WINLEVI 10mg / g creme merkblatt medikamente

Winlevi 10 mg/g Creme

Ein Gramm Creme enthält 10 mg Clascoteron.

Ein Gramm Creme enthält 25 mg Cetylalkohol und 250 mg Propylenglykol (E1520).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Creme

Weiße bis weißliche Creme.

Winlevi ist für die Behandlung von Akne vulgaris indiziert.

Jugendliche (im Alter von 12 bis < 18 Jahren)

Winlevi ist für die Behandlung von Akne vulgaris im Gesicht indiziert.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der

Diagnose und Behandlung von Akne vulgaris hat.

Die Creme sollte zweimal täglich morgens und abends gleichmäßig dünn auf die betroffene Stelleaufgetragen werden, wobei zwischen den Anwendungen mindestens acht Stunden verstreichen sollten.

Zwei (2) Fingerspitzen-Einheiten Creme (entspricht etwa 1 g Creme) sind ausreichend für eine etwa28 x 22 cm große Hautfläche (etwa 600 cm² Haut, entspricht der durchschnittlichen Fläche des

Gesichts).

Die tägliche Gesamtdosis sollte zehn (10) Fingerspitzen-Einheiten (entspricht etwa 5 g der

Clascoteron 10 mg/g Creme) nicht überschreiten. Die Creme kann im Gesicht, auf der Brust und/oderdem Rücken aufgetragen werden.

Jugendliche (im Alter von 12 bis < 18 Jahren)

Die tägliche Gesamtdosis sollte vier (4) Fingerspitzen-Einheiten (entspricht etwa 2 g der Clascoteron10 mg/g Creme) nicht überschreiten. Die Creme darf nur im Gesicht aufgetragen werden. Pro Monatsollten nicht mehr als 60 g aufgetragen werden (entspricht einer 60-g-Tube oder zwei 30-g-Tuben).

Für Erwachsene und Jugendliche: Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wird eine

Behandlungsdauer von drei Monaten empfohlen. Nach drei Monaten Behandlung sollte der Arzt diefortlaufende Genesung des Patienten beurteilen. Danach ist alle drei Monate anhand einerregelmäßigen Beurteilung der Haut und des Zustands des Patienten festzustellen, ob die Anwendungder Creme unter Berücksichtigung des Krankheitszustands und des Sicherheitsprofils der Behandlungweiterhin erforderlich ist.

Bei Jugendlichen kann der Arzt beschließen, die erste ärztliche Untersuchung früher als nach drei

Monaten durchzuführen, je nachdem wie gut der Patient die Anforderungen an Behandlung und/oder

Sicherheit einhält (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Aufgrund der sehr geringen systemischen Absorption sind für diese Patienten keine Dosisanpassungenoder speziellen Erwägungen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine klinischen Daten zu Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter. Für Patienten ab65 Jahren wird Winlevi nicht empfohlen.

Kinder im Alter von 9 bis < 12 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Winlevi bei Kindern im Alter von 9 bis < 12 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Kinder jünger als 9 Jahre

Es gibt für die Behandlung mit Winlevi bei der Akne vulgaris keinen relevanten Nutzen bei Kindernim Alter von unter 9 Jahren.

Winlevi ist nur zur Anwendung auf der Haut bestimmt.

Die betroffenen Stellen sollten vor der Anwendung sauber und trocken sein. Winlevi darf nicht auf

Schnittwunden, Abschürfungen oder Stellen mit Hautekzem oder Sonnenbrand aufgetragen werden.

Die Creme muss ohne Okklusivverband angewendet werden, um ein erhöhtes Risiko für systemischeunerwünschte Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Arzneimittel zur topischen Behandlung anderer Erkrankungen an denselben Hautstellensollten mindestens zwei (2) Stunden vor oder nach Anwendung von Winlevi aufgetragen werden. Diesgilt auch für Sonnenschutzmittel oder Feuchtigkeits-/Pflegecremes.

