WELIREG 40mg comprimate filmate prospect medicament

WELIREG 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat oval, de culoare albastră, de aproximativ 13 x 8 mm, marcat cu inscripția '177” pe unadintre fețe.

WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal avansatcu celule clare, care au prezentat progresie după două sau mai multe linii de tratament care au inclusun inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra factorului de creștere a endoteliuluivascular (FCEV).

Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu boala von

Hippel-Lindau, care necesită tratament pentru afecțiunile asociate carcinom renal (RCC) localizat,hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central (SNC) sau tumori neuroendocrine pancreatice(pNET, pancreatic neuroendocrine tumours) și pentru care procedurile localizate nu sunt adecvate.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici specialiști cu experiență în tratamentulcancerului.

Doza recomandată de WELIREG este de 120 mg belzutifan (3 comprimate a 40 mg), administrată odată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi.

Tratamentul trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a unui nivel inacceptabil detoxicitate.

În cazul în care se omite o doză de WELIREG, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil înaceeași zi. Doza zilnică obișnuită trebuie reluată a doua zi. Nu trebuie luate comprimate suplimentarepentru a compensa doza omisă.

Dacă, în orice moment după administrarea WELIREG, apar vărsături, nu trebuie să se maiadministreze o altă doză. Următoarea doză trebuie să fie administrată a doua zi.

Modificările dozei de WELIREG în cazul apariției de reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei

Reacții adverse Severitate* Modificarea dozei

Anemie Gradul 3 * Se întrerupe temporar(vezi pct. 4.4) (hemoglobină administrarea până la o< 8 g/dl; remisiune ≤ gradul 2< 4,9 mmol/l; * Se reia administrarea la< 80 g/l; transfuzie aceeași doză sau la oindicată) doză redusă (se reducecu 40 mg); se ia înconsiderare oprireatratamentului, înfuncție de severitatea șipersistența anemiei

Gradul 4 * Se întrerupe temporar(consecințe care administrarea până la opun viața în remisiune ≤ gradul 2pericol sau * Se reia administrarea laintervenție de o doză redusă (seurgență indicată) reduce cu 40 mg) sause oprește definitivtratamentul la reaparițiareacției de gradul 4

Hipoxie Gradul 3 * Opțiune de a continua(vezi pct. 4.4) asimptomatic sau de a întrerupe(scăderea temporar administrareasaturației de până la ooxigen în repaus remisiune ≤ gradul 2(de exemplu, * Se reia administrarea lavaloare < 88% pe doză redusă (se reducepulsoximetru sau cu 40 mg) sau se

PaO2 ≤ 55 mm oprește tratamentul, în

Hg)) funcție de severitatea șipersistența hipoxiei

Gradul 3 * Se întrerupe temporarsimptomatic administrarea până la o(scăderea remisiune ≤ gradul 2saturației de * Se reia administrarea laoxigen în repaus doză redusă (se reduce(de exemplu, cu 40 mg) sau sevaloare < 88% pe oprește tratamentul, înpulsoximetru sau funcție de severitatea și

PaO2 ≤ 55 mm persistența hipoxiei

Hg))

Reacții adverse Severitate* Modificarea dozei

Gradul 4 * Se oprește definitiv(compromitere a tratamentulcăilor respiratoriicare pune viața înpericol; intervențiede urgențănecesară (deexemplu,traheotomie sauintubație))

Alte reacții adverse Gradul 3 * Se întrerupe temporar(vezi pct. 4.8) administrarea dozeipână la oremisiune ≤ gradul 2

* Se ia în considerarereluarea la o dozăredusă (se reduce cu40 mg), în funcție deseveritate și persistență

* Se oprește definitivtratamentul la reaparițiareacției de gradul 3

Gradul 4 * Se oprește definitivtratamentul

*Pe baza Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național al Cancerului (National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 5.0

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv boală renală în stadiuterminal (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ limitasuperioară a valorilor normale (LSVN) și aspartataminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubinatotală > 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare AST) sau moderată (bilirubina totală înintervalul > 1,5 x LSVN și ≤ 3 x LSVN și orice valoare pentru AST sau Child-Pugh clasa B).

Belzutifan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date.

WELIREG este destinat administrării orale.

Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente. Comprimatele nutrebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se cunoaște dacă acest lucru afectează absorbțiabelzutifan.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Sarcină la paciente cu tumori asociate bolii VHL (vezi pct. 4.6).

