Merkblatt WELIREG 40mg filmtabletten

WELIREG 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Belzutifan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blaue, ovale Tablette, ungefähr 13 x 8 mm, auf einer Seite mit der Prägung '177“ versehen.

Nierenzellkarzinom (Renal Cell Carcinoma, RCC)

WELIREG ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt, deren Erkrankung nach zwei oder mehreren

Therapien, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien,fortgeschritten ist.

Von Hippel-Lindau-Syndrom(VHL)-assoziierte Tumoren

WELIREG ist als Monotherapie zur Behandlung des von Hippel-Lindau-Syndroms bei Erwachsenenangezeigt, die eine Therapie für assoziierte lokale Nierenzellkarzinome (RCC), Hämangioblastomedes Zentralnervensystems (ZNS) oder neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) benötigen und für dielokale Therapien ungeeignet sind.

Die Therapie muss von in der Krebsbehandlung erfahrenen Fachärzten eingeleitet und überwachtwerden.

Die empfohlene Dosis von WELIREG beträgt 120 mg Belzutifan (drei 40-mg-Tabletten), die einmaltäglich, jeden Tag zur gleichen Zeit, eingenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eineunzumutbare Toxizität auftritt.

Wurde die Einnahme einer Dosis WELIREG versäumt, kann diese am gleichen Tag so bald wiemöglich nachgeholt werden. Am nächsten Tag sollte die reguläre Tagesdosis wieder aufgenommenwerden. Es sollten keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die vergessene Dosisnachzuholen.

Falls nach der Einnahme von WELIREG erbrochen wird, sollte keine erneute Einnahme erfolgen,sondern die nächste Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Die Anpassung der Dosis von WELIREG bei Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung

Nebenwirkungen Schweregrad* Dosisanpassung

Anämie Grad 3 (Hämoglobin * Behandlung bis Besserung auf(siehe Abschnitt 4.4) < 8 g/dl; < 4,9 mmol/l; ≤ Grad 2 unterbrechen.

< 80 g/l; Transfusion * Dann Behandlung mit gleichererforderlich) oder reduzierter Dosis(Reduzierung um 40 mg)fortsetzen; je nach Schwereund Andauern der Anämie ein

Absetzen der Behandlung in

Betracht ziehen.

Grad 4 * Behandlung bis Besserung auf(lebensbedrohliche ≤ Grad 2 unterbrechen.

Folgen oder dringendes * Dann Behandlung mit

Eingreifen erforderlich) reduzierter Dosis(Reduzierung um 40 mg)fortsetzen oder bei erneutem

Auftreten von Grad 4dauerhaft absetzen.

Hypoxie Grad 3 * Es besteht die Option die(siehe Abschnitt 4.4) Asymptomatisch Behandlung fortzusetzen oder(verminderte bis Besserung auf ≤ Grad 2 zu

Sauerstoffsättigung im unterbrechen.

Ruhezustand [z. B. * Je nach Schwere und

Pulsoximeter < 88 % Andauern der Hypoxie dieoder Pa O2 ≤ 55 mmHg]) Behandlung mit einerreduzierten Dosis(Reduzierung um 40 mg)fortsetzen oder absetzen.

Grad 3 * Behandlung bis Besserung auf

Symptomatisch ≤ Grad 2 unterbrechen.(verminderte * Je nach Schwere und

Sauerstoffsättigung im Andauern der Hypoxie die

Ruhezustand [z. B. Behandlung mit einer

Pulsoximeter < 88 % reduzierten Dosisoder Pa O2 ≤ 55 mmHg]) (Reduzierung um 40 mg)fortsetzen oder absetzen.

Grad 4 * Behandlung dauerhaft(lebensbedrohliche absetzen.

Beeinträchtigung der

Atemwege; dringliche

Intervention [z. B.

Tracheotomie oder

Intubation] erforderlich)

Andere Nebenwirkungen Grad 3 * Behandlung bis Besserung auf(siehe Abschnitt 4.8) ≤ Grad 2 unterbrechen.

* Je nach Schwere und

Andauern der

Nebenwirkungen kann ein

Fortsetzen der Behandlungmit einer reduzierten Dosis(Reduzierung um 40 mg) in

Betracht gezogen werden.

* Behandlung bei erneutem

Auftreten von Grad 3dauerhaft absetzen.

Grad 4 * Behandlung dauerhaftabsetzen.

*Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 5.0

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich terminaler

Nierenerkrankung, ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin < oberer Normwert [Upper Limit of

Normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULNund beliebiger AST) oder mittelschwerer (Gesamtbilirubin im Bereich von > 1,5 x ULN und< 3 x ULN und beliebiger AST oder Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Belzutifan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

WELIREG ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und können unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden. Die Tabletten sollen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, da nichtbekannt ist, ob dies die Resorption von Belzutifan beeinflusst.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Schwangerschaft bei Patientinnen mit VHL-Syndrom-assoziierten Tumoren (siehe

Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die in klinischen Studien Belzutifan erhielten, wurde über Anämie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan und in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung auf Anämie überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine Anämie Grad 3auftritt, sollte die Behandlung mit Belzutifan unterbrochen werden und die Patienten sollten gemäß derüblichen medizinischen Praxis behandelt werden, einschließlich der Gabe von Erythropoese-stimulierenden Mitteln (Erythropoiesis-Stimulating-Agents, ESAs), bis eine Besserung auf ≤ Grad 2erfolgt ist (weitere Informationen finden Sie in den Fachinformationen für ESAs). Beiwiederkehrender Anämie Grad 3 sollte die Behandlung mit Belzutifan abgesetzt werden. Bei

Patienten, bei denen eine Anämie Grad 4 auftritt, sollte die Behandlung mit Belzutifan unterbrochenund bei wiederkehrender Anämie Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypoxie

Bei Patienten, die in klinischen Studien Belzutifan erhielten, wurde über Hypoxie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Sauerstoffsättigung der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Belzutifanund in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mittels Pulsoximetrie überwacht werden.

Bei asymptomatischer Hypoxie Grad 3 sollten Sauerstoffzufuhr und die Fortsetzung oder

Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden. Wurde die Behandlung unterbrochen,sollte die Behandlung mit Belzutifan mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden. Bei Patienten mitsymptomatischer Hypoxie Grad 3 sollte die Behandlung mit Belzutifan unterbrochen, die Hypoxiebehandelt und die Behandlung mit Belzutifan mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden. Wenn diesymptomatische Hypoxie weiterhin auftritt, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Bei Hypoxie

Grad 4 sollte die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Embryofetale Toxizität: Frauen im gebärfähigen Alter

Belzutifan kann beim Menschen embryofetale Schäden sowie eine Fehlgeburt verursachen (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Aufgrund des potenziellen Risikos für den Fötus müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der

Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame

Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

ZNS-Blutungen bei Patienten mit VHL-Syndrom-assoziierten Hämangioblastomen des ZNS

ZNS-Blutungen, auch mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten mit VHL-Syndrom-assoziierten

Hämangioblastomen des ZNS beobachtet. Ärzte sollten bei Patienten mit VHL-Syndrom-assoziierten

Hämangioblastomen des ZNS, die mit Belzutifan behandelt werden, auf Symptome oder Anzeichenvon ZNS-Blutungen achten.

Informationen zu sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels - Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In-vitro- und pharmakogenomische Studien zeigen, dass Belzutifan durch UGT2B17 und CYP2C19metabolisiert wird und dass Belzutifan CYP3A4 konzentrationsabhängig induziert.

Wirkung von Belzutifan auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit CYP3A4-Substraten, einschließlich hormoneller

Kontrazeptiva, verringert die Konzentrationen von CYP3A4-Substraten, was die Wirksamkeit dieser

Substrate verringern kann. Das Ausmaß dieser Verringerung kann bei Patienten, die langsame duale

UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, stärker ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 5.2). Diegleichzeitige Gabe von Belzutifan mit empfindlichen CYP3A4-Substraten, bei denen eine minimale

Konzentrationsabnahme zum Therapieversagen des Substrats führen kann, sollte vermieden werden.

Wenn sich die gleichzeitige Gabe nicht vermeiden lässt, erhöhen Sie die Dosis des empfindlichen

CYP3A4-Substrats gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit hormonellen Kontrazeptiva kann zu einem Versagen der

Empfängnisverhütung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) oder vermehrten Durchbruchblutungen führen.

Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sind anzuweisen, während der Behandlungmit Belzutifan eine alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden oder ihr männlicher

Partner muss ein Kondom anwenden.

In einer klinischen Studie führte die wiederholte Gabe von täglich 120 mg Belzutifan zu einer40%igen Verringerung der Midazolam Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC), ein

Effekt, der mit einem schwachen CYP3A4-Induktor übereinstimmt. Die Gabe von Belzutifan kann bei

Patienten mit höherer Belzutifan-Plasmaexposition zu einer moderaten CYP3A4-Induktion führen(siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf In-vitro-Daten ist bei klinisch relevanten Expositionen durch Belzutifan eine Hemmungvon MATE2-K zu erwarten und eine Hemmung von MATE1 kann nicht ausgeschlossen werden.