Der Patient ist angehalten, Winlevi gleichmäßig und dünn auf die betroffene Stelle aufzutragen und sieunter Aussparung von Augen, Augenlidern, Lippen und Nasenlöchern sanft einzumassieren.

Anschließend müssen die Hände gewaschen werden. Die Creme muss auf den gesamten betroffenen

Bereich aufgetragen werden und nicht nur auf die Akne-Läsionen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse)

In einer speziellen klinischen Studie der Phase II mit Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von12 bis < 18 Jahren waren die Anzeichen einer HPA-Achsen-Suppression auf labordiagnostische

Auswertungen (adrenokortikotropes Hormon [ACTH]-stimulierte Cortisolspiegel, siehe Abschnitt 5.1)beschränkt; mit diesen Laborergebnissen waren keine anderen klinischen Anzeichen, Symptome oderverwandte endokrine Nebenwirkungen verbunden. Nach Absetzen der Behandlung normalisierten sichdie auf eine HPA-Achsen-Suppression hinweisenden Laborwerte ohne Folgeschäden wieder vonselbst (siehe Abschnitt 4.8).

Bedingungen, die die systemische Resorption erhöhen (z. B. großflächige oder längere Anwendungund Verwendung von Okklusivverbänden), sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Typische Symptome einer HPA-Achsen-Suppression sind Müdigkeit, Gewichtsverlust,

Appetitlosigkeit, niedriger Blutdruck, Hypoglykämie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen oder

Bauchschmerzen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind angehalten, ihrem Arzt mitzuteilen, wenn

Symptome einer HPA-Achsen-Suppression bei ihnen auftreten. Bei Verdacht auf eine

Nebenniereninsuffizienz kann der der morgendliche Serumkortisolspiegel gemessen und der Patientzur endokrinologischen Untersuchung überwiesen werden. Bei bestätigter HPA-Achsen-Suppressionsollte die Behandlung unterbrochen werden.

Jugendliche (im Alter von 12 bis < 18 Jahren)

Bei Jugendlichen besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Suppression der HPA-Achse. Inder speziellen Phase-II-Studie zur Untersuchung des Potenzials der Clascoteron-Creme zur HPA-

Achsen-Suppression wurden laborbasierte Hinweise auf eine Suppression der HPA-Achse bei

Jugendlichen häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1). Um die systemische

Resorption zu senken, muss die Anwendung der Creme bei Jugendlichen auf das Gesicht beschränktwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Hautreaktionen

Dieses Arzneimittel kann lokale Irritationen wie Erytheme, Juckreiz, Schuppung/Trockenheit,

Stechen/Brennen hervorrufen, die in den meisten Fällen kaum oder leicht ausgeprägt sind (siehe

Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung auf empfindlichen Hautpartien wie dem Hals ist Vorsicht geboten:

Bei Auftreten einer lokalen Hautreaktion an einer empfindlichen Stelle sollte ein Absetzen der

Behandlung erwogen werden. Außerdem können Feuchtigkeits-/Pflegecremes mit einem Abstand vonmindestens zwei (2) Stunden vor oder nach der Anwendung dieses Arzneimittels aufgetragen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aknepräparaten auf der Haut können lokale Hautreizungenverstärkt auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen topischen Aknepräparaten und anderen

Produkten (z. B. medizinische oder scheuernde Seifen und Hautreinigungsmittel, Seifen und

Kosmetika mit stark austrocknender Wirkung und Produkte mit hohem Alkohol-, Adstringent-,

Gewürz- oder Zitrusgehalt) sollte mit Vorsicht und mindestens zwei (2) Stunden vor oder nach der

Anwendung dieses Arzneimittels erfolgen.

Eine Behandlung auf abgeschürfter Haut, Hautekzemen oder bei entzündlichen Hauterkrankungen, diegleichzeitig mit Akne auftreten können, wie Rosacea oder periorale Dermatitis, sollte vermiedenwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von adstringierenden Kosmetika zur Hautreinigung und Mitteln, die die

Haut austrocknen oder reizen können (wie parfümierte oder alkoholhaltige Mittel), sollte vermiedenwerden.