Anemia a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan în studiile clinice (vezipct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie înainte de inițierea tratamentului și, periodic, pe parcursultratamentului cu belzutifan. Pentru pacienții care dezvoltă anemie de gradul 3, administrarea belzutifantrebuie întreruptă temporar și pacienții trebuie tratați conform practicilor medicale standard, inclusivprin administrarea de medicamente de stimulare a eritropoiezei (MSE), până la o remisiune ≤ gradul 2(pentru mai multe informații, consultați informațiile privind prescrierea pentru MSE). În caz deanemie recurentă de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie oprită. Administrarea belzutifan trebuieîntreruptă temporar la pacienții care dezvoltă anemie de gradul 4 și oprită definitiv în caz de anemierecurentă de gradul 4 (vezi pct. 4.2).

Hipoxie

În studiile clinice, a fost raportată hipoxia la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan (vezipct. 4.8).

Saturația de oxigen a pacienților trebuie monitorizată prin pulsoximetrie înainte de inițiereatratamentului cu belzutifan și, periodic, pe tot parcursul tratamentului. Pentru hipoxia asimptomaticăde gradul 3, trebuie luată în considerare administrarea de oxigen suplimentar și continuarea sauîntreruperea temporară a tratamentului. În cazul întreruperii temporare, administrarea belzutifantrebuie reluată la o doză redusă. Pentru pacienții cu hipoxie simptomatică de gradul 3, administrareabelzutifan trebuie întreruptă, hipoxia trebuie tratată, iar administrarea belzutifan trebuie reluată la odoză redusă. Dacă hipoxia simptomatică continuă să reapară, tratamentul trebuie oprit. În caz dehipoxie de gradul 4, tratamentul trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Toxicitate embrio-fetală: femeile aflate la vârsta fertilă

La om, belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cubelzutifan.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpultratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, din cauza risculuipotențial pentru făt (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Hemoragie la nivelul SNC la pacienții cu hemangioblastoame la nivelul SNC (HB-SNC) asociate bolii

VHL

S-a observat hemoragie la nivelul SNC, inclusiv cu evoluție letală, la pacienții cu HB-SNC asociatebolii VHL. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele sau semnele de hemoragie la nivelul SNC lapacienții cu HB-SNC asociate bolii VHL care sunt tratați cu belzutifan.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconține sodiu”.

Studiile in vitro și farmacogenomice indică faptul că belzutifan este metabolizat de UGT2B17 și de

CYP2C19 și că belzutifan induce CYP3A4 într-un mod care depinde de concentrație.

Efectele belzutifan asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă de belzutifan și substraturi ale CYP3A4, inclusiv contraceptivehormonale, scade concentrațiile substraturilor CYP3A4, ceea ce poate reduce eficacitatea acestorsubstraturi. Amploarea acestei scăderi poate fi mai pronunțată la pacienții metabolizatori dubludeficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrareaconcomitentă de belzutifan și substraturi sensibile ale CYP3A4, pentru care o scădere minimă aconcentrației poate duce la eșecuri ale tratamentului cu aceste substraturi. Dacă administrareaconcomitentă nu poate fi evitată, se crește doza de substrat sensibil al CYP3A4, în conformitate curezumatul caracteristicilor produsului.

Administrarea concomitentă de belzutifan și contraceptive hormonale poate duce la eșeculcontracepției (vezi pct. 4.4 și 4.6) sau la creșterea metroragiei. În timpul tratamentului cu belzutifan,pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodăcontraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze unprezervativ.

Într-un studiu clinic, administrarea repetată de belzutifan 120 mg zilnic a dus la o reducere cu 40% aariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a midazolamului, un efect înconcordanță cu efectul de inductor slab al CYP3A4. Belzutifan poate prezenta o inducție moderată a

CYP3A4 la pacienții care au expuneri plasmatice mai mari la belzutifan (vezi pct. 5.2).

Conform datelor in vitro, inhibarea MATE 2K de către belzutifan este de așteptat la expuneri relevanteclinic, iar inhibarea MATE1 nu poate fi exclusă.

Belzutifan este un inductor al CYP2B6 și CYP2C8 in vitro. Nu au fost efectuate investigații in vivo.

Administrarea concomitentă cu belzutifan poate duce la o scădere relevantă clinic a concentrațieiplasmatice a substraturilor sensibile ale CYP2B6 și/sau CYP2C8.

Efectele altor medicamente asupra belzutifan

Administrarea concomitentă de belzutifan și inhibitori ai UGT2B17 sau CYP2C19 crește expunereaplasmatică la belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan.

Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie și hipoxie, iar doza de belzutifan trebuie redusă, conformrecomandărilor.

