WINLEVI 10mg / g cremă prospect medicament

Winlevi 10 mg/g cremă

Fiecare gram de cremă conține 10 mg de clascoteronă.

Fiecare gram de cremă conține 25 mg de alcool cetilic și 250 mg de propilenglicol (E1520).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Cremă

Cremă albă până la aproape albă.

Winlevi este indicat pentru tratamentul acneei vulgare.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani)

Winlevi este indicat pentru tratamentul acneei vulgare localizate la nivel facial.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul acneei vulgare.

Un strat subțire și uniform de cremă trebuie să fie aplicat pe suprafața afectată, de două ori pe zi, dimineața și seara, lăsând să treacă cel puțin opt ore între aplicări.

Două (2) unități de falangă de cremă (echivalent cu aproximativ 1 g de cremă) vor acoperi o suprafață de aproximativ 28 x 22 cm (aproximativ 600 cm2 de piele, ceea ce reprezintă suprafața medie a feței).

Doza zilnică totală nu trebuie să depășească zece (10) unități de falangă de cremă (echivalent cu aproximativ 5 g de cremă cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g). Crema poate fi aplicată pe față, pe piept și/sau pe spate.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și < 18 ani)

Doza zilnică totală nu trebuie să depășească patru (4) unități de falangă de cremă (echivalent cu aproximativ 2 g de cremă cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g). Crema trebuie aplicată doar pe față. Nu trebuie utilizată o cantitate mai mare de 60 g pe lună (cantitate echivalentă cu un tub de 60 g sau două tuburi de 30 g).

În cazul adulților și adolescenților, pentru a obține efectul terapeutic, se recomandă tratament cu durata de trei luni. După trei luni de tratament, se recomandă ca medicul să evalueze parcursul ameliorării stării pacientului. Prin urmare, evaluarea regulată, o dată la 3 luni, a pielii și a stării pacientului ar trebui să determine dacă este necesară continuarea utilizării medicamentului, ținând cont de starea afecțiunii și de profilul de siguranță al tratamentului.

În cazul adolescenților, este posibil ca medicul să decidă ca prima vizită pentru evaluare să aibă loc mai repede de 3 luni, în funcție de complianța pacientului la tratament și/sau din motive de siguranță (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Afecțiuni renale sau hepatice

Nu s-au realizat studii în cazul pacienților cu afecțiuni renale sau hepatice. Pe baza absorbției sistemice foarte reduse, nu sunt preconizate ajustări de doză sau considerații speciale pentru acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu există date clinice pentru pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Winlevi nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste.

Copii cu vârsta cuprinsă între 9 și < 12 ani

În cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 9 și < 12 ani nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea

Winlevi. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 5.1, dar nu se pot emite recomandări privind dozele.

Copii cu vârsta de sub 9 ani

Nu există utilizare relevantă a Winlevi pentru tratamentul acneei vulgare la copiii cu vârsta sub 9 ani.

Winlevi este doar pentru administrare cutanată.

Suprafețele afectate trebuie să fie curățate și uscate înainte de aplicare. Winlevi nu trebuie aplicat pe zone de piele cu tăieturi, abraziuni, eczeme sau arsuri solare. Crema trebuie aplicată fără a folosi pansamente ocluzive, pentru a evita riscul apariției efectelor sistemice nedorite (vezi pct. 4.4).

Alte medicamente cu administrare cutanată utilizate pentru a trata alte afecțiuni la nivelul acelorași zone de piele trebuie aplicate cu cel puțin două (2) ore înainte sau după aplicarea Winlevi. Acest lucru este valabil și în cazul utilizării cremelor cu protecție solară sau emoliente.

Pacientul trebuie instruit să aplice un strat subțire și uniform de Winlevi pe suprafața afectată, să maseze delicat, să evite contactul cu ochii, pleoapele, buzele și nările, și să se spele pe mâini după aplicare.