Bei Patienten, deren Haut Behandlungen wie Enthaarung, chemische Peelings, Dermabrasion oder

Laser-Skin-Resurfacing unterzogen wurde, sollte sich die Haut vor einer Anwendung vollständigerholen.

Die gleichzeitige Anwendung einer photodynamischen Therapie wird nicht empfohlen. Dieses

Arzneimittel sollte vor Einleitung der photodynamischen Therapie abgesetzt werden.

Versehentliche Exposition gegenüber Schleimhäuten

Ein versehentliches Eintragen der Creme in Augen, Mund oder andere Schleimhäute sollte vermiedenwerden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sollte die Stelle gründlich mit Wasser gespült werden.

Rebound-Effekt

Der Rebound-Effekt (d. h. eine Exazerbation der Akne vulgaris) nach Absetzen der Behandlung wurdein den klinischen Studien nicht beurteilt. Ein Rebound-Effekt wurde bei Arzneimitteln beobachtet, diemit Clascoteron strukturell verwandt sind (d. h. topische Kortikosteroide), und kann bei diesem

Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden. Sollte die Akne vulgaris innerhalb von Tagen oder Wochennach einer erfolgreichen Behandlung mit diesem Arzneimittel erneut auftreten, liegt die Vermutungeiner Entzugsreaktion nahe. Eine erneute Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen und nach

Möglichkeit nach ärztlicher Beratung. Anderenfalls sind andere Behandlungsoptionen in Betracht zuziehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für bis zu 10 Tage nach derletzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Der

Schwangerschaftsstatus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mitdiesem Arzneimittel überprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Schulungsmaterial

Dem medizinischen Fachpersonal und Patienten (oder Eltern/Betreuungspersonen) steht

Schulungsmaterial zu diesen Vorsichtsmaßnahmen zur Verfügung. Dem Arzneimittel liegt auch eine

Patientenkarte bei.

Cetylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 25 mg Cetylalkohol pro Gramm Creme. Cetylalkohol kann örtlichbegrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

Propylenglykol

Dieses Arzneimittel enthält 250 mg Propylenglykol pro Gramm Creme. Propylenglykol kann

Hautreizungen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die gleichzeitige

Anwendung von Clascoteron-Creme und anderen topischen Arzneimitteln wurde nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.2).

Da die systemische Exposition von Clascoteron und seinem Hauptmetaboliten Cortexolon nach der

Anwendung auf der Haut vernachlässigbar ist, sind keine Wechselwirkungen mit systemischen

Behandlungen zu erwarten; bei der gleichzeitigen Anwendung von Glukokortikoiden ist jedoch

Vorsicht angebracht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens für bis zu 10 Tagenach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Da keine klinischen Studien zur Einschätzung von Wechselwirkungen durchgeführt wurden, kann eine

Wechselwirkung mit hormonellen Verhütungsmitteln nicht ausgeschlossen werden. Der

Schwangerschaftsstatus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit

Clascoteron überprüft werden.

Bisher liegen keine oder nur wenige Erfahrungen mit der topischen Anwendung von Clascoteron bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach der subkutanen Anwendung eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl die systemische Resorption von Clascoteron und seinem

Hauptmetaboliten Cortexolon über die Haut vernachlässigbar ist, können individuelle Faktoren (z. B.

großflächige oder längere Anwendung) zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen.

Ausgehend von tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus(Androgenrezeptorhemmung) kann Clascoteron dem ungeborenen Kind schaden. Dieses Arzneimittelist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Patientin muss über die Risiken, die mit der Anwendung dieses Arzneimittels während der

Schwangerschaft verbunden sind, in Kenntnis gesetzt werden und diese verstehen.

Es ist nicht bekannt, ob Clascoteron und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Anwendung dieses Arzneimittels während der Stillzeit wird nicht empfohlen oder das Stillen sollwährend der Behandlung mit diesem Arzneimittel unterbrochen werden.

