu reduceri dependente de doză ale celulelor circulante natural killer (NK) CD16/56+, reducerile maxime fiind estimate ca având loc la aproximativ 8-10 săptămâni după inițierea tratamentului. Aceste modificări s-au soluționat în general în interval de 2-6 săptămâni după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale numărului de celule B. Modificările numărului de limfocite-

T circulante și ale subgrupurilor de limfocite-T (CD3+, CD4+ și CD8+) au fost mici și inconsecvente.

În urma tratamentului pe termen lung (durata mediană a tratamentului cu tofacitinib de aproximativ 5 ani), numărul de CD4+ și CD8+ a arătat reduceri mediane de 28% și respectiv 27% față de momentul inițial. În contrast cu scăderea observată după dozajul pe termen scurt, numărul de celule natural killer CD16/56+ a arătat o creștere mediană de 73% față de momentul inițial. Numărul de celule B CD19+ nu a prezentat creșteri suplimentare după tratamentul pe termen lung cu tofacitinib.

Toate aceste modificări ale subgrupurilor de limfocite au revenit spre valoarea inițială după întreruperea temporară a tratamentului. Nu a existat nicio dovadă a unei legături între infecțiile grave sau oportuniste sau herpes zoster și numărul de limfocite din subgrupuri (vezi pct. 4.2 pentrumonitorizarea numărului absolut de limfocite).

Modificările concentrațiilor serice totale ale IgG, IgM și IgA în decursul a 6 luni cu doze de tofacitinib la pacienți cu PR au fost mici, nedependente de doză și similare cu cele prezente la placebo, indicând o lipsă a supresiei umorale sistemice.

După iniţierea tratamentului cu tofacitinib la pacienții cu PR, au fost observate scăderi rapide ale proteinei C-reactive (CRP), care s-au menţinut pe durata dozajului. Modificările CRP observate în timpul tratamentului cu tofacitinib nu sunt complet reversibile în interval de 2 săptămâni după întrerupere, indicând o durată mai mare a activității farmacodinamice comparativ cu timpul de înjumătățire plasmatică.

Într-un studiu clinic controlat care a inclus pacienți cu PR, care au început tratamentul cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi sau placebo, numărul de pacienți care au răspuns la vaccinul gripal a fost similar în ambele grupuri: tofacitinib (57%) și placebo (62%). Pentru vaccinul pneumococic polizaharidic, numărul de pacienți care au răspuns a fost după cum urmează: 32% la pacienții care primeau atât tofacitinib, cât și MTX; 62% pentru tofacitinib în monoterapie; 62% pentru MTX în monoterapie și 77% pentru placebo. Semnificația clinică a acestui fapt este necunoscută; totuși, rezultate similare au fost obținute într-un studiu separat cu vaccinuri, cu vaccinurile gripal și pneumococic polizaharidic, la pacienți care primeau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, pe termen lung.

A fost efectuat un studiu controlat care a inclus pacienți cu PR și MTX ca terapie de fond, imunizați cu un vaccin herpetic cu virus viu atenuat, cu 2 până la 3 săptămâni înainte de inițierea unui tratament de 12 săptămâni cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau placebo. La 6 săptămâni au fost observate dovezi de răspunsuri umorale și mediate celular la VZV, atât la pacienții tratați cu tofacitinib, cât și la cei tratați cu placebo. Aceste răspunsuri au fost similare cu cele observate la voluntarii sănătoși cu vârsta de 50 de ani și peste. Un pacient fără antecedente anterioare de infecție de tip varicelă și fără anticorpi anti-varicelă la momentul inițial, a prezentat diseminarea tulpinii de varicelă din vaccin la 16 zile după vaccinare. Tofacitinib a fost întrerupt și pacientul s-a recuperat după tratament cu dozele standard de medicament antiviral. Acest pacient a dezvoltat ulterior un răspuns umoral și celular intens, deși întârziat, la vaccin (vezi pct. 4.4).

Eficiență și siguranță clinică

Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinib comprimate filmate au fost evaluate în 6 studii multicentrice, randomizate, controlate dublu-orb, care au inclus pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani, cu PR activă diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR).

Tabelul 8 oferă informații referitoare la concepția relevantă a studiului și la caracteristicile populației.

Tabelul 8: Studiile clinice de fază 3 cu doze de tofacitinib de 5 mg și 10 mg, de două ori pe zi, la pacienți cu PR

Studii Studiul I Studiul II Studiul III Studiul IV Studiul V Studiul VI Studiul VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL

Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Strategy)

Populații DMARD-RI DMARD-RI MTX-RI MTX-RI TNFi-RI MTX- MTX-RInetratați anteriora

Control Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX,

ADA

Tratament de Niciunulb DMARDcs MTX MTX MTX Niciunulb 3 grupuri de studiu fond paralele:

- Tofacitinib în monoterapie

- Tofacitinib+MT

X

- ADA+MTX

Caracteristici Monoterapie Diferite Control activ Evaluare TNFi-RI Monoterapie, Tofacitinib cu și fără cheie DMARDcs (ADA) radiologică comparator MTX în comparație activ (MTX), cu ADA + MTXevaluare radiologică

Număr de 610 792 717 797 399 956 1146pacienți tratați

Durata totală 6 luni 1 an 1 an 2 ani 6 luni 2 ani 1 ana studiului

Criterii finale Luna 3: Luna 6: Luna 6: Luna 6: Luna 3: Luna 6: Luna 6:principale ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50asociate de HAQ-DI DAS28- DAS28- mTSS HAQ-DI ACR70evaluare a DAS28- 4(VSH) < 2,6 4(VSH) < 2,6 DAS28- DAS28-eficiențeic 4(VSH) < 2, Luna 3: Luna 3: 4(VSH) < 2,6 4(VSH) < 2,6 HAQ-DI HAQ-DI Luna 3: 6

HAQ-DI

Timp de Luna 3 Luna 6 (pacienții din grupul placebo cu Luna 3 NC NCsalvare < 20% îmbunătățire pentru articulațiile obligatorie de tumefiate și dureroase au fost trecuţi pe la placebo la tratament cu tofacitinib în luna 3)tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi

Studii Studiul I Studiul II Studiul III Studiul IV Studiul V Studiul VI Studiul VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL

Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Strategy)

a. ≤3 doze săptămânale (MTX-netratați anterior).b.Antimalaricele au fost permise.c.Criterii finale principale asociate de evaluare: modificarea medie față de momentul inițial a mTSS; procent de subiecți care ating răspunsurile ACR20 sau ACR70; modificarea medie față de momentul inițial a HAQ-DI; procent de subiecți care ating un DAS28-4(VSH) < 2,6 (remisie).

mTSS=Scorul Sharp Total modificat, ACR20(70)=îmbunătățire ≥ 20% (≥ 70%) conform Colegiului American de Reumatologie, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=Viteza de sedimentare a hematiilor, HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate,

DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii, RI=pacient cu răspuns inadecvat,

DMARDcs=DMARD convențional sintetic, TNFi=inhibitor al factorului de necroză tumorală, NC=Nu este cazul , ADA=adalimumab, MTX=metotrexat.