Efectele inductorilor puternici ai CYP2C19 asupra expunerii la belzutifan nu au fost încă studiate.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cubelzutifan.

Belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului, atunci când este administratunei femei gravide (vezi pct. 4.4 și 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire lariscul potențial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpultratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Administrarea debelzutifan poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. În timpul tratamentului cu belzutifan,pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodăcontraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze unprezervativ (vezi pct. 4.5).

Datele provenite din utilizarea belzutifan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile laanimale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Belzutifan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeiiimpune tratament cu belzutifan.

Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

Belzutifan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina apare în timpultratamentului cu belzutifan, tratamentul trebuie oprit.

Nu există date privind prezența belzutifan sau a metaboliților săi în laptele uman, efectelor acestoraasupra copilului alăptat sau asupra producerii de lapte. Din cauza riscului de reacții adverse grave lacopiii alăptați, se recomandă ca femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de1 săptămână după ultima doză.

Pe baza rezultatelor la animale, belzutifan poate afecta fertilitatea la persoanele de sex masculin șifeminin aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3). Pacienții trebuie informați cu privire la acest riscpotențial. Reversibilitatea efectului asupra fertilității este necunoscută.

Belzutifan are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dupăadministrarea belzutifan pot apărea amețeli și oboseală (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până când nu sunt siguri, înmod rezonabil, că tratamentul cu belzutifan nu îi afectează negativ.

Siguranța belzutifan a fost evaluată în studii clinice la 576 pacienți cu tumori solide avansate și tumorilocalizate asociate bolii VHL tratați cu belzutifan 120 mg o dată pe zi. Durata mediană a expunerii labelzutifan a fost de 9,2 luni (interval: 0,1 până la 55,4 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse în timpul tratamentului cu belzutifan au fost anemia (84,2%),fatigabilitatea (42,7%), greața (24,1%), dispneea (21,4%), amețelile (17,9%) și hipoxia (16,3%).

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau 4 au fost anemia (28,8%) și hipoxia (12,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost hipoxia (7,1%), anemia (4,7%) și dispneea (1,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea temporară a administrării dozei debelzutifan au fost anemia (7,1%), hipoxia (5,4%), fatigabilitatea (2,6%), greața (2,4%),dispneea (1,7%) și amețelile (1,6%). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozeide belzutifan au fost hipoxia (6,3%), anemia (3,8%) și fatigabilitatea (1,7%). Cea mai frecventă reacțieadversă care a dus la întreruperea temporară a tratamentului cu belzutifan a fost hipoxia (1,4%).

Reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienții tratați cu belzutifan (n=576) sau raportateîn timpul utilizării după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 2. Aceste reacții sunt prezentate peaparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente(≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și< 1/00) și foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu belzutifan*

Reacția adversă la medicament Toate gradele Gradul 3 - 4

Anemie† Foarte frecvente Foarte frecvente

Amețeală Foarte frecvente -

Dispnee Foarte frecvente Frecvente

Hipoxie Foarte frecvente Foarte frecvente

Hemoragie‡# Foarte frecvente Frecvente

Greață Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Fatigabilitate Foarte frecvente Frecvente

Creștere ponderală Frecvente Frecvente

*La frecvența reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 este posibil să fi contribuit afecțiunea preexistentă.†Anemia include anemie și valori scăzute ale hemoglobinei.‡Include diferite evenimente hemoragice din diferite locuri, care nu sunt enumerate individual.

Termenii asociați hemoragiei care au apărut la 5 sau mai mulți pacienți tratați cu belzutifan au fost: hematurie, hemoptizie,contuzie și epistaxis (de orice grad), precum și hematurie (de gradele 3 - 4).#Include hemoragie la nivelul SNC (a fost observat un caz cu evoluție letală) (vezi pct. 4.4).

Anemia (vezi pct. 4.4)

Anemia a apărut la 83% dintre pacienții cu RCC avansat tratați cu belzutifan; 32% au avut anemie degradul 3 și 0,5% au avut anemie de gradul 4. Timpul median până la debutul anemiei a fost de 29 zile(interval: 1 zi până la 27 luni). Dintre pacienții cu anemie, la 22% s-au administrat doar transfuzii, la20% dintre pacienți s-au administrat doar MSE și la 14% s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE.

Numărul median de doze de MSE administrate pacienților a fost de 6,5 (interval: 1 - 87). Pacienților lis-a administrat un MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezipct. 5.1).