Über die Auswirkungen von Clascoteron auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach der subkutanen Anwendung keine Wirkung auf die

Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Winlevi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind lokale Hautreaktionen wie Erytheme (11,5%),

Schuppung/Trockenheit (10,0%), Juckreiz (7,4%) und Stechen/Brennen (4,0%). Diese Reaktionenwaren für gewöhnlich selbstlimitierend und klangen während der Anwendung des Arzneimittels ab.

Nebenwirkungen von topischem Clascoteron bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Altervon 12 bis < 18 Jahren), einschließlich klinischer Studien und Erfahrungen nach dem

Inverkehrbringen, sind unten in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100und bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 und bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 und bis < 1/1 000); sehrselten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis< 18 Jahren)

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Follikulitis an der Selten

Erkrankungen Applikationsstelle

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Selten

Immunsystems

Erkrankungen des Kopfschmerzen Selten

Nervensystems

Erkrankungen der Atemwege, Schmerzen im Oropharynx Seltendes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen der Haut und des Akne Selten

Unterhautgewebes Kontaktdermatitis

Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen an der Häufig

Beschwerden am Applikationsstelle

Verabreichungsort Trockenheit an der

Applikationsstelle

Erythem an der

Applikationsstelle

Hypertrichose an der

Applikationsstelle

Untersuchungen Adrenokortikotropes Hormon Häufig(ACTH)-Stimulationstestauffällig*

* Untersuchung in der speziellen Phase-II-Studie mit supratherapeutischen Dosen (siehe Abschnittunten).

ACTH-Stimulationstest auffällig

Labordiagnostische Zeichen einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-

Achse (HPA) (d. h. verminderte Serumcortisolwerte 30 Minuten nach der ACTH-Stimulation) wurdenin der speziellen Phase-II-Studie bei 1/20 (5%) der erwachsenen und bei 2/22 (9%) der jugendlichen

Patienten unter maximalen Anwendungsbedingungen im gesamten Gesicht, an Schultern, Oberkörperund im oberen Rückenbereich von Akne-Patienten beobachtet; dies entspricht einer mittleren täglichen

Dosis von 11,3 g (Erwachsene) bzw. 9,3 g (Jugendliche). Es wurden keine klinischen Befunde oder

Symptome einer Nebennierensuppression beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung normalisiertensich die Laborwerte innerhalb von 4 Wochen wieder (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Auftreten einer Suppression der HPA-Achse sollte eine Unterbrechung der Behandlung in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Unter den 444 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die an placebokontrollierten Phase-II- und

Phase-III-Studien zur Behandlung von Akne vulgaris teilnahmen und mit Clascoteron-Cremebehandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz unerwünschter Nebenwirkungen 4/444 (0,9%).

Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen bis Woche 12 entsprachen denenbei Erwachsenen, wie in Tabelle 1 dargestellt, die beide Populationen umfasst.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Winlevi.

In der speziellen klinischen Studie der Phase II erhielten 20 erwachsene und 22 jugendliche Patientenüber einen Zeitraum von zwei Wochen eine durchschnittliche Tagesdosis von 11,3 g bzw. 9,3 g

Clascoteron-Creme 10 mg/g. Dies führte bei 5% der Erwachsenen und 9% der Jugendlichen zu einerlabordiagnostisch nachgewiesenen Suppression der HPA-Achse.

Im Falle einer Überdosierung sollte Winlevi abgesetzt und der Patient auf mögliche Anzeichen und

Symptome einer HPA-Achsen-Suppression beobachtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aknepräparate, andere Aknepräparate zur topischen Anwendung,

ATC-Code: D10AX06

Clascoteron ist ein Androgenrezeptor-Inhibitor. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass es die Wirkungvon Androgenen in primären menschlichen Sebozyten wirksam antagonisiert. Hierdurch unterdrücktes die Talgproduktion und -ansammlung und reduziert Entzündungsmediatoren, die als Auslöser der

Akne-Pathogenese bekannt sind.

Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse)

In der speziellen Phase-II-Studie 171-7151-202, die darauf abzielte, die potenziellen Auswirkungenvon Clascoteron-Creme 10 mg/g auf die HPA-Achse sowie die Pharmakokinetik bei Erwachsenen und

Jugendlichen mit Akne vulgaris zu untersuchen, wurde die HPA-Achsen-Suppression bei

Erwachsenen (n=20) und Jugendlichen ab 12 Jahren (n=22) nach einer zwei Wochen währenden

Anwendung der Clascoteron-Creme in supratherapeutischen Dosen mit einer durchschnittlichen

Tagesmenge von 11,3 g bei Erwachsenen und 9,3 g bei Jugendlichen bewertet (siehe Abschnitt 5.2).

Bei 1/20 (5%) der erwachsenen und 2/22 (9%) der jugendlichen Teilnehmer wurde eine HPA-Achsen-

Suppression an Tag 14 beobachtet, die durch einen Serumcortisolspiegel von ≤ 18 μg/dl 30 Minutennach der Stimulation angezeigt wurde. Bei der Nachuntersuchung 4 Wochen nach Behandlungsendewar die HPA-Achsenfunktion bei allen Teilnehmern wieder normal.

Bei einer rund 9-fachen Dosis der maximalen Behandlungsdosis für Erwachsene (5 g Creme/Tag)verlängert Clascoteron das QT-Intervall nicht im klinisch relevanten Umfang.

In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der

Phase III mit identischem Design (CB-03-01/25 und CB-03-01/26), in die insgesamt 1 440 Teilnehmermit Akne vulgaris im Gesicht aufgenommen wurden, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der

Clascoteron-Creme 10 mg/g, die 12 Wochen lang zweimal täglich zur Behandlung von Akne vulgarisaufgetragen wurde, bewertet. An den Studien nahmen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Aknevulgaris im Gesicht (Investigator’s Global Assessment (IGA)-Score 3 oder 4), mit 30 bis75 entzündlichen Läsionen (Papeln, Pusteln und Knötchen) und mit 30 bis 100 nicht-entzündlichen

Läsionen (offene und geschlossene Komedonen) teil.

Von diesen 1 440 randomisierten Teilnehmern waren 19 (1,3%) 9 bis 11 Jahre alt, 641 (44,5%) 12 bis17 Jahre alt und 780 (54,2%) 18 Jahre oder älter. Unter den Erwachsenen und Jugendlichen waren62% der Teilnehmer weiblich und 91% Kaukasier. Zu Studienbeginn betrug die mittlere Anzahlentzündlicher Läsionen bei den Teilnehmern 42,4 und die mittlere Anzahl nicht-entzündlicher

Läsionen 61,4. Rund 83% der Teilnehmer wiesen einen IGA-Score von 3 auf.

Die Wirksamkeit wurde anhand von drei gleichrangigen Endpunkten bewertet: Anteil der Teilnehmerpro Behandlungsgruppe, die in Woche 12 als 'erfolgreich“ eingestuft wurden ('erfolgreich“ wirddefiniert als IGA-Score 'erscheinungsfrei (Score = 0)“ oder 'fast erscheinungsfrei (Score = 1)“), UNDeine Verringerung des IGA-Werts um mindestens 2 Punkte gegenüber der Baseline, die absolute

Veränderung der Anzahl nicht-entzündlicher Läsionen (non-inflammatory lesions count, NILC) pro

Behandlungsgruppe in Woche 12 gegenüber der Baseline und die absolute Veränderung der Anzahlentzündlicher Läsionen (inflammatory lesions count, ILC) pro Behandlungsgruppe in Woche 12gegenüber der Baseline.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren

Die IGA-Erfolgsrate und mittlere absolute und prozentuale Verringerung der Anzahl von Akne-