Procentajele de pacienți tratați cu tofacitinib care au atins răspunsuri ACR20, ACR50 și ACR70 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start și ORAL

Strategy sunt prezentate în Tabelul 9. În toate studiile, pacienții tratați fie cu 5 mg sau 10 mg tofacitinib de două ori pe zi au avut rate de răspuns ACR20, ACR50 și ACR70 semnificative statistic în luna 3 și luna 6, față de pacienții tratați cu placebo (sau față de cei tratați cu MTX în ORAL Start).

Pe durata studiului ORAL Strategy, răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi +

MTX a fost numeric similar comparativ cu cel la tratamentul cu adalimumab 40 mg + MTX și amândouă au fost numeric mai mari decât răspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi.

Efectul tratamentului a fost similar la pacienți, independent de statusul factorului reumatoid, vârstă, sex, rasă sau starea bolii. Timpul până la debutul răspunsului a fost rapid (încă din săptămâna 2 în studiile ORAL Solo, ORAL Sync și ORAL Step), iar dimensiunea răspunsului a continuat să se îmbunătățească cu durata tratamentului. La fel ca în cazul răspunsului ACR total la pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, fiecare dintre componentele răspunsului ACR a fost îmbunătățită în mod constant față de momentul inițial, incluzând: numărul articulațiilor dureroase și tumefiate, evaluarea globală efectuată de către pacient și medic, scorurile indicelui de dizabilitate, evaluarea durerii și a CRP comparativ cu pacienții care au primit placebo plus MTX sau alte DMARD în toate studiile.

Tabelul 9: Proporție (%) de pacienți cu un răspuns ACR

ORAL Solo: pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD

Tofacitinib 5 mg de Tofacitinib 10 mg de

Criteriul

Placebo două ori pe zi, în două ori pe zi, în final de Timp

N=122 monoterapie monoterapieevaluare

N=241 N=243

Luna 3 26 60*** 65***

ACR20

Luna 6 NC 69 71

Luna 3 12 31*** 37***

ACR50

Luna 6 NC 42 47

Luna 3 6 15* 20***

ACR70

Luna 6 NC 22 29

ORAL Sync: pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD

Tofacitinib 5 mg de Tofacitinib 10 mg de

Criteriul Placebo + DMARDdouă ori pe zi + două ori pe zi + final de Timp

DMARD DMARDevaluare N=158

N=312 N=315

Luna 3 27 56*** 63***

ACR20

Luna 6 31 53*** 57***

Luna 12 NC 51 56

Luna 3 9 27*** 33***

ACR50 Luna 6 13 34*** 36***

Luna 12 NC 33 42

Luna 3 2 8** 14***

ACR70 Luna 6 3 13*** 16***

Luna 12 NC 19 25

ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

Criteriul Tofacitinib Adalimumab 40 mg final de Timp Placebo de două ori pe zi + QOWevaluare MTX + MTX5 mg 10 mg

N=105 N=198 N=197 N=199

ACR20 Luna 3 26 59*** 57*** 56***

Luna 6 28 51*** 51*** 46**

Luna 12 NC 48 49 48

Luna 3 7 33*** 27*** 24***

ACR50 Luna 6 12 36*** 34*** 27**

Luna 12 NC 36 36 33

Luna 3 2 12** 15*** 9*

ACR70 Luna 6 2 19*** 21*** 9*

Luna 12 NC 22 23 17

ORAL Scan: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg de

Criteriul 5 mg de două ori pe

Placebo + MTX două ori pe zifinal de Timp zi

N=156 + MTXevaluare + MTX

N=309

N=316

Luna 3 27 55*** 66***

Luna 6 25 50*** 62***

ACR20

Luna 12 NC 47 55

Luna 24 NC 40 50

Luna 3 8 28*** 36***

Luna 6 8 32*** 44***

ACR50

Luna 12 NC 32 39

Luna 24 NC 28 40

Luna 3 3 10** 17***

Luna 6 4*** 22***

ACR70

Luna 12 NC 18 27

Luna 24 NC 17 26

ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitor de TNF

Tofacitinib 5 mg de Tofacitinib 10 mg de

Criteriul

Placebo + MTX două ori pe zi două ori pe zifinal de Timp

N=132 + MTX + MTXevaluare

N=133 N=134

Luna 3 24 41* 48***

ACR20

Luna 6 NC 51 54

Luna 3 8 26*** 28***

ACR50

Luna 6 NC 37 30

Luna 3 2 14*** 10*

ACR70

Luna 6 NC 16 16

ORAL Start: netratați anterior cu MTX

Tofacitinib 5 mg de Tofacitinib 10 mg de

Criteriul

MTX două ori pe zi în două ori pe zi înfinal de Timp

N=184 monoterapie monoterapieevaluare

N=370 N=394

Luna 3 52 69*** 77***

Luna 6 51 71*** 75***

ACR20

Luna 12 51 67** 71***

Luna 24 42 63*** 64***

Luna 3 20 40*** 49***

Luna 6 27 46*** 56***

ACR50

Luna 12 33 49** 55***

Luna 24 28 48*** 49***

Luna 3 5 20*** 26***

Luna 6 12 25*** 37***

ACR70

Luna 12 15 28** 38***

Luna 24 15 34*** 37***

ORAL Strategy: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

Tofacitinib 5 mg de

Criteriul Tofacitinib 5 mg de Adalimumabdouă ori pe zifinal de Timp două ori pe zi + MTX+ MTXevaluare N=384 N=386

N=376

Luna 3 62,50 70,48ǂ 69,17

ACR20 Luna 6 62,84 73,14ǂ 70,98

Luna 12 61,72 70,21ǂ 67,62

Luna 3 31,51 40,96ǂ 37,31

ACR50 Luna 6 38,28 46,01ǂ 43,78

Luna 12 39,31 47,61ǂ 45,85

Luna 3 13,54 19,41ǂ 14,51

ACR70 Luna 6 18,23 25,00ǂ 20,73

Luna 12 21,09 28,99ǂ 25,91

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 faţă de placebo (faţă de MTX pentru ORAL Start)ǂp<0,05 - tofacitinib 5 mg + MTX față de tofacitinib 5 mg pentru ORAL Strategy (valorile p normale fără ajustări pentru comparații multiple)

QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, ACR20/50/70=îmbunătățire ≥ 20, 50, 70% a scorului Colegiului American de Reumatologie, NC=nu este cazul ; MTX=metotrexat.

Răspunsul DAS28-4(VSH)

Pacienții din studiile de fază 3 au avut un scor mediu de activitate a bolii (DAS28-4[VSH]) de 6,1-6,7 la momentul inițial. Au fost observate reduceri semnificative ale DAS28-4(VSH) față de momentul inițial (îmbunătățire medie), de 1,8-2,0 și 1,9-2,2 la pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg și, respectiv, 10 mg de două ori pe zi, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (0,7-1,1) în luna 3. Proporția de pacienți care au atins o remisie clinică DAS28 (DAS28-4(VSH) < 2,6) în ORAL Step, ORAL Sync şi

ORAL Standard este prezentată în Tabelul 10.