Anemia a apărut la 90,2% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora li s-a administratbelzutifan, iar 11,5% dintre pacienți au avut anemie de gradul 3. Timpul median până la debutulevenimentelor de anemie de toate gradele a fost de 30 zile (interval: 1 zi până la 8 luni). Dintrepacienții cu anemie, la 1,8% s-au administrat doar transfuzii, la 16,4% dintre pacienți s-au administratdoar MSE și la 9,1% dintre pacienți s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE. Numărul median dedoze de MSE administrate pacienților a fost de 5 (interval: 1 - 35). Pacienților li s-a administrat un

MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezi pct. 5.1).

Incidența anemiei de gradul 3 a crescut odată cu expunerea mai mare la belzutifan la pacienții cuvalori inițiale ale hemoglobinei < 12 g/dl (vezi pct. 4.4).

Hipoxia (vezi pct. 4.4)

Hipoxia a apărut la 15% dintre pacienții cu RCC avansat cărora li s-a administrat belzutifan; 10%dintre pacienți au avut hipoxie de gradul 3 și 0,3% pacienți au avut hipoxie de gradul 4. Dintrepacienții cu hipoxie, 70% au fost tratați cu oxigenoterapie. Timpul median până la debutul hipoxiei afost de 31 zile (interval: 1 zi până la 21 luni).

Hipoxia (de gradul 3) a fost raportată la 1,6% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora lis-a administrat belzutifan. Timpul până la debutul hipoxiei a fost de 56 zile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceastapermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul cu belzutifan. În cazurile în care sesuspectează supradozajul, dacă este necesar, se întrerupe temporar administrarea de belzutifan și seinstituie măsuri suportive. Cea mai mare doză de belzutifan studiată clinic a fost o doză zilnică totalăde 240 mg (120 mg de două ori pe zi sau 240 mg o dată pe zi). Hipoxia de gradul 3 a apărut la doza de120 mg utilizată de două ori pe zi, iar trombocitopenia de gradul 4 a apărut la doza de 240 mg utilizatăo dată pe zi.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice. Codul

ATC: L01XX74

Belzutifan este un inhibitor al factorului de transcripție 2-alfa indus de hipoxie (HIF-2α,hypoxia-inducible factor 2 alpha). La niveluri normale de oxigen, HIF-2α este vizat pentru degradarede către proteina VHL. Afectarea funcției proteinei VHL are ca rezultat acumularea de HIF-2α. Înconsecință, HIF-2α se translocă în nucleu și reglează genele de expresie asociate cu proliferareacelulară, angiogeneza și dezvoltarea tumorilor. Belzutifan se leagă de HIF-2α și, în condiții de hipoxiesau afectare a funcției proteinei VHL, belzutifan blochează interacțiunea HIF-2α-HIF-1β, ceea ce ducela reducerea transcripției și expresiei genelor țintă HIF-2α.

Valorile plasmatice circulante de eritropoietină (EPO) au fost monitorizate la pacienți ca markerfarmacodinamic al inhibării HIF-2α. S-a observat că scăderea valorilor EPO depinde de doză/expunereși s-a evidențiat un efect de plafonare a scăderii acestor valori la expuneri obținute cu doze mai maride 120 mg o dată pe zi. Suprimarea maximă a EPO a apărut după 2 săptămâni de administrareconsecutivă de belzutifan (scădere procentuală medie de aproximativ 60% față de valoarea inițială).

Valorile medii ale EPO au revenit treptat la valorile inițiale după 12 săptămâni de tratament.

La doza recomandată (120 mg o dată pe zi) pentru belzutifan, nu au existat efecte relevante clinic asupraintervalului QTc.

Studiu clinic la pacienți adulți cu carcinom renal avansat (RCC)

Eficacitatea belzutifan a fost evaluată în LITESPARK-005, un studiu clinic deschis, de fază 3,randomizat, controlat activ, care a comparat belzutifan cu everolimus la 746 pacienți cu RCC cu celuleclare nerezecabil, avansat local sau metastazat, care au prezentat progresie după tratamente țintite cuinhibitori ai punctului de control PD-1/L1 și tratamente țintite asupra receptorului FCEV, administratesuccesiv sau în asociere. Pacienților puteau să le fi fost administrate până la 3 scheme de tratamentanterioare și trebuiau să aibă o boală măsurabilă conform RECIST v1.1. Studiul a exclus pacienții cuhipoxie, metastaze active la nivelul SNC și boală cardiacă semnificativă clinic. Pacienții au fostrandomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra oral, o dată pe zi, 120 mg belzutifan sau10 mg everolimus. Randomizarea a fost stratificată în funcție de categoriile de risc stabilite conform

Bazei de Date a Consorțiului Internațional pentru RCC Metastatic (IMDC - International Metastatic

RCC Database Consortium) (favorabil comparativ cu intermediar comparativ cu scăzut) și de numărulde tratamente anterioare țintite asupra receptorului FCEV (1 comparativ cu 2 - 3).