Läsionen gegenüber der Baseline nach 12-wöchiger Behandlung für Patienten im Alter von 12 Jahrenund älter sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Klinische Wirksamkeit der Clascoteron-Creme 10 mg/g bei erwachsenen undjugendlichen Patienten mit Akne vulgaris im Gesicht in Woche 12

Studie CB-03-01/25 Studie CB-03-01/26

Clascoteron- Placebocreme Clascoteron- Placebocreme

Creme Creme

N = 342 N = 350 N = 367 N = 362

IGA-Erfolga 18,8% 8,7% 20,9% 6,6%

Unterschied 10,1% 14,3%zu Placebo(95 % KI) (4,1%; 16,0%) (8,9%, 19,7%)

Anzahl nicht-entzündlicher Läsionen (NILC)

Mittlere absolute 20,4 13,0 19,5 10,8

Reduktion

Unterschied 7,3 8,7zu Placebo(95 % KI) (3,5; 11,1) (4,5; 12,4)

Mittlere 32,6% 21,8% 29,6% 15,7%prozentuale

Reduktion

Unterschied 10,8% 13,8%zu Placebo(95 % KI) (3,9%; 17,6%) (7,5%; 20,1%)

Anzahl entzündlicher Läsionen (ILC)

Mittlere absolute 19,3 15,4 20,1 12,6

Reduktion

Unterschied 3,9 7,5zu Placebo(95 % KI) (1,3; 6,5) (5,2; 9,9)

Mittlere 44,6% 36,3% 47,1% 29,7%prozentuale

Reduktion

Unterschied 8,3% 17,5%zu Placebo(95 % KI) (2,2%; 14,4%) (11,8%; 23,1%)a Investigator Global Assessment (IGA) Erfolg wird definiert als eine Verringerung der IGA um mindestens2 Punkte verglichen mit dem Ausgangswert und ein IGA-Score von 0 ('erscheinungsfrei“) oder 1 ('fasterscheinungsfrei“).

Von den 641 Teilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die an placebokontrollierten Phase-III-

Studien zur Behandlung von Akne vulgaris im Gesicht teilnahmen, wurden 316 Teilnehmerrandomisiert der Clascoteron-Creme und 325 Teilnehmer Placebo zugeordnet.

Die Clascoteron-Creme war Placebo in allen drei gleichrangigen primären Endpunkten überlegen: inder IGA-Erfolgsrate in Woche 12 (14,9% vs. 3,7%; adjustierte Odds Ratio [95% KI]: 4,3 [2,2; 8,4];p-Wert: < 0,0001), in der absoluten Veränderung der Anzahl nichtentzündlicher Läsionen (NILC)gegenüber der Baseline in Woche 12 (-17,6 vs. -11,4; Least Square (LS)-Mittelwertdifferenz [95%

KI]: -6,2 [-10,6; -1,9]; p-Wert: 0,0050) und in der absoluten Veränderung gegenüber Baseline bei der

Anzahl entzündlicher Läsionen (ILC) in Woche 12 (-17,9 vs. -12,5; LS-Mittelwertdifferenz [95% KI]:

- 5,4 [-8,2; -2,7]; p-Wert: 0,0001).

Kinder im Alter von 9 bis < 12 Jahren

Von den 19 Teilnehmern im Alter von 9 bis 11 Jahren die an placebokontrollierten Phase-III-Studienzur Behandlung von Akne vulgaris im Gesicht teilnahmen, wurden 13 Teilnehmer randomisiert der

Clascoteron-Creme und 6 Teilnehmer Placebo zugeordnet.

Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Clascoteron-Creme und Placeboin einem der drei gleichrangigen primären Endpunkte festgestellt: in der IGA-Erfolgsrate in Woche 12(15,4% vs. 18,0%; adjustierte Odds Ratio [95% KI]: 0,8 [0,1; 11,8]; p-Wert: 0,8903), in der absoluten

Veränderung der Anzahl nichtentzündlicher Läsionen (NILC) gegenüber Baseline in Woche 12 (7,3vs. -23,4; LS-Mittelwertdifferenz [95% KI]: 30,8 [-17,9; 79,4]; p-Wert: 0,2155) und in der absoluten

Veränderung gegenüber Baseline bei der Anzahl entzündlicher Läsionen (ILC) in Woche 12 (-20,6 vs.