Crema trebuie să fie aplicată pe toată suprafața afectată și nu doar pe porțiunile cu leziuni de acnee.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

Supresia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA - Hypothalamic-pituitary-adrenal)

Într-un studiu clinic dedicat de fază 2 efectuat la adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, semnele de supresie a axei HPA au fost limitate la o evaluare bazată pe analize de laborator (valori ale cortizolului la testul stimulare cu ACTH [hormon adrenocorticotrop] - vezi pct. 5.1); nu au fost asociate alte semne clinice, simptome sau reacții adverse endocrinologice cu aceste rezultate de laborator. Această dovadă de supresie a axei HPA bazată pe analize de laborator a s-a remis de la sine, fără sechele, după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitate situațiile care intensifică absorbția sistemică (de exemplu, utilizarea pe suprafețe mari, utilizarea îndelungată și utilizarea pansamentelor ocluzive) (vezi pct. 4.2).

Simptomele tipice ale supresiei axei HPA includ oboseală, scădere în greutate, apetit alimentar redus, hipotensiune arterială, hipoglicemie, greață, diaree, vărsături sau dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie informați să contacteze medicul în cazul în care dezvoltă simptome ale supresiei axei

HPA. Dacă se suspectează insuficiență suprarenală, trebuie măsurată concentrația matinală a cortizolului seric și pacientul trebuie îndrumat pentru o consultație endocrinologică. Dacă este confirmat diagnosticul de supresie a axei HPA, trebuie întrerupt tratamentul.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani)

Copiii și adolescenții pot fi expuși unui risc mai mare de a dezvolta supresia axei HPA. În studiul dedicat de fază 2 în care s-a evaluat potențialul cremei cu clascoteronă de a cauza supresia axei HPA, s-a observat mai frecvent prezența supresiei axei HPA la adolescenți, comparativ cu adulții, conform rezultatelor analizelor de laborator (vezi pct. 5.1). În cazul adolescenților, crema trebuie utilizată doar pe față, pentru a reduce gradul de absorbție sistemică (vezi pct. 4.2).

Reacții cutanate locale

Acest medicament poate cauza iritații locale (de exemplu, eritem, prurit, descuamare/uscăciune, înțepături/senzație de arsură), majoritatea având un nivel minim sau redus de severitate (vezi pct. 4.8).

Trebuie luate măsuri de precauție în cazul aplicării pe suprafețe sensibile ale pielii, de exemplu, la nivelul gâtului: dacă apare o reacție cutanată locală pe o suprafață sensibilă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului; pot fi aplicate și creme emoliente cu minim două (2) ore înainte sau după aplicarea acestui medicament (vezi pct. 4.2).

Iritația locală s-ar putea agrava în cazul utilizării concomitente a medicamentelor antiacneice cu administrare cutanată. Terapia concomitentă cu alte tratamente antiacneice cu administrare cutanată și alte produse (exemplu: săpunuri și produse de igienă de uz medical sau abrazive, săpunuri și produse cosmetice cu efect puternic de uscare și produse cu concentrații crescute de alcool, care conțin astringenți, condimente sau extract de limetă) trebuie realizată cu atenție, și aplicată cu minim două (2) ore înainte sau după aplicarea medicamentului.

Trebuie evitată aplicarea pe zone de piele cu zgârieturi sau eczeme, ori la pacienți cu afecțiuni cutanate inflamatorii care pot coexista cu acneea, de exemplu, rozacee sau dermatită periorală.

Trebuie evitată aplicarea concomitentă a produselor cosmetice de curățare astringente și a agenților de uscare sau iritanți (de exemplu, produse care conțin parfum sau alcool).

În cazul pacienților a căror piele a fost supusă unor proceduri, precum epilare, exfoliere chimică, dermabraziune sau reconstrucție cu laser, pielea trebuie lăsată să se recupereze înainte de a se lua în considerare aplicarea.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu terapie fotodinamică. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt înainte de inițierea terapiei fotodinamice.

Expunerea accidentală a mucoaselor

Trebuie evitat transferul accidental al cremei spre ochi, gură sau alte mucoase. Dacă are loc contactul cu mucoasele, zona trebuie clătită abundent cu apă.

Efectul de rebound (adică exacerbarea acneei vulgare) în urma întreruperii tratamentului nu a fost evaluat în timpul studiilor clinice. Efectul de rebound a fost raportat pentru compușii cu structuri similare cu cea a clascoteronei (adică corticosteroizi topici) și nu poate fi exclus în cazul acestui medicament. Dacă acneea vulgară reapare în decurs de câteva zile sau săptămâni după tratamentul cu succes al afecțiunii cu acest medicament, se poate suspecta o reacție de întrerupere. Reaplicarea trebuie efectuată cu precauție și se recomandă un consult medical în aceste cazuri, sau trebuie luate în considerare alte opțiuni de tratament.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o măsură contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 10 zile după administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.6). Înainte de inițierea tratamentului cu acest medicament, trebuie confirmat dacă femeile cu potențial fertil sunt sau nu gravide (vezi pct. 4.6).

