WAYLIVRA 285mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Waylivra 285 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare ml conţine volanesorsen sodic 200 mg , echivalent cu volanesorsen 190 mg.

Fiecare seringă preumplută cu doză unică conține volanesorsen 285 mg în 1,5 ml soluție.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie limpede, incoloră până la ușor gălbuie, cu un pH de aproximativ 8 şi cu o osmolaritate de 363-485 mOsm/kg.

Waylivra este indicat ca adjuvant de dietă la pacienții adulți cu sindromul chilomicronemiei familiale (SCF) confirmat genetic și aflați la risc înalt de pancreatită, la care răspunsul la dietă și tratamentul de scădere a trigliceridelor a fost inadecvat.

Tratamentul trebuie să fie inițiat și să rămână sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienților cu SCF. Înainte de inițierea tratamentului cu Waylivra, trebuie să fie excluse sau abordate în mod adecvat cauzele secundare de hipertrigliceridemie (de exemplu, diabet zaharat necontrolat, hipotiroidism).

Doza inițială recomandată este de 285 mg în 1,5 ml, injectată subcutanat o dată pe săptămână timp de 3 luni. După 3 luni, frecvența administrării trebuie redusă la 285 mg la fiecare 2 săptămâni.

Pe de altă parte, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reducere a trigliceridelor serice < 25% sau care nu obțin un nivel al trigliceridelor serice mai mic de 22,6 mmol/l după 3 luni de tratament cu volanesorsen 285 mg săptămânal.

După 6 luni de tratament cu volanesorsen, trebuie luată în considerare creșterea dozei frecvenței de administrare la 285 mg săptămânal dacă răspunsul este inadecvat din punct de vedere al reducerii trigliceridelor serice, conform evaluării făcute de specialistul supervizor experimentat și în condițiile în care numărul trombocitelor se află în limite normale.Pacienții trebuie readuși la doza de 285 mg la fiecare 2 săptămâni dacă doza mai mare de 285 mg săptămânal, nu generează o reducere suplimentară semnificativă a trigliceridelor după 9 luni.

Pacienții trebuie să fie instruiți să își administreze injecția în aceeași zi a săptămânii, conform frecvenței de administrare determinată medical.

Dacă o doză este omisă și acest lucru este observat în decurs de 48 de ore, pacientul trebuie îndrumat să își administreze doza omisă cât mai curând posibil. Dacă acest lucru nu este observat în decurs de 48 de ore, doza omisă va fi sărită și se va administra următoarea injecție conform planificării.

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie făcută numărarea trombocitelor. Dacă numărul trombocitelor este sub 140 x 109/l, trebuie efectuată o altă măsurare după aproximativ o săptămână, pentru re-evaluare. Dacă numărul trombocitelor rămâne sub 140 x 109/l la cea de-a doua măsurare, tratamentul cu Waylivra nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).

După începerea tratamentului, pacienților trebuie să li se monitorizeze nivelurile trombocitelor cel puțin o dată la două săptămâni, în funcție de nivelurile trombocitelor.

Tratamentul și monitorizarea trebuie ajustate în funcție de valorile de laborator, în conformitate cu

Tabelul 1.

Pentru fiecare caz de întrerupere sau oprire a tratamentului datorită trombocitopeniei severe, beneficiile și riscurile pe care le implică reluarea tratamentului după ce numărul trombocitelor redevine ≥ 100 x 109/l trebuie analizate cu atenție. În cazul pacienților care au făcut întrerupere de tratament, trebuie consultat un hematolog înainte de reluarea tratamentului.

Tabelul 1. Monitorizare și recomandări de tratament pentru Waylivra

Număr trombocite (x Doză Frecvența de 109/l) (285 mg seringă preumplută) monitorizare

Normal (≥ 140) Doza inițială: săptămânal La fiecare 2

După 3 luni: la fiecare 2 săptămâni săptămâni între 100 și 139 La fiecare 2 săptămâni Săptămânal între 75 și 99 Pauză de tratament timp de ≥ 4 săptămâni și reluați tratamentul după ce nivelul trombocitelor ≥ 100 x 109/l Săptămânal între 50 și 74a Pauză de tratament timp de ≥ 4 săptămâni și reluați La fiecare 2-tratamentul după ce nivelul trombocitelor ≥ 100 x 109/l 3 zile

Mai puțin de 50a, b Întrerupeți tratamentul

Se recomandă glucocorticoizi Zilnic a Consultați pct. 4.4 pentru recomandări privind utilizarea medicamentelor antiplachetare/medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)/anticoagulantelor. b Este necesară consultarea unui hematolog pentru a se reconsidera raportul risc/beneficiu pentru un posibil tratament ulterior cu volanesorsen.

Nu este necesară o ajustare a dozei inițiale la pacienţii vârstnici. Datele clinice disponibile în cazul pacienților cu vârsta de 65 ani și peste sunt limitate (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară o ajustare a dozei inițiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficienţă renală severă nu au fost stabilite și acești pacienți trebuie observați îndeaproape.

Acest medicament nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest medicament nu este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 la nivelul ficatului, prin urmare este puțin probabil să fie necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament este destinat numai pentru utilizare subcutanată. Nu trebuie administrat pe cale intramusculară sau intravenoasă.

Fiecare seringă preumplută este de unică folosinţă.

Waylivra trebuie examinat vizual înainte de administrare. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră până la ușor gălbuie. Dacă soluția este tulbure sau conține particule solide vizibile, conținutul nu trebuie injectat iar medicamentul va trebui returnat la farmacie.