Pacienții au fost evaluați radiologic în săptămâna 9 de la data randomizării, apoi la interval de8 săptămâni până în săptămâna 49 și apoi la interval de 12 săptămâni.

Dintre cei 746 pacienți din cadrul LITESPARK-005, la 369 pacienți s-au administrat două sau maimulte linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintiteasupra FCEV. Caracteristicile la momentul inițial ale acelor pacienți au fost: vârsta mediană de 63 ani(interval: 33 până la 82 ani), 40 % cu vârsta de 65 ani sau peste; 11 % cu vârsta de 75 ani sau peste;79 % bărbați; 78 % de rasă caucaziană; 12 % asiatici; 1 % de rasă neagră sau afro-americani; 42 % custatus de performanță ECOG 0 și 56 % cu status de performanță ECOG 1. Linii de tratament utilizateanterior: 17 % dintre pacienți au utilizat anterior 2 linii de tratament, 81 % au utilizat anterior 3 linii detratament și 2 % au utilizat anterior 4 linii de tratament. Distribuția pacienților în funcție de categoriilede risc conform IMDC a fost: 22% favorabil, 66% intermediar și 12% scăzut.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP),măsurată prin BICR utilizând RECIST v1.1 și supraviețuirea globală (SG). Criteriile secundare deevaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DOR, durationof response), măsurate prin BICR utilizând RECIST v1.1.

În populația generală, studiul a demonstrat ameliorări semnificative statistic ale SFP (RR: 0,75[IÎ95% 0,63; 0,90], valoarea p 0,00077) și RRO (21,9% comparativ cu 3,5%, valoarea p < 0,00001)pentru pacienții randomizați la belzutifan, comparativ cu everolimus, la o analiză intermediarăprestabilită (timp median de urmărire de 13,5 luni [interval: 0,2 până la 31,8 luni]).

Tabelul 3 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității în subgrupul de pacienți care au utilizatdouă sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin douătratamente țintite asupra FCEV din studiul LITESPARK-005. Curbele KM pentru PFS și SG suntprezentate în figurile 1 și 2.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate (evaluare BICR) în studiul LITESPARK-005 pentrupacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al

PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV

Criteriu final de evaluare Belzutifan Everolimusn=187 n=182

SFP*

Numărul de evenimente, n (%) 127 (67,9%) 130 (71,4%)

SFP medianㆠexprimată în 4,6 (3,5; 7,3) 5,4 (3,8; 6,5)luni (IÎ 95%)

Rata de risc (RR)‡ (IÎ 95%) 0,73 (0,57; 0,94)

SG¶

Numărul de evenimente, n (%) 128 (68,1%) 125 (68,7%)

SG medianㆠexprimată în luni 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9)(IÎ 95%)

Rata de risc (RR)‡ (IÎ 95%) 0,94 (0,74; 1,21)

RRO* % (IÎ 95%) 24,1% (18,1; 30,8) 3,3% (1,2; 7,0)

Răspuns complet, n (%) 5 (2,7%) 0 (0%)

Răspuns parțial, n (%) 40 (21,4%) 6 (3,3%)

Durata răspunsului*

Durata mediană exprimată în NR (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2)luni (interval)

* Pe baza primei analize intermediare prespecificate (timp median de urmărire de 13,5 luni)† Din metoda limită de produs (Kaplan-Meier) pentru datele cenzurate‡ Pe baza modelului de regresie Cox¶ Pe baza analizei finale (timp median de urmărire de 19,6 luni)+ Denotă un răspuns continuu NR = Neatins

Timpul median până la răspuns (TTR, time to response) a fost de 3,7 luni (interval: 1,7 - 16,6) înbrațul de tratament cu belzutifan și 3,0 luni (interval: 1,8 - 5,4 ) în brațul de tratament cu everolimus(timp median de urmărire de 13,5 luni), în subgrupul de pacienți care au utilizat două sau mai multelinii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra

FCEV în studiul LITESPARK-005.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie în funcție de brațul detratament, în studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe liniide tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintiteasupra FCEV*

Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%)

Belzutifan 44% 33% 0,73 (0,57; 0,94)