Materiale educaționale

Pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pacienți (sau părinți/persoane care au grijă de pacienți) sunt disponibile materiale educaționale privind aceste precauții. Acest medicament este furnizat împreună cu un card pentru pacient.

Alcool cetilic

Acest medicament conține 25 mg de alcool cetilic per fiecare gram. Alcoolul cetilic poate cauza reacții cutanate locale (de exemplu dermatită de contact).

Acest medicament conține și 250 mg de propilenglicol per fiecare gram. Propilenglicolul poate cauza iritații cutanate.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Utilizarea cremei cu clascoteronă concomitent cu alte medicamente cu administrare cutanată nu a fost evaluată (vezi pct. 4.2).

Deoarece expunerea sistemică la clascoteronă și la principalul său metabolit, cortexolona, în urma aplicării cutanate, este neglijabilă, nu se așteaptă nicio interacțiune cu tratamentele sistemice. Cu toate acestea, se recomandă măsuri de precauție în cazul utilizării concomitente cu medicamente glucocorticoide.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 10 zile după tratament.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile; prin urmare, o interacțiune cu o metodă contraceptivă hormonală nu poate fi exclusă. Înainte de inițierea tratamentului cu clascoteronă, trebuie confirmat dacă femeile cu potențial fertil sunt sau nu gravide.

Datele privind utilizarea cutanată a clascoteronei la femeile gravide sunt limitate sau inexistente.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere în urma administrării subcutanate (vezi pct. 5.3). Deși în cazul aplicării cutanate gradul de absorbție sistemică a clascoteronei și a principalului său metabolit, cortexolona, este nesemnificativ, există factori (de exemplu, utilizarea pe suprafețe extinse, utilizarea prelungită) care pot crește gradul de expunere sistemică. Conform studiilor realizate la animale și a mecanismului de acțiune (inhibarea receptorilor androgenici), clascoterona poate avea efecte nocive asupra fătului. Acest medicament este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Pacienta trebuie informată cu privire la riscurile asociate utilizării acestui medicament în timpul sarcinii și trebuie să înțeleagă aceste riscuri.

Nu se cunoaște dacă Winlevi/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Nu se recomandă utilizarea acestui medicament în timpul alăptării sau se recomandă ca alăptarea să fie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament.

Nu există date privind efectul clascoteronei la femeile cu potențial fertil. Rezultatele obținute din studiile realizate la animale, în urma administrării subcutanate, nu au prezentat niciun efect asupra fertilității în cazul șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Winlevi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse care apar cel mai frecvent sunt reacții cutanate locale, precum eritem (11,5%), descuamare/uscăciune (10,0%), prurit (7,4%) și senzație de înțepătură/arsură (4,0%). De cele mai multe ori, aceste reacții s-au remis de la sine în timpul utilizării acestui medicament.

Reacțiile adverse raportate în cazul clascoteronei administrate cutanat atât la pacienți adulți, cât și la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani), inclusiv studiile clinice și experiența după comercializare, sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sistem și organe.

Frecvența reacțiilor adverse se definește astfel: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 și < 1/10; mai puțin frecvente ≥ 1/00 și < 1/100; rare ≥ 1/10 000 și < 1/00; foarte rare < 1/10 000; cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse la pacienți adulți și la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani)

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență

Infecții și infestații Foliculită la locul aplicării Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Rare

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Rare

Tulburări respiratorii, toracice și Dureri orofaringiene Rare mediastinale

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Acnee Rare

Dermatită de contact

Tulburări generale și la nivelul locului de Durere la locul aplicării Frecvente administrare Uscăciune la locul aplicării

Eritem la locul aplicării

Hipertricoză la locul aplicării

Investigații Test de stimulare cu hormon Frecvente adrenocorticotrop (ACTH) cu valori în afara limitelor normale*

*evaluat în cadrul studiului dedicat de fază 2, la doze supraterapeutice (vezi punctul următor).