- 26,3; LS-Mittelwertdifferenz [95% KI]: 5,7 [-2,5; 13,9]; p-Wert: 0,1719).

Nach wiederholten Anwendungen der Clascoteron-Creme 10 mg/g auf der Haut mit einer Tagesdosisvon 4 g bis 12 g bei gesunden Erwachsenen sowie bei erwachsenen Patienten mit Akne vulgaris übereinen Zeitraum von bis zu 6 Wochen betrug die systemische Exposition weniger als 1% der insgesamtaufgetragenen Dosis.

Es konnte keine Korrelation zwischen Blutspiegeln und Nebenwirkungen festgestellt werden.

Nach einer zweiwöchigen Clascoteron-Hautbehandlung mit einer mittleren Dosis von rund 6 g,zweimal täglich aufgetragen (12 g Creme/Tag) bei erwachsenen Teilnehmern mit mittelschwerer bisschwerer Akne vulgaris (n=20), erreichten die systemischen Clascoteron-Konzentrationen an Tag 5einen Steady-State. An Tag 14 betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax)4,5 ± 2,9 ng/ml, die mittlere Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve über dem

Dosierungsintervall (AUCꞇ) 37,1 ± 22,3 h*ng/ml und die mittlere durchschnittliche

Plasmakonzentration (Cavg) 3,1 ± 1,9 ng/ml, jeweils ± Standardabweichung.

Bei In-vitro-Studien betrug die Plasmaproteinbindung von Clascoteron unabhängig von der

Konzentration 84% bis 89%.

Nach der topischen Behandlung mit Clascoteron waren Plasmakonzentrationen von Cortexolon, dem

Haupt-Metaboliten von Clascoteron, bei Teilnehmern mit Akne vulgaris messbar und allgemeinunterhalb oder nahe der unteren Quantifizierungsgrenze (0,5 ng/ml).

Die Ausscheidung von Clascoteron beim Menschen ist noch nicht vollumfänglich erforscht. Aufgrundder relativ niedrigen systemischen Bioverfügbarkeit von Clascoteron wurden die Auswirkungen von

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Bei jugendlichen Patienten mit Akne vulgaris im Alter von 12 bis < 18 Jahren (n=22) wurde nachzweiwöchiger Behandlung mit einer mittleren Dosis Clascoteron-Creme 10 mg/g von rund 4 gzweimal täglich (8 g/Tag) an Tag 14 ein Steady-State der Clascoteron-Konzentration erreicht. Diesystemische Exposition gegenüber Clascoteron war vergleichbar mit der Exposition von erwachsenen

Patienten, die mit 6 g Clascoteron zweimal täglich behandelt wurden.

Klinische Studien mit der Clascoteron-Creme umfassten keine ausreichende Anzahl von Teilnehmernab 65 Jahren, um bewerten zu können, ob diese anders ansprechen als jüngere Teilnehmer.

CYP-Enzyme

Clascoteron hemmte CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 mit einem IC50-Wert von> 40 µM. Clascoteron bis zu 30 µM hat CYP 1A2, 2B6 oder 3A4 nicht induziert. Diese Befundelassen darauf schließen, dass Clascoteron sich nicht auf klinisch relevante Weise auf die PK von

Substanzen auswirkt, die über CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 metabolisiertwerden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Clascoteron wies in einem in-vitro-Ames-Test negative Resultate und in einem in-vitro-Mikronukleus-

Assay mit humanen Lymphozyten eine aneugene Aktivität mit einem Schwellenwert von 50 µg/mlauf, mehr als 10 000-fach oberhalb der mit supratherapeutischen Dosen erreichten maximalen

Plasmakonzentration (Cmax).

