WINREVAIR 45mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 45 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept50 mg.

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 60 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept50 mg.

Sotatercept este o proteină de fuziune homodimerică recombinantă constând din domeniul extracelularal receptorului activinei umane de tip IIA (ActRIIA) legat de domeniul Fc al IgG1 umană, produsă încelule ovariene de hamster chinezesc (Chinese Hamster Ovary, CHO) prin tehnologia ADN-uluirecombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă (pulbere pentru injecție).

Pulbere: pulbere albă până la aproape albă.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, limpede, incoloră.

Winrevair, în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), esteindicat pentru tratamentul HTAP la pacienți adulți cu clasă funcțională (CF) II-III conform clasificării

OMS, pentru îmbunătățirea capacității de efort (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Winrevair trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență îndiagnosticarea și tratarea HTAP.

Winrevair se administrează o dată la 3 săptămâni sub forma unei injecții subcutanate unice, în funcțiede greutatea pacientului.

Doza inițială recomandată

Valorile hemoglobinei (Hgb) și numărul trombocitelor trebuie măsurate înainte de administrareaprimei doze (vezi pct. 4.4). Inițierea tratamentului este contraindicată în cazul în care numărul detrombocite este constant< 50 x 109/l (vezi pct. 4.3).

Tratamentul se inițiază cu o doză unică de 0,3 mg/kg (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Volumul de injectare pentru doza de 0,3 mg/kg

Intervalul de greutate în care Volumul de Tipul de kitse încadrează pacientul (kg) injectare (ml)*30,0 - 40,8 0,240,9 - 57,4 0,357,5 - 74,,474,2 - 90,8 0,5 Kit care conține90,9 - 107,4 0,6 1 flacon x 45 mg107,5 - 124,,7124,2 - 140,8 0,8140,9 - 157,4 0,9157,5 - 174,,0 Kit care conține174,2 - 180,0 1, flacon x 60 mg

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Doza țintă recomandată

La trei săptămâni după administrarea unei doze inițiale unice de 0,3 mg/kg, doza trebuie crescută ladoza țintă recomandată de 0,7 mg/kg, după confirmarea unor valori acceptabile ale Hgb și număruluide trombocite (vezi pct. 4.2 'Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderiinumărului de trombocite”). Tratamentul trebuie continuat cu doza de 0,7 mg/kg o dată la 3 săptămâni,cu excepția cazului în care sunt necesare ajustări ale dozei.

Tabelul 2: Volumul de injectare pentru doza de 0,7 mg/kg

Intervalul de greutate în care se Volumul de Tipul de kitîncadrează pacientul (kg) injectare(ml)*30,0 - 31,7 0,431,8 - 38,9 0,539,0 - 46,0 0,6 Kit care conține46,1 - 53,2 0,7 1 flacon x 45 mg53,3 - 60,3 0,860,4 - 67,4 0,967,5 - 74,6 1,0

Kit care conține74,7 - 81,7 1,11 flacon x 60 mg81,8 - 88,9 1,289,0 - 96,0 1,396,1 - 103,2 1,4103,3 - 110,3 1,5 Kit care conține110,4 - 117,4 1,6 2 flacoane x 45 mg117,5 - 124,6 1,7124,7 - 131,7 1,8131,8 - 138,9 1,9139,0 - 146,0 2,0146,1 - 153,2 2,1 Kit care conține153,3 - 160,3 2,2 2 flacoane x 60 mg160,4 - 167,4 2,3167,5 și peste 2,4

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderii numărului de trombocite

Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie monitorizate pentru primele 5 doze sau mai mult, dacăvalorile sunt instabile. După aceea, valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie verificate la fiecare3 până la 6 luni, iar doza trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul trebuie amânat timp de 3 săptămâni (adică întârziere cu o doză) dacă se produce oricaredintre următoarele:

* Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) față de doza anterioară și depășește LSVN (Limita superioară a valorilor normale).

* Valoarea Hgb crește > 2,48 mmol/l (4 g/dl) față de valoarea inițială.

* Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN.

* Numărul de trombocite scade < 50 x 109/l.

Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie măsurate din nou înainte de reînceperea tratamentului.

În cazul întârzierilor tratamentului cu > 9 săptămâni, tratamentul trebuie reînceput cu 0,3 mg/kg, iardoza trebuie crescută la 0,7 mg/kg după confirmarea unor valori acceptabile pentru Hgb și numărul detrombocite.

Pentru întârzieri ale tratamentului > 9 săptămâni din cauza unui număr de trombocite constant< 50 x 109/l, medicul trebuie să efectueze o reevaluare beneficiu/risc pentru pacient înainte dereînceperea tratamentului.