Test de stimulare cu ACTH cu valori în afara limitelor normale

În cadrul studiului dedicat de fază 2, dovezile bazate pe analize de laborator privind supresia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) (și anume, valori scăzute ale cortizolului seric la 30 de minute de la stimularea cu ACTH) au fost observate în cazul a 1/20 (5%) adulți și în cazul a 2/22 (9%) adolescenți în condiții de utilizare a unei doze maxime pe întreaga față, umeri, partea superioară a pieptului și spatelui în cazul pacienților cu acnee, corespunzător unei cantități medii zilnice de 11,3 g (adulți) și 9,3 g (adolescenți). Nu s-au observat semne sau simptome clinice de supresie suprarenală.

După întreruperea tratamentului, rezultatele testelor de laborator se normalizează în decurs de 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Dacă apare supresia axei HPA, se va lua în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Dintre cei 444 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani înrolați în studiile de fază 2 și fază 3 pentru acnee vulgară, controlate cu vehicul și expuși la crema cu clascoteronă, incidența globală a reacțiilor adverse a fost de 4/444 (0,9%).

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse până în săptămâna 12 au fost similare celor observate la persoane adulte, așa cum sunt prezentate în Tabelul 1, care cuprinde ambele populații.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un tratament specific în cazul supradozajului cu Winlevi.

În studiul clinic dedicat de fază 2, a fost administrată zilnic o cantitate medie de 11,3 g și 9,3 g de cremă cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g, timp de 2 săptămâni, la 20 de pacienți adulți și, respectiv, la 22 de pacienți adolescenți, care a produs, conform analizelor de laborator, supresia axei

HPA la 5% dintre adulți și, respectiv, la 9% dintre adolescenți.

În cazul supradozajului, trebuie întrerupt tratamentul cu Winlevi, iar pacientul trebuie monitorizat pentru a afla dacă prezintă semne și simptome ale supresiei axei HPA.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antiacneice, alte medicamente antiacneice pentru uz topic, codul ATC: D10AX06

Clascoterona este un inhibitor de receptori androgenici. Studiile in vitro au demonstrat că aceasta antagonizează puternic efectele androgenilor asupra celulelor sebacee umane primare, reducând producerea și acumularea de sebum și mediatori inflamatori, care sunt factori bine cunoscuți ai patogenezei acneice.

Supresia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA)

În cadrul studiului dedicat de fază 2 171-7151-202 axat pe investigarea potențialelor efecte ale cremei cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g asupra axei HPA și a farmacocineticii la adulții și adolescenții cu acnee vulgară, supresia axei HPA a fost evaluată în cazul adulților (n=20) și adolescenților cu vârsta peste 12 ani (n=22) în urma aplicării de doze supraterapeutice de cremă cu clascoteronă (o cantitate medie zilnică de 11,3 g la adulți și, respectiv, de 9,3 g la adolescenți), timp de 2 săptămâni (vezi pct. 5.2). Supresia axei HPA indicată de valoarea cortizolului din ser la 30 de minute după stimulare ≤ 18 μg/dl a fost observată la 1/20 (5%) adulți și la 2/22 (9%) adolescenți în Ziua 14.

La momentul de evaluare la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului, la toți subiecții funcția axei

HPA a revenit la parametri normali.

La o doză de aproximativ 9 ori mai mare decât doza terapeutică maximă pentru adulți (5 g de cremă/zi), clascoterona nu prelungește intervalul QT sub nicio formă relevantă din punct de vedere clinic.

Siguranța și eficacitatea cremei cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g, cu aplicare de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni pentru tratamentul acneei vulgare au fost evaluate în cadrul a două studii clinice de fază 3, concepute identic, multicentrice, randomizate, dublu-orb, cu substanță de control (CB-03-01/25 și CB-03-01/26), în care s-au înrolat în total 1 440 de subiecți cu acnee vulgară facială.

În cadrul studiilor, s-au înrolat subiecți cu un scor de evaluare globală efectuată de investigator (IGA) privind acneea vulgară facială moderată sau severă (scor 3 sau 4), de la 30 până la 75 de leziuni inflamatorii (papule, pustule și noduli), și de la 30 până la 100 de leziuni non-inflamatorii (comedoane deschise și închise).