Tabelul 10: Număr (%) de subiecți care ating remisia DAS28-4(VSH) < 2,6 în lunile 3 și 6

Timp N %

ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF

Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX Luna 3 133 6

Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi + MTX Luna 3 134 8*

Placebo + MTX Luna 3 132 2

ORAL Sync : pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD

Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi Luna 6 312 8*

Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi Luna 6 315 11***

Placebo Luna 6 158 3

ORAL Standard : pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

Tofacitinib 5 mg de două ori pe zi + MTX Luna 6 198 6*

Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi + MTX Luna 6 197 11***

Adalimumab 40 mg s.c. QOW + MTX Luna 6 199 6*

Placebo + MTX Luna 6 105 1

*p <0,05,***p<0,0001 faţă de placebo, s.c.=subcutanat, QOW=la fiecare două săptămâni, N=număr de subiecți analizați, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulații, VSH=viteza de sedimentare a hematiilor.

În ORAL Scan și ORAL Start, inhibarea progresiei deteriorării structurale a articulației a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare medie față de momentul inițial în mTSS și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului articular (JSN), în lunile 6 și 12.

În ORAL Scan, tofacitinib 10 mg de două ori pe zi plus MTX ca terapie de fond a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale comparativ cu placebo plus MTX în lunile 6 și 12. Atunci când a fost administrat în doză de 5 mg de două ori pe zi, tofacitinib plus

MTX a prezentat efecte similare asupra progresiei medii a deteriorării structurale (nesemnificativă statistic). Analiza scorurilor de eroziune și JSN a fost concordantă cu rezultatele totale.

În grupul placebo plus MTX, 78% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică (modificare mTSS mai mică sau egală cu 0,5) în luna 6 comparativ cu 89% și 87% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg sau, respectiv, 10 mg (plus MTX) de două ori pe zi (ambele semnificative statistic față de placebo plus MTX).

În ORAL Start, tofacitinib în monoterapie a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorării structurale, comparativ cu MTX în lunile 6 și 12, așa cum se prezintă în Tabelul 11, ceea ce a fost de asemenea menținut și în luna 24. Analizele scorurilor de eroziune și JSN au fost concordante cu rezultatele generale.

În grupul MTX, 70% dintre pacienți nu au avut nicio progresie radiografică în luna 6 comparativ cu 83% și 90% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg sau, respectiv, 10 mg de două ori pe zi, ambele semnificative față de MTX.

Tabelul 11: Modificări radiografice în lunile 6 și 12

ORAL Scan: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

Placebo + Tofacitinib Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib

MTX 5 mg de două ori pe zi 10 mg 10 mgde două ori pe + MTX de două ori de două ori pe zi

N=139 zi + MTX Diferența medie pe zi + MTX + MTX

Media N=277 față de placebob N=290 Diferența medie (DS)a Media (DS)a (IÎ) Media (DS)a față de placebob(IÎ)mTSSc

Momentul 33 (42) 31 (48) - 37 (54) -inițial 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)

Luna 6 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)

Luna 12

ORAL Start: netratați anterior cu MTX

MTX Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib

N=168 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg

Media de două ori pe de două ori pe zi de două ori de două ori pe zi (DS)a zi Diferența medie pe zi N=368 Diferența medie

N=344 față de MTXd Media (DS)a față de MTXd (IÎ)

Media (DS)a (IÎ)mTSSc

Momentul 16 (29) 20 (41) - 19 (39) -inițial 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)

Luna 6 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)

Luna 12a DS = Deviație standardb Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate: tofacitinib minus placebo (IÎ 95% = 95% interval de încredere)c Datele din luna 6 și luna 12 sunt modificări medii față de momentul inițiald Diferenţa dintre media celor mai mici pătrate: tofacitinib minus MTX (IÎ 95% = 95% interval de încredere)

Răspunsul funcției fizice și rezultate legate de starea de sănătate

Tofacitinib, în monoterapie sau în combinație cu MTX, a evidențiat îmbunătățiri ale funcției fizice, așa cum a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare față de momentul inițial,comparativ cu placebo în luna 3 (studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Step) și în luna 6 (studiile ORAL Sync și ORAL Standard). Pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire a funcției fizice semnificativ mai mare comparativ cu placebo, încă din săptămâna 2 în ORAL Solo și ORAL Sync. Modificările HAQ-DI faţă de momentul iniţial în studiile ORAL Standard, ORAL Step şi ORAL Sync sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Modificarea mediei LS față de momentul inițial în HAQ-DI în luna 3

Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib Adalimumab5 mg de două ori pe zi 10 mg de două ori pe 40 mg QOW+ MTX zi + MTX+ MTX

ORAL Standard: pacienți cu răspuns inadecvat la MTX

N=96 N=185 N=183 N=188

- 0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***

ORAL Step: pacienți cu răspuns inadecvat la inhibitorul TNF

N=118 N=117 N=125 NA

- 0,18 -0,43*** -0,46*** NA

Placebo + Tofacitinib Tofacitinib

DMARD 5 mg de două ori pe zi + 10 mg de două ori pe

DMARD zi+ DMARD

ORAL Sync: pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD

N=147 N=292 N=292 NA

- 0,21 -0,46*** -0,56*** NA

*** p<0,0001, tofacitinib faţă de placebo + MTX, LS = cele mai mici pătrate, N = număr de pacienți, QOW = o dată la două săptămâni, NA = nu este cazul, HAQ-DI = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate -indicele de dizabilitate

Calitatea vieții legată de starea de sănătate a fost evaluată cu Formularul scurt al chestionarului de sănătate (SF-36). Pacienții care au primit tofacitinib, fie 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, au avut o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial, comparativ cu placebo în toate cele 8 domenii, precum și în scorurile de sinteză ale componentei fizice și ale componentei mentale în luna 3 în ORAL Solo, ORAL Scan și ORAL Step. În ORAL Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib îmbunătățirile medii ale SF-36 au fost menținute 12 luni.

Îmbunătățirea referitoare la oboseală a fost evaluată cu scorul evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală (FACIT-F) în luna 3, în toate studiile. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, au prezentat o reducere semnificativ mai mare a oboselii față de momentul inițial comparativ cu placebo, în toate cele 5 studii. În ORAL Standard și ORAL

Scan, la pacienții tratați cu tofacitinib, îmbunătățirile medii ale FACIT-F au fost menținute pentru 12 luni.

Îmbunătățirea calităţii somnului a fost evaluată utilizând măsurătoarea scorurilor de sinteză pentru indicii tulburărilor de somn I și II din Studiul privind rezultatele medicale pentru tulburări de somn (MOS-Sleep) în luna 3, în toate studiile. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial pentru ambele scoruri, comparativ cu placebo, în ORAL Sync, ORAL Standard și ORAL Scan. În ORAL

Standard și ORAL Scan, îmbunătățirile medii ale ambelor scoruri au fost menținute pentru 12 luni la pacienții tratați cu tofacitinib.

Menținerea răspunsurilor clinice

Menținerea efectului a fost evaluată cu ratele de răspuns ACR20, ACR50, ACR70, în studii cu o durată de până la doi ani. Modificările scorurilor medii HAQ-DI și DAS28-4(VSH) au fost menținute în ambele grupuri de tratament cu tofacitinib, până la sfârșitul studiilor.

Dovada persistenței eficienței tratamentului cu tofacitinib pentru o durată de până la 5 ani, reiese de asemenea din datele dintr-un studiu randomizat, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru evaluarea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu PR cu vârsta de 50 de ani sau peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, precum și din studiile în regim deschis de monitorizare pe termen lung, de până la 8 ani.