Belzutifan ist in vitro ein CYP2B6- und CYP2C8-Induktor. In-vivo-Untersuchungen wurden nichtdurchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung mit Belzutifan kann zu einer klinisch relevanten

Abnahme der Plasmakonzentration empfindlicher CYP2B6- und/oder CYP2C8-Substrate führen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Belzutifan

Die gleichzeitige Gabe von Belzutifan mit UGT2B17- oder CYP2C19-Inhibitoren erhöht die

Plasmakonzentration von Belzutifan, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von

Belzutifan erhöhen kann. Patienten sind auf Anämie und Hypoxie zu überwachen und die Dosis von

Belzutifan ist, wie empfohlen, zu reduzieren.

Die Auswirkungen starker CYP2C19-Induktoren auf die Belzutifan-Exposition wurden noch nichtuntersucht.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Belzutifan kann bei Gabe an eine schwangere Frau embryofetale Schäden sowie eine Fehlgeburtverursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle

Risiko für den Fötus zu informieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Belzutifan und für mindestens1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Die Anwendung von

Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen, die hormonelle

Kontrazeptiva verwenden, sind anzuweisen, während der Behandlung mit Belzutifan eine alternativenicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden oder ihr männlicher Partner muss ein Kondomanwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Belzutifan bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Belzutifan darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Belzutifan aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Von Hippel-Lindau-Syndrom(VHL)-assoziierte Tumoren

Belzutifan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tritt während der

Behandlung mit Belzutifan eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung abgesetzt werden.

Es liegen keine Daten von Belzutifan oder seinen Metaboliten zu einem Übergang in die Muttermilch,deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzialsvon schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird Frauen geraten, während der

Behandlung mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann Belzutifan die Fertilität bei zeugungsfähigen

Männern und gebärfähigen Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Patienten sollten auf diesespotenzielle Risiko hingewiesen werden. Die Reversibilität der Auswirkungen auf die Fertilität istunbekannt.

Belzutifan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Nach der Einnahme von Belzutifan können Schwindel und Ermüdung/Fatigueauftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Den Patienten ist anzuraten, kein Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, bis sie sich gewisssind, dass die Belzutifan-Therapie dies nicht negativ beeinflusst.

Die Sicherheit von Belzutifan wurde in klinischen Studien bei 576 Patienten mit fortgeschrittenensoliden Tumoren und VHL-Syndrom-assoziierten lokalisierten Tumoren untersucht, die einmal täglichmit 120 mg Belzutifan behandelt wurden. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Belzutifanbetrug 9,2 Monate (Spanne: 0,1°bis 55,4 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Belzutifan waren Anämie (84,2 %),

Ermüdung/Fatigue (42,7 %), Übelkeit (24,1 %), Dyspnoe (21,4 %), Schwindelgefühl (17,9 %) und

Hypoxie (16,3 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 waren Anämie (28,8 %) und Hypoxie (12,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hypoxie (7,1 %), Anämie (4,7 %) und

Dyspnoe (1,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Belzutifan-Behandlung führten,waren Anämie (7,1 %), Hypoxie (5,4 %), Ermüdung/Fatigue (2,6 %), Übelkeit (2,4 %), Dyspnoe(1,7 %) und Schwindelgefühl (1,6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktionvon Belzutifan führten, waren Hypoxie (6,3 %), Anämie (3,8 %) und Ermüdung/Fatigue (1,7 %). Diehäufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Belzutifan-Behandlung führte, war Hypoxie (1,4 %).

Nebenwirkungen, die im gepoolten Datensatz für mit Belzutifan behandelte Patienten (n=576) oderdurch Anwendung nach Markteinführung gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Diese

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1°000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter der Behandlung mit Belzutifan*

Systemorganklasse Alle Grade Grad 3 bis 4

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Anämie† Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindelgefühl Sehr häufig -

Blutung‡# Sehr häufig Häufig

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe Sehr häufig Häufig

Hypoxie Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Ermüdung/Fatigue Sehr häufig Häufig

Untersuchungen

Gewicht erhöht Häufig Häufig

*Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungshäufigkeiten können anteilig durch die zugrunde liegende Erkrankung bedingtsein.†Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.‡ Beinhaltet verschiedene Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen, die nicht einzeln aufgeführt sind.

Blutungssymptome, die bei 5 oder mehr mit Belzutifan behandelten Patienten auftraten, waren: Hämaturie, Hämoptyse,

Kontusion und Nasenbluten (jeder Grad); und Hämaturie (Grad 3 bis 4).#Beinhaltet ZNS-Blutungen (ein Fall mit tödlichem Ausgang wurde berichtet) (siehe Abschnitt 4.4).