Prima injecție administrată de către pacient sau îngrijitor trebuie efectuată sub îndrumarea unui profesionist din domeniul medical, calificat corespunzător. Pacienții și/sau îngrijitorii trebuie instruiți în ceea ce privește administrarea acestui medicament în conformitate cu prospectul.

Seringa preumplută trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de injecție. Aceasta trebuie scoasă din frigider (2 ° - 8 °C) cu cel puțin 30 minute înainte de utilizare. Nu trebuie folosite alte metode de încălzire. Este normal să vedeți o bulă mare de aer. Nu trebuie încercată eliminarea bulei de aer.

Este important să rotiți locurile de injectare. Locurile de injectare includ abdomenul, partea superioară a coapsei și zona externă a brațului. Dacă injectarea se face în braț, aceasta trebuie efectuată de o altă persoană. Trebuie evitat să se facă injectarea la nivelul taliei sau în alte locuri unde poate exista presiune sau frecat din cauza îmbrăcămintei. Acest medicament nu trebuie injectat în zone cu tatuaje, nevi, semne din naștere, echimoze, erupții cutanate sau în zone în care pielea este sensibilă, înroșită, indurată, învinețită, deteriorată, arsă sau inflamată.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trombocitopenie cronică sau inexplicabilă. Nu trebuie inițiat tratamentul la pacienții cu trombocitopenie (numărul trombocitelor < 140 x 109/l).

Waylivra este foarte frecvent asociat cu scăderi ale numărului trombocitelor la pacienții cu SCF, ceea ce poate conduce la trombocitopenie (vezi pct. 4.8). Pacienții cu greutate corporală mai mică (sub 70 kg) ar putea fi mai înclinați să dezvolte trombocitopenie în cursul tratamentului cu acest medicament. Monitorizarea atentă pentru trombocitopenie este importantă în cursul tratamentului cu acest medicament la pacienții cu SCF (vezi pct. 4.2). Recomandările de ajustare a monitorizării frecvenței și a dozei sunt specificate în Tabelul 1 (vezi pct. 4.2).

Trebuie luată în considerare întreruperea administrării medicamentelor antiplachetare/AINS/anticoagulantelor la niveluri ale trombocitelor < 75 x 109/l. Tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit atunci când se ating niveluri ale trombocitelor < 50 x 109/l (vezi pct. 4.5).

Pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului imediat dacă au orice semne de sângerare, acestea putând include peteșii, învinețire spontană, sângerare subconjunctivală sau altă sângerare neobișnuită (inclusiv epistaxis, sângerare a gingiilor, sânge în scaun sau sângerare menstruală neobișnuit de puternică), redoarea cefei, cefalee atipic de severă sau orice altă sângerare prelungită.

În cazul tratamentului cu Waylivra, nivelurile LDL-C pot crește dar, de obicei, rămân în limite normale.

A fost observată toxicitatea renală după administrarea volanesorsen și a altor oligonucleotide antisens cu administrare subcutanată sau intravenoasă. Se recomandă monitorizarea pentru detectarea nefrotoxicității prin test de rutină cu benzi de testare, efectuat trimestrial. În cazul unui rezultat pozitiv, trebuie efectuată o evaluare mai amplă a funcției renale, inclusiv creatinina serică și o colectare pe 24 de ore pentru a cuantifica proteinuria și a evalua clearance-ul creatininei. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se înregistrează o valoare a proteinuriei ≥ 500 mg/24 ore sau o creștere a creatininei serice ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) care este > LSN, ori dacă clearance-ul creatininei estimat prin ecuația

CKD-EPI este ≤ 30 ml/minut/1,73 m2. De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror simptome sau semne clinice de insuficiență renală, până la primirea rezultatelor precedentelor evaluări cu rol de confirmare.

A fost observată creșterea enzimelor hepatice după administrarea altor oligonucleotide antisens cu administrare subcutanată sau intravenoasă. Trebuie efectuată monitorizarea hepatotoxicității prin intermediul nivelului seric al enzimelor hepatice și bilirubinei, trimestrial. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se înregistrează o singură valoare a ALT sau AST > 8 x LSN sau o creștere > 5 x LSN, care persistă ≥ 2 săptămâni, sau creșteri mai mici ale ALT sau AST care sunt asociate cu o bilirubină totală > 2 x LSN sau cu INR > 1,5. De asemenea, tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror simptome sau semne clinice de insuficiență hepatică sau hepatită.

Nicio dovadă de afectare a profilului de siguranță sau răspunsului clinic nu a fost asociată cu prezența anticorpilor anti-medicament. Dacă se suspectează formarea unor anticorpi anti-medicament cu efect semnificativ clinic, contactați deținătorul autorizației de punere pe piață pentru a discuta referitor la testarea pentru anticorpi.

Monitorizarea inflamației trebuie evaluată prin măsurarea trimestrială a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH).

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 285 mg, adică practic 'nu conține sodiu”

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile medicamentoase.

Nu sunt de așteptat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic între volanesorsen și substraturi, inductori sau inhibitori ai enzimelor citocromului P450 (CYP), precum și transportori de medicamente. Nu se cunoaște dacă efectul de scădere a trigliceridelor al volanesorsen și potențiala scădere a inflamației care urmează după acesta conduce la normalizarea exprimării enzimei CYP.