Date controlate pe termen lung, privind profilul de siguranță

Studiul ORAL Surveillance (A3921133) a fost un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, controlat activ, efectuat după autorizarea de punere pe piață, pentru supravegherea profilului de siguranță, care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveaucel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar (factorii de risc CV definiți ca: fumător curent de țigarete, diagnostic de hipertensiune arterială, diabet zaharat, antecedente familiale de boală coronariană prematură, antecedente de boală arterială coronariană, inclusiv antecedente de proceduri de revascularizare, bypass de artere coronare, infarct miocardic, stop cardiac, angină pectorală instabilă, sindrom coronarian acut și prezența de boală extra-articulară asociată cu PR, de exemplu noduli, sindrom Sjögren, anemia din bolile cronice, manifestări pulmonare). Majoritatea (mai mult de 90%) pacienților tratați cu tofacitinib care erau fumători actuali sau care fumaseră în trecut au avut o durată a fumatului de peste 10 ani, cu o mediană de 35,0 și respectiv 39,0 de ani de fumat. Pacienții trebuiau să fie în tratament cu o doză stabilă de metotrexat la intrarea în studiu; ajustarea dozei a fost permisă în timpul studiului.

Pacienții au fost randomizați în regim deschis în grupurile cu administrare de tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau un inhibitor de TNF (inhibitorul de TNF a fost fie etanercept 50 mg o dată pe săptămână, fie adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni) într-un raport 1:1:1. Criteriile finale principale asociate de evaluare au fost malignitățile atribuite excluzând CPNM și evenimentele adverse cardiovasculare majore atribuite (MACE); incidența cumulată și evaluarea statistică a criteriilor finale de evaluare au fost făcute în regim orb. Studiul fiind unul potențat de eveniment a necesitat, de asemenea, cel puțin 1500 de pacienți care să fie urmăriți timp de 3 ani.

Tratamentul de studiu cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi a fost oprit și pacienții au fost trecuți la doza de 5 mg administrată de două ori pe zi, din cauza semnalării unor evenimente tromboembolice venoase (TEV), dependente de doză. În cazul pacienților din grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi, datele colectate înainte și după schimbarea dozei au fost analizate în grupul de tratament în care au fost randomizați inițial.

Studiul nu a îndeplinit criteriul de non-inferioritate pentru comparația primară dintre dozele combinate de tofacitinib și inhibitori de TNF, întrucât limita superioară a IÎ 95 % pentru HR a depășit criteriul de non-inferioritate prestabilit de 1,8 pentru MACE atribuite și malignități atribuite, altele decât CPNM.

Rezultatele pentru MACE atribuite, afecțiuni maligne atribuite altele decât CPNM, și alte evenimente selectate sunt prezentate mai jos.

MACE (inclusiv infarct miocardic) și tromboembolism venos (TEV)

La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei infarctului miocardic non-fatal comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF. A fost observată o creștere a evenimentelor de

TEV dependentă de doză la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de

TNF (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 13: Rata de incidență și rata hazardului pentru MACE, infarct miocardic și tromboembolism venos

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib Inhibitor de de două ori pe zi de două ori pe zia Doze combinateb TNF (TNFi)

MACEc

RI (IÎ 95 %) la 100 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) inhibitor de TNF

IM fatalc

RI (IÎ 95 %) la 100 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) inhibitor de TNF

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib Inhibitor de de două ori pe zi de două ori pe zia Doze combinateb TNF (TNFi)

IM non-fatalc

RI (IÎ 95 %) la 100 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) inhibitor de TNF

TEVd

RI (IÎ 95 %) la 100 0,33 (0,19, 0,53) 0,70 (0,49, 0,99) 0,51 (0,38, 0,67) 0,20 (0,10, 0,37)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,66 (0,76, 3.63) 3,52 (1,74, 7,12) 2,56 (1,30, 5,05)inhibitor de TNF

EPd

RI (IÎ 95 %) la 100 0,17 (0,08, 0,33) 0,50 (0,32, 0,74) 0,33 (0,23, 0,46) 0,06 (0,01, 0,17)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 2,93 (0,79, 10,83) 8,26 (2,49, 27,43) 5,53 (1,70, 18,02)inhibitor de TNF

TVPd

RI (IÎ 95 %) la 100 0,21 (0,11, 0,38) 0,31 (0,17, 0,51) 0,26 (0,17, 0,38) 0,14 (0,06, 0,29)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,54 (0,60, 3,97) 2,21 (0,90, 5,43) 1,87 (0,81, 4,30)inhibitor de TNFa Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu.

b Doze combinate de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și tofacitinib 10 mg de două ori pe zi. c Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în decurs de 60 de zile de la întreruperea tratamentului.d Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în interval de 28 de zile de la întreruperea permanentă atratamentului.

Abrevieri: MACE = evenimente adverse cardiovasculare majore, IM = infarct miocardic, TEV = tromboembolism venos; EP =embolism pulmonar, TVP = tromboză venoasă profundă, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani, Inf = infinit

Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea IM (fatal și non-fatal) au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 de ani, bărbat, status de fumător actual sau în trecut, antecedente de diabet și antecedente de boală arterială coronariană (care include infarct miocardic, boală coronariană, angină pectorală stabilă sau proceduri de arteră coronară) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

La pacienții tratați cu tofacitinib s-a observat o creștere a ratei neoplaziilor, altele decât CPNM, în special a cancerului pulmonar, a limfomului și o creștere a ratei CPNM, comparativ cu pacienții tratați cu inhibitor de TNF.

Tabelul 14: Rata de incidență și rata hazardului pentru neoplaziia

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib Inhibitor de de două ori pe zi de două ori pe zib Doze combinatec TNF (TNFi)

RI (IÎ 95 %) la 100 1,13 (0,87, 1,45) 1,13 (0,86, 1,45) 1,13 (0,94, 1,35) 0,77 (0,55, 1,04)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,47 (1,00, 2,18) 1,48 (1,00, 2,19) 1,48 (1,04, 2,09)inhibitor de TNF

Cancer pulmonar

RI (IÎ 95 %) la 100 0,23 (0,12, 0,40) 0,32 (0,18, 0,51) 0,28 (0,19, 0,39) 0,13 (0,05, 0,26)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,84 (0,74, 4,62) 2,50 (1,04, 6,02) 2,17 (0,95, 4,93)inhibitor de TNF

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib Inhibitor de de două ori pe zi de două ori pe zib Doze combinatec TNF (TNFi)

Limfom

RI (IÎ 95 %) la 100 0,07 (0,02, 0,18) 0,11 (0,04, 0,24) 0,09 (0,04, 0,17) 0,02 (0,00, 0,10)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 3,99 (0,45, 35,70) 6,24 (0,75, 51,86) 5,09 (0,65, 39,78)inhibitor de TNF

CPNM

RI (IÎ 95 %) la 100 0,61 (0,41, 0,86) 0,69 (0,47, 0,96) 0,64 (0,50, 0,82) 0,32 (0,18, 0,52)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,90 (1,04, 3,47) 2,16 (1,19, 3,92) 2,02 (1,17, 3,50)inhibitor de TNFa Pentru afecțiuni maligne, altele decât CPNM, cancer pulmonar și limfom, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau după întreruperea tratamentului până la sfârșitul studiului. Pentru CPNM, pe baza evenimentelor care au apărut în perioada tratamentului sau în interval de 28 de zile după întreruperea permanentă a tratamentului.b Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu.

c Doze combinate de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și tofacitinib 10 mg de două ori pe zi.