Anämie (siehe Abschnitt 4.4)

Anämie trat bei 83 % der Patienten mit fortgeschrittenem RCC auf, die Belzutifan erhielten, wobei32 % eine Anämie Grad 3 und 0,5 % eine Anämie Grad 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreteneiner Anämie betrug 29 Tage (Spanne: Tag 1 bis 27 Monate). Von den Patienten mit einer Anämieerhielten 22 % nur Transfusionen, 20 % der Patienten nur ESAs und 14 % sowohl Transfusionen alsauch ESAs. Die mediane Anzahl der den Patienten verabreichten ESA-Dosen betrug 6,5 (Spanne: 1bis 87). Die Patienten erhielten ein ESA basierend auf ihrem Hämoglobinspiegel und nach Ermessendes Arztes (siehe Abschnitt 5.1).

Anämie trat bei 90,2 % der Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren auf, die Belzutifan erhielten;11,5 % der Patienten hatten eine Anämie Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Anämienjeglichen Grades betrug 30 Tage (Spanne: Tag 1 bis 8 Monate). Von den Patienten mit Anämieerhielten 1,8 % nur Transfusionen, 16,4 % nur ESAs und 9,1 % der Patienten sowohl Transfusionenals auch ESAs. Die mediane Anzahl der den Patienten verabreichten ESA-Dosen betrug 5 (Spanne: 1bis 35). Die Patienten erhielten ein ESA basierend auf ihrem Hämoglobinspiegel und nach Ermessendes Arztes (siehe Abschnitt 5.1).

Die Inzidenz einer Anämie Grad 3 nahm mit höherer Belzutifan-Exposition bei Patienten mit

Hämoglobin-Ausgangswerten < 12 g/dl zu (siehe Abschnitt 4.4).

Hypoxie (siehe Abschnitt 4.4)

Hypoxie trat bei 15 % der Patienten mit fortgeschrittenem RCC auf, die Belzutifan erhielten, wobei10 % der Patienten eine Hypoxie Grad 3 und 0,3 % der Patienten eine Hypoxie Grad 4 hatten. Vonden Patienten mit Hypoxie wurden 70 % mit einer Sauerstofftherapie behandelt. Die mediane Zeit biszum Auftreten einer Hypoxie betrug 31 Tage (Spanne: Tag 1 bis 21 Monate).

Hypoxie (Grad 3) wurde bei 1,6 % der Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren berichtet, die

Belzutifan erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten einer Hypoxie betrug 56 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezielle Behandlung bei einer Überdosierung mit Belzutifan. Bei Verdacht auf eine

Überdosierung ist die Gabe von Belzutifan gegebenenfalls zu unterbrechen und unterstützende

Maßnahmen einzuleiten. Die höchste klinisch untersuchte Belzutifan-Dosis betrug 240 mg

Gesamttagesdosis (120 mg zweimal täglich oder 240 mg einmal täglich). Bei einer Dosis von 120 mgzweimal täglich trat eine Hypoxie Grad 3 auf und bei 240 mg einmal täglich trat eine

Thrombozytopenie Grad 4 auf.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XX74

Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors 2 alpha (HIF-2α). Beinormaler Sauerstoffsättigung wird HIF-2α zielgerichtet vom VHL-Protein abgebaut.

Eine Beeinträchtigung der VHL-Proteinfunktion führt zu einer Akkumulation von HIF-2α. Folglichwandert HIF-2α in den Zellkern und reguliert die Expression von Genen, die mit zellulärer

Proliferation, Angiogenese und Tumorwachstum in Zusammenhang stehen. Belzutifan bindet an HIF-2α und blockiert bei Hypoxie oder Beeinträchtigung der VHL-Proteinfunktion die HIF-2α-HIF-1β-

Interaktion, was zu einer verringerten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.

Die zirkulierenden Plasmaspiegel von Erythropoetin (EPO) wurden bei Patienten alspharmakodynamischer Marker der HIF-2α-Hemmung überwacht. Es wurde beobachtet, dass die EPO-

Reduktionen dosis-/expositionsabhängig waren und bei Expositionen, die mit Dosen über 120 mgeinmal täglich erreicht wurden, einen Plateaueffekt zeigten. Die maximale EPO-Suppression trat nach2 Wochen aufeinanderfolgender Belzutifan-Dosierung auf (mittlerer prozentualer Rückgang vom

Ausgangswert um etwa 60 %). Die mittleren EPO-Spiegel kehrten nach 12-wöchiger Behandlungallmählich auf die Ausgangswerte zurück.

Unter der empfohlenen Belzutifan-Dosis (120 mg einmal täglich) gab es keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf das QTc-Intervall.

Klinische Studie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)

Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in LITESPARK-005, einer offenen, randomisierten, aktivkontrollierten klinischen Phase-3-Studie, untersucht, in der Belzutifan mit Everolimus bei746 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen

Nierenzellkarzinom verglichen wurde, das nach einer sequenziellen oder kombinierten Therapie miteinem PD-1/L1-Checkpoint-Inhibitor und einer zielgerichteten VEGF-Therapie fortgeschritten war.