Din 1 440 de subiecți randomizați, 19 (1,3%) aveau vârsta cuprinsă între 9 și 11 ani, 641 (44,5%) aveau vârste între 12 și 17 ani, iar 780 (54,2%) aveau vârsta de 18 ani și peste. Dintre adulți și adolescenți, 62% din subiecți erau de sex feminin și 91% de origine europeană. La momentul inițial, subiecții prezentau un număr mediu al leziunilor inflamatorii de 42,4 și un număr mediu al leziunilor non-inflamatorii de 61,4. Aproximativ 83% dintre subiecți au înregistrat scorul IGA 3.

Eficacitatea a fost evaluată prin trei criterii finale co-principale: procentul de subiecți din fiecare grupă de tratament care a înregistrat un 'succes” în Săptămâna 12, acest 'succes” fiind definit ca un scor

IGA 'curat (scor=0)” sau 'aproape curat (scor=1)” ȘI cel puțin o reducere de 2 puncte IGA în comparație cu momentul inițial, o modificare absolută față de momentul inițial a numărului leziunilor non-inflamatorii (NILC) pentru fiecare grupă de tratament în Săptămâna 12, și o modificare absolută față de momentul inițial a numărului leziunilor inflamatorii (ILC) din fiecare grupă de tratament în

Săptămâna 12.

Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani

Rata de succes IGA, reducerea medie absolută și procentuală față de momentul inițial a numărului de leziuni acneice după 12 săptămâni de tratament pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Eficacitatea clinică a cremei cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g la pacienți adulți și adolescenți cu acnee vulgară facială în săptămâna 12 Studiul CB-03-01/25 Studiul CB-03-01/26

Cremă cu Vehicul Cremă cu Vehicul clascoteronă clascoteronă

N = 342 N = 350 N = 367 N = 362

Succes IGAa 18,8% 8,7% 20,9% 6,6%

Diferența față 10,1% 14,3% de Vehicul (95% CI) (4,1%, 16,0%) (8,9%, 19,7%)

Numărul de leziuni non-inflamatorii (NILC)

Reducere medie 20,4 13,0 19,5 10,8 absolută

Diferența față 7,3 8,7 de Vehicul (IÎ 95% ) (3,5, 11,1) (4,5, 12,4)

Reducere medie 32,6% 21,8% 29,6% 15,7% procentuală

Diferența față 10,8% 13,8% de Vehicul (IÎ 95%) (3,9%, 17,6%) (7,5%, 20,1%)

Numărul de leziuni inflamatorii (ILC)

Reducere medie 19,3 15,4 20,2,6 absolută Studiul CB-03-01/25 Studiul CB-03-01/26

Cremă cu Vehicul Cremă cu Vehicul clascoteronă clascoteronă

N = 342 N = 350 N = 367 N = 362

Diferența față 3,9 7,5 de Vehicul (IÎ 95%) (1,3, 6,5) (5,2, 9,9)

Reducere medie 44,6% 36,3% 47,1% 29,7% procentuală

Diferența față 8,3% 17,5% de Vehicul (IÎ 95%) (2,2%, 14,4%) (11,8%, 23,1%) aSuccesul evaluării globale efectuate de investigator (IGA) a fost definit ca o reducere de cel puțin 2 puncte a scorului IGA în comparație cu momentul inițial și un scor IGA 0 (curat) sau 1 (aproape curat).

Dintre cei 641 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani înrolați în studiile de fază 3, controlate cu substanță-vehicul, pentru indicația de acnee vulgară facială, 316 și 325 de subiecți au fost repartizați aleatoriu pentru administrarea de cremă cu clascoteronă, respectiv pentru administrarea de vehicul.

Crema cu clascoteronă a fost superioară substanței-vehicul pentru toate cele trei criterii finale de evaluare co-principale: rata de succes IGA în Săptămâna 12 (14,9% față de 3,7%; riscul relativ ajustat [IÎ 95%]: 4,3 [2,2; 8,4]; valoare p: < 0,0001), modificarea absolută față de momentul inițial a NILC în

Săptămâna 12 (-17,6 față de -11,4; diferența mediei ajustate [IÎ 95%]: -6,2 [-10,6; -1,9]; valoare p:

0,0050) și în modificarea absolută față de momentul inițial a ILC în Săptămâna 12 (-17,9 față de -12,5; diferența mediei ajustate [IÎ 95%]: -5,4 [-8,2; -2,7]; valoare p: 0,0001).