Abrevieri: CPNM = cancer de piele non-melanom, TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani

Următorii factori predictivi pentru dezvoltarea neoplaziilor, altele decât CPNM, au fost identificați utilizând un model Cox multivariat cu selecție inversă: vârsta ≥65 ani și status de fumător actual sau în trecut (vezi pct. 4.4 și 4.8).

A fost observată o mortalitate crescută la pacienții tratați cu tofacitinib comparativ cu cei tratați cu inhibitori de TNF. Mortalitatea a fost, în principal, cauzată de evenimente cardiovasculare, infecții și neoplazii.

Tabelul 15: Rata de incidență și rata hazardului pentru mortalitatea

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Toți pacienții cu Inhibitor de de două ori pe zi de două ori pe zi b tofacitinibc TNF (TNFi)

Mortalitate (de orice cauză)

RI (IÎ 95 %) la 100 0,50 (0,33, 0,74) 0,80 (0,57, 1,09) 0,65 (0,50, 0,82) 0,34 (0,20, 0,54)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,49 (0,81, 2,74) 2,37 (1,34, 4,18) 1,91 (1,12, 3,27)inhibitor de TNF

Infecții fatale

RI (IÎ 95 %) la 100 0,08 (0,02, 0,20) 0,18 (0,08, 0,35) 0,13 (0,07, 0,22) 0,06 (0,01, 0,17)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,30 (0,29, 5,79) 3,10 (0,84, 11,45) 2,17 (0,62, 7,62)inhibitor de TNF

Evenimente CV fatale

RI (IÎ 95 %) la 100 0,25 (0,13, 0,43) 0,41 (0,25, 0,63) 0,33 (0,23, 0,46) 0,20 (0,10, 0,36)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 1,26 (0,55, 2,88) 2,05 (0,96, 4,39) 1,65 (0,81, 3,34)inhibitor de TNF

Afecțiuni malignefatale

RI (IÎ 95 %) la 100 0,10 (0,03, 0,23) 0,00 (0,00, 0,08) 0,05 (0,02, 0,12) 0,02 (0,00, 0,11)pacient-ani

HR (IÎ 95 %) versus 4,88 (0,57, 41,74) 0 (0,00, Inf) 2,53 (0,30, 21,64)inhibitor de TNFa Pe baza evenimentelor care au apărut în timpul tratamentului sau în interval de 28 de zile de la întreruperea permanentă a tratamentului.

b Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg de două ori pe zi include date de la pacienți care au trecut de la tofacitinib 10 mg de două ori pe zi la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, ca urmare a unei modificări a protocolului de studiu.

c Doze combinate de tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și tofacitinib 10 mg de două ori pe zi.

Abrevieri: TNF = factor de necroză tumorală, RI = rată de incidență, HR = rata hazardului, IÎ = interval de încredere, PY = pacient-ani, CV = cardiovascular, Inf = infinit

Eficiența și profilul de siguranță al tofacitinib comprimate filmate au fost evaluate în 2 studii de fază 3, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți adulți cu APs activă (≥ 3 articulații tumefiate și ≥ 3 articulații dureroase). Pacienții trebuiau să aibă psoriazis în plăci activ la vizita de selecție. Pentru ambele studii criteriile finale principale de evaluare au fost rata de răspuns ACR20 și modificarea față de momentul inițial a scorului HAQ-DI în luna 3.

Studiul APs-I (OPAL BROADEN) a evaluat 422 de pacienți care au avut un răspuns anterior inadecvat (din cauza lipsei eficienței sau intoleranței) la un DMARDcs (MTX pentru 92,7% din pacienți); 32,7% din pacienții din acest studiu au avut un răspuns anterior inadecvat la > 1 DMARDcs sau 1 DMARDcs și un DMARD sintetic țintit (DMARDts). În OPAL BROADEN, tratamentul anterior cu un inhibitor de TNF nu a fost permis. A fost obligatoriu ca toți pacienţii să aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 83,9% din pacienți au primit MTX concomitent, 9,5% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 5,7% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata mediană a bolii APs a fost de 3,8 ani. La momentul inițial, 79,9% și, respectiv, 56,2% din pacienți au avut entezită și, respectiv, dactilită. Pacienții randomizați către tofacitinib au primit 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuți, în mod orb, în luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib10 mg de două ori pe zi și au primit tratament până în luna 12. Pacienții randomizați către adalimumab (grupul de control activ) au primit 40 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni, timp de 12 luni.

Studiul APs-II (OPAL BEYOND) a evaluat 394 de pacienți care au întrerupt tratamentul cu un inhibitor de TNF din cauza lipsei eficienței sau intoleranței; 36,0% au avut un răspuns anterior inadecvat la > 1 DMARD biologic. A fost obligatoriu ca toți pacienţii să aibă tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 71,6% din pacienți au primit MTX concomitent, 15,7% din pacienți au primit concomitent sulfasalazină și 8,6% din pacienți au primit concomitent leflunomidă. Durata mediană a bolii APs a fost de 7,5 ani. La momentul inițial, 80,7% și, respectiv, 49,2% din pacienți au avut entezită și, respectiv, dactilită. Pacienții randomizați către tofacitinib au primit 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni. Pacienții randomizați către placebo au fost trecuți, în mod orb, în luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib 5 mg două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg două ori pe zi și au primit tratament până în luna 6.

Tratamentul cu tofacitinib a dus la îmbunătățiri semnificative ale unor semne și simptome ale APs, așa cum au fost evaluate de criteriile de răspuns ACR20 comparativ cu placebo în luna 3. Rezultatele privind eficiența, pentru criteriile finale de evaluare importante ale studiului sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Proporția (%) de pacienți cu APs care au obținut răspuns clinic și modificarea medie față de momentul inițial în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND

Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Pacienți cu răspuns convențional sintetica (netratați anterior cu inadecvat la TNFib

TNFi)

OPAL BROADEN OPAL BEYONDc

Grupul de Placebo Tofacitinib Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib tratament 5 mg de două SC la 2 săptămâni 5 mg de două ori pe zi ori pe zi

N 105 107 106 1331

ACR20

Luna 3 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***

Luna 6 NC 59% 64% NC 60%

Luna 12 NC 68% 60% - -

ACR50

Luna 3 10% 28%e,** 33%*** 15% 30%e,*

Luna 6 NC 38% 42% NC 38%

Luna 12 NC 45% 41% - -

ACR70

Luna 3 5% 17%e,* 19%* 10% 17%

Luna 6 NC 18% 30% NC 21%

Luna 12 NC 23% 29% - -∆LEIf

Luna 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*

Luna 6 NC -1,3 -1,3 NC -1,5

Luna 12 NC -1,7 -1,6 - -∆DSSf

Luna 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*

Luna 6 NC -5,2 -5,4 NC -6,0

Luna 12 NC -7,4 -6,1 - -

PASI75g

Luna 3 15% 43%d,*** 39%** 14% 21%

Luna 6 NC 46% 55% NC 34%

Luna 12 NC 56% 56% - -

* P nominal ≤ 0,05; ** p nominal < 0,001; *** p nominal < 0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3.