În cazul în care este omisă o doză, aceasta se administrează cât mai curând posibil. Dacă doza omisănu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată, ajustați schema de administrare pentru amenține intervale de dozare de 3 săptămâni.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența renală (vezi pct. 5.2). Sotatercept nu a foststudiat la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară(RFGe) < 30 ml/min/1,73 m2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența hepatică (clasa A până la C în clasificarea

Child-Pugh). Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Winrevair la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încăstabilite. Nu sunt disponibile date.

Winrevair este destinat unei singure utilizări.

Acesta trebuie reconstituit înainte de utilizare. Medicamentul reconstituit este o soluție limpede pânăla opalescentă și incoloră până la galben-maroniu.

Winrevair trebuie administrat prin injectare subcutanată în abdomen (la cel puțin 5 cm distanță deombilic), partea superioară a brațului sau partea superioară a coapsei. Injectarea nu trebuie să se facăîn locuri care prezintă cicatrici, sensibilitate sau învinețire. Nu trebuie utilizat același loc de injectarepentru două injecții consecutive.

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă este destinat utilizării sub îndrumarea unuiprofesionist din domeniul sănătății (PDS). Pacienții și îngrijitorii pot administra medicamentul atuncicând se consideră că acest lucru este adecvat și dacă sunt instruiți de un PDS cu privire la modul dereconstituire, preparare, măsurare și injectare a Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Un PDS trebuie să confirme la o vizită ulterioară, curând după instruire, că pacientul sau îngrijitorulpoate efectua corect acești pași. De asemenea, un PDS trebuie să ia în considerare reconfirmareatehnicii de administrare folosite de pacient sau îngrijitor dacă doza este ajustată, dacă pacientulnecesită un kit diferit, dacă pacientul dezvoltă eritrocitoză (vezi pct. 4.4) sau în orice moment, înfuncție de decizia PDS.

Consultați pct. 6.6 pentru instrucțiuni detaliate privind pregătirea și administrarea corespunzătoare a

Winrevair.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții cu număr de trombocite constant < 50 x 109/l înainte de inițierea tratamentului.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Eritrocitoză

În timpul tratamentului cu sotatercept s-au observat creșteri ale valorii Hgb la pacienți. Eritrocitozaseveră poate crește riscul de evenimente tromboembolice și sindrom de hipervâscozitate. Serecomandă prudenţă în ceea ce privește pacienţii cu eritrocitoză care prezintă risc crescut deevenimente tromboembolice. Valoarea Hgb trebuie monitorizată înaintea administrării fiecărei doze,pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și, ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni,pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Dacă un pacientdezvoltă eritrocitoză, PDS trebuie să ia în considerare reevaluarea tehnicii de administrare folosite depacient sau îngrijitor.

Trombocitopenie severă

S-a observat scăderea numărului de trombocite la unii pacienți tratați cu sotatercept, inclusivtrombocitopenie severă (număr de trombocite < 50 x 109/l). Trombocitopenia a fost raportată maifrecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (21,5%) comparativ cupacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3.1%) (vezi pct. 4.8). Trombocitopeniaseveră poate crește riscul de evenimente hemoragice. Numărul de trombocite trebuie monitorizatînaintea administrării fiecărei doze, pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și,ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezipct. 4.2).

Sângerări grave

În studiile clinice, au fost observate evenimente hemoragice grave (inclusiv hemoragiegastrointestinală sau intracraniană) la 4,3% dintre pacienți în timpul tratamentului cu sotatercept (vezipct. 4.8).

Pacienții cu evenimente hemoragice grave au prezentat o probabilitate mai mare să urmeze tratamentde fond cu prostaciclină și/sau agenți antitrombotici, să aibă un număr scăzut de trombocite, sau săaibă vârsta de 65 ani sau peste. Pacienții trebuie informați cu privire la orice semne și simptome depierderi de sânge. Un medic trebuie să evalueze și să trateze corespunzător evenimentele hemoragice.

Sotatercept nu trebuie administrat dacă pacientul prezintă un eveniment hemoragic grav.

Limitarea datelor clinice

Studiile clinice nu au inclus participanți cu HTAP asociată cu infecția cu virusul imunodeficiențeiumane (HIV), hipertensiune portală, schistosomiază sau boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conținesodiu”.

Acest medicament conține 0,20 mg de polisorbat 80 per fiecare ml de soluție reconstituită. Polisorbațiipot provoca reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă efectuarea de teste de sarcină femeilor aflate la vârstafertilă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpultratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză, dacă tratamentul este oprit (vezi pct. 5.3).