În studiile clinice, acest medicament a fost utilizat în combinație cu fibrați și uleiuri de pește, fără a exista un impact asupra farmacodinamicii sau farmacocineticii medicamentului. Nu au existat reacții adverse legate de interacțiunile inter-medicamentoase în cadrul programului clinic, însă aceasta se bazează pe date limitate.

Efectul administrării concomitente a acestui medicament cu alcool sau medicamente cunoscute ca având un potențial de hepatotoxicitate (de exemplu paracetamol) nu este cunoscut. Dacă se dezvoltă semne și simptome de hepatotoxicitate, utilizarea medicamentului hepatotoxic trebuie oprită.

Nu se cunoaște dacă riscul de sângerare este crescut de utilizarea concomitentă a volanesorsen și agenți antitrombotici sau medicamente care pot scădea numărul trombocitelor sau pot afecta funcția trombocitelor. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentelor antiplachetare/AINS/anticoagulantelor la niveluri ale trombocitelor < 75 x 109/l și tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit atunci când se ating niveluri ale trombocitelor < 50 x 109/l (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea volanesorsen la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive, directe sau indirecte, asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea acestui medicament în timpul sarcinii.

În studiile non-clinice, nivelurile volanesorsen în lapte au fost foarte scăzute la femelele de șoarece care alăptează. Datele de farmacodinamică/toxicologie obţinute la animale au indicat excretarea volanesorsen în lapte în cantități foarte scăzute (vezi pct. 5.3). Datorită slabei biodisponibilități orale a acestui medicament, se consideră puțin probabil ca aceste concentrații scăzute în lapte să conducă la expunere sistemică din cauza alăptatului.

Nu se cunoaşte dacă volanesorsen sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectul acestui medicament asupra fertilității la om.

Volanesorsen nu a avut niciun efect asupra fertilității la șoarece.

Volanesorsen nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice la pacienții cu SCF, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în cursul tratamentului au fost scăderea numărului trombocitelor, apărând la 29% dintre pacienți, trombocitopenia, apărând la 21% dintre pacienți (vezi pct. 4.4), și reacțiile la locul de injectare, apărând la 82% din pacienți în cadrul studiilor pivot.

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse din studiile de fază 3 la pacienții cu SCF care au primit volanesorsen subcutanat.

Frecvențele reacțiilor adverse sunt definite folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Rezumatul reacțiilor adverse constatate în studii clinice la pacienți cu SCF (N=87)

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări hematologice şi Trombocitopenie Leucopenie limfatice Limfopenie

Purpură trombocitopenică imună

Hematom spontan

Tulburări ale sistemului Reacție de imunizare imunitar Hipersensibilitate

Reacție de tipul bolii serului

Tulburări metabolice şi de Diabet zaharat nutriţie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului Cefalee Sincopă nervos Hipoestezie

Presincopă

Migrenă retiniană

Amețeală

Tremor

Tulburări oculare Hemoragie conjunctivală

Vedere încețoșată

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Hematom

Bufeuri

Tulburări respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale Edem faringian

Wheezing

Epistaxis

Congestie nazală

Tulburări gastro-intestinale Greaţă

Vărsătură

Distensie abdominală

Durere abdominală

Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente organe

Xerostomie

Sângerare gingivală

Hemoragie bucală

Mărirea glandei parotide

Dispepsie

Tumefiere gingivală

Afecţiuni cutanate şi ale Eritem ţesutului subcutanat Prurit

Erupţie cutanată

Urticarie

Hiperhidroză

Peteșii

Echimoze

Transpiraţii nocturne

Papule

Hipertrofie cutanată

Tumefiere facială

Tulburări Mialgie Artralgie musculoscheletice şi ale Durere la nivelul extremităţilor ţesutului conjunctiv Artrită

Durere musculoscheletală

Durere de spate

Durere de gât

Durere la nivelul maxilarului

Spasme musculare

Rigiditate articulară

Miozită

Artrită periferică

Tulburări renale şi ale Hematurie căilor urinare Proteinurie

Tulburări generale şi la Eritem la nivelul locului de Hematom la nivelul locului de nivelul locului de injectare injectare administrare Durere la nivelul locului de Astenie injectare FatigabilitateReacție la nivelul

Tumefiere la nivelul locului de locului de injectare injectare Pirexie

Decolorare la nivelul locului de Hipoestezie la nivelul locului de injectare injectare

Indurare la nivelul locului de Hemoragie la nivelul locului de injectare injectare

Prurit la nivelul locului de Încălzire la nivelul locului de injectare injectare

Învinețire la nivelul locului de Uscare la nivelul locului de injectare injectare

Frisoane Paloare la nivelul locului de

Edem la nivelul locului de injectare injectare Urticarie la nivelul locului de injectare

Vezicule la nivelul locului de injectare

Stare generală de rău

Senzaţie de căldură

Sindrom pseudo-gripal

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente

Disconfort la nivelul locului de injectare

Inflamație la nivelul locului de injectare

Masă apărută la nivelul locului de injectare

Edem

Durere

Parestezie la nivelul locului de injectare

Crustă la nivelul locului de injectare

Papulă la nivelul locului de injectare

Erupţie cutanată la nivelul locului de injectare

Durere toracică de origine non-cardiacă

Hemoragie la nivelul locului de puncționare a vasului

Investigaţii diagnostice Scăderea numărului de Scăderea hemoglobinei trombocite Scăderea numărului celulelor albe sanguine