Abrevieri: BSA=suprafață corporală; ∆LEI=modificări față de momentul inițial ale Indicelui de entezită

Leeds; ∆DSS= modificări față de momentul inițial ale Scorului de severitate a dactilitei; ACR20/50/70=

Colegiul American de Reumatologie ≥ 20%, 50%, 70% îmbunătățire; DMARDcs=medicament antireumatic modificator al bolii convențional sintetic; N=număr de pacienți randomizați și tratați; NC=nu este cazul, deoarece datele pentru tratamentul placebo nu sunt disponibile dincolo de luna 3 pentru că s-a trecut de la placebo la tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de două ori pe zi; SC q2w=subcutanat o dată la 2 săptămâni; TNFi= inhibitor al factorului de necroză tumorală; PASI=Suprafața afectată de psoriazis și indicele de severitate; PASI75= ≥ 75% îmbunătățire a PASI.a Răspuns inadecvat la cel puțin 1 DMARDcs din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței.b Răspuns inadecvat la cel puțin 1 TNFi din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței.c OPAL BEYOND a avut o durată de 6 luni.d Semnificație statistică obținută global la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down).e Semnificație statistică obținută în cadrul scorurilor ACR (ACR50 și ACR70) la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down).f Pentru pacienți cu scor la momentul inițial > 0.g Pentru pacienți cu BSA≥ 3% și PASI > 0 la momentul inițial.

Atât pacienții netratați anterior cu inhibitor de TNF, cât și pacienții cu răspuns inadecvat la inhibitorul de TNF, care au fost tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au avut rate de răspuns ACR20 semnificativ mai mari comparativ cu placebo în luna 3. Evaluarea vârstei, sexului, rasei, activității bolii la momentul inițial și subtipului APs nu a identificat diferențe în răspunsul la tofacitinib.

Numărul de pacienți cu artrită mutilantă sau cu implicare axială a fost prea mic pentru a permite o evaluare cu semnificație. Au fost observate rate de răspuns ACR20 semnificative statistic cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, în ambele studii încă din săptămâna 2 (prima evaluare posibilă după momentul inițial), comparativ cu placebo.

În OPAL BROADEN, răspunsul de Activitate Minimă a Bolii (MDA) a fost obținut de 26,2%, 25,5% și, respectiv, 6,7% dintre pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, adalimumab și respectiv, placebo (diferența între tratamentul cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și placebo este de 19,5% [IÎ 95%: 9,9, 29,1]) în luna 3. În OPAL BEYOND, răspunsul MDA a fost obținut de 22,9% pacienți tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și, respectiv, 14,5% pacienți tratați cu placebo; totuși, tofacitinib 5 mg de două ori pe zi nu a obținut semnificația statistică nominală (diferența între tratament și placebo este de 8,4% [IÎ 95%: -1,0, 17,8] în luna 3).

În studiul OPAL BROADEN, progresia distrucției structurale a articulației a fost evaluată radiografic utilizând scorul Sharp Total modificat van der Heijde (mTSS) și proporția de pacienți cu progresie radiografică (creșterea mTSS față de momentul inițial mai mare de 0,5) a fost evaluată în luna 12. În luna 12, 96% dintre pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și, respectiv, 98% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o dată la 2 săptămâni, nu au avut progresie radiografică (creșterea mTSS față de momentul inițial mai mică sau egală cu 0,5).

Funcția fizică și calitatea vieții legată de starea de sănătate

Îmbunătățirea funcției fizice a fost măsurată cu HAQ-DI. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au prezentat o îmbunătățire mai mare (p ≤ 0,05), față de momentul inițial a funcției fizice comparativ cu placebo în luna 3 (vezi Tabelul 17).

Tabelul 17: Modificări față de momentul inițial ale scorului HAQ-DI în studiile pentru APs

OPAL BROADEN și OPAL BEYOND

Modificarea medie a celor mai mici pătrate față de momentul inițial în HAQ-DI

Pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD Pacienți cu răspuns convențional sintetica (netratați anterior cu TNFi) inadecvat la TNFib

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Grupul de Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg tratament de două ori pe zi SC la două de două ori pe zisăptămâni

N 104 107 106 1329

Luna 3 -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***

Luna 6 NC -0,45 -0,43 NC -0,44

Luna 12 NC -0,54 -0,45 NC NC

* P nominal ≤ 0,05; *** p nominal < 0,0001 pentru tratamentul activ față de placebo în luna 3.

Abrevieri: DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii; HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - indicele de dizabilitate; N= număr total de pacienți din analiza statistică; SC q2w= subcutanat o dată la 2 săptămâni; TNFi= inhibitor al factorului de necroză tumorală.a Răspuns inadecvat la cel puțin un DMARD convențional sintetic (DMARDcs) din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței.b Răspuns inadecvat la cel puțin un inhibitor TNF (TNFi) din cauza lipsei eficacității și/sau intoleranței.c Semnificație statistică obținută global la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secvențială (step-down).

Rata de răspuns HAQ-DI (răspuns definit ca având o scădere față de momentul inițial de ≥ 0,35) în luna 3, în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND, a fost de 53% și, respectiv, 50%, la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, 31% și, respectiv, 28%, la pacienții cărora li s-a administrat placebo și 53% la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o dată la 2 săptămâni (numai în OPAL BROADEN).

Calitatea vieții legată de starea de sănătate a fost evaluată prin SF-36v2, fatigabilitatea a fost evaluată prin FACIT-F. Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au prezentat îmbunătățire mai mare față de momentul inițial comparativ cu placebo pentru domeniul funcției fizice al SF-36v2, pentru scorul de sinteză al componentei fizice SF-36v2 și scorurile FACIT-F în luna 3 în studiile OPAL BROADEN și OPAL BEYOND (p nominal ≤ 0,05). Îmbunătățirile față de momentul inițial ale SF-36v2 și FACIT-F au fost menținute până în luna 6 (OPAL BROADEN și OPAL

BEYOND) și luna 12 (OPAL BROADEN).

Pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au prezentat o reducere mai mare a durerii artritice (așa cum a fost măsurată cu o scală analogă vizuală 0-100) față de momentul inițial, în săptămâna 2 (prima evaluare după momentul inițial) până în luna 3 comparativ cu placebo, în studiile

OPAL BROADEN și OPAL BEYOND (p nominal ≤ 0,05).

Programul clinic de dezvoltare pentru evaluarea eficienței şi a profilului de siguranță al tofacitinib, a inclus un studiu controlat cu placebo, de confirmare (Studiul AS-I). Studiul AS-I a fost un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată a tratamentului de 48 de săptămâni,ce a inclus 269 de pacienți adulți care au avut un răspuns inadecvat (răspuns clinic inadecvat sauintoleranță) la cel puțin 2 AINS. Pacienții au fost randomizați și tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi sau placebo timp de 16 săptămâni, tratamentul fiind administrat în regim orb, ulterior toți pacienții au fost trecuți pe tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi pentru încă 32 de săptămâni.

Pacienții au avut boală activă, așa cum este definită atât de Scorul total al Indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI), cât și de scorul durerii lombare (BASDAI întrebarea 2), mai mare sau egal cu 4, în pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau DMARD.