Nu există date cu privire la utilizarea sotatercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiatefecte toxice asupra funcției de reproducere (creșteri ale pierderilor post-implantare, scăderea greutățiicorporale fetale și întârzieri ale osificării) (vezi pct. 5.3).

Winrevair nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizeazămăsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă sotatercept/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate excludeun risc pentru nou-născuți/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de tratament.

Pe baza rezultatelor obținute la animale, sotatercept poate afecta fertilitatea la femei și bărbați (vezipct. 5.3).

Sotatercept nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehiculesau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost cefalee (24,5%), epistaxis (22,1%), telangiectazie(16,6%), diaree (15,3%), amețeală (14,7%), erupție cutanată tranzitorie (12,3%) și trombocitopenie(10,4%).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost trombocitopenie (< 1%) și epistaxis (< 1%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost epistaxis șitelangiectazie.

Siguranța sotatercept a fost evaluată în studiul clinic pivot STELLAR, un studiu clinic controlat cuplacebo la 163 pacienți cu HTAP tratați cu sotatercept (vezi pct. 5.1). Durata mediană a tratamentuluicu sotatercept a fost de 313 zile.

Reacțiile adverse raportate la sotatercept sunt enumerate în tabelul de mai jos, conform clasificării

MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca foartefrecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare(≥ 1/10 000 și < 1/00) și foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvența Reacția adversăorgane

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie1,2

Valori crescute ale hemoglobinei1

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Amețeală

Tulburări respiratorii, toracice și Foarte frecvente Epistaxismediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree

Frecvente Sângerare gingivală

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte frecvente Telangiectezie1subcutanat Erupție cutanată tranzitorie

Frecvente Eritem

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Prurit la nivelul locului delocului de administrare injectare

Investigații diagnostice Frecvente Valori crescute ale tensiuniiarteriale1,31 Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate2 Include 'trombocitopenie” și 'număr de trombocite scăzut”3 Include 'hipertensiune arterială”, 'tensiune arterială diastolică crescută” și 'tensiune arterială crescută”

Valori crescute ale hemoglobinei

În studiul clinic STELLAR, reacțiile adverse de creștere a Hgb ('valori crescute ale hemoglobinei” și'policitemie”) au fost raportate la 8,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor delaborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN) au apărut la 15,3%dintre pacienții tratați cu sotatercept. Creșterile valorilor Hgb au fost gestionate prin ajustări ale dozei(vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenia ('trombocitopenie” și 'număr de trombocite scăzut”) a fost raportată la 10,4% dintrepacienții tratați cu sotatercept. Reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 109/l a apărut la2,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat sotatercept. Trombocitopenia a fost raportată maifrecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (21,5%) comparativ cupacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3,1%). Trombocitopenia a fostgestionată prin ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Telangiectezie

Telangiectazia a fost observată la 16,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până ladebut a fost de 18,6 săptămâni. Întreruperea tratamentului din cauza telangiectaziei a fost de 1% îngrupul tratat cu sotatercept.

Valori crescute ale tensiunii arteriale

Valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 4,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Lapacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 2,2 mmHg față devaloarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 4,9 mmHg la 24 săptămâni.

Cu excepția evenimentelor hemoragice (un grup colectiv de evenimente adverse de interes clinic), nuau existat diferențe în ceea ce privește siguranța între subgrupurile cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani.

Evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cusotatercept (52% față de 31,9% la pacienții cu vârsta < 65 ani); cu toate acestea, nu a existat niciundezechilibru notabil între categoriile de vârstă pentru niciun eveniment hemoragic specific. Sângerareagravă a apărut la 3,6% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 8,0% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cusotatercept.

Date privind siguranța pe termen lung

Datele privind siguranța pe termen lung sunt disponibile din studiile clinice cumulate de fază 2 șifază 3 (n = 431). Durata mediană a expunerii a fost de 657 zile. Profilul de siguranță a fost, în general,similar cu cel observat în studiul clinic pivot STELLAR.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Într-un studiu clinic de faza 1 la voluntari sănătoși, un participant căruia i s-a administrat sotatercept îndoză de 1 mg/kg a prezentat creșteri ale valorilor Hgb asociate cu hipertensiunea arterialăsimptomatică care s-au ameliorat cu ajutorul flebotomiei.

În caz de supradozaj la un pacient cu HTAP, trebuie monitorizate cu atenție creșteri ale valorilor Hgbși ale tensiunii arteriale și trebuie oferit tratament de susținere adecvat (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sotaterceptnu este dializabil în timpul hemodializei.