Everolimus 43% 15%

Numărul de pacienți Timp în luniexpuși riscului

Belzutifan

* Timp median de urmărire de 13,5 luni

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 2: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supraviețuirii globale, în funcție de brațul detratament, din studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multelinii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintiteasupra FCEV*

Brațul de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%)

Belzutifan 67% 46% 0,94 (0,74; 1,21)

Everolimus 64% 43%

Numărul de pacienți Timp în luniexpuși riscului

Belzutifan

* Timp median de urmărire de 19,6 luni

Studiu clinic la pacienți adulți cu tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

Eficacitatea belzutifan a fost investigată în cadrul studiului LITESPARK-004, un studiu clinic deschis,de fază 2, la 61 pacienți cu boală VHL care aveau cel puțin o tumoră solidă măsurabilă (conformdefiniției din RECIST v1.1) localizată la nivel renal și care nu necesita intervenție chirurgicalăimediată. Pacienții puteau avea și alte tumori asociate bolii VHL, cum sunt hemangioblastoamele SNCși pNET. Pacienților li s-a administrat belzutifan în doză de 120 mg o dată pe zi. Pacienții au fostevaluați radiologic la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului și la interval de12 săptămâni după aceea. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau un nivel de toxicitateinacceptabil. Pacienții trebuiau să aibă un scor ECOG PS de 0 sau 1. Studiul a exclus pacienții careprezentau orice dovadă de boală metastazată, RCC sau alte tumori asociate bolii VHL, o necesitateimediată de intervenție chirurgicală pentru tratamentul tumorii, orice procedură chirurgicală majorăfinalizată cu 4 săptămâni înainte de înscrierea în studiu, orice eveniment cardiovascular major cu6 luni înainte de administrarea medicamentului de studiu sau tratamente sistemice anterioare pentru

RCC asociat bolii VHL.

Dintre cei 61 pacienți înrolați în LITESPARK-004, caracteristicile populației au fost: vârsta medianăde 41 ani, 3,3% cu vârsta de 65 de ani sau peste; 52,5% bărbați; 90,2% de rasă caucaziană; 82,0% auavut un scor ECOG PS de 0 și 16,4% au avut un scor ECOG PS de 1. Șaptezeci și șapte la sută dintrepacienți au avut proceduri chirurgicale anterioare pentru RCC. Alte tumori asociate bolii VHL la

Supraviețuirea globală (%) pacienți au inclus leziunile pancreatice (100,0%), dintre care 36,1% au fost tumori neuroendocrinepancreatice, hemangioblastoamele SNC (82,0%) și angioamele retiniene (19,7%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității pentru tratamentul RCC asociat bolii VHL a fost

RRO măsurată prin evaluarea radiologică folosind RECIST v1.1, conform evaluării de către o comisiede evaluare independentă (IRC - independent review committee). Criteriile finale suplimentare deevaluare a eficacității au inclus DOR și TTR. Printre criteriile finale secundare de evaluare aeficacității au fost RRO și DOR în alte tumori asociate bolii VHL.

Tabelul 4 prezintă rezultatele de eficacitate din studiul LITESPARK-004 pentru tumorile RCCasociate bolii VHL, pe baza unei analize intermediare cu un timp median de urmărire de 49,7 luni.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în tumorile RCC asociate bolii VHL, în studiul

LITESPARK-004

Criteriu final de evaluare Belzutifann=61

RRO* % (IÎ 95%) 67,2% (54,0; 78,7)

Răspuns complet 11,5%

Răspuns parțial 55,7%

Durata răspunsului†

Durata mediană exprimată în NR (8,6+, 44,4+)luni (interval)% cu durata ≥ 12 luni 100,0%

Timpul până la răspuns

Durata mediană exprimată în 11,1 (2,7; 41,2)luni (interval)

Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023)

* Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial† Pe baza estimărilor Kaplan-Meier+ Denotă un răspuns continuu NR = Neatins

Criteriile finale de evaluare a eficacității pentru tratamentul altor tumori asociate bolii VHL au inclus

RRO și DOR, conform evaluării IRC utilizând RECIST v1.1. Aceste rezultate sunt prezentate în

Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea belzutifan pentru alte tumori asociate bolii VHL Belzutifann=61

Criteriu final de evaluare Pacienți cu Pacienți cu tumorihemangioblastoame neuroendocrineale SNC evaluabile pancreatice evaluabilen=50 n=22

RRO* % (IÎ 95%) 48% (33,7; 62,6) 90,9% (70,8; 98,9)