Aproximativ 7% și respectiv 21% dintre pacienți au primit tratament concomitent cu metotrexat sausulfasalazină, din momentul inițial până în săptămâna 16. Pacienților le-a fost permis să primească o doză redusă, stabilă de corticosteroizi cu administrare orală (8,6% au primit) și/sau AINS (81,8% au primit) din momentul inițial până în săptămâna 48. Douăzeci și doi la sută dintre pacienți au avut un răspuns inadecvat la 1 sau 2 blocante de TNF. Criteriul final principal a fost evaluarea proporției de pacienți, care au obținut un răspuns ASAS20 în săptămâna 16.

Pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg administrat de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari înrăspunsurile ASAS20 și ASAS40, comparativ cu placebo în săptămâna 16 (Tabelul 18). Răspunsurile au fost menținute din săptămâna 16 până în săptămâna 48, la pacienții cărora li s-a administrattofacitinib 5 mg de două ori pe zi.

Tabelul 18: Răspunsurile ASAS20 și ASAS40 în săptămâna 16, Studiul AS-I

Placebo Tofacitinib 5 mg de Diferența față de placebo (N=136) două ori pe zi (IÎ 95%) (N=133)

Răspuns ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)**

Răspuns ASAS40*, % 13 48 (18, 38)**

* eroare de tip I controlată.

** p<0,0001.

Eficiența tratamentului cu tofacitinib a fost demonstrată la pacienții care nu au avut tratament anterior cu bDMARD și la pacienți cu răspuns inadecvat (RI) la tratamentul cu inhibitori de TNF/pacienții care au avut tratament anterior cu bDMARD (non-RI) (Tabelul 19).

Tabelul 19. Răspunsurile ASAS20 și ASAS40 (%) în funcție de istoricul de tratament în săptămâna 16, Studiul AS-I

Tratamentul Criteriu final de evaluare a eficiențeiurmat anterior ASAS20 ASAS40

Placebo Tofacitinib Diferența față Placebo Tofacitinib Diferența

N 5 mg de de placebo N 5 mg de față de două ori (IÎ 95%) două ori pe placebo pe zi zi (IÎ 95%)

N N

Fără tratament 105 102 28 105 102 31anterior cu (15, 41) (19, 43)bDMARD

TNFi-RI sau 31 33 31 39tratament anterior (1, 44) (2, 37)cu bDMARD (Non-RI)

ASAS20 = O îmbunătățire față de momentul inițial ≥ 20% și ≥ 1 unitate creștere pentru cel puțin 3 domenii pe o scală de la 0 la 10, și nicio agravare la ≥ 20% și ≥ 1 unitate la restul domeniilor; ASAS40 = O îmbunătățire față de momentul inițial ≥ 40% și ≥ 2 unități pentru cel puțin 3 domenii pe o scală de la 0 la 10 și nicio agravare la restul domeniilor; bDMARD = medicament antireumatic biologic modificator al bolii; IÎ = interval de încredere; Non-RI = fără răspuns inadecvat; TNFi-RI = răspuns inadecvat la inhibitorul de factor de necroză tumorală.

Îmbunătățirile observate pentru componentele răspunsului ASAS și pentru alte criterii de măsurare a activității bolii au fost mai mari pentru tofacitinib 5 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo în săptămâna 16, așa cum se prezintă în Tabelul 20. Îmbunătățirile s-au menținut din săptămâna 16 până în săptămâna 48 la pacienții care au primit tratament cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi.

Tabelul 20: Componentele ASAS și alte criterii de măsurare a activității bolii în săptămâna 16,

Studiul AS-I

Placebo Tofacitinib 5 mg de două ori (N=136) pe zi(N=133)

Momentul Săptămâna Momentul Săptămâna Diferența față inițial 16 inițial 16 de placebo (media) (Modificarea (media) (Modificarea (IÎ 95%)

LSM față de LSM față de momentul momentul inițial) inițial)

Componentele ASAS Evaluarea 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 globală a (-2,07, -1,05)**activității bolii, de către pacient (0-10)a,* Durerea totală de 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 coloană (0-10)a,* (-2,10, -1,14)** BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (0-10)b,* (-1,66, -0,80)** Inflamație 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (0-10)c,* (-2,18, -1,25)**

Scorul BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88, -1,00)**

BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67, -0,37)**hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,,6 -1,1 -1,0 (-1,20, -0,72)**

ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16, -0,79)**

* eroare de tip I controlată.

** p<0,0001.a Măsurat pe o scală de evaluare numerică cu 0 = inactiv sau fără durere, 10 = foarte activ sau durerea cea mai severă. b Indicele Bath Funcțional privind spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) măsurat pe o scală numerică de evaluare cu 0 = ușor și 10 = imposibil. c Inflamația este media a două rigidități autoevaluate raportate de pacient în BASDAI. d Scorul total al indicelui Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index total score). e Indicele Bath Metrologic în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f Proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată. g Scorul activității bolii pentru spondilita anchilozanta cu proteina C-reactivă.

LSM = media celor mai mici pătrate

Alte rezultate privind starea de sănătate

Pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au obținut îmbunătățiri mai mari, față de momentul inițial, în scorul de Calitate a vieții în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis

Quality of Life - ASQoL) (-4,0 față de -2,0) și scorul total al evaluării funcționale a terapiei pentru o boală cronică-oboseală (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue -FACIT-F) (6,5 față de 3,1) comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 16 (p<0,001). Pacienții tratați cu tofacitinib 5 mg de două ori pe zi au obținut în mod constant îmbunătățiri mai mari față de momentul inițial conform Formularului scurt al chestionarului de sănătate, versiunea 2 (SF-36v2), și a

Domeniului de sinteză al componentei fizice (PCS), comparativ cu pacienții tratați cu placebo în săptămâna 16.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tofacitinib, care au inclus unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți,în artrită juvenilă idiopatică și în colita ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală de tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 4 ore și timpul de înjumătățire plasmatică este de ~6 ore.

Concentrațiile din starea de echilibru sunt obținute în interval de 48 ore, cu acumulare neglijabilă după administrarea o dată pe zi. ASC și Cmax din starea de echilibru ale tofacitinib pentru tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi, sunt echivalente cu cele ale tofacitinib 5 mg comprimate filmate administrate de două ori pe zi.

Administrarea concomitentă de tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită cu o masă bogată în grăsimi nu a condus la nicio schimbare a ASC, în timp ce Cmax a fost crescută cu 27%.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție este de 87 l. Aproximativ 40% din tofacitinib circulant este legat de proteine plasmatice. Tofacitinib se leagă predominant de albumină și nu pare să se lege de glicoproteina acidă 1. Tofacitinib se distribuie egal între globulele roșii și plasmă.

Mecanismele de clearance pentru tofacitinib sunt aproximativ 70% metabolizare hepatică și 30% excreție renală a medicamentului nemodificat. Metabolizarea tofacitinib este mediată în principal de

CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2C19. Într-un studiu cu marcaj radioactiv care a inclus subiecți umani, mai mult de 65% din totalul radioactivității circulante a fost reprezentată de substanţa activă nemodificată, cu restul de 35% atribuită celor 8 metaboliți, fiecare reprezentând mai puțin de 8% din radioactivitatea totală. Toți metaboliții au fost observați la speciile de animale și se anticipează că au mai puțin de 10 ori din potența tofacitinib pentru inhibarea JAK1/3. Nu au fost detectate dovezi de stereoconversie în probele umane. Activitatea farmacologică a tofacitinib este atribuită moleculei nemodificate. In vitro, tofacitinib este un substrat pentru MDR1, dar nu pentru proteina asociată rezistenţei la terapie în cancerul de sân (BCRP), OATP1B1/1B3 sau OCT 1/2.