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterialăpulmonară. Codul ATC: C02KX06

Sotatercept este un inhibitor al activității de semnal al activinei cu selectivitate ridicată pentruactivina A, o glicoproteină dimerică care aparține superfamiliei de liganzi ai factorului de creșteretransformator β (TGF-β). Activina A se leagă de receptorul activinei de tip IIA (ActRIIA), reglândsemnalizarea cheie pentru inflamație, proliferare celulară, apoptoză și homeostază tisulară.

Nivelurile de activină A sunt crescute la pacienții cu HTAP. Legarea activinei de ActRIIA declanșeazăsemnalizarea proliferativă, în timp ce se manifestă o scădere a semnalizării anti-proliferative areceptorului pentru proteina morfogenezei osoase de tip II (BMPRII). Dezechilibrul semnalizării

ActRIIA-BMPRII subiacentă HTAP are ca rezultat o hiperproliferare a celulelor vasculare,determinând remodelarea patologică a peretelui arterial pulmonar, îngustarea lumenului arterial,creșterea rezistenței vasculare pulmonare și ducând la presiune crescută în artera pulmonară și ladisfuncție ventriculară dreaptă.

Sotatercept constă dintr-o proteină de fuziune homodimerică recombinantă a receptorului activineiumane de tip IIA-Fc (ActRIIA-Fc), care acționează ca o capcană de liganzi care elimină excesul deactivină-A și alți liganzi ai ActRIIA nhibând acțiunea activinei. Ca urmare, sotatercept reechilibreazăsemnalizarea pro-proliferativă (mediată de ActRIIA/Smad2/3) și anti-proliferativă (mediată de

BMPRII/Smad1/5/8) controlând astfel proliferarea vasculară.

Un studiu clinic de fază 2 (PULSAR) a evaluat rezistența vasculară pulmonară (RVP) la pacienții cu

HTAP după 24 săptămâni de tratament cu sotatercept. Scăderea RVP față de valoarea inițială a fostsemnificativ mai mare în grupurile tratate cu sotatercept, 0,7 mg/kg și 0,3 mg/kg, comparativ cugrupul placebo. Diferența medie ajustată cu placebo prin metoda celor mai mici pătrate (LS) față devaloarea inițială a fost de -269,4 dyn*sec/cm5 (IÎ 95%: -365,8; -173,0) pentru grupul tratat cusotatercept 0,7 mg/kg și de -151,1 dyn*sec/cm5 (IÎ 95%: -249,6: -52,6) pentru grupul tratat cusotatercept 0,3 mg/kg.

În modelele de HTAP la șobolan, un analog al sotaterceptului a redus expresia markerilorproinflamatori la nivelul peretelui arterial pulmonar, a redus acumularea leucocitelor, a inhibatproliferarea celulelor endoteliale și ale celulelor musculare netede și a stimulat apoptoza la nivelulvascularizației afectate. Aceste modificări celulare au fost asociate cu subțierea peretelui vascular,remodelarea pozitivă a peretelui arterial și a ventriculului drept și îmbunătățire hemodinamică .

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP în studiul clinic pivot STELLAR.

STELLAR a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, încare 323 pacienți cu HTAP (clasa funcțională II sau III conform clasificării OMS Grupul 1) au fostrandomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la dozațintă de 0,7 mg/kg) (n = 163) sau placebo (n = 160), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni.

Pacienții și-au continuat tratamentul atribuit pentru perioada de tratament dublu-orb pe termen lungpână când toți pacienții au încheiat săptămâna 24.

Participanții la acest studiu au fost adulți cu vârsta mediană de 48,0 ani (interval: 18 până la 82 ani),dintre care 16,7% aveau vârsta ≥ 65 ani. Greutatea mediană a fost de 68,2 kg (interval: 38,0 până la141,3 kg); 89,2% dintre participanți au fost caucazieni, iar 79,3% nu au fost hispanici sau latino; iar79,3% au fost femei. Cele mai frecvente etiologii ale HTAP au fost HTAP idiopatică (58,5%), HTAPereditară (18,3%) și HTAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv (14,9%), HTAP asociată cu bolicardiace congenitale simple cu șunturi sistemico-pulmonare reparate (5%) sau HTAP indusă demedicamente sau toxine (3,4%). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP până la screening a fost de8,76 ani.