Creşterea creatininei sanguine

Creşterea ureei sanguine

Scăderea clearance-ului renal al creatininei

Creșterea raportului internațional normalizat

Creșterea transaminazelor

Leziuni, intoxicaţii şi Contuzie complicaţii legate de procedurile utilizate

Descrierea unor reacţii adverse selecţionate

În studiul pivotal de fază 3 la pacienți cu SCF (studiul APPROACH), au fost observate scăderi confirmate ale numărului trombocitelor sub limita normală (140 x 109/l) la 75% din pacienții cu SCF tratați cu volanesorsen și la 24% din pacienții tratați cu placebo; scăderi confirmate sub 100 x 109/l au fost observate la 47% din pacienții tratați cu volanesorsen, comparativ cu niciun pacient tratat cu placebo. În studiul APPROACH, 5 pacienți care au întrerupt tratamentul datorită numărului trombocitelor au inclus 2 pacienți cu numărul trombocitelor < 25 x 109/l și 3 cu numărul trombocitelor între 50 x 109/l și 75 x 109/l. De asemenea, în acest studiu s-a raportat că scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 11 (33%) pacienți față de 1 (3%), iar trombocitopenia a fost raportată la 4 (12%) pacienți față de zero, în cazul subiecților tratați cu volanesorsen, respectiv cu placebo.

În extensia în regim deschis (CS7), scăderile confirmate ale numărului de trombocite până la valori sub cea normală (140 x 109/l) au fost observate la 52 (79%) de pacienți în total, inclusiv la 37 (74%) de pacienți din grupul fără expunere anterioară la tratament. Scăderile confirmate până la valori sub 100 x 109/l au fost observate la 33 (50%) de pacienți în total, inclusiv la 24 (48%) de pacienți fără expunere anterioară la tratament. În extensia în regim deschis, 11 pacienți au întrerupt din cauza trombocitopeniei și a evenimentelor asociate cu trombocitele. Niciunul din acești pacienți nu a prezentat evenimente hemoragice majore și toți s-au recuperat la un număr normal al trombocitelor după întreruperea administrării medicamentului și administrarea de glucocorticoizi acolo unde exista indicație medicală pentru acest lucru. În acest studiu de extensie în regim deschis, scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 16 (24%) pacienți și trombocitopenia a fost raportată la 14 (21%) pacienți.

În cazul datelor cumulate din studiul APPROACH și din studiul CS7, scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 25 (29%) de pacienți și trombocitopenia a fost raportată la 18 (21%).

În studiile clinice de fază 3 (CS16 și APPROACH), 16% și 33% dintre pacienții tratați cu volanesorsen au fost găsiți pozitivi la testul pentru anticorpi anti-medicament în cursul tratamentului de 6 luni, respectiv 12 luni. Nicio dovadă de afectare a profilului de siguranță sau răspuns clinic nu s-a asociat cu prezența anticorpilor anti-medicament; totuși, aceasta se bazează pe date pe termen lung limitate (vezi pct. 4.4).

Reacțiile la locul de injectare, definite ca orice reacție cutanată la locul de injectare care persistă mai mult de 2 zile, au apărut la 79% dintre pacienții tratați cu volanesorsen în cadrul studiului

APPROACH și 81% dintre pacienții din cadrul extensiei acestuia în regim deschis (CS7). Reacțiile la locul de injectare au apărut la 80% dintre pacienții tratați cu volanesorsen din ambele studii. Aceste reacții locale au fost, în majoritate, ușoare și au constat, în mod tipic, din 1 sau mai multe din următoarele: eritem, durere, prurit sau tumefiere locală. Reacțiile la locul de injectare nu au apărut în cazul tuturor injecțiilor și au determinat întreruperea tratamentului la 1 pacient în cadrul studiului

APPROACH și la 1 pacient din cadrul extensiei în regim deschis (CS7).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experiență clinică cu supradozajul la acest medicament. În caz de supradozaj, pacienții trebuie să fie observați atent și să se administreze tratament de susținere, dacă este cazul. Este de așteptat ca simptomele de supradozaj să fie limitate la simptome constituționale și reacții la locul de injectare.

Este puțin probabil ca hemodializa să fie benefică având în vedere că volanesorsen este rapid distribuit în celule.

Grupa farmacoterapeutică: substanțe care modifică concentrația lipidelor, alte medicamente care modifică concentrația lipidelor, codul ATC: C10AX18

Volanesorsen este o oligonucleotidă antisens destinată să inhibe formarea apoC-III, o proteină cunoscută ca regulator atât al metabolismului trigliceridelor cât și al clearance-ului hepatic al chilomicronilor și altor lipoproteine bogate în trigliceride. Legarea selectivă a volanesorsen la acidul ribonucleic mesager (ARNm) al apoC-III în regiunea netranslatată 3′ la poziția bazelor 489-508 cauzează degradarea ARNm. Această legare previne translatarea proteinei apoC-III, eliminând astfel un inhibitor al clearance-ului trigliceridelor și facilitând metabolizarea printr-o cale independentă de

LPL.