Die Patienten konnten bis zu 3 vorherige Behandlungsschemata erhalten haben und mussten einemessbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientenmit Hypoxie, aktiven ZNS-Metastasen und klinisch signifikanten Herzerkrankungen. Die Patientenwurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 120 mg Belzutifan oder 10 mg

Everolimus oral. Die Randomisierung wurde nach den Risikokategorien des International Metastatic

RCC Database Consortium (IMDC) (gut vs. intermediär vs. schlecht) und der Anzahl vorherigerzielgerichteter VEGF-Therapien (1 vs. 2 bis 3) stratifiziert.

Die Patienten wurden in Woche 9 ab dem Datum der Randomisierung, dann alle 8 Wochen bis

Woche 49 und danach alle 12 Wochen radiologisch untersucht.

Von den 746 Patienten in LITESPARK-005 erhielten 369 Patienten zwei oder mehr Therapielinien,darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien. Die

Ausgangsmerkmale dieser Patienten waren: Durchschnittsalter 63 Jahre (Spanne: 33 bis 82 Jahre),40 % 65 Jahre oder älter; 11 % 75 Jahre oder älter; 79 % männlich; 78 % kaukasischer Herkunft; 12 %asiatischer Herkunft; 1 % afrikanischer oder afroamerikanischer Herkunft; 42 % ECOG-Performance-

Status 0 und 56 % ECOG-Performance-Status 1. Vorherige Therapielinien: 17 % der Patienten hatten2, 81% hatten 3 und 2 % hatten 4 vorherige Therapielinien. Die Patientenverteilung nach IMDC-

Risikokategorien war 22 % gut, 66 % intermediär und 12 % schlecht.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung(Progression Free Survival, PFS), bewertet durch eine zentrale Beurteilung (Blinded Independent

Central Review, BICR)) unter Verwendung von RECIST v1.1, und das Gesamtüberleben (Overall

Survival, OS). Sekundäre Wirksamkeitsparameter umfassten die objektive Ansprechrate (Objective

Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) durch BICR unter

Verwendung von RECIST v1.1.

In der Gesamtpopulation zeigte die Studie im Vergleich zu Everolimus in einer präspezifizierten

Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten [Spanne: 0,2 bis 31,8 Monate])eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich PFS (HR: 0,75 [95 % KI 0,63; 0,90]; p-

Wert 0,00077) und ORR (21,9 % vs. 3,5 %; p-Wert < 0,00001) bei Patienten, die randomisiert

Belzutifan erhielten.

Tabelle 3 fasst die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der Subgruppe der Patienten in

LITESPARK-005 zusammen, die zwei oder mehr Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor undmindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, erhielten. Die Kaplan-Meier(KM)-Kurven für PFSund OS sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in LITESPARK-005 bei Patienten, die zwei oder mehr

Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-

Therapien, erhielten

Endpunkt Belzutifan Everolimusn=187 n=182

PFS*

Anzahl Patienten mit Ereignis 127 (67,9 %) 130 (71,4 %)n (%)

Medianes† PFS in Monaten 4,6 (3,5; 7,3) 5,4 (3,8; 6,5)(95 % KI)

Hazard-Ratio‡ (95 % KI) 0,73 (0,57; 0,94)

OS¶

Anzahl Patienten mit Ereignis 128 (68,1 %) 125 (68,7 %)n (%)

Medianes† OS in Monaten 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9)(95 % KI)

Hazard-Ratio‡ (95 % KI) 0,94 (0,74; 1,21)

ORR* % (95 % KI) 24,1 % (18,1; 30,8) 3,3 % (1,2; 7,0)

Vollständiges Ansprechen 5 (2,7 %) 0 (0 %)n (%)

Partielles Ansprechen n (%) 40 (21,4 %) 6 (3,3 %)

Ansprechdauer*

Mediane DOR in Monaten N. e. (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2)(Spanne)

* Basierend auf der ersten präspezifizierten Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit 13,2 Monate),bewertet durch BICR.† Aus der Produkt-Limit (Kaplan-Meier)-Methode für zensierte Daten.‡ Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell.¶ Basierend auf der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtungszeit 18,9 Monate).+ Kennzeichnet andauerndes Ansprechen.