Majoritatea participanților erau tratați fie cu terapie HTAP de fond triplă (61,3%) sau dublă (34,7%)și mai mult de o treime (39,9%) erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu

CF II conform OMS a fost de 48,6%, iar a celor cu CF III conform OMS a fost de 51,4%. Studiulclinic STELLAR a exclus pacienții diagnosticați cu HTAP asociată cu HIV, HTAP asociată cuhipertensiune portală, HTAP asociată schistosomiazei și BVOP.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de valoarea inițială însăptămâna 24 a distanței parcurse mergând pe jos timp de 6 minute (6-Minute Walk Distance,6MWD). În grupul de tratament cu sotatercept, mediana modificării ajustate în funcție de placebo a6MWD în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de 40,8 metri (IÎ 95%: 27,5; 54,1; p < 0,001).

Mediana modificărilor ajustate în funcție de placebo a 6MWD în săptămâna 24 a fost evaluată și însubgrupuri. Efectul tratamentului a fost consecvent în diferitele subgrupuri, inclusiv după criterii desex, grupul de diagnostic HTAP, terapia de fond la momentul inițial, terapia perfuzabilă cuprostaciclină la momentul inițial, CF conform OMS și RVP inițială.

Criteriile finale secundare au inclus îmbunătățiri în ceea ce privește ameliorarea multi componentelor(multicomponent improvement, MCI), RVP, valorilor peptidei natriuretice N-terminal de tippro-B (NT-proBNP), CF conform OMS, a timpului până la deces sau primei apariții a evenimentelorde agravare a stării clinice.

MCI a fost un criteriu final predefinit, măsurat prin proporția de pacienți care au îndeplinit toate celetrei criterii următoare în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial: îmbunătățirea 6MWD(creștere ≥ 30 m), îmbunătățirea NT-proBNP (scădere a NT-proBNP ≥ 30% sau menținerea/atingereaunui nivel al NT-proBNP < 300 ng/l) și îmbunătățirea CF conform clasificării OMS sau menținerea

CF II conform clasificării OMS.

Progresia bolii a fost măsurată în funcție de timpul până la deces sau prima apariție a unui evenimentde agravare a stării clinice. Evenimentele de agravare clinică au inclus listarea pentru transplantpulmonar și/sau cardiac asociată agravării, necesitatea inițierii terapiei de urgență cu un tratamentaprobat pentru HTAP de fond sau necesitatea creșterii dozei de prostaciclină perfuzabilă cu ≥ 10%,nevoia de septostomie atrială, spitalizarea pentru agravarea HTAP (≥ 24 ore) sau deteriorarea HTAP(agravarea CF conform clasificării OMS și scăderea 6MWD cu ≥ 15%, ambele evenimente apărând înacelași timp sau în momente diferite). Evenimentele de agravare a stării clinice și decesul au fostînregistrate până când ultimul pacient a încheiat vizita din săptămâna 24 (date până la oprireacolectării de date; durata mediană de expunere 33,6 săptămâni).

În săptămâna 24, 38,9% dintre pacienții tratați cu sotatercept au prezentat o îmbunătățire a MCI față de10,1% în grupul placebo (p < 0,001). Diferența mediană în ceea ce privește RVP între grupul tratat cusotatercept și grupul placebo a fost de -234,6 dyn*sec/cm5 (IÎ 95%: -288,4; -180,8; p < 0,001).

Diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fostde -441,6 pg/ml (IÎ 95%: -573,5; -309,6; p < 0,001). Îmbunătățirea CF conform clasificării OMS fațăde momentul inițial a apărut la 29% dintre pacienții tratați cu sotatercept față de 13,8% dintre paciențiicărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Tratamentul cu sotatercept a determinat o reducere de 82% (RR 0,182, IÎ 95%: 0,075, 0,441;p < 0,001) a apariției decesului sau a evenimentelor de agravare a stării clinice față de placebo(vezi Tabelul 4). Efectul tratamentului cu sotatercept comparativ cu placebo a apărut în săptămâna 10și a continuat pe durata studiului.

Tabelul 4: Deces sau evenimente de agravare a stării clinice

Placebo Sotatercept (N = 160) (N = 163)

Numărul total de subiecți care au decedat sau au prezentat cel puțin un 29 (18,1) 7 (4,3)eveniment de agravare a stării clinice, n (%)

Evaluarea decesului sau a primei apariții a evenimentelor de agravare a stării clinice*, n (%) Deces 6 (3,8) 2 (1,2) Includerea pe lista de transplant pulmonar/cardiac asociată agravării 1 (0,6) 1 (0,6) Necesitate de septostomie atrială 0 (0,0) 0 (0,0) Spitalizare specifică HTAP (≥ 24 ore) 8 (5,0) 0 (0,0) Deteriorarea HTAP† 15 (9,4) 4 (2,5)

* Un subiect poate avea mai mult de o evaluare înregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Au existat2 participanți care au primit placebo și niciun participant care a primit sotatercept și care au avut mai mult de o evaluareînregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Această analiză a exclus componenta 'necesitatea de a inițiaterapia de urgență cu o terapie aprobată pentru HTAP sau necesitatea de a crește doza de prostaciclină perfuzabilă cu 10% saumai mult”.