În cadrul APPROACH, studiul clinic de fază 3 la pacienții cu SCF, Waylivra a redus nivelurile trigliceridelor, colesterolului total, colesterolului non-HDL, apoC-III, apoB-48 și trigliceridelor din chilomicroni, în condiții de repaus alimentar, și a crescut LDL-C, HDL-C și apoB (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Valoarea medie inițială și modificarea procentuală a parametrilor lipidici de la momentul inițial la luna a 3-a

Parametru lipidic (g/l Volanesorsen pentru apoC-III, apoB, Placebo 285 mg apoB-48; mmol/l pentru (N=33) (N=33) colesterol, trigliceride) Iniţial % Modificare Iniţial % Modificare

Trigliceride 24,3 +24% 25,6 -72%

Colesterol total 7,3 +13% 7,6 -39%

LDL-C 0,72 +7% 0,73 +139%

HDL-C 0,43 +5% 0,44 +45%

Non-HDL-C 6,9 +14% 7,1 -45%

ApoC-III 0,29 +6% 0,31 -84%

ApoB 0,69 +2% 0,65 +20%

ApoB-48 0,09 +16% 0,11 -75%

Trigliceride din chilomicroni 20 +38% 22 -77%

La o concentrație a medicamentului de 4,1 ori mai mare decât concentrațiile plasmatice maxime ale medicamentului (Cmax) date de doza maximă recomandată (285 mg prin injecție subcutanată), volanesorsen nu a prelungit intervalul QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc).

Studiul APPROACH este un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat față de placebo, cu durata de 52 de săptămâni, efectuat la 66 de pacienți cu SCF, care a evaluat doza de 285 mg de volanesorsen administrată prin injecție subcutanată (33 pacienți tratați cu volanesorsen, 33 tratați cu placebo).

Criteriul principal de includere a fost diagnosticul de SCF (hiperlipoproteinemie de tip 1) în combinație cu un istoric de chilomicronemie evidențiat prin documentarea serului lactescent sau documentarea măsurării TG ≥ 880 mg/dl în stare de repaus alimentar.

Diagnosticul de SCF a necesitat documentarea a cel puțin una din următoarele: a) Homozigot confirmat, heterozigot compus sau heterozigot dublu pentru mutații cunoscute cu pierdere a funcției la genele cauzatoare de Tip 1 (precum LPL, APOC2, GPIHBP1 sau LMF1) b) Activitate plasmatică post-heparină a LPL ≤ 20% din normal.

Pacienții care au luat Glybera în ultimii 2 ani înainte de screening au fost excluși din studiu.

Nouăsprezece din cei 33 de pacienți din grupul cu volanesorsen au parcurs 12 luni de tratament de studiu. Treisprezece din acești pacienți au înregistrat ajustare de doză/pauză de tratament în cursul studiului. Din aceștia 13, 5 au înregistrat o pauză de tratament, 5 au înregistrat o ajustare de doză, iar 3 au înregistrat atât o pauză de tratament cât și o ajustare de doză.

Vârsta medie a fost de 46 ani (interval 20-75 ani; 5 pacienți ≥ 65 ani); 45% au fost bărbați; 80% au fost de rasă albă, 17% au fost asiatici și 3% au fost de alte rase. Indicele mediu de masă corporală a fost de 25 kg/m2. Un istoric de pancreatită acută documentată a fost raportat la 76% dintre pacienți și un istoric de diabet a fost raportat la 15% dintre pacienți; 21% dintre pacienți au avut un istoric consemnat de lipemie retiniană și 23% dintre pacienți au avut un istoric consemnat de xantoame eruptive. Vârsta mediană la data diagnosticului a fost de 27 de ani, la 23% constatându-se o lipsă a cunoașterii unei mutații genetice pentru SCF.

La intrarea în studiu, 55% dintre pacienți erau pe tratamente hipolipemiante (48% pe fibrați, 29% pe uleiuri de pește, 20% pe inhibitori ai HMG-CoA reductazei), 27% erau pe medicamente antialgice, 20% erau pe inhibitori de agregare plachetară și 14% erau pe suplimente nutritive. Tratamentele hipolipemiante de fond au rămas neschimbate pe toată durata studiului. Pacienților le-a fost interzisă procedura de plasmafereză timp de 4 săptămâni înainte de screening precum și pe durata studiului; 11% dintre pacienți au primit anterior terapie genetică pentru deficit de lipoprotein lipază (adică alipogen tiparvovec), în medie timp de 8 ani înainte de începerea studiului. După o perioadă de run-in cu dietă timp de 6 săptămâni, nivelul mediu al trigliceridelor în repaus alimentar, la momentul inițial, a fost de 2,209 mg/dl (25,0 mmol/l). Respectarea restricțiilor privind dieta și alcoolul a fost întărită prin sesiuni periodice de consiliere pe durata studiului.

Waylivra a condus la o scădere semnificativă statistic a nivelurilor trigliceridelor, comparativ cu placebo, în cadrul obiectivului primar de eficacitate, definit ca modificarea procentuală de la momentul inițial la luna a 3-a a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar, în plus față de o incidență mai scăzută a pancreatitei, pe durata de 52 de săptămâni a tratamentului, într-o analiză post-hoc (Tabelul 4).