Răspuns complet 8,0% 50,0%

Răspuns parțial 40,0% 40,9%

Durata răspunsului†

Durata mediană exprimată în NR NRluni (interval) (0,0+; 47,5+) (11,0+; 48,3+)% cu durata ≥ 12 luni 95,5% 100,0%

Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023)

* Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial† Pe baza estimărilor Kaplan-Meier+ Denotă un răspuns continuu NR = Neatins

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu belzutifan la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmele renale șiboala VHL (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceastaînseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeanăpentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an șiacest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica belzutifan este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu tumori solide, inclusivcu RCC avansat. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, media geometrică simulată lastarea de echilibru (CV%) Cmax este de 1,5 µg/ml (46%), iar ASC0 - 24 ore estede 20,8 µg x oră/ml (64%) la pacienții tratați cu doza de belzutifan 120 mg. Starea de echilibru esteatinsă după aproximativ 3 zile.

După administrarea orală a unei doze unice de 120 mg de belzutifan, concentrațiile plasmatice maxime(Tmax mediană) de belzutifan au fost atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei.

O masă bogată în grăsimi și calorii a întârziat atingerea concentrației plasmatice maxime de belzutifancu aproximativ 2 ore, dar nu a avut niciun efect asupra expunerii (ASC). A existat o scădere modestă a

Cmax cu 24% după consumul unei mese bogate în grăsimi și calorii, însă acest aspect nu a fostsemnificativ din punct de vedere clinic. Prin urmare, belzutifan poate fi administrat fără a se ține contde alimente.

Pe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, volumul mediu de distribuție (CV%) este de120 l (28,5%). Legarea de proteinele plasmatice este de 45% pentru belzutifan. Raportul concentrațieisânge-plasmă al belzutifan este de 0,88.

Belzutifan este metabolizat în principal de UGT2B17 și CYP2C19 și, în mai mică măsură, de

CYP3A4. Atât UGT2B17, cât și CYP2C19 prezintă polimorfisme genetice (consultați 'Grupe specialede pacienți - Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”).

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Belzutifan este un substrat al UGT2B17, CYP2C19 și CYP3A4. Transportul activ nu este un factordeterminant important al eliminării belzutifan. Belzutifan nu este un inhibitor al enzimelor CYP, alenzimelor UGT sau al transportorilor, cu excepția MATE-2K și, posibil, a MATE1. Belzutifan nuinduce CYP1A2, cu toate acestea, belzutifan induce CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 într-o manierădependentă de concentrație (vezi pct. 4.5).

Pe baza analizei FC populaționale, clearance-ul mediu (CV%) este de 5,89 l/oră (60,6%), iar timpulmediu de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 14 ore.

După administrarea orală a dozei radiomarcate de belzutifan la subiecți sănătoși, aproximativ49,6% din doză a fost excretată în urină și 51,7% în materiile fecale (în principal sub formă demetaboliți inactivi). Aproximativ 6% din doză a fost recuperată sub formă nemodificată în urină.

Valorile Cmax și ASC plasmatice au crescut proporțional cu doza din intervalul de doze cuprins între40 mg și 120 mg.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cucancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie labelzutifan între subiecții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară și moderată(conform evaluării prin rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe)). Într-un studiu farmacocineticdedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF) a scăzut cu 6% și a crescut cu 14% la pacienții cu boalărenală în stadiu terminal înainte și, respectiv, după hemodializă (vezi pct. 4.2).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cucancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie labelzutifan între subiecții cu funcție hepatică normală (bilirubina totală și AST ≤ LSVN) și cei cuinsuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN sau bilirubină totală > 1 pânăla 1,5 x LSVN și orice AST). Într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF)a crescut cu 52% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). Pacienții cuinsuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct. 4.2).

Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19

Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri mai marila belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan, și trebuiemonitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Belzutifan este metabolizat în primul rând de UGT2B17 și CYP2C19. Activitatea acestor enzimevariază între persoanele purtătoare de variante genetice diferite, ceea ce poate afecta concentrațiile debelzutifan. Metabolizatorii deficitari sunt persoane considerate a nu avea activitate enzimatică. Lapacienții metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19, CYP3A4 poateconstitui o cale majoră de eliminare.