† Deteriorarea HTAP este definită de apariția, în orice moment, a ambelor evenimente specificate în continuare, chiar dacă audebutat în momente diferite, comparativ cu valorile lor inițiale: (a) înrăutățirea clasei funcționale conform clasificării OMS (de la

II la III, de la III la IV, de la II la IV, etc.); și (b) scăderea valorii 6MWD cu ≥ 15% (confirmată de două măsurători 6MWT la celpuțin 4 ore distanță, dar nu mai mult de o săptămână).

N = numărul de subiecți din populația FAS; n = numărul de subiecți din categorie. Procentele sunt calculate ca (n/N)*100.

În săptămâna 24 din studiul clinic STELLAR, au fost detectați anticorpi anti-medicament (ADA) la 44dintre cei 163 (27%) pacienți tratați cu sotatercept. Dintre acești 44 pacienți, 12 au fost depistațipozitiv la testarea pentru anticorpi neutralizanți împotriva sotatercept. Nu au fost observate dovezi aleimpactului ADA asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Winrevair la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentulhipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii șiadolescenți).

La pacienții cu HTAP, media geometrică (% coeficient de variație (CV %)) a ASC la starea deechilibru și concentrația maximă la starea de echilibru (Cmax) la doza de 0,7 mg/kg administrată o datăla 3 săptămâni au fost de 171,3 μg×d/ml (34,2%) și, respectiv, 9,7 μg/ml (30%). ASC și Cmax alesotatercept cresc proporțional cu doza. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 15 săptămânide tratament. Raportul de acumulare a ASC a sotatercept a fost de aproximativ 2,2.

Forma farmaceutică subcutanată (s.c.) are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 66% pe bazaanalizei farmacocinetice a populației. Concentrația maximă de sotatercept este atinsă la un timpmedian până la atingerea concentrației maxime de medicament (Tmax) de aproximativ 7 zile (interval2 - 8 zile) după administrarea de doze multiple o dată la 4 săptămâni.

Volumul de distribuție central (CV%) al sotatercept este de aproximativ 3,6 l (24,7%). Volumul dedistribuție periferic (CV%) este de aproximativ 1,7 l (73,3%).

Sotatercept este catabolizat prin procese generale de degradare a proteinelor.

Sotatercept are un clearance de aproximativ 0,18 l/zi. Timpul mediu geometric de înjumătățireplasmatică prin eliminare (CV%) este de aproximativ 21 zile (33,8%).

Grupe specifice de pacienți

Vârstă, sex și origine etnică

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica (PK) sotaterceptîn funcție de vârstă (18 până la 81 ani), sex sau origine etnică (82,9% de rasă caucaziană, 3,1% de rasăneagră, 7,1% asiatici și 6,9% altele).

Clearance-ul și volumul central de distribuție ale sotatercept cresc odată cu creșterea greutățiicorporale. Schema de dozare recomandată în funcție de greutate determină expuneri consecvente lasotatercept.

Farmacocinetica sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală ușoară până la moderată(RFGe cuprinsă între 30 și 89 ml/min/1,73 m2) a fost comparabilă cu cea a pacienților cu funcțierenală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2). În plus, farmacocinetica sotatercept este comparabilă lapacienții non-HTAP cu boală renală în stadiu terminal (BRST) și pacienții cu funcție renală normală.

Sotatercept nu este dializabil în timpul hemodializei. Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu HTAPcu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2).

Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu HTAP cu insuficiență hepatică (clasa A până la C înclasificarea Child-Pugh). Nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să influențeze metabolizareasotatercept, deoarece sotatercept este metabolizat prin catabolism celular.

Nu au fost efectuate studii cu sotatercept privind carcinogenitatea sau mutagenitatea.