În cadrul obiectivului primar de eficacitate, diferența de tratament dintre volanesorsen și placebo, reflectată în modificarea procentuală a valorii medii a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar, a fost de -94% (95% IÎ: -122%, -67%; p˂0,0001), cu o scădere de -77% față de momentul inițial (95%

IÎ: -97, -56) la pacienții care au primit volanesorsen și o creștere de 18% față de momentul inițial (95%

IÎ: -4, 39) la pacienții care au primit placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4: Modificarea medie față de momentul inițial a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar în studiul de fază 3, controlat față de placebo, la pacienții cu SCF în luna a 3-a (APPROACH) Diferență relativă a

Placebo Volanesorsen 285 mg modificării față de (N=33) (N=33) placebo

Modificarea medie procentuală LS +18% (-4, 39) -77% (-97, -56) -94%* (-122, -67) (95% IÎ)

Modificarea medie absolută LS (95% +92 (-301, +486) mg/dl -1,712 (-2,094, -1.330) -1,804 (-2,306, -1.302)

IÎ) mg/dl sau +1 (-3, +5) mmol/l mg/dl mg/dl mmol/l -19 (-24, -15) mmol/l -20 (-26, -15) mmol/l

*valoarea p < 0,0001 (obiectiv primar de eficacitate)

Diferența = Media LS a [modificare % volanesorsen - modificare % placebo] (model ANCOVA)

Instalarea reducerii a fost rapidă, separarea față de placebo fiind observată începând de la 4 săptămâni iar răspunsul maxim fiind înregistrat la 12 săptămâni, o reducere a trigliceridelor semnificativă clinic și statistic fiind menținută pe durata celor 52 săptămâni (Figura 1). Modificarea medie procentuală a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar a fost semnificativ diferită între brațul cu volanesorsen și cel cu placebo la 3, 6 și 12 luni; brațul cu volanesorsen a inclus pacienți care nu și-au finalizat administrarea medicamentului dar au revenit pentru evaluare pe durata de 52 săptămâni a studiului. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul tratamentului între factorii de stratificare care țin de prezența sau absența concomitentă a acizilor grași omega-3 sau fibraților.

Figura 1: Modificarea medie procentuală LS a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar în studiul de fază 3 la pacienții cu SCF (APPROACH)

Este afișată modificarea medie procentuală LS față de momentul inițial a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar, pe baza datelor observate.

Diferența = Media LS a [modificare % volanesorsen - modificare % placebo] (model ANCOVA)

Valoarea p din modelul ANCOVA < 0,0001 în luna a 3-a (obiectiv primar de eficacitate), luna a 6-a și luna a 12-a

Rezultate suplimentare privind eficacitatea în ceea ce privește modificările trigliceridelor sunt prezentate în tabelul 5. Majoritatea pacienților care au primit volanesorsen au înregistrat o scădere semnificativă clinic a trigliceridelor.

Tabelul 5: Rezultate suplimentare privind modificările trigliceridelor în studiul APPROACH (obiectiv primar în luna a 3-a)

Placebo Volanesorsen 285 mg

Parametru în luna a 3-a (N=31) (N=30)

Procentul de paciențib cu trigliceride 10% 77% în condiții de repaus alimentar < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)*

Procentul de paciențic cu reducere 9% 88% ≥ 40% a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar** a Obiectivul la 3 luni a fost definit ca media rezultatelor evaluării la săptămâna 12 (ziua 78) și săptămâna 13 (ziua 85) în condiții de repaus alimentar. Dacă 1 vizită lipsea, atunci cealaltă vizită a fost utilizată ca obiectiv.

b Numitorul pentru calcularea procentului a fost numărul total de pacienți în FAS cu valoarea la momentul inițial a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar ≥ 750 mg/dl (sau 8,5 mmol/l) în fiecare grup de tratament.

c Numitorul pentru calcularea procentului a fost numărul total de pacienți în fiecare grup de tratament.

* valoarea p = 0,0001

**valoarea p < 0,0001

Valori p din modelul de regresie logistică având drept factori tratamentul, prezența pancreatitei și prezența concomitentă a acizilor grași omega-3 și/sau fibraților, iar valoarea la momentul inițial a trigliceridelor în condiții de repaus alimentar transformată logaritmic drept covariabilă.

În studiul APPROACH, incidența numerică a pancreatitei la pacienții tratați cu volanesorsen a fost mai mică comparativ cu placebo (3 pacienți și 4 evenimente în grupul de 33 de pacienți cu placebo față de 1 pacient și 1 eveniment în grupul de 33 de pacienți cu volanesorsen).

O analiză a pacienților cu istoric de evenimente recurente de pancreatită (≥ 2 evenimente în perioada de 5 ani înainte de ziua 1 de studiu) a indicat o reducere semnificativă a atacurilor de pancreatită la pacienții tratați cu volanesorsen comparativ cu pacienții tratați cu placebo (p=0,0242). În grupul cu volanesorsen, din cei 7 pacienți care au avut 24 atacuri de pancreatită confirmate în perioada premergătoare de 5 ani, niciunul dintre pacienți nu a prezentat un atac de pancreatită în perioada de tratament de 52 săptămâni. În grupul cu placebo, din cei 4 pacienți care au avut 17 atacuri de pancreatită confirmate în perioada premergătoare de 5 ani, 3 pacienți au prezentat 4 atacuri de pancreatită în perioada de tratament de 52 săptămâni.

CS7 este un studiu de extensie multicentric, de fază 3, în regim deschis, destinat să evalueze siguranța și eficacitatea dozării și a dozării extinse cu volanesorsen la pacienții cu SCF. Toți pacienții înrolați fie au participat la studiul APPROACH, în studiul CS16, fie au fost noi pacienți cu SCF și au parcurs evaluările de calificare înainte de a primi volanesorsen 285 mg o dată pe săptămână sau cu o frecvență redusă, din motive de siguranță și tolerabilitate determinate în studiul index din care proveneau. Un total de 68 de pacienți au fost tratați în acest studiu, inclusiv 51 de pacienți fără expunere anterioară la tratament, 14 pacienți cărora li se administrase volanesorsen în studiul CS6 și 3 (6%) pacienți cărora li se administrase volanesorsen în studiul CS16. Cincizeci de pacienți au înregistrat o pauză de tratament, 45 au înregistrat o ajustare de doză iar 41 au înregistrat atât o pauză de tratament cât și o ajustare de doză.