In vivo zeigte Clascoteron bei männlichen Ratten nach zweifacher subkutaner Verabreichung von biszu 2 000 mg/kg im Mikronukleustest eine klastogene Wirkung, was einer Sicherheitsmarge von > 100entspricht, berechnet auf der Grundlage der Cmax und AUC bei Tieren im Vergleich zu klinischen

Werten.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten erwies sich Clascoteron nach einer täglichentopischen Anwendung der 0,1, 1 oder 5 mg/ml Creme (1 mg/g, 10 mg/g oder 50 mg/g) als nichtkarzinogen. Ausschließlich bei männlichen Tieren, die mit Clascoteron-Creme in maximaler

Konzentration (50 mg/g) behandelt wurden, wurde eine statistisch signifikante Zunahme gutartiger

Talgdrüsenadenome an der Stelle der topischen Anwendung beobachtet. Über eine erhöhte Inzidenzdes nicht-neoplastischen Befundes der Atrophie der Haut und der Subkutis an der Applikationsstellebei männlichen und weiblichen Tieren, die mit der Clascoteron-Creme (10 mg/g und 50 mg/g)behandelt wurden, wurde berichtet.

In einer Studie zur Reproduktion und frühen embryonalen Entwicklung von Ratten wurden bei einersubkutanen Verabreichung von täglich bis zu 12,5 mg/kg keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitfestgestellt; bei dieser Dosis wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowie Veränderungen der

Spermienzahl festgestellt, nicht aber bei täglich 2,5 mg/kg (entsprechend dem 4,7- bis 8,0-fachen der

Exposition beim Menschen basierend auf einem AUC-Vergleich).

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten mit subkutanen Dosen von 1, 5 oder25 mg/kg/Tag wurden bei allen Dosisstufen Clascoteron-bedingte Fehlbildungen festgestellt, ohnedass ein Zusammenhang mit der Dosis bestand: Bei jeweils einem Fötus in jeder Dosisstufe wurdeeine Omphalozele festgestellt, bei zwei weiteren Föten wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag(entsprechend dem 2,5-fachen der Exposition beim Menschen basierend auf einem AUC-Vergleich)externe und viszerale Fehlbildungen (starke Erweiterung der lateralen und dritten Hirnkammern;dünne Haut, geringe Körpergröße und hervorstehende Zunge) festgestellt.

Bei Kaninchen waren bei einer subkutanen Verabreichung von täglich 1,5 mg/kg/Tag der

Postimplantationsverlust und die Resorptionen erhöht. Bei einer Verabreichung von täglich bis zu0,4 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,7-fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf einem

AUC-Vergleich) wurden hingegen keine behandlungsbezogenen Auswirkungen auf die embryofetale

Entwicklung beobachtet. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde beisubkutanen Dosen von bis zu 12,5 mg/kg/Tag keine signifikante Entwicklungstoxizität beobachtet.

Aufgrund seines endokrinen Wirkmechanismus könnte Clascoteron ein Risiko für

Umweltkompartimente darstellen, insbesondere für aquatische Kompartimente.

Cetylalkohol

Zitronensäure-Monohydrat (E330) (zur pH-Anpassung)

Glycerin-Monostearat 40-55 Typ I

Flüssiges Paraffin

Polysorbat 80

Propylenglykol (E1520)

Gereinigtes Wasser

Dinatriumedetatall-rac-α-Tocopherol (E307)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht verwendete Creme ist einen Monat nach Anbruch zu entsorgen.

Vor der Abgabe an den Patienten im Kühlschrank lagern (2 °C- 8 °C).

Nach der Abgabe an den Patienten: Vor Anbruch im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nach Anbruchnicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Aluminiumtube mit Epoxidlack und einem Schraubverschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgrößen: Tuben zu 10 g, 30 g oder 60 g.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann der Umwelt schaden (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Cassiopea S.p.A.

Via C. Colombo, 1

Lainate, 20045

Mailand

Italien

EU/1/25/1927/001

EU/1/25/1927/002

EU/1/25/1927/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.