La șobolan și maimuță, cele mai lungi studii de toxicitate pentru administrarea s.c. au avut o durată de3 luni și, respectiv, 9 luni. La șobolan, reacțiile adverse au inclus degenerescența canaleloreferente/testiculelor, congestia/necroza glandelor suprarenale și glomerulonefritamembranoproliferativă și nefrita tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale nu au fostreversibile după o perioadă de recuperare de 1 lună. La maimuță, modificările adverse au inclusmatrice interstițială crescută, la joncțiunea corticomedulară, dimensiune redusă a glomerulului,glomerulonefrită și nefrită tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale la maimuță s-aurezolvat parțial după o perioadă de recuperare de 3 luni. La nivelul la care nu se observă niciun efectadvers (NOAEL) la șobolan și maimuță, expunerile la sotatercept au fost de ≤ 2 ori mai mari decâtexpunerea clinică la doza maximă recomandată la om (DMRO). Alte constatări care au apărut lamarjele de expunere clinică la maimuță au inclus infiltrate inflamatorii la nivelul ficatului, deplețielimfoidă în splină și infiltrate inflamatorii în plexul coroidian.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Într-un studiu privind fertilitatea la femele, durata ciclului estral a crescut, ratele sarcinilor au scăzut,au existat creșteri ale pierderilor pre-implantare și post-implantare și reduceri ale numărului de puinăscuți vii. La criteriile finale NOAEL privind fertilitatea la femele, expunerea la sotatercept a fost de2 ori mai mare decât ASC clinică la DMRO.

La masculi, au existat modificări histologice ireversibile în canalele eferente, testicule și epididime.

Modificările histomorfologice ale testiculelor de șobolan s-au corelat cu scăderea indicelui defertilitate, care s-a inversat în timpul perioadei de 13 săptămâni fără tratament. Nu a fost stabilit un

NOAEL pentru modificări histologice testiculare, iar NOAEL pentru modificările funcționale alefertilității la masculi indică o expunere sistemică de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale, efectele la șobolan și iepure au inclusreducerea numărului de fetuși vii și a greutății corporale fetale, întârzieri în osificare și creșteri aleresorbțiilor și pierderilor post-implantare. Numai la șobolan, au existat, de asemenea, variațiischeletice (număr crescut de coaste supranumerare și modificări ale numărului de vertebre toracice saulombare). La NOAEL la șobolan și iepure, expunerile la sotatercept au fost de 2 ori și, respectiv, de0,4 ori mai mari decât expunerea clinică la DMRO.

Într-un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șobolan, nu au fost observate efecte adverselegate de sotatercept la puii din prima generație filială (F1) de la femele dozate în timpul gestației laexpuneri estimate de până la 2 ori mai mari decât la DMRO. La puii F1 de la femele dozate în timpulalăptării, scăderea greutății puilor a fost corelată cu întârzieri în maturizarea sexuală. NOAEL pentruefectele asupra creșterii și maturizării la pui indică o expunere sistemică de 0,6 ori mai mare decâtexpunerea clinică la DMRO.

Acid citric monohidrat (E330)

Citrat de sodiu (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis3 ani

Stabilitatea biochimică și biofizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4 ore la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat sau la nu mai mult de 4 oredupă reconstituire.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitateautilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperirepolimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare verde deschis, careconține sotatercept 45 mg.

Seringă preumplută (cartuș din sticlă de tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic) cu 1 ml desolvent.

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperirepolimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare vișinie, care conținesotatercept 60 mg.

Seringă preumplută (cartuș din sticlă de tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic) cu 1,3 ml desolvent.

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă este disponibil în următoarele mărimi deambalaj:

- Kituri care conțin 1 flacon cu 45 mg pulbere, 1 seringă preumplută cu 1,0 ml solvent, 1 seringădozatoare cu gradații de 0,1 ml, 1 adaptor pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și4 tampoane cu alcool medicinal.

- Kituri care conțin 2 flacoane cu 45 mg pulbere, 2 seringi preumplute cu 1,0 ml solvent,1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 2 adaptoare pentru flacon (13 mm), 1 ac pentruinjectare și 8 tampoane cu alcool medicinal.

- Kituri care conțin 1 flacon cu 60 mg pulbere, 1 seringă preumplută cu 1,3 ml solvent, 1 seringădozatoare cu gradații de 0,1 ml, 1 adaptor pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și4 tampoane cu alcool medicinal.

- Kituri care conțin 2 flacoane cu 60 mg pulbere, 2 seringi preumplute cu 1,3 ml solvent,1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 2 adaptoare pentru flacon (13 mm), 1 ac pentruinjectare și 8 tampoane cu alcool medicinal.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Selectarea kitului adecvat de medicament

Dacă greutatea unui pacient necesită utilizarea a două flacoane de 45 mg sau două flacoane de 60 mg,trebuie utilizat un kit cu 2 flacoane în locul a două kituri cu 1 flacon, pentru a elimina necesitateainjectării multiple (vezi pct. 6.5).