Aproximativ 15% dintre caucazieni, 11% dintre latino-americani, 6% dintre afro-americani,38% dintre sud-asiatici și 70% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul

UGT2B17. Aproximativ 2% dintre caucazieni, 1% dintre latino-americani, 5% dintre afro-americani,8% dintre sud-asiatici și 13% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul

CYP2C19. Aproximativ 0,3% dintre caucazieni, 0,1% dintre latino-americani, 0,3% dintreafro-americani, 3% dintre sud-asiatici și 9% dintre est-asiatici sunt metabolizatori dublu deficitari prinintermediul UGT2B17 și CYP2C19. La populația japoneză, frecvențele estimate ale prezențeimetabolizatorilor deficitari prin intermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dubludeficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 sunt de aproximativ 77%, 19% și, respectiv, 15%.

La populația Statelor Unite, frecvențele estimate ale prezenței metabolizatorilor deficitari prinintermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dublu deficitari prin intermediul UGT2B17și CYP2C19 sunt de aproximativ 16%, 3% și, respectiv, 0,5%, pe baza proporției raportate dinpopulația Statelor Unite reprezentată de grupurile rasiale/etnice majore.

Impactul metabolizatorilor deficitari prin intermediul CYP2C19 și UGT2B17 asupra expunerii labelzutifan a fost evaluat într-o analiză FC populațională. Pe baza modelului FC populațional, paciențiicare sunt metabolizatori deficitari prin intermediul CYP2C19, UGT2B17 sau metabolizatori dubludeficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri proiectate de 1,3, 2,7 și, respectiv,3,3 ori mai mari (ASC0 - 24 ore la starea de echilibru), comparativ cu un pacient de referință tipic(metabolizator rapid prin intermediul UGT2B17, metabolizator rapid/intermediar prin intermediul

CYP2C19), pentru doza recomandată. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza analizelor expunere-răspuns pentru eficacitate și siguranță și a profilului risc-beneficiu.

Efectele vârstei, sexului, etniei, rasei și greutății corporale

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta (interval 19 până la 90 de ani), sexul, etnia,rasa și greutatea corporală (interval: 42,1 până la 166 kg) nu au un efect semnificativ clinic asuprafarmacocineticii belzutifan. Diferențele potențiale de expunere între rase sunt posibile din cauzafrecvențelor diferite ale enzimelor implicate în metabolizare (consultați 'Grupe speciale -

Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”).

Studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate la șobolan și câine, pe o durată de pânăla 3 luni, au evidențiat anemie la toate dozele, inclusiv la niveluri de expunere mai mici decâtnivelurile de expunere la om. Deși anemia a fost reversibilă, acest aspect este relevant pentru oameni.

A fost efectuat un studiu de carcinogenitate cu durata de 26 săptămâni, la șoarece transgenic rasH2, cubelzutifan, în doze de până la 600 mg/kg și zi, corespunzând unor expuneri de până la 28 ori mai maridecât expunerea la om la doza aprobată. Nu au fost observate rezultate neoplazice asociate cuadministrarea belzutifan la nicio valoare a dozei și nu a fost identificat niciun risc carcinogen în cadrulstudiului.

Belzutifan nu a fost genotoxic în analizele in vitro de mutageneză bacteriană și teste cu micronuclei șiîn analiza in vivo asupra micronucleilor la șobolan, la o expunere de 1,7 ori mai mare decât expunereala om.

Nu s-au efectuat studii de fertilitate cu belzutifan. În studiul de toxicitate după doze repetate cu duratade 3 luni la șobolan, s-a observat atrofie/degenerare testiculară ireversibilă și oligospermie la expunerimai mici decât expunerea la om, la doza recomandată de 120 mg pe zi. La câine, nu s-a observattoxicitate testiculară până la o expunere similară cu expunerea la om. Nu au existat constatări privindorganele de reproducere ale femelelor în studiile de toxicitate pe durata a 3 luni la șobolan sau câine,însă HIF-2α are un rol funcțional în uter în timpul implantării embrionului și al stabilirii sarcinii lașoarece. Inhibarea HIF-2α prin expunerea la belzutifan are potențialul de a interfera cu implantareaembrionului, ducând la afectarea fertilității la femele.

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolan, administrarea de belzutifan în timpulorganogenezei a determinat letalitate embrio-fetală de până la 100%, greutate corporală fetală redusăși anomalii scheletice fetale la expuneri similare sau inferioare expunerii la om, la doza recomandatăde 120 mg pe zi.

Acetat succinat de hipromeloză

Celuloză microcristalină (E460)

Manitol (E421)

Croscarmeloză sodică (E468)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Înveliș filmat

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Indigo carmin - lac de aluminiu (E132)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Ambalaj care conține 30 comprimate filmate.

Ambalaj multiplu conținând 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Țările de Jos

EU/1/24/1893/001

EU/1/24/1893/002

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: https://www.ema.europa.eu.