N. e. = Nicht erreicht.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR) bei Patienten in der Subgruppe von

LITESPARK-005, die zwei oder mehr Therapielinien erhielten, darunter ein PD-L(1)-Inhibitor undmindestens zwei zielgerichtete VEGF-Therapien, betrug 3,7 Monate (Spanne: 1,7 bis 16,6) im

Belzutifan-Arm und 3,0 Monate (Spanne: 1,8 bis 5,4) im Everolimus-Arm (mediane

Nachbeobachtungszeit 13,5 Monate).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankungnach Behandlungsarm in LITESPARK-005 bei Patienten, die zwei oder mehr

Therapielinien erhielten, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zweizielgerichtete VEGF-Therapien*

Behandlungsarm PFS-Rate bei 6 Monaten PFS-Rate bei 12 Monaten HR (95 % KI)

Belzutifan 44 % 33 % 0,73 (0,57; 0,94)

Everolimus 43 % 15 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Belzutifan

Everolimus

* Mediane Nachbeobachtungszeit 13,2 Monate

Überleben ohne Fortschreiten der

Krebserkrankung (%)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben nach Behandlungsarm in

LITESPARK-005 bei Patienten, die zwei oder mehr Therapielinien erhielten,darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei zielgerichtete VEGF-

Therapien*

Behandlungsarm OS-Rate bei 12 Monaten OS-Rate bei 24 Monaten HR (95 % KI)

Belzutifan 67 % 46 % 0,94 (0,74; 1,21)

Everolimus 64 % 43 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Belzutifan

Everolimus

* Mediane Nachbeobachtungszeit 18,9 Monate

Klinische Studie bei erwachsenen Patienten mit von Hippel-Lindau-Syndrom(VHL)-assoziierten

Tumoren

Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in LITESPARK-004, einer offenen klinischen Phase-2-Studiean 61 Patienten mit VHL-Syndrom untersucht, die mindestens einen messbaren soliden Tumor (gemäß

RECIST v1.1 definiert) in der Niere hatten und die nicht sofort operiert werden mussten. Die Patientenkonnten auch andere VHL-Syndrom-assoziierte Tumoren haben, wie Hämangioblastome des ZNS undpNET. Die Patienten erhielten einmal täglich Belzutifan in einer Dosis von 120 mg. Die Patientenwurden etwa 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 12 Wochen radiologischuntersucht. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einerunzumutbaren Toxizität fortgesetzt. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0oder 1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten, bei denen Anzeichen einermetastasierten Erkrankung (entweder RCC oder andere mit dem VHL-Syndrom-assoziierte Tumoren)vorlagen, bei denen ein sofortiger chirurgischer Eingriff zur Tumorbehandlung erforderlich war, beidenen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn ein größerer chirurgischer Eingriff durchgeführtwurde, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor Gabe des Studienmedikaments ein größereskardiovaskuläres Ereignis aufgetreten war oder bei denen eine vorherige systemische Behandlung vonmit dem VHL-Syndrom-assoziierten RCC durchgeführt wurde.

Gesamtüberleben (%)

Die 61 Patienten, die in LITESPARK-004 eingeschlossen wurden, hatten folgende Charakteristika:

Durchschnittsalter 41 Jahre, 3,3 % 65 Jahre oder älter; 52,5 % männlich; 90,2 % kaukasischer

Herkunft; 82,0 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 16,4 % hatten einen ECOG-

Performance-Status von 1. 77 % der Patienten hatten sich zuvor einer RCC-Operation unterzogen. Zuden weiteren mit dem VHL-Syndrom-assoziierten Tumoren bei Patienten zählten Pankreasläsionen(100,0 %), davon 36,1 % neuroendokrine Pankreastumoren, Hämangioblastome des ZNS (82,0 %)und Netzhauttumoren (19,7 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Behandlung von VHL-Syndrom-assoziiertem RCC war die

ORR, gemessen durch radiologische Bewertung gemäß RECIST v1.1, bewertet durch ein zentralesunabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee, IRC). Weitere Wirksamkeitsendpunktewaren DOR und TTR. ORR und DOR wurden bei anderen VHL-Syndrom-assoziierten Tumoren alssekundäre Wirksamkeitsendpunkte bewertet.

Tabelle 4 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in LITESPARK-004zusammen, basierend auf einer Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von49,7 Monaten.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in LITESPARK-004

Endpunkt Belzutifann=61

ORR* % (95 % KI) 67,2 (54,0; 78,7)

Vollständiges Ansprechen 11,5 %

Partielles Ansprechen 55,7 %

Dauer des Ansprechens†

Median in Monaten (Spanne) N. e. (8,6+; 44,4+)% mit Dauer ≥ 12 Monaten 100,0 %

Zeit bis zum Ansprechen

Median in Monaten (Spanne) 11,1 (2,7; 41,2)

Wirksamkeitsdaten zum Zeitpunkt einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,7 Monaten (Stichtag 3. April 2023).

* Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen.† Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.+ Bezeichnet andauerndes Ansprechen.