Datele din studiul CS7 sunt furnizate în Tabelul 6. Modificarea procentuală a TG în condiții de repaus alimentar de la momentul inițial al studiului index până la luna a 3-a a studiului deschis, pentru pacienții cu APPROACH- și CS16-volanesorsen, a fost de -49,2% și -64,9%, respectiv. Modificarea procentuală a TG în condiții de repaus alimentar de la momentul inițial al studiului index până la luna a 6-a, luna a 12-a și luna a 24-a a studiului deschis, pentru pacienții cu APPROACH -volanesorsen, a fost de -54,8%, -35,1% și respectiv -50,2%.

Tabelul 6: Rezumatul evoluției trigliceridelor în condiții de repaus alimentar (medie (DS,

DSM), mg/dl) în timp în studiul CS7 (N=68)

Reper Grupul naiv la tratament APPROACH-volanesorsen CS16-volanesorsen de timp (Momentul inițial al studiului (Momentul inițial al (Momentul inițial al deschisa, N=51) studiului indexa, N=14) studiului indexa, N=3) % % % modificare modificare modificare de la de la de la

Valoare momentul Valoare momentul Valoare momentul n observată inițial n observată inițial n observată inițial

Moment 264288 inițiala 5341 (1,193, 167) - 14 (1,228, - 3 (1,524, - 328) 880)

Luna 3 47 804 (564, -59,8 14 1266 -49,2 (34,8, -43,0 82) (37,0, 5,4) (812, 217) 9,3) 3 855 (651, 376) (19,7, 11,4)

Luna 6 49 1032 (695, -45,5 13 1248 -54,8 (23,8, 1215 -39,9 99) (42,9, 6,1) (927, 257) 6,6) 3 (610, 352) (34,2, 19,7)

Luna 12 45 1332 (962, -36,3 1670 -35,1 (45,6, 1351 -41,6 143) (44,2, 6,6) 12 (1,198, 3 (36,3, 346) 13,2) (929, 536) 21,0)

Luna 15 1328 (976, -35,6 1886 34 10 (1,219, -26,5 (57,4, 2 1422 3,4 (23,3, 167) (48,1, 8,2) 18,1) (190, 135) 16,5) 386)

Luna 18 27 1367 (938, -37,5 1713 -24,0 181) (45,6, 8,8) (1.122, -38,4 (32,2, 2 1170 (31,9, 424) 12,2) (843, 596) 22,6)

Luna 24 1331 (873, -40,5 1826 -50,2 (32,2, 1198 -26,3 290) (47,4, 5 (1743, 14,4) 2 (1177, (56,0, 10,3) 780) 832) 39,6) a Valorile la momentul inițial pentru grupul naiv la tratament au fost luate din studiul deschis CS7 iar valorile la momentul inițial pentru grupurile APPROACH-volanesorsen și CS16-volanesorsen au fost luate din studiul index respectiv.

Studiile clinice au inclus 4 pacienți cu SCF cu vârsta de 65 ani tratați cu volanesorsen în studiile randomizate controlate (studiul de fază II CS2, 1 pacient; APPROACH 3 pacienți), precum și 6 pacienți cu vârsta de 65 ani și peste în studiul de extensie deschis (CS7). Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și pacienții mai tineri, însă datele sunt limitate la această sub-populație.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu volanesorsen la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul sindromului chilomicronemiei familiale (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

În urma injectării subcutanate, concentrațiile plasmatice maxime de volanesorsen sunt atinse, în mod tipic, în 2 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută a volanesorsen în urma unei administrări subcutanate unice este de aproximativ 80% (cel mai probabil, este mai mare deoarece a fost utilizată o

ASC de 0 până la 24 ore și volanesorsen are un timp de înjumătăţire > 2 săptămâni).

După administrarea unei doze de 285 mg o dată pe săptămână la pacienți cu SCF, media geometrică estimată (% coeficientului de variație a mediei geometrice) a Cmax la starea de echilibru este de 8,92 µg/ml (35%), ASC0-168h este de 136 µg*h/ml (38%) și Ctrough este de 127 ng/ml (58%) la pacienții care au rămas negativi la testul pentru anticorpilor anti-medicament. Un regim alternativ de dozare cu 285 mg volanesorsen la fiecare două săptămâni a condus la o Ctrough,ss de aproximativ 58,0 ng/ml cu

Cmax și ASC similare comparativ cu regimul de administrare săptămânal.

Volanesorsen a fost distribuit rapid și pe scară largă în țesuturi în urma administrării subcutanate sau intravenoase, la toate speciile evaluate. Volumul de distribuție estimat la starea de echilibru (Vss) la pacienții cu SCF este de 330 l. Volanesorsen se leagă puternic pe proteinele plasmatice la om (> 98%) iar legarea este independentă de concentrație.

Studiile in vitro arată că volanesorsen nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei de rezistență în cancerul de sân (BCRP), polipeptidelor transportoare ale anionilor organici (OATP1B1, OATP1B3), pompei de export al sărurilor biliare (BSEP), transportorilor de cationi organici (OCT1, OCT2) sau transportorilor de anioni organici (OAT1, OAT3).

Volanesorsen nu este un substrat pentru metabolismul CYP și este metabolizat în țesuturi de către endonucleaze pentru a forma oligonucleotide mai scurte, care reprezintă substraturi pentru metabolizare suplimentară de către exonucleaze. Volanesorsen nemodificat reprezintă componenta circulantă predominantă.