Instrucțiuni de reconstituire și administrare

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit înainte de utilizare șiadministrat sub forma unei singure injecții, în funcție de greutatea pacientului (vezi pct. 4.2).

Consultați broșura separată, Instrucțiuni de utilizare, furnizată în kit pentru instrucțiuni detaliate pas cupas privind modul de preparare și administrare a medicamentului. Mai jos este furnizată o prezentaregenerală a instrucțiunilor de reconstituire și administrare.

- Se scoate kitul din frigider și se așteaptă 15 minute pentru a permite seringii (seringilor)preumplute și medicamentului să ajungă la temperatura camerei înainte de preparare.

- Se verifică flaconul pentru a asigura că medicamentul nu este expirat. Pulberea trebuie să fiealbă până la aproape albă și poate arăta ca un bloc compact sau crăpat.

- Se scoate capacul de pe flaconul care conține pulberea și se tamponează dopul din cauciuc cu untampon cu alcool medicinal.

- Se atașează adaptorul pentru flacon la flacon.

- Se inspectează vizual seringa preumplută, pentru a observa dacă există eventuale deteriorări sauscurgeri, și apa sterilă din interior, pentru a asigura că nu există particule vizibile.

- Se îndepărtează capacul seringii preumplute și se atașează seringa la adaptorul pentru flacon.

- Se injectează toată apa sterilă din seringa atașată în flaconul care conține pulberea:

* Seringa preumplută furnizată împreună cu flaconul de 45 mg conține 1,0 ml de apăsterilă.

* Seringa preumplută furnizată împreună cu flaconul de 60 mg conține 1,3 ml de apăsterilă.

După reconstituire, flaconul de 45 mg poate furniza cel mult o doză de 0,9 ml de medicament,iar flaconul de 60 mg poate furniza cel mult o doză de 1,2 ml de medicament. Concentrațiafinală după reconstituire este de 50 mg/ml.

- Se rotește ușor flaconul pentru a reconstitui medicamentul. A nu se scutura și a nu se agitaputernic.

- Flaconul se lasă să stea în poziție verticală până la 3 minute pentru a permite bulelor să dispară.

- Se inspectează vizual soluția reconstituită. Când este amestecată corespunzător, soluțiareconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nutrebuie să conțină aglomerări sau pulbere.

- Se deșurubează seringa din adaptorul pentru flacon și se aruncă seringa golită.

- Dacă este prescris un kit cu 2 flacoane, se repetă pașii din această secțiune pentru a prepara aldoilea flacon.

- Soluția reconstituită se utilizează cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 4 ore dupăreconstituire.

Prepararea seringii dozatoare

- Înainte de prepararea seringii dozatoare, se inspectează vizual soluția reconstituită. Soluțiareconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nutrebuie să prezinte aglomerări sau pulbere.

- Se tamponează adaptorul pentru flacon cu un tampon cu alcool medicinal.

- Se scoate seringa dozatoare din ambalajul său și se atașează seringa la adaptorul pentru flacon.

- Se răstoarnă seringa și flaconul și se extrage volumul corespunzător pentru injectare, în funcțiede greutatea pacientului.

* În cazul în care doza necesită utilizarea a două flacoane, se extrage întregul conținut alprimului flacon și se transferă lent întregul conținut în al doilea flacon, pentru a asiguraacuratețea dozei.

* Se răstoarnă seringa și flaconul cu capul în jos și se extrage cantitatea necesară demedicament.

- Dacă este necesar, se împinge pistonul înăuntru pentru a îndepărta medicamentul în exces sauaerul din seringă.

- Se scoate seringa din adaptorul pentru flacon și se atașează acul.

Winrevair trebuie administrat sub forma unei singure injecții subcutanate.

- Se selectează locul de injectare de pe abdomen (la cel puțin 5 cm distanță de ombilic), parteasuperioară a coapsei sau partea superioară a brațului și se tamponează cu un tampon cu alcoolmedicinal. Pentru fiecare injecție, se alege un loc nou care nu prezintă cicatrici, sensibilitate sauvânătăi.

* Pentru administrarea de către pacient sau îngrijitor, aceștia sunt instruiți să injecteze doarîn abdomen sau în partea superioară a coapsei (vezi broșura 'Instrucțiuni de utilizare”).

- Se administrează injecția subcutanat.

- Se aruncă seringa golită. A nu se reutiliza seringa.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni privind trasabilitatea medicamentelor biologice.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Țările de Jos

EU/1/24/1850/001

EU/1/24/1850/002

EU/1/24/1850/003

EU/1/24/1850/004

Data primei autorizări: 22 august 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.