N. e. = Nicht erreicht.

Zu den Wirksamkeitsendpunkten für die Behandlung anderer mit dem VHL-Syndrom-assoziierten

Tumoren gehörten ORR und DOR, bewertet vom IRC gemäß RECIST v1.1. Diese Ergebnisse sind in

Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse von Belzutifan bei anderen mit VHL-Syndrom-assoziierten

Tumoren

Belzutifann=61

Endpunkt Patienten mit Patienten mitauswertbaren auswertbaren

Hämangioblastomen neuroendokrinendes ZNS Pankreastumorenn=50 n=22

ORR* % (95 % KI) 48 % (33,7; 62,6) 90,9 % (70,8; 98,9)

Vollständiges Ansprechen 8,0 % 50,0 %

Partielles Ansprechen 40,0 % 40,9 %

Dauer des Ansprechens†

Median in Monaten N. e. N. e.(Spanne) (0,0+; 47,5+) (11,0+; 48,3+)% mit Dauer ≥ 12 Monaten 95,5 % 100,0 %

Wirksamkeitsdaten zum Zeitpunkt einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,7 Monaten (Stichtag 3. April 2023).

* Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen.† Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.+ Bezeichnet andauerndes Ansprechen.

N. e. = Nicht erreicht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für WELIREG eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Nierenneoplasmen und

VHL-Syndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Zulassung unter 'Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Belzutifan ist bei gesunden Probanden und Patienten mit soliden Tumoren,einschließlich fortgeschrittenem RCC, ähnlich. Basierend auf einer populationsbezogenenpharmakokinetischen Analyse beträgt das simulierte geometrische Mittel im Steady State (CV %) Cmaxbei Patienten, die mit 120 mg Belzutifan behandelt werden, 1,5 Mikrogramm/ml (46 %) und die

AUC0-24 Std. 20,8 Mikrogramm*h/ml (64 %). Der Steady State wird nach etwa 3 Tagen erreicht.

Nach einmaliger oraler Gabe von 120 mg Belzutifan traten maximale Plasmakonzentrationen(mediane Tmax) von Belzutifan 1 bis 2 Stunden nach der Gabe auf.

Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die maximale Belzutifan-Konzentration um etwa2 Stunden, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Exposition (AUC). Nach dem Verzehr einer fett- undkalorienreichen Mahlzeit kam es zu einer leichten Abnahme von Cmax um 24 %, die jedoch klinischnicht relevant war. Daher kann Belzutifan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere

Verteilungsvolumen (CV %) 120 l (28,2 %). Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45 %.

Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.

Belzutifan wird primär durch UGT2B17 und CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4metabolisiert. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe'Besondere Patientengruppen - Langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer“).

In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

Belzutifan ist ein Substrat von UGT2B17, CYP2C19 und CYP3A4. Aktiver Transport ist keinwichtiger Faktor für die Disposition von Belzutifan. Belzutifan ist kein Inhibitor von CYP-Enzymen,

UGT-Enzymen oder Transportern, mit Ausnahme von MATE2-K und möglicherweise MATE1.

Belzutifan induziert nicht CYP1A2, jedoch induziert Belzutifan CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 ineiner konzentrationsabhängigen Weise (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse beträgt die mittlere (CV %)

Clearance 5,89 l/h (60,6 %) und die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 14 Stunden.

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Belzutifan an gesunde Probanden wurden etwa49,6 % der Dosis im Urin und 51,7 % im Stuhl (hauptsächlich als inaktive Metaboliten)ausgeschieden. Etwa 6 % der Dosis wurden als Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.

Die Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen in einem Dosisbereich von 40 mg bis 120 mgproportional an.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden

Probanden und Krebspatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren

Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und solchen mit leichter undmoderater Nierenfunktionsstörung (untersucht durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR]) beobachtet. In einer speziellen pharmakokinetischen

Studie erniedrigte sich die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei Patienten mit terminalem

Nierenversagen vor Hämodialyse um 6°% und erhöhte sich um 14°% nach Hämodialyse (siehe

Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden

Probanden und Krebspatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren

Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und

AST < ULN) und solchen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN und

AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST) beobachtet. In einerspeziellen pharmakokinetischen Studie erhöhte sich die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 52 %. Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer

Patienten, die langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer sind, weisen eine höhere

Belzutifan-Exposition auf, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Belzutifanerhöhen kann und engmaschig überwacht werden sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Belzutifan wird hauptsächlich durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser

Enzyme variiert bei Personen mit verschiedenen genetischen Varianten, was sich auf die Belzutifan-

Konzentrationen auswirken kann. Langsame Metabolisierer sind Personen, bei denen geringe bis keine

Enzymaktivität angenommen wird. Bei Patienten, die langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-

Metabolisierer sind, kann CYP3A4 ein wichtiger Eliminationsweg sein.