Copii cu vârsta cuprinsă între 9 și < 12 ani

Dintre cei 19 subiecți cu vârsta cuprinsă între 9 și < 11 ani înrolați în studiile de fază 3, controlate cu substanță-vehicul, pentru indicația de acnee vulgară facială, 13 și 6 subiecți au fost repartizați aleatoriu pentru administrarea de cremă cu clascoteronă, respectiv pentru administrarea de vehicul.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între crema cu clascoteronă și vehicul pentru niciunul dintre cele trei criterii finale de evaluare co-principale: rata de succes IGA în

Săptămâna 12 (15,4% față de 18,0%; riscul relativ ajustat [IÎ 95%]: 0,8 [0,1; 11,8]; valoare p:

< 0,8903), modificarea absolută față de momentul inițial a NILC în Săptămâna 12 (7,3 față de -23,4; diferența mediei ajustate [IÎ 95%]: 30,8 [-17,9; 79,4]; valoare p: 0,2155) și în modificarea absolută față de momentul inițial a ILC în Săptămâna 12 (-20,6 față de -26,3; diferența mediei ajustate [IÎ 95%]: 5,7 [-2,5; 13,9]; valoare p: 0,1719).

În urma administrării cutanate repetate a unei cantități zilnice între 4 g și 12 g de cremă cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g, timp de cel mult 6 săptămâni, la adulți sănătoși și la adulți cu acnee vulgară, expunerea sistemică a fost mai mică de 1% din doza totală administrată.

Nu s-a putut stabili nicio corelație între concentrațiile sanguine și reacțiile adverse.

În urma administrării cutanate de clascoteronă timp de 2 săptămâni, cu o doză medie de aproximativ 6 g de două ori pe zi (12 g de cremă/zi) la adulți cu acnee vulgară moderată sau severă (n=20), concentrațiile sistemice de clascoteronă au au atins starea de echilibru în Ziua 5. În Ziua 14, media concentrațiilor plasmatice maxime ± SD (Cmax) a fost de 4,5 ± 2,9 ng/ml, media ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp în intervalul de doze utilizate ± SD (ASCꞇ) a fost 37,1 ± 22,3 oră x ng/ml și media concentrației plasmatice medii ± SD (Cavg) a fost de 3,1 ± 1,9 ng/ml.

În cazul studiilor in vitro, legarea clascoteronei de proteinele plasmatice a fost de 84% până la 89% și nu a depins de concentrațiile plasmatice.

În urma tratamentului cutanat cu clascoteronă, concentrațiile de cortexolonă din plasmă, metabolitul principal al clascoteronei, au fost detectabile și au fost, în general, sub sau aproape de limita inferioară cantitativă (0,5 ng/ml) la subiecți cu acnee vulgară.

Excreția de clascoteronă nu a fost pe deplin descrisă la subiecții umani. Pe baza biodisponibilității sistemice relativ reduse a clascoteronei, efectele disfuncției renale sau hepatice nu au fost evaluate.

În cazul adolescenților cu acnee vulgară cu vârsta între 12 și < 18 ani (n=22) după 2 săptămâni de tratament administrat de două ori pe zi, cu o doză medie de aproximativ 4 g de cremă cu clascoteronă în concentrație de 10 mg/g (8 g/zi), concentrațiile stabile de clascoteronă la starea de echilibru au fost atinse în Ziua 14. Expunerea sistemică la clascoteronă a fost similară cu cea observată la pacienții adulți tratați cu o doză de 6 g de două ori pe zi.

Studiile clinice realizate cu crema cu clascoteronă nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de cel puțin 65 de ani pentru a determina dacă aceștia răspund la tratament diferit de subiecții mai tineri.

Enzime CYP

Clascoteronă la o valoare a CI50 > 40 µm inhibă CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4.

Clascoterona la valori ale CI50 de până la 30 µm nu a indus CYP 1A2, 2B6 sau 3A4. Aceste rezultate sugerează că clascoterona nu are un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai substanțelor metabolizate prin intermediul CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și a studiilor privind toxicitatea după doze repetate.