Farmacocinetica la pacienți

Activitatea enzimatică a enzimelor CYP este redusă la pacienții cu PR din cauza inflamației cronice.

La pacienții cu PR, clearance-ul oral al tofacitinib nu variază în timp, indicând faptul că tratamentul cu tofacitinib nu normalizează activitatea enzimatică a CYP.

Analiza FC în populația de pacienți cu PR a arătat că expunerile sistemice (ASC) la tofacitinib în grupele extreme de greutate corporală (40 de kg, 140 de kg) au fost similare (în interval de 5%) cu cea a unui pacient de 70 de kg. S-a estimat că pacienții vârstnici, cu vârsta de 80 de ani, au o ASC cu mai puțin de 5% mai mare față de media vârstei de 55 de ani. S-a estimat că femeile au o ASC cu 7% mai scăzută comparativ cu bărbații. De asemenea, datele disponibile au arătat că nu există diferențe majore la ASC a tofacitinib între pacienții caucazieni, negri și asiatici. A fost observată o legătură aproximativ lineară între greutatea corporală și volumul de distribuție, ducând la concentrații maxime (Cmax) mai mari și concentrații minime (Cmin) mai reduse la pacienții cu o greutate corporală mai mică. Totuși, această diferență nu se consideră a fi clinic relevantă. Se estimează că variabilitatea între subiecți (coeficientul procentual al variației) a ASC la tofacitinib este de aproximativ 27%.

Rezultatele din analiza FC populațională la pacienții cu APs sau SA au fost în concordanță cu cele la pacienții cu PR.

Subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) și severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) au avut ASC cu 37%, 43% și, respectiv, 123% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). La subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), contribuția dializei la clearance-ul total al tofacitinib a fost relativ mică. După o doză unică de 10 mg, ASC medie la subiecții cu IRST, pe baza concentrațiilor măsurate într-o zi fără dializă a fost cu aproximativ 40% (intervale de încredere 90%: 1,5-95%) mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la pacienți cu valori ale clearance-ului creatininei la momentul inițial (estimate prin ecuația Cockcroft-Gault) mai mici de 40 ml/min (vezi pct. 4.2).

Subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child Pugh B) au avut ASC cu 3% și, respectiv, 65% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. În studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4) sau la pacienții depistați pozitivi pentru hepatita B sau C.

Tofacitinib nu este un inhibitor sau inductor al CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4) și nu este un inhibitor al UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9 și UGT2B7). Tofacitinib nu este un inhibitor al MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 sau

MRP la concentrații semnificative clinic.

Comparație între FC formelor farmaceutice de comprimat cu eliberare prelungită și comprimat filmat

Tofacitinib 11 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi au demonstrat echivalență FC (ASC și Cmax) cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de două ori pe zi.

În studiile non-clinice, au fost observate efecte asupra sistemelor imunitar și hematopoietic, care au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK) ale tofacitinib. La doze clinic relevante, au fost observate efecte secundare ale imunosupresiei, cum sunt infecțiile bacteriene și virale și limfomul.

Limfomul a fost observat la 3 din 8 maimuțe adulte, la o expunere la tofacitinib de 6 sau 3 ori mai mare față de nivelul clinic (la om ASC pentru tofacitinib liber la o doză de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi) și la 0 din 14 maimuțe tinere la o expunere de 5 sau 2,5 ori mai mare față de nivelul clinic de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. La maimuțe nivelul de expunere la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru apariția limfoamelor a fost de aproximativ 1 sau 0,5 ori nivelul de expunere clinică de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. Alte constatări la doze care depășesc expunerile umane au inclus efecte asupra sistemelor hepatic și gastrointestinal.

Tofacitinib nu este mutagenic sau genotoxic, pe baza rezultatelor unei serii de teste in vitro și in vivopentru mutații genetice și aberații cromozomiale.

Potențialul carcinogen al tofacitinib a fost evaluat într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici rasH2 și într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, la șobolani. Tofacitinib nu a fost carcinogen la șoareci la expuneri de până la de 38 sau 19 ori nivelul de expunere clinică de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. Au fost observate tumori cu celule testiculare interstițiale (Leydig) benigne la șobolani: tumorile cu celule Leydig benigne la șobolani nu se asociază cu un risc de tumori cu celule Leydig la om. Au fost observate hibernoame (neoplazie a țesutului adipos brun) la șobolanii femele, la expuneri mai mari sau egale cu de 83 sau 41 de ori nivelul de expunere clinică de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. Au fost observate timoame benigne la șobolanii femele, la de 187 sau 94 de ori nivelul de expunere clinică de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi.

S-a evidențiat faptul că tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și că are efecte la șobolani, asupra fertilității feminine (rată scăzută de sarcini, scăderi ale numărului de corpi luteali, locuri de implantare și feți viabili și o creștere a resorbției precoce), asupra nașterii și dezvoltării peri/postnatale.

Tofacitinib nu a avut efecte asupra fertilității masculine, motilității sau concentrației spermei.

Tofacitinib a fost secretat în laptele șobolanilor femele care alăptează în concentrații de aproximativ 2 ori față de cele din ser, de la 1 până la 8 ore după administrarea dozei. În studii efectuate la puii de șobolan și maimuță, nu au existat efecte legate de tofacitinib asupra dezvoltării osoase la masculi sau femele, la expuneri similare cu cele atinse la om, la dozele aprobate.

Nu au fost observate rezultate în studiile cu tofacitinib efectuate la animale tinere, care să indice o sensibilitate mai mare a populațiilor de copii și adolescenți comparativ cu adulții. În studiul privind fertilitatea efectuat la șobolanii tineri, nu au existat dovezi de toxicitate asupra dezvoltării, nu au fost observate efecte asupra maturizării sexuale și nu s-au observat dovezi ale toxicității asupra funcției de reproducere (împerechere și fertilitate) după maturitatea sexuală. La puiul de șobolan de 1 lună și la puiul de maimuță de 39 de săptămâni au fost observate efecte legate de tofacitinib asupra parametrilor imuni și hematologici, în concordanță cu inhibarea JAK1/3 și JAK2. Aceste efecte au fost reversibile și în concordanță cu cele observate și la animalele adulte la expuneri similare.

Nucleul comprimatuluisorbitol (E420)hidroxietil celulozăcopovidonăstearat de magneziu

Stratul filmatacetat de celulozăhidroxipropil celuloză (E463)hipromeloză (E 464)dioxid de titan (E171)triacetină oxid roșu de fer (E172)

Cerneala de imprimareshellac (E904)hidroxid de amoniu (E527)propilenglicol (E1520)oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacoane din PEÎD cu 2 desicanți silicagel și capace cu sistem de închidere securizat pentru copii conținând 30 sau 90 comprimate cu eliberare prelungită.

Blistere din folie de aluminiu/PVC/aluminiu conținând 7 comprimate cu eliberare prelungită. Fiecare cutie conține 28 sau 91 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/17/1178/010

EU/1/17/1178/011

EU/1/17/1178/012

EU/1/17/1178/013

Data primei autorizări: 22 martie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 martie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.