Ungefähr 15 % der Kaukasier, 11 % der Lateinamerikaner, 6 % der Afroamerikaner, 38 % der

Südasiaten und 69 % der Ostasiaten sind langsame UGT2B17-Metabolisierer. Etwa 2 % der

Kaukasier, 1 % der Lateinamerikaner, 5 % der Afroamerikaner, 8 % der Südasiaten und 13 % der

Ostasiaten sind langsame CYP2C19-Metabolisierer. Etwa 0,4 % der Kaukasier, 0,1 % der

Lateinamerikaner, 0,3 % der Afroamerikaner, 3 % der Südasiaten und 9 % der Ostasiaten sindlangsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer. Die erwarteten Häufigkeiten in derjapanischen Bevölkerung für langsame UGT2B17-, CYP2C19- und duale UGT2B17- und CYP2C19-

Metabolisierer liegen bei etwa 77 %, 19 % bzw. 15 %. Die erwarteten Häufigkeiten in der US-

Bevölkerung für die langsamen UGT2B17-, CYP2C19- und langsamen dualen UGT2B17- und

CYP2C19-Metabolisierer liegen bei etwa 16 %, 3 % bzw. 0,5 %, basierend auf dem gemeldeten Anteilder US-Bevölkerung, der durch die wichtigsten Populationen/ethnischen Gruppen repräsentiert wird.

Die Auswirkungen von langsamen CYP2C19- und UGT2B17-Metabolisierern auf die Belzutifan-

Exposition wurden in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse untersucht.

Basierend auf dem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell wird für Patienten, dielangsame CYP2C19-, UGT2B17- oder langsame duale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierersind, eine 1,3-, 2,7- bzw. 3,3-fache Exposition (Steady-State-AUC0-24 Std.) im Vergleich zu einemtypischen Referenzpatienten (extensiver UGT2B17-Metabolisierer, extensiver/intermediärer

CYP2C19-Metabolisierer) bei der empfohlenen Dosis prognostiziert. Basierend auf Expositions-

Wirkungs-Analysen für Wirksamkeit und Sicherheit und dem Risiko-Nutzen-Profil wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Population und Körpergewicht

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse haben Alter (Spanne: 19 bis90 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Population und Körpergewicht (Spanne: 42,1 bis166 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Potenzielle

Unterschiede in der Exposition zwischen den Populationen sind aufgrund unterschiedlicher

Häufigkeiten metabolisierender Enzyme möglich (siehe 'Besondere Patientengruppen - Langsameduale UGT2B17- und CYP2C19-Metabolisierer“).

Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von biszu 3 Monaten zeigten bei allen Dosen eine Anämie, auch bei Expositionsspiegeln, die niedriger warenals die Expositionsniveaus beim Menschen. Obwohl die Anämie reversibel war, ist dies für Menschenrelevant.

An transgenen rasH2-Mäusen wurde mit Belzutifan in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag eine 26-wöchige Karzinogenitätsstudie durchgeführt, was einer Exposition von bis zum 28-Fachen dermenschlichen Exposition bei der zugelassenen Dosis entspricht. Bei keiner Dosis wurden mit

Belzutifan in Zusammenhang stehende neoplastische Befunde beobachtet und in der Studie wurdekein karzinogenes Risiko festgestellt.

Belzutifan erwies sich in In-vitro-Tests zur bakteriellen Mutagenese und in Mikronukleus-Assayssowie bei einem In-vivo-Mikronukleus-Assay an Ratten bei 1,7-facher menschlicher Exposition alsnicht genotoxisch.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Belzutifan durchgeführt. In der 3-monatigen Toxizitätsstudiemit wiederholter Gabe an Ratten wurden irreversible Hodenatrophie/-degeneration und Oligospermiebei Expositionen beobachtet, die niedriger waren als die menschliche Exposition bei der empfohlenen

Dosis von 120 mg täglich. Bei Hunden wurde bis zu einer Exposition, die der menschlichen

Exposition ähnlich war, keine Hodentoxizität beobachtet. Weder in den 3-monatigen Toxizitätsstudienan Ratten noch an Hunden gab es Befunde an weiblichen Fortpflanzungsorganen. HIF-2α spielt jedocheine funktionelle Rolle im Uterus während der Embryoimplantation und der Entstehung einer

Schwangerschaft bei Mäusen. Eine Hemmung von HIF-2α durch Belzutifan kann die

Embryoimplantation beeinträchtigen und so die weibliche Fertilität beeinträchtigen.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten verursachte die Gabe von Belzutifan währendder Organogenese eine embryofetale Letalität von bis zu 100 %, ein reduziertes fetales Körpergewichtund fetale Skelettanomalien bei Expositionen, die ähnlich oder niedriger waren als die menschliche

Exposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich.

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talk (E553b)

Indigocarmin-Aluminiumlack (E132)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Packung mit 90 (3 Umkartons mit je 30) Filmtabletten

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/24/1893/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.