Studiile in vitro indică faptul că volanesorsen nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4, ori un inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau

Eliminarea implică atât metabolizarea în țesuturi cât și excreția în urină. Eliminarea urinară a medicamentului parental a fost limitată la om, cu < 3% din doza subcutanată administrată fiind recuperată în decurs de 24 de ore de la administrare. Medicamentul parental și metaboliții cu lanț scurtat cu 5 până la 7 meri au reprezentat 26% și, respectiv 55% din oligonucleotidele recuperate din urină. În urma administrării subcutanate, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 până la 5 săptămâni.

La animale, eliminarea volanesorsen a fost lentă și a avut loc în principal prin excreție urinară, reflectând clearance-ul plasmatic rapid, în principal în țesuturi. Atât volanesorsen cât și metaboliții oligonucleotidici mai scurți (în principal metaboliții cu 7 meri (generați fie prin deleții 3′ fie prin deleții 5′)) au fost identificați în urină la om.

Farmacocinetica volanesorsen după doză unică și doze multiple la voluntari sănătoși și la pacienți cu hipertrigliceridemie a arătat că Cmax pentru volanesorsen este proporțională cu doza în intervalul de doză 100 - 400 mg iar ASC evoluează puțin mai mult decât proporțional cu doza pe același interval de dozare. Starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 3 luni de la începerea administrării volanesorsen. A fost observată acumularea în ceea ce privește Ctrough (de 7 până la 14 ori) și a fost observată o creștere mică sau inexistentă a Cmax sau ASC în urma administrării săptămânale s.c. cu o doză de 200 până la 400 mg. O oarecare acumulare a fost observată în ceea ce privește ASC și Cmax pentru doza de 50 până la 100 mg. Întrucât doza administrată va fi de 285 mg la fiecare două săptămâni, sau 142,5 mg săptămânal, este de așteptat o creștere mică a Cmax sau ASC după administrări a multiple doze, în context clinic.

O analiză farmacocinetică populațională sugerează că insuficiența renală ușoară până la moderată nu are efect relevant clinic asupra expunerii sistemice la volanesorsen. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficiență renală severă.

Farmacocinetica volanesorsen la pacienții cu insuficiență hepatică nu este cunoscută.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasa nu au un efect relevant clinic asupra expunerii la volanesorsen. Sunt disponibile date limitate referitoare la subiecții cu vârsta > 75 ani.

Formarea anticorpilor de legare la volanesorsen a părut să crească Ctrough de 2- până la 19-ori.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Au fost observate reduceri dependente de doză și de timp ale numărului trombocitelor la maimuțele

Cynomolgus, în cadrul unor studii cu doză repetată. Scăderea a fost graduală, auto-susținută și nu a ajuns până la niveluri periculoase. La maimuțe individuale, a fost observată trombocitopenia severă în cadrul studiului de 9 luni cu grupuri tratate cu medicament la niveluri de expunere relevante clinic, aceasta fiind observată și în studiile clinice. Scăderea numărului trombocitelor nu a fost acută și a condus la valori sub 50000 celule/μl. Numărul trombocitelor s-a recuperat după încetarea tratamentului dar a scăzut din nou sub 50000 celule/μl după ce tratamentul a fost reluat, la unele maimuțe. De asemenea, au fost observate cazuri de număr scăzut de trombocite în studii cu doze repetate, efectuate la rozătoare. În prezent nu este cunoscut un mod de acțiune care duce la trombocitopenia observată.

În studiile non-clinice, nivelurile volanesorsen în lapte au fost foarte scăzute la femelele de șoarece care alăptează. Concentrațiile în laptele matern la șoarece au fost de > 800 ori mai scăzute decât concentrațiile tisulare efective în ficatul matern. Datorită slabei biodisponibilități orale a volanesorsen, se consideră puțin probabil ca aceste concentrații scăzute în lapte să conducă la expunere sistemică din cauza alăptatului (vezi pct. 4.6).

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

5 ani.

Acest medicament poate fi scos din frigider și păstrat, în cutia originală, la temperatura camerei, (sub 30 °C) timp de cel mult 6 săptămâni. În această perioadă de 6 săptămâni, poate fi păstrat, după necesități, în frigider și la temperatura camerei (cel mult 30 °C). Acest medicament trebuie eliminat imediat dacă nu este utilizat în decurs de 6 săptămâni de când a fost scos pentru prima oară din frigider.

A se păstra la frigider (2 ° - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Seringă preumplută, cu doză unică, din sticlă de tip I, cu dop din cauciuc clorbutil siliconat și ac încorporat cu capac, umplută cu 1,5 ml de soluție.

Ambalaj cu dimensiune pentru o seringă preumplută sau ambalaj multiplu cu 4 (4 ambalaje de 1) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament trebuie examinat vizual înainte de administrare. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră până la ușor gălbuie. Dacă soluția este tulbure sau conține particule solide vizibile, conținutul nu trebuie injectat iar medicamentul va trebui returnat la farmacie.

Utilizați fiecare seringă preumplută numai o dată, după care puneți-o într-un recipient de eliminare a obiectelor ascuțite, în vederea eliminării conform regulilor comunității.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Akcea Therapeutics Ireland Ltd.

St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017

Irlanda

EU/1/19/1360/001

EU/1/19/1360/002

Data primei autorizări: 03 mai 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 04 februarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.