Clascoterona a determinat rezultat negativ la un test Ames in vitro și s-a dovedit a fi aneugenă la testarea in vitro a micronucleelor limfocitare de origine umană, cu un prag de 50 µg/ml, de > 10 000 de ori mai mare decât valoarea Cmax rezultată în context clinic în urma administrării de doze supraterapeutice.

In vivo, la șobolanii masculi, clascoterona a avut efecte mutagene la testarea micronucleelor după două doze de până la 2 000 mg/kg administrate subcutanat. Aceasta corespunde unei marje de siguranță > 100, calculată prin compararea valorilor Cmax și ASC la animale și cele obținute după utilizarea de doze clinice la oameni.

Nu s-a demonstrat carcinogenitatea clascoteronei după administrarea topică de 0,1, 1 sau 5 mg/ml de cremă (1 mg/g, 10 mg/g sau 50 mg/g) într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea la șobolani. O creștere semnificativă statistic a adenomului sebaceu cu celule benigne la locul aplicării topice a fost observată numai în cazul masculilor tratați cu cremă cu clascoteronă cu concentrația maximă de 50 mg/g. O incidență crescută de manifestări non-neoplazice ale atrofiei cutanate și subcutanate la locul aplicării a fost raportată în cazul masculilor și femelelor tratați cu cremă cu clascoteronă în concentrații de 10 mg/g și 50 mg/g.

Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie efectuat la șobolani, nu s-a observat niciun efect asupra fertilității în cazul administrării subcutanate de doze de până la 12,5 mg/kg/zi.

Creșterea ratei de pierderi în perioada de preimplantare și modificări ale numărului de spermatozoizi au fost observate la această valoare a dozei, însă nu la administrarea de doze de 2,5 mg/kg/zi (de 4,7 până la 8,0 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza comparației ASC).

Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la șobolani, cu doze de 1, 5 sau 25 mg/kg/zi administrate subcutanat, malformațiile legate de clascoteronă au fost observate la toate valorile de doze, fără a exista o legătură cu doza administrată: s-a detectat omfalocel la un singur fetus la fiecare valoare a dozei, iar malformații externe și viscerale (dilatare severă a ventriculilor cerebrali laterali și a celui de al treilea ventriculul, piele subțire, limbă de dimensiune mică și protruzie linguală) au fost observate la încă doi fetuși la administrarea dozei de 1 mg/kg/zi (de 2,5 ori expunerea la om, bazată pe comparația ASC).

În cazul studiilor efectuate la iepuri, rata de pierdere în perioada de preimplantare și de resorbție a crescut în cazul unei doze de 1,5 mg/kg/zi administrate subcutanat, însă nu s-au observat efecte asociate tratamentului asupra dezvoltării embriofetale în cazul dozelor de până la 0,4 mg/kg/zi (de 3,7 ori expunerea la om, bazată pe comparația ASC). Într-un studiu de dezvoltare pre-și post-natală efectuat la șobolani, nu s-a observat nicio toxicitate semnificativă asupra dezvoltării în cazul dozelor administrate subcutanat de până la 12,5 mg/kg/zi.

În funcție de mecanismul de acțiune endocrin, clascoterona poate presupune un risc pentru mediu, în special pentru mediile acvatice.

Alcool cetilic

Acid citric monohidrat (E330) (pentru ajustarea pH-ului)

Glicerol monostearat 40-55 tip I

Parafină lichidă

Polisorbat 80

Propilenglicol (E1520)

Apă purificată

Edetat disodic rac-α-tocoferol total (E307)

Nu este cazul.

3 ani

A se elimina medicamentul neutilizat la 1 lună după prima deschidere.

Înainte de eliberarea către pacient: a se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

După eliberarea medicamentului către pacient: înainte de deschidere, a se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). După prima deschidere, a nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

A nu se congela.

Tub din aluminiu căptușit cu rășină epoxidică, cu capac cu filet din polipropilenă.

Mărimi de ambalaj: tuburi de 10 g, 30 g sau 60 g.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Cassiopea S.p.A.

Via C. Colombo, 1

Lainate, 20045

Milano

Italia

EU/1/25/1927/001

EU/1/25/1927/002

EU/1/25/1927/003

Data primei autorizări:

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente, https://www.ema.europa.eu.